CN101198605A - N-(吡啶-2-基)-磺酰胺衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及新颖的化合物，包含本文所述的化合物、其可药用盐、水合物或溶剂化物的药物组合物，以及该化合物在医药中及用于制备作用于人类11－β－羟基类固醇脱氢酶1型(11βHSD1)的药物的用途。

Description

N-(吡啶-2-基)-磺酰胺衍生物

本申请要求提交于2005年6月16日的美国临时申请No.60/691,350以及提交于2005年12月9日美国临时申请No.60/748,778的权益，其内容以其整体通过参考并入本文。

本发明涉及新颖的化合物，包含该化合物的药物组合物，以及该化合物在医药中和用于制备作用于人类11-β-羟基类固醇脱氢酶1型(11βHSD1)的药物的用途。

发明背景

超过半世纪以来，我们已经知道糖皮质激素在糖尿病中扮演重要角色。例如，自糖尿病动物中去除脑垂体或肾上腺，可减轻糖尿病最严重的症状，并降低血糖浓度(Long，C.D.和F.D.W.Leukins(1936)J.Exp.Med.63：465-490；Houssay，B.A.(1942)Endocrinology30：884-892)。此外，亦充分确立，糖皮质激素能使胰高血糖素作用于肝脏。11βHSD1作为局部糖皮质激素效用的重要调节剂，因而调节肝脏葡萄糖产生的作用，已充分证实(请见如Jamieson等人(2000)J.Endocrinol.165：p.685-692)。肝脏胰岛素敏感性在经非特异性11βHSD1抑制剂甘珀酸处理的健康人志愿者中提高(Walker，B.R.等人(1995)J.Clin Endocrinol.Metab.80：3155-3159)。此外，预测的机制已通过不同的小鼠与大鼠实验而建立。这些研究显示肝脏葡萄糖产生中两种关键酶的mRNA水平和活性降低，亦即，糖异生中的限速酶，磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)，其催化糖异生和糖原分解的最后一个共同步骤。最后，血糖水平与肝糖产生在具有11βHSD1基因敲除的小鼠中降低。由此模型获得的数据还证实，对11βHSD1的抑制不会导致低血糖症，正如预期的，这是由于PEPCK与G6Pase的基础水平的调节与糖皮质激素无关(Kotelevtsev，Y.等人，(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94：14924-14929)。

腹部肥胖与葡萄糖耐受不良、高胰岛素血症、高甘油三酯血症与其它所谓代谢综合征的因素(如血压升高、HDL水平降低和VLDL水平升高)密切相关(Montague &O′Rahilly，Diabetes 49：883-888，2000)。肥胖为代谢综合征以及大部分(＞80％)2型糖尿病中的重要因素，网膜脂肪表现出具有关键重要性。对前-脂肪细胞(基质细胞)中该酶的抑制显示可降低向脂肪细胞分化的速率。预测这会导致减少网膜脂肪贮积扩张(可能是缩减)，即减轻向心性肥胖(Bujalska，I.J.，Kumar，S.和Stewart，P.M.(1997)Lancet 349：1210-1213)。

发明概要

本发明的化合物可用作为11βHSD1抑制剂。

就一方面而言，本发明提供式(I)的化合物：

其中

R¹为H或(C₁-C₄)烷基；

R²为H或(C₁-C₄)烷基；

R³为H、卤素、(C₁-C₆)烷基或(C₁-C₆)烷氧基；

并且当化合物为手性化合物时，该化合物为(+)对映异构体，

及其可药用盐、水合物或溶剂化物。

于一实施方案中，本发明涉及化合物或其可药用盐、水合物或溶剂化物，其中R¹为H。于另一实施方案中，本发明涉及化合物或其可药用盐、水合物或溶剂化物，其中R³为H或CH₃。于另一实施方案中，本发明涉及化合物或其可药用盐、水合物或溶剂化物，其中R²为-CH₂CH₃。

就另一方面而言，本发明提供式I的化合物，其选自于下组：

和

其中当该化合物为手性化合物时，该化合物为(+)对映异构体，或其可药用盐、水合物或溶剂化物。

于另一方面而言，本发明提供具有式II的化合物

或其可药用盐、水合物或溶剂化物。

就另一方面而言，本发明提供药物组合物，包含有效量的任何上述式I或II的化合物、或其可药用盐、水合物或溶剂化物，以及药学上可接受的载体。

就另一方面而言，本发明提供治疗会通过用11βHSD1抑制剂治疗而获益的疾病、病症或障碍(如2型糖尿病)的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的任何上述式I或II的化合物、或其可药用盐、水合物或溶剂化物。

就另一方面而言，本发明提供治疗代谢综合征、胰岛素抵抗综合征、肥胖、青光眼、高脂血症、高血糖症、高胰岛素血症、骨质疏松症、动脉粥样硬化、痴呆、抑郁，或其中肝脏为靶器官的疾病的方法，其中该方法包括向哺乳动物施用有效量的任何上述式I或II的化合物、或其可药用盐、水合物或溶剂化物。

就另一方面而言，本发明提供治疗青光眼的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的任何上述式I或II的化合物、或其可药用盐、水合物或溶剂化物，联合前列腺素类受体激动剂，其中该激动剂为拉坦前列素。

就另一方面而言，本发明提供式I或II的化合物、或其可药用盐、水合物或溶剂化物，用作为药剂。

就另一方面而言，本发明提供使用式I或II的化合物、或其可药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗会通过用11βHSD1抑制剂治疗而获益的疾病、病症或障碍(诸如2型糖尿病)的药物中的用途。

定义

于此使用的术语“包含”及“包括”以其开放式非限制的含义使用。

于此使用的术语“烷基”，除非另有指出，其意指饱和单价烃基，具有直链或支链部分。

于此使用的术语“烯基”，除非另有指出，其意指具有至少一个碳-碳双键的烷基部分，其中烷基系如上定义，并包括所述烯基部分的E与Z异构体。

于此使用的术语“炔基”，除非另有指出，其意指具有至少一个碳-碳三键的烷基部分，其中烷基系如上定义。

于此使用的术语“烷氧基”，除非另有指出，其意指O-烷基，其中烷基系如上定义。

于此使用的术语“氨基”，除非另有指出，其意指-NH₂基团及N原子的任何取代。

于此使用的术语“卤素”及“卤代”，除非另有指出，其意指氟、氯、溴和/或碘。

于此使用的术语“三氟甲基”，除非另有指出，其意指-CF₃基团。

于此使用的术语“三氟甲氧基”，除非另有指出，其意指-OCF₃基团。

于此使用的术语“氰基”，除非另有指出，其意指-CN基团。

于此使用的术语“Ms”，除非另有指出，其意指甲磺酸基(-SO₂CH₃)。

于此使用的术语“Me”，除非另有指出，其意指甲基。

于此使用的术语“MeOH”，除非另有指出，其意指甲醇。

于此使用的术语“Et”，除非另有指出，其意指乙基。

于此使用的术语“Et₂O”，除非另有指出，其意指乙醚。

于此使用的术语“EtOH”，除非另有指出，其意指乙醇。

于此使用的术语”Et₃N”，除非另有指出，其意指三乙胺。

于此使用的术语“TEA”，除非另有指出，其意指三乙胺。

于此使用的术语“EtOAc”，除非另有指出，其意指乙酸乙酯。

于此使用的术语“AlMe₂Cl”，除非另有指出，其意指氯化二甲基铝。

于此使用的术语“Ac”，除非另有指出，其意指乙酰基。

于此使用的术语“TFA”，除非另有指出，其意指三氟乙酸。

于此使用的术语“HATU”，除非另有指出，其意指N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐。

于此使用的术语“THF”，除非另有指出，其意指四氢呋喃。

于此使用的术语“T1OH”，除非另有指出，其意指氢氧化铊(I)。

于此使用的术语“T1OEt”，除非另有指出，其意指乙氧基铊(I)。

于此使用的术语“PCy₃”，除非另有指出，其意指三环己基膦。

于此使用的术语“Pd₂(dba)₃”，除非另有指出，其意指三(二亚苄基丙酮)二钯(O)。

于此使用的术语“Pd(OAc)₂”，除非另有指出，其意指乙酸钯(II)。

于此使用的术语“Pd(PPh₃)₂Cl₂”，除非另有指出，其意指双(三苯基膦)二氯化钯(II)。

于此使用的术语“Pd(PPh₃)₄”，除非另有指出，其意指四(三苯基膦)钯(O)。

于此使用的术语“Pd(dppf)Cl₂”，除非另有指出，其意指二氯(1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁)钯(II)，与二氯甲烷(1∶1)复合。

于此使用的术语“G6P”，除非另有指出，其意指葡萄糖-6-磷酸。

于此使用的术语“NIDDM”，除非另有指出，其意指非胰岛素依赖型糖尿病。

于此使用的术语“NADPH”，除非另有指出，其意指还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸。

于此使用的术语“CDCl₃或CHLORFORM-D”，除非另有指出，其意指氘氯仿。

于此使用的术语“CD₃OD”，除非另有指出，其意指氘甲醇。

于此使用的术语“CD₃CN”，除非另有指出，其意指氘乙腈。

于此使用的术语“DEAD”，除非另有指出，其意指偶氮二羧酸二乙酯。

于此使用的术语“TsCH₂NC”，除非另有指出，其意指甲苯磺酰基甲基异腈。

于此使用的术语“ClSO₃H”，除非另有指出，其意指氯磺酸。

于此使用的术语“DMSO-d₆或DMSO-D₆，”，除非另有指出，其意指氘二甲基亚砜。

于此使用的术语“DME”，除非另有指出，其意指1，2-二甲氧基乙烷。

于此使用的术语“DMF”，除非另有指出，其意指N，N-二甲基甲酰胺。

于此使用的术语“DMSO”，除非另有指出，其意指二甲基亚砜。

于此使用的术语“DIPEA”，除非另有指出，其意指二异丙基乙胺。

于此使用的术语“DI”，除非另有指出，其意指去离子。

于此使用的术语“KOAc”，除非另有指出，其意指乙酸钾。

于此使用的术语“neat”，除非另有指出，其意指无溶剂存在。

于此使用的术语“mmol”，除非另有指出，其意指毫摩尔。

于此使用的术语“equiv”，除非另有指出，其意指当量。

于此使用的术语“mL”，除非另有指出，其意指毫升。

于此使用的术语“U”，除非另有指出，其意指单位。

于此使用的术语“mm”，除非另有指出，其意指毫米。

于此使用的术语“g”，除非另有指出，其意指克。

于此使用的术语“kg”，除非另有指出，其意指公斤(千克)。

于此使用的术语“h”，除非另有指出，其意指小时。

于此使用的术语“min”，除非另有指出，其意指分钟。

于此使用的术语“μL”，除非另有指出，其意指微升。

于此使用的术语“μM”，除非另有指出，其意指微摩尔浓度。

于此使用的术语“μm”，除非另有指出，其意指微米。

于此使用的术语“M”，除非另有指出，其意指摩尔浓度。

于此使用的术语“N”，除非另有指出，其意指当量浓度。

于此使用的术语“nm”，除非另有指出，其意指纳米。

于此使用的术语“nM”，除非另有指出，其意指纳摩尔浓度。

于此使用的术语“amu”，除非另有指出，其意指原子质量单位。

于此使用的术语“℃”，除非另有指出，其意指摄氏。

于此使用的术语“m/z”，除非另有指出，其意指质量/电荷比。

于此使用的术语“wt/wt”，除非另有指出，其意指重量/重量。

于此使用的术语“v/v”，除非另有指出，其意指体积/体积。

于此使用的术语“mL/min”，除非另有指出，其意指毫升/分钟。

于此使用的术语“UV”，除非另有指出，其意指紫外。

于此使用的术语“APCI-MS”，除非另有指出，其意指大气压化学电离质谱。

于此使用的术语“HPLC”，除非另有指出，其意指高效液相色谱。

于此使用的术语“LC”，除非另有指出，其意指液相色谱。

于此使用的术语“LCMS”，除非另有指出，其意指液相色谱质谱。

于此使用的术语“SFC，”，除非另有指出，其意指超临界流体色谱法。

于此使用的术语“sat”，除非另有指出，其意指饱和的。

于此使用的术语“aq”，除非另有指出，其意指含水的。

于此使用的术语“ELSD”，除非另有指出，其意指蒸发光散射检测。

于此使用的术语“MS”，除非另有指出，其意指质谱。

于此使用的术语“HRMS(ESI)”，除非另有指出，其意指高分辨率质谱(电喷射离子化)。

于此使用的术语“Anal.”，除非另有指出，其意指分析的。

于此使用的术语“Calcd”，除非另有指出，其意指计算的。

于此使用的术语“NT”，除非另有指出，其意指未测试。

于此使用的术语“NA”，除非另有指出，其意指未测试。

于此使用的术语“RT”，除非另有指出，其意指室温。

于此使用的术语“Mth.”，除非另有指出，其意指方法。

于此使用的术语“Celite^”，除非另有指出，其意指白色固体的硅藻土过滤剂，商业上可购自位于Los Angeles，California USA的World Minerals。

