CN101495478B

CN101495478B - 具有抗血栓形成活性的亚氨基-咪唑并-吡啶衍生物

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Publication number: CN101495478B
Application number: CN2007800279925A
Authority: CN
Inventors: U·海内尔特; A·霍夫迈斯特; J·采奇
Original assignee: Sanofi Aventis SpA
Current assignee: Sanofi Aventis France; Sanofi Aventis SpA
Priority date: 2006-08-02
Filing date: 2007-07-18
Publication date: 2013-03-27
Anticipated expiration: 2027-07-18
Also published as: US20090192150A1; DE502007002219D1; IL196789A; ATE450537T1; MY148611A; TW200821308A; US7863269B2; MX2009000408A; DOP2007000120A; CA2663332A1; JP2009545542A; PT2054412E; BRPI0714599A2; WO2008014888A2; CL2007002240A1; CN101495478A; NO20090741L; DE102006036023A1; HK1135694A1; IL196789A0

Abstract

本发明涉及具有抗血栓形成活性、特别是抑制蛋白酶-活化受体1(PAR1)的式(I)的化合物、其制备方法和其作为药物的用途。

Description

具有抗血栓形成活性的亚氨基-咪唑并-吡啶衍生物

本发明涉及具有抗血栓形成活性、特别是抑制蛋白酶-活化受体1(PAR1)的式I的新化合物、其制备方法和其作为药物的用途。

蛋白酶-活化受体1(PAR1)是一种属于G蛋白偶联受体(GPCR)类的凝血酶受体。PAR1的基因位于染色体5q13上，由两个外显子组成并覆盖约27kb的区域。PAR1尤其是在内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞、神经元和人血小板中进行表达。在血小板中，PAR1是一种参与开始血小板聚集的重要的信号传递受体。PARs的活化通过蛋白酶剪切PARs的N末端的一部分来进行，从而暴露出新的N-末端序列，其然后活化受体(Pharmacol Rev 54：203-217，2002)。

血液凝固是一种对哺乳动物的存活而言至关重要的控制血流的过程。在血管损伤后开始发生凝固和随后的在伤口愈合后的血块溶解的过程，其可以被分成四个阶段：

1.血管收缩阶段：通过该阶段，受损区域的失血被减少。

2.下一个阶段是凝血酶活化血小板。血小板在血管壁损伤部位聚集并形成静止的松散的血小板凝块。纤维蛋白原主要负责刺激血小板聚集。血小板还与受损血管壁的暴露的胶原蛋白结合。

3.最初静止的松散的血小板聚集物通过纤维蛋白交联。如果血栓仅包含血小板和纤维蛋白，则其是白血栓；如果还存在红细胞，则其是红血栓。

4.在伤口愈合后，血栓通过纤溶酶的作用被溶解。

两种旁路途径(内在途径和外在途径)导致形成纤维蛋白凝块。这些途径是由不同的机理引发的，但是在后期，它们汇聚产生共同的凝固级联途径延展。没有伤口的血管壁异常的底部处的红血栓或凝块的形成是内在途径的结果。作为对组织损害或损伤的响应的纤维蛋白凝块形成是外在途径的结果。两种途径均包含较大量的蛋白质，它们被称为凝血因子。

内在途径需要凝血因子VIII、IX、X、XI和XII以及前激肽释放酶、高分子量激肽原、钙离子和源自血小板的磷脂类。这些蛋白质各自导致因子X的活化。当前激肽释放酶、高分子量激肽原因子XI和XII与荷负电的表面结合时，内在途径被引发。这一时刻被称为接触期。暴露于血管壁胶原蛋白是接触期的主要刺激。接触期各过程的结果是前激肽释放酶转化成激肽释放酶，其又活化因子XII。因子XIIa进一步将前激肽释放酶水解成激肽释放酶，从而导致活化。随着因子XII活化的增加，发生因子XI的活化，其导致缓激肽(一种血管舒张剂)的释放。因此，血管收缩的初始阶段结束。缓激肽是由高分子量激肽原所导致的。在Ca²⁺离子存在下，因子XIa活化因子IX。因子IX是一种酶原，其包含维生素K依赖性的c-羧基谷氨酸(GLA)基团。在Ca²⁺离子与这些GLA基团结合后，丝氨酸蛋白酶活性变得明显。血液凝固级联的许多丝氨酸蛋白酶(因子II、VII、IX和X)包含该类维生素K-依赖性GLA基团。因子IXa裂解因子X并导致因子Xa活化。形成因子IXa的必要条件是在活化的血小板表面由Ca²⁺离子和因子VIIIa、Ixa和X形成激酶复合物。活化的血小板的反应之一是沿表面呈现磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇。这些磷脂的暴露仅使激酶复合物的形成称为可能。在该过程中，因子VIII具有因子IXa和X的受体的功能。因此因子VIII在凝固级联中是一种辅因子。伴有因子VIIIa(实际受体)形成的因子VIII的活化仅需很少量的凝血酶。随着凝血酶浓度的增加，因子VIIIa最后进一步被凝血酶裂解并灭活。对因子VIII而言，凝血酶的这一双重活性导致激酶复合物形成的自限，并因此遏制血液凝固。