于此使用的术语“K_i”，除非另有指出，其意指酶抑制常数值。

于此使用的术语“K_i app”，除非另有指出，其意指表观的K_i。

于此使用的术语“IC₅₀”，除非另有指出，其意指至少50％酶抑制所需的浓度。

于此使用的术语“取代的”，除非另有指出，其意指该特定基团或部分带有一个或多个取代基。术语“未取代的”意指该特定基团不带有取代基。

于此使用的术语“可选取代的”，除非另有指出，其意指该特定基团未经取代，或被一个或多个取代基取代。

根据惯例，在本文的一些结构式中，碳原子及其结合的氢原子并未明确描绘出，例如，

代表甲基，

代表乙基，

代表环戊基，等等。

于此使用的术语“环烷基”，除非另有指出，其意指非芳族、饱和或部分饱和、单环或稠合、螺环或未稠合双环或三环的碳氢化合物，如本文所述，其包含总共3至10个碳原子，适当地为5至8个环碳原子。示例性环烷基包括具有3至10个碳原子的环，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和金刚烷基。

于此使用的术语“芳基”或“(C₆-C₁₀)芳基”，除非另有指出，其意指通过去除一个氢而衍生自芳族碳氢化合物的有机基团，例如苯基或萘基。

于此使用的术语“杂芳基”或“(5-10)元杂芳基”，除非另有指出，其意指含有1至4个各自选自O、S和N的杂原子的芳族基团，其中每一杂环基于其环系中分别有5-10个原子，条件是该基团的环不包含两个相邻的O或S原子。杂芳基包括苯并稠合环系。5元杂环基的实例为噻唑基，7元环的实例为氮杂，以及10元杂环基的实例为喹啉基。杂芳基的其它实例为吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异唑基、噻唑基、唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基以及呋喃吡啶基。

除非另有指出，术语“氧代”意指＝O。

于此使用的本发明的化合物，意指包括式I和II的化合物的溶剂化物、水合物及可药用盐，以及它们的具体的实施方案。

于此使用的术语“溶剂化物”，其意指特定化合物的药学上可接受的溶剂化物形式，其保有该化合物的生物效用。溶剂化物的实例包括本发明的化合物与水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO(二甲基亚砜)、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺结合。

于此使用的术语“可药用盐”，除非另有指出，其包括可存在于所要求保护的化合物中的酸性或碱性基团的盐类。性质为碱性的所要求保护的化合物能够与多种无机酸及有机酸形成多种盐。本发明的盐类将更进一步描述于下。

于此使用的术语“其中肝脏为靶器官的疾病”，除非另有指出，其意指糖尿病、肝炎、肝癌、肝纤维化和疟疾。

于此使用的术语“代谢综合征”，除非另有指出，其意指牛皮癣、糖尿病、伤口愈合、炎症、神经变性疾病、半乳糖血症、枫糖尿症、苯丙酮尿症、高肌氨酸血症、胸腺嘧啶-尿嘧啶尿症、sulfinuria、异戊酸血症、酵母氨酸尿症、4-羟基丁酸尿症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症和丙酮酸脱氢酶缺乏症。

于此使用的术语“治疗(treating)”，除非另有指出，其意指逆转、减轻、抑制该术语应用的疾病或病症或所述疾病或病症的一种或多种症状的进展，或预防所述疾病或病症或其症状。于此使用的术语“治疗”，除非另有指出，其意指治疗的行为，“治疗(treatment)”如上定义。

于此使用的术语“调节”，系指对于类固醇/甲状腺超家族的成员的调节剂直接(藉由作为配体结合受体)或间接(作为配体的前体或促进由前体产生配体的诱导剂)诱导于激素表达控制下维持的基因的表达或抑制于此种控制下维持的基因的表达的能力。

于此使用的术语“眼科疾病”，除非另有指出，其意指眼部疾病，包括但不限于青光眼，年龄相关的黄斑变性包括渗出性(湿性AMD)及非渗出性(干性AMD)、脉络膜新生血管、视网膜病变如糖尿病视网膜病变、视网膜色素变性及早产儿视网膜病变、糖尿病黄斑水肿、视网膜炎、葡萄膜炎、囊样黄斑水肿、青光眼以及其它眼部疾病或病症。

于此使用的术语“肥胖”或“肥胖的”，通常意指个体超过其年龄、性别和身高的平均体重至少约20-30％。技术上而言，“肥胖”的定义，对男性而言，为个体体重指数大于27.8kg/m²，对女性而言，为个体体重指数大于27.3kg/m²。本领域技术人员容易认识到本发明的方法不局限于落入上述范畴的个体。真正说来，本发明的方法亦可有利地由在这些传统标准之外的个体实施，例如可能有肥胖倾向的那些个体。

于此使用的术语“炎性病症”，除非另有指出，其意指病症，如类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、牛皮癣关节炎、牛皮癣、软骨钙质沉着病、痛风、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克隆氏病、纤维肌痛和恶病质。

于此使用的术语“治疗有效量”，除非另有指出，其意指药物或药学活性剂的量，可引起组织、系统、动物或人类的生物学或医学反应，所述反应为研究者、兽医或医师等所寻求。

于此使用的术语“有效降低血糖水平的量”，除非另有指出，其意指化合物水平足以提供高到足够实现所需效果的循环浓度。一般而言，该浓度落于约10nM至2μM的范围；而优选浓度为约100nM直至500nM的范围。如前所述，由于上述不同的化合物的活性可能会有显著变化，及由于个体受试者可能呈现症状严重性的广泛变异，因此由从业者确定受试者个体对治疗的反应并相应改变剂量。

于此使用的术语“胰岛素抵抗”，除非另有指出，其意指全身或个别组织如骨骼肌组织、心肌组织、脂肪组织或肝组织中对胰岛素作用的敏感性降低。胰岛素抵抗发生于许多有或无糖尿病的个体中。

于此使用的术语“胰岛素抵抗综合征”，除非另有指出，其意指一组表现，包括胰岛素抵抗、高胰岛素血症、NIDDM、动脉高血压、向心性(内脏型)肥胖及血脂异常。

本发明化合物中包含的某些官能团可替换为生物电子等排基团，即具有类似于母体基团的空间或电子要求、但展现相异或改进的物理化学性质或其它性质的基团。适当的实例为本领域技术人员所熟知，包括但不局限于，描述于Patini等人，Chem.Rev，1996，96，3147-3176和其中引用的参考文献中的基团。

经同位素标记的本发明化合物，一般可通过实施公开于下述流程和/或实施例的操作程序来制备，用容易获得的经同位素标记的试剂替换未经同位素标记的试剂。

本发明的其它方面、优点及特征，将从以下发明详述而更为清楚。

发明详述

下列流程例示说明本发明化合物的制备。

流程1

参考上述流程1，式A化合物可藉由将式B化合物与Ar-磺酰卤、Ar-亚磺酰卤或Ar^-亚磺酸盐在适当的碱如胺存在下于适当溶剂中反应而制备。适当的碱包括吡啶、三乙胺和二异丙基乙胺。适当的溶剂包括吡啶、二氯甲烷或THF。前述的反应可于约室温(约20℃)下进行或加热一段适当时间如2至16小时，取决于所使用的溶剂系统。在反应实质上完全后，可真空除去碱，所得的残余物可使用常规纯化技术进行纯化。

任何上述式I的化合物可通过标准化学操作被转换为其它类似化合物。所有原料、试剂与溶剂皆为商业上可购得，并为本领域技术人员熟知，除非另有指出。这些化学操作为本领域技术人员所熟知，并包括(a)去除保护基，方法描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，Second Edition，JohnWiley and Sons，New York，1991；(b)以伯胺或仲胺、硫醇或醇置换离去基(卤素、甲磺酰基、甲苯磺酰基等)，分别形成仲胺或叔胺、硫醚或醚类；(c)以异氰酸酯、酰氯(或其它经活化的羧酸衍生物)、烷基/芳基氯甲酸酯或磺酰氯，处理伯胺和仲胺，以提供相应的脲、酰胺、氨基甲酸酯或磺酰胺；(d)使用醛类对伯胺或仲胺进行还原胺化反应。

本发明化合物可具有不对称碳原子。非对映混合物可依据其物理化学差异而分离成其单独的非对映异构体，通过本领域技术人员所知的方法，例如，色谱或分步结晶法。对映异构体的分离可藉由与适当的旋光化合物(如醇类)反应将对映混合物转换为非对映混合物，分离非对映异构体，并将单独的非对映异构体转换(如水解)为相应的纯对映异构体。除非另有指出，所有此类异构体，包括非对映混合物与纯对映异构体，皆视为本发明的一部分。

性质为碱性的本发明化合物能够与多种无机酸和有机酸形成多种盐。虽然这类盐必须为药学上可接受以对动物给药，通常在实践中希望一开始由反应混合物中分离出本发明化合物作为药学上不可接受的盐类，然后再通过用碱性试剂处理而简单将后者转换回为游离碱化合物，随后再将该游离碱转换为药学上可接受的酸加成盐。本发明碱化合物的酸加成盐，可通过将该碱性化合物用实质上当量的所选无机酸或有机酸在含水溶剂介质中或在适当的有机溶剂如甲醇或乙醇中处理而容易地制备。小心蒸发溶剂后，便可容易获得所希望的固体盐。所希望的酸盐亦可从游离碱在有机溶剂中的溶液中沉淀，藉由加入适当的无机酸或有机酸至该溶液中。

那些性质为酸性的化合物能够与多种药学上可接受的阳离子形成碱盐。这类盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，尤其是钠盐与钾盐。这些盐皆由常规技术制备。用作为制备本发明的可药用碱盐的试剂的化学碱，为可与本发明酸性化合物形成无毒碱盐的那些。这类无毒碱盐包括衍生自这类药学上可接受的阳离子如钠、钾、钙与镁等的那些。这些盐可容易地制备，通过用含有所希望的药学上可接受的阳离子的水溶液处理相应的酸性化合物，然后将所得的溶液蒸发至干，优选在减压环境下。或者，它们亦可藉由将该酸性化合物的低级链烷醇溶液与所希望的碱金属醇盐混合在一起，然后以前述同样方式将所得溶液蒸发至干。在任一情况下，优选使用化学计算量的试剂，以确保反应完全和希望的终产物的最大产率。

本发明的化合物可作为11βHSD1的调节剂。本发明化合物可调节由11βHSD1介导的过程，即生物性、生理性、内分泌性和其它机体过程，其经由对本文所述的11βHSD1抑制剂有反应的受体或受体组合介导(如糖尿病、高脂血症、肥胖、葡萄糖耐量降低、高血压、脂肪肝、糖尿病并发症(如视网膜病变、肾病、精神官能症、白内障以及冠状动脉疾病和类似病症)、动脉硬化、妊娠糖尿病、多囊卵巢综合征、心血管疾病(如缺血性心脏病及类似疾病)、由动脉粥样硬化或缺血性心脏病诱发的细胞损伤(例如由中风引起的大脑损伤及诸如此类)、痛风、炎性疾病(如关节骨炎、疼痛、发热、类风湿性关节炎、炎性肠炎、痤疮、晒伤、牛皮癣、湿疹、变应性病、哮喘、GI溃疡、恶病质、自身免疫疾病、胰腺炎及类似病症)、癌症、骨质疏松症和白内障。对这类过程的调节可于体外或体内完成。体内调节可于多种对象中进行，如人类、啮齿类、绵羊、猪、牛等。

本发明的化合物可用于数种涉及11βHSD1酶调节的适应症中。因此，本发明的化合物可用于对抗痴呆(请见WO97/07789)、骨质疏松症(请见Canalis E 1996，“Mechanisms of Glucocorticoid Action inBone：Implications to Glucocorticoid-Induced Osteoporosis”，Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，81，3441-3447)，且还可用于免疫系统的病症(请见Franchimont，et.al，“Inhibition of Th1 Immune Response by Glucocorticoid：Dexamethasone Selectively Inhibits IL-12-induced Stat 4Phosphorylation in T Lymphocytes”，The Journal of Immunology2000，Feb 15，vol 164(4)，pages 1768-74)，以及上述所列的适应症。

在分离的鼠胰腺β-细胞中对11βHSD1的抑制会增进经葡萄糖-刺激的胰岛素分泌(Davani，B.，等人(2000)J.Biol.Chem.Nov.10，2000；275(45)：34841-4)。先前已知糖皮质激素可降低体内胰腺胰岛素释放(Billaudel，B.and B.C.J.Sutter(1979)Horm.Metab.Res.11：555-560)。因此，除了对肝脏和脂肪的作用外，预测对11βHSD1的抑制可产生其它糖尿病治疗的有益作用。

最近的数据提示，糖皮质激素靶受体与11βHSD1酶的水平决定了对青光眼的易感性(Stokes，J.等人，(2000)Invest.Ophthalmol.41：1629-1638)。此外，对11βHSD1的抑制最近表现为降低眼内压的新方法(Walker E.A.，et al，poster P3-698 at the Endocrinesociety meeting Jun.12-15，1999，San Diego)。摄入甘珀酸(一种非特异性11βHSD1抑制剂)显示可降低正常个体中眼内压20％。在眼中，11βHSD1的表达局限于角膜上皮的基底细胞，以及角膜的无色素上皮(房水产生部位)、睫状肌以及虹膜的括约肌和扩张肌。相比之下，远同功酶11β-羟基类固醇脱氢酶2型在无色素睫状上皮与角膜内皮中高度表达。所述酶都不存在于小梁网状组织(排水部位)。因此，提出11βHSD1在房水产生(而非排出)中扮演角色，但目前尚未知这是藉由干扰糖皮质激素或盐皮质激素受体或两者的活化。

胆汁酸会抑制11-β-羟基类固醇脱氢酶2型。这导致总的机体平衡移向氢化考的松优于考的松，如有关于尿液代谢物比例的研究所显示的(Quattropani C，Vogt B，Odermatt A，Dick B，Frey B M，FreyF J.2001.J Clin Invest.Nov；108(9)：1299-305.“ReducedActivity of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Patients withCholestasis”)。通过选择性抑制剂降低肝中11βHSD1的活性，预期可逆转此种失衡，急速对抗症状如高血压，同时等待手术治疗去除胆道阻塞。

本发明的化合物亦可用于治疗其它与葡萄糖利用受损和胰岛素抵抗相关的代谢障碍，包括NIDDM主要晚期并发症如糖尿病血管病变、动脉粥样硬化、糖尿病肾病、糖尿病神经病变与糖尿病眼部并发症如视网膜病变、白内障形成与青光眼，以及许多其它与NIDDM相关联的病症，包括血脂异常糖皮质激素诱发的胰岛素抵抗、血脂异常、多囊卵巢综合征、肥胖、高血糖症、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高胰岛素血症以及高血压。这些病症的简要定义可于任何医学字典中获得，例如，Stedman’s Medical Dictionary(10^th Ed.)。

11βHSD1活性的抑制

11βHSD1酶测定

11βHSD1酶测定于含有200mM NaCl、0.02％正十二烷基-β-D-麦芽糖苷、5％甘油、5mMβ-巯基乙醇的100mM三乙醇胺缓冲液pH8.0中进行。测定K_iapp值的典型反应于室温下Corning^u-底96孔板中进行，且描述如下：11βHSD1酶(5nM，最终浓度)于抑制剂和NADPH(500μM，最终浓度)存在下于测定缓冲液中预温育至少30分钟。当预温育完成时，通过加入再生体系(2mM葡萄糖-6-磷酸，1U/mL葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，以及6mM MgCl₂，所有浓度皆为测定缓冲液中的最终浓度)，以及3H-考的松(200nM，最终浓度)而启动反应。60分钟后，将60μL测定混合物转移至第二96孔板中，并与等体积的二甲基亚砜混合，以停止反应。将反应混合物的15μL等分试样装载到C-18柱(Polaris C18-A，50x4.6mm，5μ 180 Angstrom from Varian)中，该柱连接至自动化高效能液相色谱仪，其由Cohesive Technologies开发，商业上可获自Franklin，Massachusetts USA，配备来自IN/US的β-RAM model 3 Radio-HPLC检测器，其商业上可获自Tampa，Florida USA。底物与产物峰的分离是通过使用43∶57甲醇∶水(v/v)的等梯度混合物，流速为1.0mL/min。

初始反应速率的测量如下：于60分钟时停止反应，测量在各浓度的抑制剂不存在和存在下产物形成的面积。K_iapp值使用由Morrison，JF.开发的紧密结合型抑制剂的方程式确定(Morrison JF.BiochimBiophys Acta.1969；185：269-86)：

$\frac{v_i}{v_o}=1-\left(\frac{(I+E+K_i)-\sqrt{{(I+E+K_i)}^2-4.I.E}}{2.I}\right)$

其中v_i与v_o分别为抑制剂存在和不存在的情况下氢化考的松形成的速率，I为抑制剂浓度，以及E为测定缓冲液中11βHSD1的浓度。所有报导的浓度皆为测定缓冲液中的最终浓度。

亦请参见Morrison，J.F.，“Kinetics of the reversibleinhibition of enzyme-catalysed reactions by tight-bindinginhibitors，”Biochim Biophys Acta.，1969；185：269-86。

本发明化合物对于11βHSD1酶的K_iapp值一般介于约10nM与约10μM之间。经测试的本发明化合物皆于上述SPA测定至少之一中具有小于1μM的K_iapp值，优选小于100nM。某些优选的化合物组对于各种11-β-HSD具有差别的选择性。一组优选的化合物具有对于11βHSD1超越11β-HSD-2的选择性活性。另一组优选化合物则具有对于11βHSD-2超越11βHSD1的选择性活性。(Morrison JF.BiochimBiophys Acta.1969；185：269-86)。

抑制百分比于100mM三乙醇胺缓冲液，pH 8.0，200mM NaCl，0.02％正十二烷-β-D-麦芽糖苷和5mM β-ME中测定。典型反应于Corning^u-底96孔板中进行，并描述如下：11βHSD1酶(5nM，最终浓度)于抑制剂和NADPH(500μM，最终浓度)存在下于测定缓冲液中预温育至少30分钟。当预温育完成时，通过加入再生体系(2mM葡萄糖-6-磷酸，1U/mL葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，以及6mM MgCl₂，所有报导浓度皆为测定缓冲液中的最终浓度)，以及3H-考的松(200nM，最终浓度)而启动反应。60分钟后，将60μL测定混合物转移至第二96孔板中，并与等体积的二甲基亚砜混合，以停止反应。将反应混合物的15μL等分试样装载到C-18柱(Polaris C18-A，50x4.6mm，5μ180 Angstrom from Varian)中，该柱连接至自动化高效能液相色谱仪，其由Cohesive Technologies开发，商业上可获自Franklin，Massachusetts，配备来自IN/US的β-RAM model 3 Radio-HPLC检测器，其商业上可获自Tampa，Florida。底物与产物峰的分离是通过使用43∶57甲醇∶水(v/v)的等梯度混合物，流速为1.0mL/min。

抑制百分比基于以下列方程式计算：(100-(含抑制剂的3H-氢化考的松峰面积/不含抑制剂的3H氢化考的松峰面积)x100)。某些组的化合物对于各种11-β-HSD酶具有差别的选择性。一组化合物具有对于11βHSD1超越11βHSD1-2的选择性活性。而另一组的化合物则具有对于11βHSD-2超越11βHSD1的选择性活性。

[1，2-3H]-考的松商业上可购自American RadiolabeledChemicals Inc.，St.Louis，Missouri USA。NADPH，葡萄糖-6-磷酸和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶购自Sigma^。

HEK293-11βHSD1/GRE-萤光素酶细胞型测定

11βHSD1酶活性的抑制亦使用人类肾脏HEK293稳定转染细胞测量，其过度表达人类11βHSD1，以及含有特异性识别糖皮质激素-活化的糖皮质激素受体(GRE)的DNA序列的报道质粒，使用类似于Bujalska et al，Human 11β-hydroxysteroid dehydrogenase：Studies on the stably transfected isoforms and localization ofthe type 2 isozyme within renal tissue，Steroids，62(1)，1991，77-82中所描述的方法。这些序列融合至萤光素酶报道基因(Luc)，使11βHSD1酶调节可定量。11βHSD1负责将无活性糖皮质激素转换为具活性糖皮质激素(在人类中，考的松到氢化考的松)。氢化考的松(但非考的松)结合并活化糖皮质激素受体(GR)，其将导致萤光素酶的活化，并发光(测定的读出)。与考的松对照(酶底物)相比，具有抑制11βHSD1能力的化合物可降低萤光素酶信号。

细胞接种于384孔平底白色聚苯乙烯经TC-处理的微量平板中，20,000细胞/孔，体积为40μl/孔，于不含血清的DME培养基中。平板于37℃，5％CO₂温育过夜，然后加入抑制剂化合物。不同浓度的抑制剂化合物在10％(v/v)的二甲基亚砜中加入(5μL/孔)，之后加入3μM考的松(5μL/孔)，且细胞于37℃(5％CO₂)温育六小时。温育结束时，加入25μL/孔的SteadyLite HTS，平板于室温摇床上温育10分钟。然后将平板置于Top Count上读取，使用384HSD1程序。导致50％光信号抑制的抑制剂化合物浓度经由定制的Excel Macro确定。所有结果与100％活化对照-即仅以考的松处理的细胞(未添加抑制剂)-相比较。

基于人类Fa2N-4永生化细胞的测定

Fa2N-4为衍生自人类肝细胞的细胞系，由MultiCellTechnologies，Inc.开发(美国专利号6,107,043)，由XenoTech LLC经由独占许可而商业化。这些细胞独特地在形态学与功能性上类似于原代培养物，因而表现出正常人类肝细胞的许多特征，由此提供实质上无限制且可再生的细胞供给以支持药物发现。11βHSD1酶活性的抑制在此细胞模型中评估，藉由测量用考的松(酶底物)与潜在酶抑制剂共处理的培养物中氢化考的松(酶产物)蓄积的减少。氢化考的松信号于经处理细胞的上清液中定量测定，使用Correlate-EnzymeImmunoassay(EIA)^TM氢化考的松试剂盒(Assay Designs，Inc.)。

细胞接种于96孔平底经胶原蛋白包被的微量平板中，20,000细胞/孔，于200μl/孔MFE^TM(Multi-functional Enhancing-XenoTech，LLC)培养基中，所述培养基中含有抗生素(青霉素-链霉素)并补充有10％热灭活胎牛血清。将平板于37℃，5％CO₂温育过夜。次日，在加入考的松与抑制剂化合物前，将培养基变更为仅含有抗生素的肝细胞基础培养基(HBM-Cambrex Bio ScienceWalkers Ville，Inc)。与各种浓度的抑制剂化合物(20μL/孔)预温育三十分钟后，加入5μM考的松(20μL/孔)，且细胞于37℃，5％CO₂温育过夜。在温育结束时，对100μL每一上清液分析氢化考的松含量，使用氢化考的松-EIA试剂盒，购自Assay Designs，依据使用手册。将平板于读板机(Spectra MAXPLUS-Molecular Devices Corporation)上于405nm读取，于580nm校正。所有结果皆与100％活化对照(即仅以考的松处理的细胞(不添加抑制剂))相比较。

药物组合物/制剂、剂量和给药模式

所要求保护的化合物的可药用盐包括其酸加成盐与碱盐。

适当的酸加成盐由可生成无毒盐类的酸形成。其实例包括：乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐，苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐，乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐，葡萄糖醛酸盐，六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐、盐酸/氯化物、溴酸/溴化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐，甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐，2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐，甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和1-羟基-2-萘酸盐(xinofoate)。