在凝血酶活化人血小板时，PAR1和PAR4起关键作用；血小板中这些受体的活化导致形态学变化、ADP释放和血小板聚集(Nature 413：26-27，2001)。

例如，在欧洲专利申请EP1391451或EP1391452、美国专利申请US6,063,847和US 2004/0152736和国际申请WO 03/089428中描述了PAR1抑制剂。

本发明的式I化合物适合用于患有伴有血栓形成、栓塞、凝固性过高(hypercoagulability)或纤维化变化的疾病的人的预防或治疗用途。该类疾病的实例有血栓形成、深静脉血栓形成、肺栓塞、脑梗塞、心肌梗塞、高血压、炎性疾病、风湿病、哮喘、肾小球肾炎或骨质疏松。本发明的式I化合物能用于二级预防，并且既适用于急性疗法，又适用于长期疗法。

因此，本发明涉及式I化合物

和/或式I化合物的所有立体异构或互变异构形式和/或这些形式的任何比例的混合物、和/或式I化合物的生理可耐受的盐，其中

R1、R2、R3和R4相同或不同并彼此独立地是

1)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基是未被取代的或被-(C₆-C₁₄)-芳基、-(C₃-C₆)-环烷基、Het、卤素、-NH₂、-OH或甲氧基彼此独立地单-、二-或三-取代，

2)-O-(C₁-C₈)-烷基，其中烷基是未被取代的或被-(C₆-C₁₄)-芳基、-(C₃-C₆)-环烷基、Het、卤素、-NH₂、-OH或甲氧基彼此独立地单-、二-或三-取代，其中-(C₆-C₁₄)-芳基和Het是未被取代的或者另外被R15单-、二-或三-取代，

3)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-R11，其中R11是

3)1)氢原子，

3)2)-(C₁-C₆)-烷基，

3)3)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₆-C₁₄)-芳基，

3)4)-(C₀-C₄)-亚烷基-Het或

3)5)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₆)-环烷基，

4)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-O-R11，其中R11如上面所定义，

5)-(C₀-C₄)-亚烷基-N(R12)-R13，其中R12和R13相同或不同并彼此独立地是

5)1)氢原子，

5)2)-(C₁-C₆)-烷基，

5)3)-(C₁-C₃)-氟烷基，

5)4)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₆-C₁₄)-芳基，

5)5)-(C₀-C₄)-亚烷基-Het或

5)6)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₆)-环烷基，

6)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-N(R12)-R13，其中R12和R13相同或不同并彼此独立地如上面所定义，

7)-(C₀-C₄)-亚烷基-N(R12)-C(O)-R13，其中R12和R13相同或不同并彼此独立地如上面所定义，

8)-(C₁-C₃)-氟烷基，

9)-O-(C₁-C₃)-氟烷基，

10)-SO₂-CH₃，

11)-SO₂-CF₃，

12)-NO₂，

13)-CN，

14)-OH，

15)＝O，

16)氢原子或

17)卤素，

R10和R15相同或不同并彼此独立地是

1)氢原子，

2)-(C₁-C₄)-烷基，

3)-O-(C₁-C₄)-烷基，

4)-(C₁-C₃)-氟烷基，

5)-O-(C₁-C₃)-氟烷基，

6)-(C₀-C₄)-亚烷基-N(R16)(R17)，其中R16和R17彼此独立地是氢原子或-(C₁-C₆)-烷基，

7)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₆-C₁₄)-芳基，

8)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₆)-环烷基，

9)-(C₀-C₄)-亚烷基-Het，

10)-OH，

11)＝O，

12)-NO₂，

13)-CN，

14)卤素，

15)-SO₂-(C₁-C₄)-烷基或

16)-SO₂-(C₁-C₃)-氟烷基，

R5、R6、R7、R8和R9相同或不同并彼此独立地是

1)氢原子，

2)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₆-C₁₄)-芳基，其中芳基是未被取代的或被-(C₁-C₄)-烷基、-(C₆-C₁₄)-芳基、Het、-(C₃-C₆)-环烷基、卤素、-NH₂、-OH或甲氧基彼此独立地单-、二-或三-取代，