适当的碱盐由会形成无毒盐类的碱形成。其实例包括：铝、精氨酸、苄星青霉素、钙，胆碱、二乙胺、二醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、醇胺，钾、钠、氨丁三醇和锌盐类。

亦可形成酸与碱的半盐类，例如，半硫酸盐与半钙盐。

有关适当的盐的综述，请见Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，Stahl与Wermuth所著(Wiley-VCH，2002)。

所要求保护的化合物的可药用盐可以通过三种方法中的一或多种制备：

(i)藉由将所要求保护的化合物与所希望的酸或碱反应；

(ii)藉由使用所希望的酸或碱，从所要求保护的化合物的适当前体上去除酸-或碱-不稳定的保护基，或藉由适当环状前体如内酯或内酰胺的开环反应；或

(iii)藉由将所要求保护的化合物的一种盐转换为另一种盐，这是藉由与适当的酸或碱反应，或藉由合适的离子交换柱。

所有这三种反应一般皆于溶液中进行。所得的盐类可沉淀出，或经过滤收集，或将溶剂蒸发而回收。所得盐类的离子化程度可由完全离子化变化至几乎非离子化。

本发明化合物可以连续的固体状态存在，范围自完全非晶形至完全晶体。术语“非晶形”指一状态，其中该物质缺乏分子水平的长程有序，取决于温度，可表现出固体或液体的物理性质。一般而言，此种物质并不给出特征性的X-线衍射图样，并且尽管表现出固体性质，但更常被描述为液体。加热后，发生由固体向液体性质的转变，特征为状态的改变，一般为二级(‘玻璃态转化’)。术语“结晶”指一固相，其中该物质在分子水平具有规则有序的内部结构，并给出特征性的X-线衍射图样，具有定义的峰。此种物质，当充分加热时，亦将表现出液体性质，但由固体至液体的改变的特征在于相变，一般为一级(“熔点”)。

本发明化合物亦可以非溶剂化和溶剂化形式存在。术语“溶剂化物”在本文中用于描述一种分子复合物，其包含本发明的化合物和一个或多个药学上可接受的溶剂分子，例如，乙醇。当所述溶剂为水时采用术语“水合物”。

目前接受的有机水合物分类系统为定义分离位点、通道或金属-离子配位水合物者-请见Polymorphism in Pharmaceutical Solids，K.R.Morris(Ed.H.G.Brittain，Marcel dekker，1995)。分离位点水合物为其中水分子通过插入的有机分子分离而不直接彼此接触的水合物。通道水合物中，水分子位于晶格通道中，它们在其中邻近其它水分子。在金属-离子配位水合物中，水分子与金属离子键合。

当溶剂或水紧密结合时，复合物将具有良好定义的化学计量，与湿度无关。然而，当溶剂或水弱结合时，如通道溶剂化物和吸湿性化合物，水/溶剂含量将取决于湿度与干燥条件。在此情况下，非化学计量将为标准规范。

本发明范围内还包括多成分复合物(除了盐和溶剂化物外)，其中药物与至少一种其它成分以化学计算量或非化学计算量存在。该类型的复合物包括包合物(药物-宿主包合复合物)，以及共晶体。后者一般定义为中性分子组分的晶体复合物，所述组分经由非共价相互作用结合在一起，但亦可为中性分子与盐的复合物。共晶体的制备可通过熔融结晶，自溶剂中再结晶，或共同物理性研磨各成分-请见Chem Commun，17，1889-1896，O.Almarsson与M.J.Zaworotko(2004)所著。对于多成分复合物的概括综述，请见J.Pharm.Sci，64(8)，1269-1288，Haleblian(1975年8月)。

当处于合适条件时，本发明化合物亦可以介晶态(介晶相或液晶)存在。介晶态为真正结晶状态与真正液体状态(不论是熔融物或溶液)之间的中间阶段。作为温度改变的结果而产生的介晶现象被描述为“热致性”，而由于添加第二成分如水或另一溶剂而产生的则描述为“溶致性”。具有形成溶致介晶相潜能的化合物描述为“两亲性”，并由具有离子性(如-COO^-Na⁺、-COO^-K⁺，或-SO3^-Na⁺)或非离子性(如-N^-N⁺(CH₃)₃)极性头基的分子组成。更多信息请见Crystals and thePolarizing Microscope，N.H.Hartshrone与A.S tuart，第4^th版(Edward Arnold，1970)。

此后凡提及所要求保护的化合物均包括提及其盐类、溶剂化物、多成分复合物和液晶，以及其盐类的溶剂化物、多成分复合物与液晶。

本发明化合物包括以上定义的所要求保护的化合物，包括其所有多晶型物与晶癖、如下文所定义的其前药与异构体(包括旋光、立体与互变异构体)，以及经同位素标记的所要求保护的化合物。

亦在本发明范围内的为所要求保护的化合物的所谓“前药”。因此，可能本身具有少或无药理活性的所要求保护化合物的某些衍生物，当施用于体内或体上时，可转化成具有所欲活性的所要求保护的化合物，例如藉由水解性裂解。这些衍生物被称为“前药”。前药应用的进一步信息可参见“Pro-Drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14，ACSSymposium Series(T Higuchi和W Stella)”和“BioreversibleCarriers in Drug Design”，Pergamon Press，1987(ed.E B Roche，American Pharmaceutical Association)。

根据本发明的前药可例如通过以某些本领域技术人员已知的部分如例如H.Bundgaard描述在″Design of Prodrugs″(Elsevier，1985)中的‘前部分’替代存在于所要求保护的化合物中的适当官能团来制备。

根据本发明的前药的一些例子包括：

(i)在所要求保护的化合物包含羧酸官能团(-COOH)的情形，其酯，例如，其中所要求保护的化合物的羧酸官能团的氢被(C₁-C₈)烷基置换的化合物；

(ii)在所要求保护的化合物包含醇官能团(-OH)的情形，其醚，例如，其中所要求保护的化合物的醇官能团的氢被(C₁-C₆)烷酰氧基甲基置换的化合物；和

(iii)在所要求保护的化合物包含伯或仲氨基官能团(-NH₂或-NHR，其中R≠H)的情形，其酰胺，例如，其中，视情况而定，所要求保护的化合物的氨基官能团的一或两个氢被(C₁-C₁₀)烷酰基置换的化合物。

根据前述例子和其它前药类型的例子的置换基团的另外例子可见于上述参考文献中。

而且，某些所要求保护的化合物本身可用作其它所要求保护的化合物的前药。也包含在本发明范围中的是所要求保护的化合物的代谢产物，也就是，给予所述药物后在体内所形成的化合物。根据本发明的代谢产物的一些例子包括

(i)在所要求保护的化合物包含甲基的情形，其羟甲基衍生物(-CH₃→-CH₂OH)：

(ii)在所要求保护的化合物包含烷氧基的情形，其羟基衍生物(-OR→-OH)；

(iii)在所要求保护的化合物包含叔氨基的情形，其仲氨基衍生物(-NR¹R²→-NHR¹或-NHR²)；

(iv)在所要求保护的化合物包含仲氨基的情形，其伯氨基衍生物(-NHR¹→-NH₂)；

(v)在所要求保护的化合物包含苯基部分的情形，其酚衍生物(-Ph→-PhOH)；和

(vi)在所要求保护的化合物包含酰氨基的情形，其羧酸衍生物(-CONH₂→COOH)。

包含一或多个不对称碳原子的所要求保护的化合物可以二或多个立体异构体存在。在所要求保护的化合物包含烯基或亚烯基的情形，几何顺式/反式(或Z/E)异构体是可能的。在经由低能量屏障可相互转化的结构异构体的情形，可发生互变异构现象(`互变现象′)。此可在包含例如亚氨基、酮基或腈基的所要求保护的化合物中表现为质子互变现象的形式，或在包含芳族部分的化合物中表现为所谓的价互变现象的形式。由此得出结论：单一化合物可显示超过一种类型的异构现象。

包含在本发明范围中的是所要求保护的化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构形式，包括显示超过一种类型的异构现象的化合物和其一或多个的混合物。也包括酸加成盐或碱盐，其中抗衡离子为旋光的，例如，d-乳酸盐或1-赖氨酸，或外消旋的，例如，d1-酒石酸盐或d1-精氨酸盐。

顺式/反式异构体可通过本领域技术人员熟知的常规技术，例如，色谱法和分级结晶分离。

个别对映异构体的制备/分离的常规技术包括从适当的光学纯前体的手性合成或使用(例如)手性高压液相色谱法(HPLC)的外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)的拆分。

或者，外消旋物(或外消旋前体)可与适当旋光化合物(例如，醇)或，在所要求保护的化合物包含酸性或碱性部分的情形中，与酸或碱例如酒石酸或1-苯基乙胺反应。所得非对映异构混合物可通过色谱法和/或分级结晶分离而非对映立体异构体之一或两个可通过本领域技术人员熟知的方法转化成对应的纯对映异构体。

本发明的手性化合物(和其手性前体)可使用色谱法，典型地HPLC，在不对称树脂上具有由烃(典型地庚烷或己烷)组成的流动相，包含从0到50体积％的异丙醇，典型地从2％到20％，和从0到5体积％的烷基胺，典型地0.1％二乙胺以富对映异构形式获得。浓缩洗出液提供富集混合物。

当任何外消旋物结晶时，可能出现两种不同类型的晶体。第一种类型为上述所称的外消旋化合物(真正外消旋物)，其中一种均匀形式的晶体产生，含有等摩尔量的两种对映异构体。第二种类型为外消旋混合物或聚集物，其中两种形式的晶体以等摩尔量产生，各自含有单一对映异构体。

当存在于外消旋混合物中的两种晶体形式具有等同的物理性质时，它们与真正外消旋物相比可具有不同的物理性质。外消旋混合物可以通过本领域技术人员已知的常规技术分离-请见如Stereochemistry of Organic Compounds by E.L.Eliel and S.H.Wilen(Wiley，1994)。

本发明包括所有可药用的经同位素标记的所要求保护的化合物，其中一或多个原子被原子数相同，但原子量或质量数与自然界中占优势者不同的原子所代替。

适于包括于本发明的化合物中的同位素的实例包括：氢的同位素，例如²H和³H；碳的同位素，例如¹¹C，¹³C和¹⁴C；氯的同位素，例如³⁶Cl；氟的同位素，例如¹⁸F；碘的同位素，例如¹²³I和¹²⁵I；氮的同位素，例如¹³N和¹⁵N；氧的同位素，例如¹⁵O、¹⁷O和¹⁸O；磷的同位素，例如³²P和硫的同位素，例如³⁵S。

某些经同位素标记的所要求保护的化合物，例如那些掺入放射性同位素者，可用于药物和/或底物组织分布。放射性同位素氚即³H和碳-14即¹⁴C，特别有用于此目的，因其容易掺入和容易检测。

以较重的同位素例如氘(亦即²H)取代，可因较大的代谢稳定性提供某些治疗利益，例如增加在活体内的半衰期或降低剂量需求，且因此在某些情况下可能优选。

以正电子发射性同位素，例如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O和¹³N取代可用于正电子发射断层扫瞄(PET)研究中以检查底物受体占有率。

经同位素标记的所要求保护的化合物的制备一般可藉由本领域技术人员所知的惯用技术或藉由那些说明于伴随的实施例与制备中的类似制程，使用适当的经同位素标记的试剂取代先前使用的未经标记的试剂。

本发明的药学上可接受溶剂化物包括其中结晶的溶剂经同位素取代者，如D₂O、d₆-丙酮、d₆-DMSO。

亦落于本发明范畴中的为如上文定义的所要求保护化合物的中间体化合物，其所有盐类、溶剂化物与复合物，以及其盐类的所有溶剂化物与复合物，皆如同上文对所要求保护的化合物的定义。本发明包括前述物质的所有多晶形物与其晶癖。

当依据本发明制备所要求保护的化合物时，本领域技术人员可常规性地选择化合物形式，提供为此目的的最佳特征组合。此种特征包括熔点、溶解度、加工性与中间形式的产率，以及产物分离纯化的容易度。

药物产物

所要求保护的化合物应评估其生物药学性质，如溶解度与溶液稳定性(跨pH)、渗透性等，以选择最适当的剂型与给药路径，以治疗所提出的适应症。

旨在药用的本发明化合物可作为结晶或非晶形产物施用。它们可藉由例如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥等方法获得，例如作为固体栓、粉末或薄膜。微波或射频干燥可用于该目的。

它们可单独或与本发明的一或多种其它化合物组合或与一或多种其它药物组合(或作为其任何组合)给药。可联合使用的药学活性剂的实例包括抗感染剂，包括但不局限于，抗生素、抗病毒剂与抗真菌剂；抗过敏剂与肥大细胞稳定剂；甾体与非甾体抗炎药(如奈帕芬胺)；环加氧酶抑制剂，包括但不局限于，Cox I与Cox II抑制剂；抗感染剂与抗炎剂的组合；减充血剂；抗-青光眼剂，包括但不局限于，肾上腺素能药物、β-肾上腺素能阻断剂、α-肾上腺素能激动剂、拟副交感神经剂、胆碱酯酶抑制剂、碳酸酐酶抑制剂以及前列腺素；抗青光眼剂的组合；抗氧化剂；营养补充剂；治疗黄斑囊样水肿的药物，包括但不局限于，非甾体抗炎药；用于治疗与年龄相关的黄斑变性(包括非渗出性(干性AMD)和渗出性(湿性AMD))的药物，包括但不局限于，血管发生抑制剂，包括会抑制蛋白激酶受体(包括作为VEGF受体蛋白激酶受体)的血管发生抑制剂；以及营养补充剂；用于治疗疱疹感染与CMV眼部感染的药物；用于治疗增生性玻璃体视网膜病变的药物，包括但不局限于，抗代谢物与纤维蛋白溶解药；伤口调节剂，包括但不局限于，生长因子；抗代谢物；神经保护药物，包括但不局限于依利罗地；以及抑血管甾体，用于治疗后段26的疾病或病症，包括但不局限于，与年龄相关的黄斑变性(包括非渗出性(干性AMD)和渗出性(湿性AMD))、脉络膜新生血管、视网膜病变、视网膜炎、葡萄膜炎、黄斑水肿以及青光眼。此种抑血管甾体更完全地揭示于美国专利号5,679,666与5,770,592。用于治疗黄斑囊样水肿的非甾体抗炎药为奈帕芬胺。

一般而言，本发明的药物组合物将作为与一或多种可药用的赋形剂相结合的制剂给药。本文所使用的术语“赋形剂”系指任何非本发明化合物的成分。赋形剂的选择很大程度上取决于诸如一下因素，例如特定的给药模式，赋形剂对溶解度和稳定性的影响，以及该剂型的性质。

适用于递送本发明化合物的药物组合物，以及其制备方法，为本领域技术人员显而易见。这样的组合物与其制备方法可见于，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，19^th版(Mack PublishingCompany，1995)。

经口给药

本发明的化合物可经口给药。经口给药可能涉及吞咽，使化合物进入胃肠道，或可使用口含或舌下给药，藉此，化合物可直接自口腔进入血流中。

适当的经口给药用制剂包括固态制剂，例如片剂、含颗粒的胶囊、液体或粉末、菱形锭(包括充填液体者)、嚼锭，多重及纳米微粒、凝胶，固态溶体，脂质体，薄膜(包括黏膜黏附剂)、卵剂、喷雾和液态制剂。

液态制剂包括：悬浮液、溶液、糖浆和酏剂。这些制剂可作为软或硬胶囊的填充剂并典型含有载体，例如水，乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素，或适当的油，以及一或多种乳化剂和/或助悬剂。液态制剂的制备亦可藉由将固体复水，例如从药囊。

本发明的化合物亦可用于速溶、快速崩解剂型，例如那些说明于Liang和Chen(2001)，Expert Opinion in Therapeutie Patents，11(6)，981-986者。

片剂剂型中，药物可视剂量而占该剂型的1重量％至80重量％，更典型为占该剂型的5重量％至60重量％。除了药物的外，片剂通常含有崩解剂。崩解剂的实例包括：羟乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素钠)、交联聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素，微晶纤维素、低碳烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉，预糊化淀粉和褐藻酸钠。崩解剂的含量通常为剂型的1重量％至25重量％，优选为5重量％至20重量％。

粘合剂通常用以提供片剂制剂的凝结品质。适当的粘合剂包括：微晶纤维素，明胶、糖类、聚乙二醇，天然和合成胶体、聚乙烯吡咯烷酮、预糊化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂亦可含有稀释剂，例如乳糖(单水合物，经喷雾干燥的单水合物、无水物等)、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉和磷酸氢二钙二水合物。

片剂亦可选择性地包含表面活性剂，例如月桂基硫酸钠和聚山梨酯80，以及助流剂，例如二氧化硅和滑石粉。若有，则表面活性剂的含量可为片剂的0.2重量％至5重量％，且助流剂的含量可为片剂的0.2重量％至1重量％。

片剂通常亦含有润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂基延胡索酸钠和硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂含量通常为片剂的0.25重量％至10重量％，优选为0.5重量％至3重量％。

其它可能的成分包括：抗氧化剂、色素、香料，防腐剂和风味遮蔽剂。

示例性的片剂含有至多为约80％的药物，约10重量％至约90重量％的粘合剂，约0重量％至约85重量％的稀释剂，约2重量％至约10重量％的崩解剂，和约0.25重量％至约10重量％的润滑剂。

片剂混合物可直接或藉由滚筒压成片剂。片剂混合物或混合物部分于制锭前可经湿性，干性或融化性造粒，融化凝结或挤压。最终的制剂可包含一或多层且可经或不经包衣；甚至可被包囊化。

片剂制剂讨论于H.Lieberman和L.Lachman，Marcel Dekker，N，Y.的“Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Vol.1”，1980。

人用或兽用消耗性口服薄膜一般可为柔软水溶性或水膨润性薄膜剂型，其可快速溶解或黏膜附着，一般包含所要求保护的化合物、成膜聚合物、黏合剂、溶剂、湿润剂、增塑剂、稳定剂或乳化剂、黏度修饰剂与溶剂。该配方的某些成分可实施多于一种功能。

所要求保护的化合物可为水溶性或非水溶性。水溶性化合物一般占溶质的1％重量至80％重量，更常为20％重量至50％重量。较不可溶的化合物可占组合物的更大比例，通常至多88％重量的溶质。此外，所要求保护的化合物可为多颗粒微珠形式。

成膜聚合物可选自天然多糖、蛋白质或合成的水胶体，且一般存在量为0.01％至99％重量，更常见为30％至80％重量。

其它可能的成分包括抗氧化剂、增色剂、香味剂与香味增强剂、防腐剂、唾腺刺激剂、冷却剂、共溶剂(包括油)、软化剂、成块剂、消泡剂、表面活性剂与遮味剂。

本发明的薄膜一般通过将涂布至可剥离背垫或纸上的薄水性膜蒸发干燥而制备。这可于干燥箱或塔中进行，一般为组合式涂布干燥机，或藉由冷冻干燥或真空制备。

口服给药用的固态制剂可经调配成可立即和/或修饰性控制释放。修饰性释放的制剂包括：延迟性、持续性，脉冲性、控制性、靶向及程式设定性释放。

使用于本发明用途的适当的修饰性释放的制剂说明于美国专利第6,106,864号中。其他适用的释放技术，例如高能量分散物及渗透性和经包衣的颗粒的细节可参见Verma等人，PharmaceuticalTechnology On-line，25(2)，1-14(2001)。使用口香糖以达控制性释放说明于WO 00/35298中。

非肠道给药

本发明的化合物亦可直接施用至血液、肌肉或内部器官内。适当非肠道给药方式包括：静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心/脑室内、尿道内，胸骨内、颅内、肌内和皮下。适当非肠道给药用装置包括：针头(包括显微针头)注射器，无针注射器和输注技术。

非肠道制剂典型为水溶液，其可含有赋形剂，例如盐类、碳水化合物和缓冲剂(优选为pH3至9)，但在一些应用中，其可能较适合调配成无菌的非水溶液或经粉末化的干燥类型，与适当的载体，例如无菌、无热原的水结合使用。

非肠道制剂于无菌条件下的制造，例如藉由冻干法，可使用那些本领域技术人员所熟知的标准制药技术来完成。

使用于非肠道溶液的制剂中的式(I)化合物的溶解度可利用适当的调配技术加以提高，例如加入溶解度增强剂。

非肠道给药用的制剂可经调配成可立即和/或修饰性控制释放，修饰性释放的制剂包括：延迟性，持续性、脉冲性、控制性、靶向及程式设定性释放。因此，本发明的化合物可调配成固体、半固体或触变性液体作为可提供活性化合物修饰性释放的植入式贮药器的给药。这些制剂的实例包括药物涂覆性支架和PGLA微球体。

局部给药

本发明的化合物亦可局部施用于皮肤或黏膜，即：经皮肤或穿透皮肤。此用途的典型制剂包括：凝胶、水凝胶、乳液，溶液，乳霜、油膏，涂覆用粉、敷药，泡沫、薄膜、皮肤贴片、晶片，植入物、海绵、纤维，绷带和微乳化液。脂质体亦可使用。典型的载体包括：酒精、水、矿物油、液态矿油、白矿油、甘油，聚乙二醇和丙二醇。可加入渗透增强剂-参见例如Finnin和Morgan的J Pharm Sci，88(10)，955-958(1999年，10月)。

局部性给药的其他方式包括藉由电穿孔，电离子导药、超声透入疗法、超音促渗和微针头或无针头(例如Powderject^TM、Bioject^TM等)注射法加以传送。

局部性给药用的制剂可经调配成可立即和/或修饰性控制释放。修饰性释放的制剂包括：延迟性，持续性，脉冲性、控制性、靶向及程式设定性释放。

吸入/鼻内给药

本发明的化合亦可藉由鼻内或吸入给药，其典型以从干粉吸入器而来的干粉形式(单独或为混合物，例如与乳糖的干混拌物或为混合的成分颗粒，例如与磷脂例如磷脂酰胆碱混合)，或为来自无或使用适当推进剂，例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-庚氟丙烷的加压容器、泵、喷雾、雾化器(优选为使用电流体动力学产生细雾的雾化器)或喷雾器的气溶胶喷雾。鼻内使用时，该粉末可包含生物性黏附剂，例如壳聚醣或环糊精。

加压容器、泵、喷雾、雾化器或喷雾器中含有本发明的化合物的溶液或悬浮液，例如以乙醇，乙醇水溶液或适当的其他分散、溶解或使活性成分延长释放的试剂、推进剂作为溶剂以及视需要的表面活性剂，例如三油酸失水山梨醇酯、油酸或寡乳酸。

使用于干粉或悬浮液制剂内前，先将药物产物微粒化至可藉由吸入传送的适当大小(典型为小于5微米)。其可藉由任何适当的粉碎方法来达成，例如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、超临界流体加工，以形成纳米颗粒、高压均质化或喷雾干燥。

使用于吸入器或吹药器内的胶囊(例如自明胶或HPMC制造)、药泡和药匣可经调配成合有本发明的化合物的粉末混合物，适当的粉末基质为例如乳糖或淀粉及效能修饰剂，例如1-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁。乳糖可为无水或呈单水合物的类型，以后者为佳。其他适用的赋形剂包括：葡聚糖、葡萄糖，麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。

用于使用电流体动力学产生细雾的雾化器中的适当溶液制剂每一喷中含有1μg至20mg的本发明的化合物且每喷的体积可为1μl至100μl。典型的制剂可包含式(I)的化合物、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可替代丙二醇的其他溶剂包括：甘油和聚乙二醇。

适当的香料，例如薄荷脑和左薄荷脑，或甜味剂，例如糖精或糖精钠可加至本发明的吸入/鼻内给药的制剂中。

吸入/鼻内给药的制剂可以例如聚(DL-乳酸-共聚乙醇酸)(PGLA)加以调配成可立即和/或修饰性控制释放。修饰性释放的制剂包括：延迟性、持续性、脉冲性、控制性、靶向及程式设定性释放。

直肠/阴道内给药

本发明的化合物可经直肠或阴道给药，例如以栓剂、阴道药栓或灌肠剂的类型。可可脂为传统的栓剂基质，但各种适当的替代物亦可使用。

直肠/阴道给药用制剂可经调配成可立即和/或修饰性控制释放。修饰性释放的制剂包括：延迟性、持续性、脉冲性、控制性，靶向及程式设定性释放。

眼部/耳部给药

就眼部给药而言，本发明化合物可于药学上可接受的眼用载体中递送，使得该化合物维持与眼表面接触足够时间，以使化合物可穿透角膜和/或巩膜与眼睛内部区域，包括例如，前房、后房、玻璃体、房水、玻璃体液、角膜、虹膜/睫状体、晶体、脉络膜/视网膜与巩膜。药学上可接受的眼用载体可为油膏、植物油或包封材料。本发明化合物亦可直接注射至玻璃体液或房水中。

此外，化合物亦可通过已知、可接受的方法给药，如眼球筋膜下(subtebnon)和/或结膜下注射。角膜与眼球筋膜限定出眼球的外表面。就治疗ARMD、CNV、视网膜病变、视网膜炎、葡萄膜炎、黄斑囊样水肿(CME)、青光眼以及眼部后段的其它疾病或病症而言，优选直接置放一特定量的眼用可接受药学活性剂储存物于巩膜的外表面、眼球筋膜下方。此外，若为ARMD与CME，最优选直接置放该储存物于巩膜的外表面上、眼球筋膜下方，且一般位于黄斑上方。

除了上述的制剂外，化合物亦可配制为储存物制剂。此种长效作用配方可通过植入(例如，皮下或肌内)、肌内注射或上述的眼球筋膜下或玻璃体内注射而给药。

在本发明特定实施方案中，化合物可制备为局部给药，于生理盐水中(与任何常用于眼用制剂的防腐剂与抗微生物剂联合)，并以滴眼剂形式施用。溶液或悬浮液可制备为纯形式，且每日给药数次。此外，如上述制备的本发明的组合物亦可直接给药至角膜。

此外，活性成分可为粉末形式，在使用前用适当载体如无菌无致热原水重制。

在其它备选实施方案中，组合物与可结合至角膜的黏膜-附着性聚合物一起制备。因此，例如，化合物可与适当的聚合性或疏水性材料(例如，作为在可接受油中的乳剂)或离子交换树脂配制，或作为难溶性衍生物如难溶性盐配制。

在其它实施方案中，本发明组合物可用作为常规类固醇治疗的辅助。

用于疏水性化合物的药物载体为共溶剂系统，包含苯甲醇、非极性表面活性剂、水混溶性有机聚合物以及水相。该共溶剂系统可为VPD共溶剂系统。VPD为3％w/v苯甲醇、8％w/v非极性表面活性剂聚山梨醇酯80，以及65％w/v聚乙二醇300在无水乙醇中补足体积的溶液。该VPD共溶剂系统(VPD∶5w)含有用5％葡萄糖水溶液1∶1稀释的VPD。此共溶剂系统会很好地溶解疏水性化合物，其本身在全身给药后产生低毒性。共溶剂系统的比例可大幅变化，而不会破坏其溶解性与毒性特征。此外，共溶剂成分的身份可变化：例如，其它低毒性非极性表面活性剂可用于替代聚山梨醇酯80；聚乙二醇的级分大小可变化；其它生物相容聚合物可取代聚乙二醇，如聚乙烯吡咯烷酮；以及其它糖类或多糖类可取代葡萄糖。

此外，其它用于疏水性药物化合物的递送系统亦可使用。脂质体与乳剂为已知的疏水药物递送载剂或载体的实例。某些有机溶剂如二甲基亚砜亦可使用，虽然通常要付出毒性较大的代价。此外，化合物可使用持续释放系统递送，如含有治疗剂的固体疏水性聚合物的半透基质。各种持续释放材料已建立，并为本领域技术人员已知。持续释放胶囊，取决于其化学性质，可释放化合物数周至超过100天。取决于治疗试剂的化学性质与生物稳定性，其它蛋白质稳定策略亦可使用。

药物组合物亦可包含适当的固体或凝胶相载体或赋形剂。此种载体或赋形剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、糖类、淀粉、纤维素衍生物、明胶以及聚合物如聚乙二醇。

其他技术

本发明的化合物可联合可溶性巨分子物质，例如环糊精和其适当的衍生物或含聚乙二醇的聚合物，以便改善其应用于前述任何给药模式中的溶解性、溶出速率、味觉遮蔽性，生物利用性和/或稳定性。

药物-环糊精复合物，例如已知可通用于大部份剂型及给药途径中。包合和非包合型复合物二者均可使用。作为与药物复合的替代品，环糊精可作为辅助性添加物，即：作为载体、稀释剂或溶解剂。最常作为这些用途者为α-、β-和γ-环糊精，其实例可参见国际专利申请案WO 91/11172、WO 94/02518和W098/55148。

部件的套盒

有时可能想要施用活性化合物的组合，例如为了治疗特定疾病或病症，故本发明的范围包括二或多种药物组合物，其中至少一种含有根据本发明的化合物，其可以便利地为适于将组合物共同给药的套盒类型加以组合。

因此本发明的套盒包含二或多种分开的药物组合物，其中至少一种含有根据本发明所要求保护的化合物，以及将该组合物分开保持的工具，例如容器、分开的瓶子或分开的铝箔包。这类套盒的实例为用于包装片剂、胶囊等的熟悉的泡罩包装。

本发明的套盒特别适用于施用不同剂型，例如经口和非肠道，于不同的剂量间隔施用分开的组合物，或彼此对照滴定分开的组合物。为有助于顺应性，套盒中典型会包含给药指引且可能提供一种所谓的记忆辅助物。

剂量

对于人类患者的给药而言，本发明化合物的总每日剂量范围典型为0.5mg/kg体重至约100mg/kg，当然需视给药的模式而定。优选的剂量率为30mg/kg体重至约100mg/kg体重。总每日剂量可以单剂或分剂给药，且可根据医师的判断落在本文给出的典型范围之外。

这些剂量以体重约60kg至70kg的平均人类对象为基准。医师可决定体重在此范围外的个体例如婴儿和老年人的剂量。

为了免除疑虑，本文中涉及的“治疗”包括涉及治愈性、缓解性和预防性治疗。

实施例

下面提供的实施例、方法及制备进一步解释和举例说明本发明的化合物及其制备方法。应理解本发明的范围不局限于下列实施例与制备。下列实施例中，具单一手性中心的分子，除非特别注明，作为外消旋混合物存在。具两个或多个手性中心的分子，除非特别注明，作为非对映异构体的外消旋混合物存在。单一对映异构体/非对映异构体可经由本领域技术人员已知的方法获得。

化合物的结构经元素分析或NMR证实，适当时给出对标题化合物中特征性质子指定的峰。¹H NMR位移(δ_H)以内参标准品低场百万分之一(ppm)表示。

本发明现将参考下列实施例进行描述。这些实施例不应被视为限制本发明的范围，而仅作为例示方式。

方法A

实施例1：N-(6-氨基-4-甲基吡啶-2-基)-2-(4-氰基苯基)-4-甲 基-1，3-噻唑-5-磺酰胺

i.制备叔丁基(6-氨基-4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸酯

于0℃下，于4-甲基-吡啶-2，6-二胺(2.13g，17.3mmol，1 equiv)的四氢呋喃(18mL)溶液中，加入双(三甲硅基)酰胺锂(34.6mL，1M)。30分钟后，将二碳酸二叔丁酯(3.78g，17.3mmol)加入该反应混合物。完成后，使反应回温至24℃，并于真空浓缩(～25mm Hg)。将1∶1饱和氯化铵和盐水溶液(100mL)加入所得的固体中。所得的混合物以乙酸乙酯(3x100mL)萃取。经高效快速色谱法纯化(0→30％乙酸乙酯于己烷中)提供氨基甲酸酯中间体(1.94g，50％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)，δ：7.12(s，1H)，7.09(brs，1H)，6.02(br s，2H)，2.23(s，3H)，1.51(s，9H)；LRMS(ESI) m/z：224.2。

ii.制备叔丁基[6-({[2-(乙酰基氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]磺酰基}氨基)-4-甲基吡啶-2-基]氨基甲酸酯

于叔丁基(6-氨基-4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸酯(1.2g，6.0mmol)的吡啶(30mL)溶液中，加入2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑磺酰氯(1.5g，6.0mmol)。所得的混合物于24℃下搅拌16小时。该反应于真空浓缩(～25mmHg)。经高效快速色谱法纯化(0→5％甲醇于二氯甲烷中)提供中间体(2.1g，80％)。¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)，δ：7.43(brs，1H)，6.99(s，1H)，5.31(s，1H)，2.34(s，3H)，2.31(s，3H)，2.22(s，3H)，1.54(s，9H)；LRMS(ESI)m/z：342[M-CO₂C(CH₃)₃]⁺。

iii.制备叔丁基(6-{[(2-氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)磺酰基]氨基}-4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸酯

将叔丁基[6-({[2-(乙酰基氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]磺酰基}氨基)-4-甲基吡啶-2-基]氨基甲酸酯(2.1g，4.8mmol，1 equiv)及1N氢氧化钠水溶液(7.2mL)于甲醇(30mL)中的溶液加热至50℃，持续48小时。冷却至24℃后，将反应混合物真空浓缩(～25mmHg)。将所得的固体溶于水(20mL)。用浓盐酸中和该溶液，直至pH＝7。所得的固体经过滤收集，以水(30mL)及乙醚(2x30mL)清洗(1.59g，83％)。¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)，δ：8.29(br s，1H)，7.48(s，1H)，6.91(s，1H)，2.40(s，3H)，2.33(s，3H)，1.52(s，9H)；LCMS(ESI)m/z：400.2。

iv.制备叔丁基(6-{[(2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)磺酰基]氨基}-4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸酯

于叔丁基(6-{[(2-氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)磺酰基]氨基}-4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸酯(1.59g，3.98mmol，1 equiv)及溴化铜(II)(0.55g，2.47mmol，0.62 equiv)于乙腈(30mL)中的溶液中，于65℃下，加入亚硝酸叔丁酯(0.71mL，5.97mmol，1.5equiv)。观察到该反应混合物自绿色转变为红色，以及气体释出。10分钟后，当气体停止释出，将该反应混合物冷却至24℃，并真空浓缩(～25mmHg)。将所得的固体溶于乙酸乙酯(30mL)，所得的溶液以经硫酸(0.5mL)酸化的水(30mL)清洗。该收集的有机物以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经高效快速色谱法纯化(0→1.5％甲醇于二氯甲烷中)提供上述的中间体(0.96g，52％)。LRMS(ESI)m/z：463。

v.制备叔丁基[6-({[2-(4-氰基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]磺酰基}-氨基)-4-甲基吡啶-2-基]氨基甲酸酯

将叔丁基(6-{[(2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)磺酰基]氨基}-4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸酯(0.96g，2.08mmol，1 equiv)、4-氰基苯基硼酸(0.336g，2.29mmol，1.1 equiv)和碳酸铯(2.03g，6.24mmol，3 equiv)于2∶1二甲氧基乙烷/水(30mL)中的溶液，以氮气清洗15分钟。然后加入二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)氯(0.068g，0.08mmol，0.04 equiv)，所得的混合物再以氮气清洗15分钟。将该反应加热至80℃，持续1小时。冷却至24℃后，将该溶液真空浓缩(～25mmHg)。将所得的水性混合物以乙酸乙酯(60mL)萃取。收集的有机物以无水硫酸钠干燥，过滤及浓缩。经高效快速色谱法纯化(0→10％乙酸乙酯于己烷中)提供中间体(0.334g，33％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ：7.97(d，J＝8.3Hz，2H)，7.73(d，J＝8.3Hz，2H)，7.63 (brs，1H)，7.43(s，1H)，6.90(s，1H)，2.65(s，3H)，2.32(s，3H)，1.50(s，9H)；LRMS(ESI)m/z486.1。

vi.制备N-(6-氨基-4-甲基吡啶-2-基)-2-(4-氰基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-磺酰胺

于叔丁基[6-({[2-(4-氰基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]磺酰基}氨基)-4-甲基吡啶-2-基]氨基甲酸酯(0.334g，0.68mmol，1 equiv)的二氯甲烷(3mL)溶液中，加入三氟乙酸(0.21mL，4 equiv)。该反应混合物于24℃下搅拌48小时。该溶液以饱和碳酸氢钠水溶液中和，将所得的溶液以二氯甲烷(3x20mL)萃取。该收集的有机物以无水硫酸钠干燥，过滤及浓缩。经高效快速色谱法纯化(0→1％甲醇于二氯甲烷中)提供标题产物N-(6-氨基-4-甲基吡啶-2-基)-2-(4-氰基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-磺酰胺(0.22g，81％)。¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆)，δ：12.08(brs，1H)，8.09(d，J＝8.3Hz，2H)，7.95(d，J＝8.3Hz，2H)，6.62(brs，2H)，6.12(s，1H)，5.79(s，1H)，2.59(s，3H)，2.08(s，3H)；HRMS(ESI)：计算值C₁₇H₁₆N₅O₂S₂m/z 386.0740；实测值：386.0745；分析计算C₁₇H₁₅N₅O₂S₂：C，52.97；H，3.92；N，18.17；实测值：C，52.75；H，3.76；N，18.03。

方法B

实施例2：

(+)-4′-氰基-N-[6-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]联苯基-4-磺酰胺及 (-)-4′-氰基-N-[6-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]联苯基-4-磺酰胺

i.制备N-[6-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺

于N-(6-甲酰基吡啶-2-基)-2，2-二甲基丙酰胺(4.0g，19.4mmol)的四氢呋喃(30mL)冰冷却溶液中，滴加入氯化甲基镁(13.6mL，40.7mmol，3M于THF中)。2小时后，该反应以饱和氯化铵水溶液(10mL)中止，并以乙酸乙酯(50mL)稀释。该混合物以饱和NaHCO₃水溶液(2x50mL)清洗。有机层以无水硫酸钠干燥，过滤及浓缩。所得的残余物经快速柱色谱法纯化(2∶1己烷/EtOAc)提供透明油状的中间体(0.56g，49％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ：8.14(d，J＝8.1Hz，1H)，8.00(brs，1H)，7.70(t，J＝7.8Hz，1H)，7.00(d，J＝7.5Hz，1H)，4.82(m，1H)，3.81(d，J＝5.0Hz，1H)，1.49(d，J＝6.5Hz，3H)，1.35(s，9H)；LRMS(ESI)：m/z：223.2。

ii.制备1-(6-氨基吡啶-2-基)乙醇

于N-[6-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺(2.0g，9.6mmol)的二烷(20mL)溶液中，加入9 N HCl水溶液(10mL)。将该反应混合物温热至100℃，持续24小时。冷却至25℃后，该溶液以固体NaOH中和至pH＝9，并以EtOAc(50mL)稀释。所得的混合物以饱和NaHCO₃水溶液(2x30mL)清洗。有机层以无水硫酸钠干燥，过滤及浓缩。将所得的残余物溶于二氯甲烷(10∶1，5mL)。加入乙醚(10mL)，并将该溶液静置24小时。将所得的晶体过滤，并以乙醚(2x10mL)清洗，提供白色固体的上述标题中间体(0.65g，49％)。¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)，δ：7.43(t，J＝7.5Hz，1H)，6.59(d，J＝7.3Hz，1H)，6.39(d，J＝8.1Hz，1H)，4.72(q，J＝6.3Hz，1H)，4.43(bs，2H)，4.21(bs，1H)，1.45(d，J＝6.3Hz，3H)；LRMS(ESI)：m/z：139.1。

iii.(+)-4′-氰基-N-[6-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]联苯基-4-磺酰胺及(-)-4′-氰基-N-[6-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]联苯基-4-磺酰胺

于1-(6-氨基吡啶-2-基)乙醇(0.20g，1.4mmol)和二异丙基乙胺(0.22mL，1.8mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中，加入(三甲基)氯硅烷(0.48mL，2.9mmol)。1小时后，将该反应混合物浓缩，再将所得的残余物溶于二氯甲烷(2mL)及吡啶(2mL)中。然后将4′-氰基联苯基-4-磺酰氯(0.43g，1.53mmol)加入该反应混合物。3小时后，将该反应混合物真空浓缩。所得的残余物以乙酸(1mL)及甲醇(1mL)稀释，并搅拌0.5小时。然后该反应混合物以乙酸乙酯(50mL)稀释，并以饱和碳酸氢钠水溶液(2x30mL)清洗。将有机层浓缩后，所得的残余物以快速柱色谱法(1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化。所得外消旋产物通过溶于乙醚(5mL)并加入HCl(1N于Et₂O中)而转化成盐酸盐，提供标题所述的外消旋产物，为白色固体(0.21g，37％)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)，δ：8.01(d，J＝8.3，2H)，7.96(t，J＝8.1，1H)，7.81(d，J＝8.6Hz，2H)，7.78-7.73(m，4H)，7.21-7.16(m，2H)，4.86(q，J＝6.6Hz，1H)，1.38(d，J＝6.6Hz，3H)。HRMS(ESI)：计算值C₂₀H₁₈N₃O₃S m/z：380.1069；实测值：380.1061；分析计算C₂₀H₁₇N₃O₃S HCl：C，57.76；H，4.36；N，10.10；实测值：C，57.87；H，4.58；N，9.88。

该外消旋游离碱经由制备级对映异构体分离法分离，其使用超临界二氧化碳构成大部分流动相的超临界流体色谱法(SFC)技术开发。手性对映异构体的拆分与分离在Berger SFC Multiram^TM纯化系统(Mettler Toledo AutoChem，Inc)上进行。用于分离对映异构体的制备级色谱法的条件包括Chiralpak AD-H(直链淀粉三-(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯))250x21mm，5μ半制备级柱，作为手性固定相(Chiral Technologies，Inc.)。柱温维持在35℃。所用流动相为超临界CO₂，以40％甲醇作为修饰剂，等度维持于50mL/min的流速及100巴恒定压力。

对映异构体1[α]_D(MeOH)＝-66.67°。

对映异构体2[α]_D(MeOH)＝+100°。

实施例3：(-)-4′-氰基-N-[6-(1-羟基丙基)吡啶-2-基]联苯基 -4-磺酰胺及(+)-4′-氰基-N-[6-(1-羟基丙基)吡啶-2-基]联苯基-4- 磺酰胺

上述标题的外消旋混合物乃使用以上制备实施例2所述的操作程序来制备，除了以溴化乙基镁代替氯化甲基镁。该外消旋混合物维持为游离碱，而不转化为盐。经高效快速色谱法纯化(15→60％EtOAc于己烷中)提供产物(0.267g，83％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ：8.05(d，J＝8.3Hz，2H)，7.76(m，2H)，7.58-7.71(m，6H)，7.15(d，J＝8.3Hz，1H)，6.81(d，J＝7.6Hz，1H)，4.62(dd，J＝7.2，4.9Hz，1H)，1.60-1.87(m，2H)，0.89(t，J＝7.5Hz，3H)；LRMS(ESI)：m/z：394.0。

制备级对映异构体分离法类似于上述实施例2所使用的方法。用于分离对映异构体的制备级色谱法的条件包括Chiralpak AD-H(直链淀粉三-(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯))250x21mm，5μ半制备级柱，作为手性固定相(Chiral Technologies，Inc.)。柱温维持于35℃。所用流动相为超临界CO₂，以45％甲醇作为修饰剂，等度维持于55mL/min的流速及140巴恒定压力。将样品溶于甲醇至100mg/mL，柱负载能力达到每注入1mL有50mg。每一次注入的总运行时间为6.1分钟。第一个对映异构体(-)的保留时间为4.0分钟，第二个洗脱的对映异构体(+)在5.0分钟从柱中洗脱。比旋光度，[α]_D，对于(-)及(+)分别测定为-17.34°及+22.29°。

对映异构体1：(-)-4′-氰基-N-[6-(1-羟基丙基)吡啶-2-基]联苯基-4-磺酰胺。[α]_D(MeOH)＝-19.77°；分析计算C₂₁H₁₉N₃O₅S 0.17H₂O：C，63.61；H，4.92；N，10.60。实测值：C，63.59；H，4.93；N，10.60。

对映异构体2：(+)-4′-氰基-N-[6-(1-羟基丙基)吡啶-2-基]联苯基-4-磺酰胺。[α]_D(MeOH)＝+18.92°；分析计算C₂₁H₁₉N₃O₅S 0.14H₂O：C，63.70；H，4.91；N，10.61。实测值：C，63.68；H，4.92；N，10.45。

实施例4：(+)-4′-氰基-N-[6-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]-3-甲基 联苯基-4-磺酰胺及(-)-4′-氰基-N-[6-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]-3- 甲基联苯基-4-磺酰胺

试剂4-溴基-2-甲基-N-(6-{1-[(三甲硅基)氧基]乙基}吡啶-2-基)苯磺酰胺乃遵循以上实施例2制备4′-氰基-N-[6-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]联苯基-4-磺酰胺所述制备。向该磺酰胺试剂(0.11g，0.3mmol)中加入4-氰基苯基硼酸(0.087g，0.59mmol)、Pd(PPh₃)₄(0.034，0.03mmol)、碳酸钠(0.1g，1.18mmol)、DMF(2mL)及水(1mL)，该混合物置于微波管中，以200℃微波加热30分钟。该混合物以乙酸乙酯稀释，并以饱和碳酸氢钠水溶液、水及盐水清洗。该有机层以无水硫酸钠干燥。经高效快速色谱法纯化(15→70％EtOAc于己烷中)，提供上述标题的产物(0.081g，74％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ：8.19(d，J＝8.1Hz，1H)，7.70-7.77(m，2H)，7.63-7.69(m，2H)，7.57(t，J＝8.0Hz，1H)，7.46-7.53(m，2H)，7.00(m，1H)，6.81(m，1H)，4.78(m，1H)，2.78(s，3H)，1.44(d，J＝6.6Hz，3H)；HRMS(ESI)m/z计算值C₂₁H₂₀N₃O₅S 394.1220，实测值为394.1215；

制备级对映异构体分离法相似于以上实施例2所使用的方法。用于分离对映异构体的制备级色谱法的条件包括Chiralcel OJ-H(纤维素三-(4-甲基苯甲酸酯)250x21mm，5μ半制备级柱，作为手性固定相(Chiral Technologies，Inc.)。柱温维持于35℃。所用的流动相为超临界CO₂，以25％异丙醇作为修饰剂，等度维持于50mL/min的流速及140巴恒定压力。

对映异构体1：(-)-4′-氰基-N-[6-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]-3-甲基联苯基-4-磺酰胺。[α]_D(MeOH)＝-12.12°；分析计算C₂₁H₁₉N₃O₅S0.21 H₂O：C，63.49；H，4.93；N，10.58。实测值：C，63.45；H，4.73；N，10.54。

对映异构体2：(+)-4′-氰基-N-[6-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]-3-甲基联苯基-4-磺酰胺。[α]_D(MeOH)＝+11.43°；分析计算C₂₁H₁₉N₃O₅S0.20 H₂O：C，63.52；H，4.92；N，10.58。实测值：C，63.55；H，4.85；N，10.51。

实施例5：

N-(6-氨基吡啶-2-基)-4-氯-2-氟-5-甲基苯磺酰胺

于2，6-二氨基吡啶(178mg，1.6mmol，2.2 equiv)的吡啶(7mL)溶液中，于24℃下，加入4-氯-2-氟-5-甲基苯磺酰氯(188mg，0.735mmol，1 equiv)。18小时后，该反应混合物于真空浓缩。所得的残余物在饱和氯化铵水溶液(20mL)与乙酸乙酯(20mL)之间分配。分离有机层，而水层以乙酸乙酯(2x20mL)萃取。收集的有机物以无水硫酸钠干燥，过滤及浓缩。经制备级HPLC纯化提供产物(69mg，27％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ：7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42(t，J＝8.3Hz，1H)，7.08(d，J＝9.4Hz，1H)，6.83(d，J＝8.3Hz，1H)，6.00(d，J＝8.3Hz，1H)，5.91(s，2H)，2.38(s，3H)；计算值C₁₂H₁₂N₃O₂ClFS m/z 316.0318；实测值：316.0322；分析计算C₁₂H₁₁N₃O₂ClFS 0.27 CH₃CO₂H：C，45.37；H，3.67；N，12.66；实测值：C，45.08；H，3.67；N，12.65。

实施例9：4′-氰基-N-[6-(羟基甲基)吡啶-2-基]联苯基-4-磺酰 胺

i.制备N-[6-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺

于N-(6-甲酰基吡啶-2-基)-2，2-二甲基丙酰胺(3.0g，14.9mmol)的甲醇(10mL)溶液中，加入硼氢化钠(1.37g，37.1mmol)，并搅拌3小时。该混合物以乙酸乙酯(50mL)稀释。该混合物以盐酸水溶液(2x30mL，0.1N)及饱和碳酸氢钠(2x50mL)清洗。该有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩提供上述标题中间体，为白色固体(2.49g，80％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ：8.16(d，J＝8.3Hz，1H)，8.00(brs，1H)，7.71(t，J＝7.8Hz，1H)，7.12(d，J＝7.5Hz，1H)，4.05-3.96(m，2H)，1.35(s，9H)；LRMS(ESI)：m/z209.2。

ii.制备(6-氨基吡啶-2-基)甲醇

于二烷(15mL)溶液中加入N-[6-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺(1.5g，7.2mmol)及盐酸水溶液(6N，15mL)，将该混合物于90℃下搅拌14小时。该溶液冷却至0℃，以乙醚(2x30mL)研磨后，将水层以氢氧化钠中和至约pH 8。该混合物以氯仿/IPA(10∶1，50mL)稀释。该混合物再以饱和盐水溶液(2x50mL)清洗。有机层以无水硫酸钠干燥，过滤及浓缩，提供上述标题的中间体，其为白色固体(0.86g，96％)。HPLC：R_t0.628分钟。(99.5％面积)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)，δ：7.48(t，J＝7.4Hz，1H)，6.66(d，J＝7.3Hz，1H)，6.50(d，J＝8.4Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.23(bs，2H)。LCMS(ESI)：m/z：125.2。

iii.制备6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-胺

于二氯甲烷(15mL)溶液中加入(6-氨基吡啶-2-基)甲醇(0.72g，5.8mmol)、叔丁基(氯基)二甲基硅烷(1.05g，6.95mmol)及三乙胺(1.05mL，7.53mmol)。将该混合物搅拌24小时，并以饱和碳酸氢钠(2x30mL)及盐酸水溶液(2x30mL，0.1N)清洗。有机层以无水硫酸钠干燥，过滤及真空浓缩。经硅胶色谱法完成纯化，其以己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，合并级分并浓缩，以提供标题产物，为白色固体(1.06g，70％)。HPLC：R_t2.58分钟(96.5％面积)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ：7.34(t，J＝7.6Hz，1H)，6.75(d，J＝7.6Hz，1H)，6.25(d，J＝8.1Hz，1H)，4.54(s，2H)，4.27(bs，2H)，0.84(s，9H)，0.11(s，6H)；LRMS(ESI)：m/z：239.2。

iv.制备N-[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]-4′-氰基联苯基-4-磺酰胺

于二氯甲烷(3mL)溶液中加入6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-胺(0.15g，0.63mmol)、4′-氰基联苯基-4-磺酰氯(0.18g，0.63mmol)及吡啶(1.0mL)。将该混合物搅拌3小时，然后以饱和碳酸氢钠(2x30mL)及盐酸水溶液(2x30mL，0.1N)清洗。有机层以无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。经硅胶色谱法完成纯化，其以己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，浓缩合并的级分以提供上述标题的白色固体中间体(0.21g，76％)。HPLC：R_t4.236分钟(81％面积)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ：7.89(d，J＝8.3Hz，2H)，7.60(d，J＝8.3Hz，2H)，7.52-7.49(m，4H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，6.87(d，J＝8.6Hz，1H)，6.59(d，J＝7.3Hz，1H)，6.22(d，J＝8.0Hz，1H)，4.55(s，2H)，0.82(s，9H)，0.05(s，6H)；LRMS(ESI)：m/z：480.1。

v.制备4′-氰基-N-[6-(羟基甲基)吡啶-2-基]联苯基-4-磺酰胺

于乙醇(5mL)溶液加入N-[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]-4′-氰基联苯基-4-磺酰胺(0.21g，0.44mmol)及盐酸水溶液(1.0mL，1N)。将该混合物搅拌2小时后，再以乙酸乙酯(40mL)稀释。该混合物以饱和碳酸氢钠(2x30mL)及盐酸水溶液(2x30mL，0.1N)清洗。有机层以无水硫酸钠干燥，过滤及真空浓缩。经硅胶色谱法完成纯化，其以己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，合并纯化的级分并浓度。残余物自乙酸乙酯再结晶，并真空干燥以提供上述标题的灰白色结晶固体产物(0.13g，79％)。HPLC：R_t2.450分钟(99.5％面积)。¹H NMR(400 MHz，CD₃OD)，δ：7.92(d，J＝8.6Hz，2H)，7.71-7.66(m，6H)，7.53(t，J＝8.1Hz，1H)，6.94(d，J＝8.6Hz，1H)，6.83(d，J＝8.1Hz，1H)，4.39(s，2H)；HRMS(ESI)：m/z：计算值(C₁₉H₁₆N₃O₃S)：366.0912；实测值：366.0914。

方法C

实施例6：N-(6-氨基-4-甲基吡啶-2-基)-4-氯-2-氟-5-甲基苯磺 酰胺

于24℃下，于叔丁基(6-氨基-4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸酯(146mg，0.652mmol，1 equiv)的吡啶(3mL)溶液中，加入4-氯-2-氟-5-甲基苯磺酰氯(200mg，0.782mmol，1.2 equiv)。2 4小时后，将反应混合物于真空浓缩(～25mmHg)。残余物以饱和氯化铵水溶液(10mL)稀释，所得的溶液以乙酸乙酯(3x5mL)萃取。该收集的有机物以无水硫酸钠干燥、过滤及浓缩。

于24℃下，于粗产物的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。16小时后，该反应混合物以真空浓缩(～25mmHg)。经高效快速色谱法纯化(0.5→3％甲醇/二氯甲烷)提供所命名的化合物(212mg，98％)。¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆)，δ：12.00(brs，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.49(d，J＝9.6Hz，1H)，6.51(brs，2H)，6.03(s，1H)，5.74(s，1H)，2.34(s，3H)，2.05(s，3H)；计算值C₁₃H₁₄N₃O₂ClFS m/z：330.0474；实测值：330.0470。

实施例7：N-(6-氨基吡啶-2-基)-4-丁氧基苯磺酰胺

将4-丁氧基苯磺酰氯(160μmol，2.0 eq，400μL，0.40M于无水吡啶中)及叔丁基(6-氨基吡啶-2-基)氨基甲酸酯(80μmol，1.0eq，400μL，0.20M于无水吡啶中)加入装有搅拌棒的试管(75x10mm，使用前于110℃下加热干燥16小时)中。该试管以Parafilm覆盖，于室温下搅拌24小时。溶剂(吡啶)于真空下蒸发。将三氟乙酸(320μL，52.0eq.，过量，净)加入该试管。该试管加盖后，于室温下涡旋5小时。将过量的TFA真空去除，而残余物溶于DMSO(1.340mL)，并以HPLC纯化。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：7.73(d，J＝7.7Hz，2H)，7.21(t，J＝7.2Hz，1H)，6.96(d，J＝6.9Hz，1H)，6.10(d，J＝6.1Hz，1H)，5.92(d，J＝5.9Hz，1H)，3.96(t，J＝6.6Hz，1H)，1.64(m，2H)，1.37(m，2H)，0.87(t，J＝7.4Hz，3H)。LRMSm/z：322.0。

方法D

实施例8：4′-氰基-N-[6-(乙基氨基)吡啶-2-基]联苯基-4-磺酰 胺

于N-(6-氨基吡啶-2-基)-4′-氰基联苯基-4-磺酰胺(0.08g，0.23mmol)的甲醇(1mL)悬浮液中，加入乙醛(0.02mL，0.34mmol)和分子筛(4)。将所得的悬浮液搅拌30分钟后，然后加入氰基硼氢化钠(0.043g，0.70mmol)。6小时后，该反应混合物以饱和碳酸氢钠水溶液稀释，水层以二氯甲烷(2x10mL)萃取。合并的有机层以盐水清洗，并以硫酸钠干燥。经高效快速色谱法纯化(25％EtOAc于己烷中)提供产物(0.055g，63％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ：8.03(d，J＝8.6Hz，2H)，7.73(d，J＝8.6Hz，2H)，7.65(d，J＝8.6Hz，2H)，7.62(d，J＝8.6Hz，2H)，7.40(t，J＝8.3Hz，1H)，6.64(d，J＝8.1Hz，1H)，5.88(d，J＝8.3Hz，1H)，3.10-3.21(m，2H)1.23(t，J＝7.2Hz，3H)；LRMS(ESI)m/z：379.12；分析计算C₂₀H₁₈N₄O₂S：C，63.47；H，4.79；N，14.80。实测值：C，63.11；H，4.82；N，14.63。

此外，显示于表1中的其余实施例，可由本领域技术人员使用适当的原料遵循以上实施例中所述的方法来制备。

表1

表1中，“min”意指分钟；术语“MS”意指质谱；术语m/z意指质荷比；术语“HPLC”意指高效液相色谱法；术语“Ki”意指对抗11βHSD1的活性，经由上述测定所测得；N/A意指未测试。

表2

*对比实施例A为来自WO2005-0148631A1的实施例117。

以上已描述了本发明的多个实施方案，但本领域技术人员将认识到会落入本发明范围的其他较小改变。本发明的宽度与范围不应由任何上述示例性实施方案来限制，而仅应依据下列权利要求及其等同方案来限定。

Claims (14)

1.式(I)的化合物：

其中

R¹为H或(C₁-C₄)烷基；

R²为H或(C₁-C₄)烷基；

R³为H、卤素、(C₁-C₆)烷基或(C₁-C₆)烷氧基；

并且当该化合物为手性化合物时，该化合物为(+)对映异构体，或其可药用盐、水合物或溶剂化物。

2.如权利要求1的化合物、其可药用盐、水合物或溶剂化物，其中R¹为H。

3.如权利要求1或2任一项的化合物、其可药用盐、水合物或溶剂化物，其中R³为H或CH₃。

4.如权利要求1、2或3任一项的化合物、其可药用盐、水合物或溶剂化物，其中R²为-CH₂CH₃。

5.化合物，选自：

和

其中当该化合物为手性化合物时，该化合物为(+)对映异构体，或其可药用盐、水合物或溶剂化物。

6.具有式II的化合物

或其可药用盐、水合物或溶剂化物。

7.药物组合物，包含有效量的如权利要求1、2、3、4、5或6任一项的化合物或其可药用盐、水合物或溶剂化物，和药学上可接受的载体。

8.治疗会通过用11βHSD1抑制剂治疗而获益的疾病、病症或障碍的方法，包括向哺乳动物施用有效量的如权利要求1、2、3、4、5或6任一项的化合物、其可药用盐、水合物或溶剂化物。

9.如权利要求8的方法，其中所述疾病、病症或障碍是2型糖尿病。

10.如权利要求8的方法，其中所述疾病、病症或障碍选自：代谢综合征、胰岛素抵抗综合征、肥胖、青光眼、高脂血症、高血糖症、高胰岛素血症、骨质疏松症、动脉粥样硬化、痴呆、抑郁或其中肝脏为靶器官的疾病。

11.如权利要求10的方法，其中所述疾病、病症或障碍是青光眼，并且所述方法包括向哺乳动物施用有效量的如权利要求1、2、3、4、5或6任一项的化合物、其可药用盐、水合物或溶剂化物，联合前列腺素类受体激动剂，其中所述激动剂是拉坦前列素。

12.如权利要求1、2、3、4、5或6任一项的化合物、其可药用盐、水合物或溶剂化物，用作药物。

13.如权利要求1、2、3、4、5或6任一项的化合物、其可药用盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗会通过用11βHSD1抑制剂治疗而获益的疾病、病症或障碍(诸如2型糖尿病)的药物中的用途。

14.新颖化合物、盐、水合物、溶剂化物、中间体、治疗方法、药物组合物或用途，其实质上如本文参照实施例所述。