3)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₆)-环烷基，

4)-(C₀-C₄)-亚烷基-Het，其中Het是未被取代的或被-(C₁-C₄)-烷基、-(C₆-C₁₄)-芳基、Het、-(C₃-C₆)-环烷基、-C(O)-O-R16、-C(O)-N(R16)(R17)、卤素、-NH₂、-OH或甲氧基彼此独立地单-、二-或三-取代，其中R16和R17如上面所定义，

5)-SF₅，

6)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基是未被取代的或被卤素、-NH₂、-OH或甲氧基彼此独立地单-、二-或三-取代，

7)-O-(C₁-C₈)-烷基，其中烷基是未被取代的或被-(C₆-C₁₄)-芳基、-(C₃-C₆)-环烷基、Het、卤素、-NH₂、-OH或甲氧基彼此独立地单-、二-或三-取代，

8)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-R11，其中R11如上面所定义，

9)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-O-R11，其中R11如上面所定义，

10)-(C₀-C₄)-亚烷基-N(R12)-R13，其中R12和R13相同或不同并彼此独立地如上面所定义，

11)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-N(R12)-R13，其中R12和R13相同或不同并彼此独立地如上面所定义，

12)-(C₀-C₄)-亚烷基-N(R12)-C(O)-R13，其中R12和R13相同或不同并彼此独立地如上面所定义，

13)-(C₁-C₃)-氟烷基，

14)-O-(C₁-C₃)-氟烷基，

15)-SO₂-CH₃，

16)-SO₂-CF₃，

17)-NO₂，

18)-CN，

19)-OH或

20)卤素，或

R5和R6、R6和R7、R7和R8或R8和R9与它们所键合的环原子一起形成四-至八-元杂环，该杂环与该杂环所稠合的苯环一起形成二环系统，其中该杂环部分是未被取代的或被-(C₁-C₄)-烷基、-(C₆-C₁₄)-芳基、-(C₃-C₆)-环烷基、卤素、-NH₂、-OH或甲氧基彼此独立地单-、二-或三-取代。

2)本发明进一步涉及式I化合物和/或式I化合物的所有立体异构或互变异构形式和/或这些形式的任何比例的混合物、和/或式I化合物的生理可耐受的盐，其中

R1、R2、R3和R4相同或不同并彼此独立地是

1)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基是未被取代的或被-(C₃-C₆)-环烷基、卤素、-NH₂、-OH、甲氧基、-(C₆-C₁₄)-芳基或Het彼此独立地单-、二-或三-取代，

其中芳基选自苯基、萘基、蒽基和芴基并且其中芳基是未被取代的或被R15单-、二-或三-取代，

其中Het选自吖啶基、氮杂

基、氮杂环丁烷基、氮丙啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基(dihydrofuran[2，3-b]tetrahydrofuran)、二氢呋喃基、间二氧杂环戊烯基、二噁烷基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑烷基、2-异噻唑啉基、异噻唑基、异噁唑基、异噁唑烷基、2-异噁唑啉基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、桥氧硫杂环戊烷基(oxothiolanyl)、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、氧硫杂蒽基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基(pyroazolidinyl)、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶并噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢吡啶基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻唑基、噻吩基、噻吩并咪唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并吡咯基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噻吩基、硫代吗啉基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基并且其中Het是未被取代的或另外被R15单-、二-或三-取代，

2)-O-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基是未被取代的或被-(C₆-C₁₄)-芳基、-(C₃-C₆)-环烷基、Het、卤素、-NH₂、-OH或甲氧基彼此独立地单-、二-或三-取代，其中Het和芳基如上面所定义，

3)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-R11，其中R11是

3)1)氢原子，

3)2)-(C₁-C₆)-烷基，

3)3)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₆-C₁₄)-芳基，其中芳基如上面所定义，

3)4)-(C₀-C₄)-亚烷基-Het，其中Het如上面所定义，或

3)5)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₆)-环烷基，

4)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-O-R11，其中R11如上面所定义，

5)1)氢原子，

5)2)-(C₁-C₆)-烷基，

5)3)-(C₁-C₃)-氟烷基，

5)4)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₆-C₁₄)-芳基，其中芳基如上面所定义，

5)5)-(C₀-C₄)-亚烷基-Het，其中Het如上面所定义，或

5)6)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₆)-环烷基，

8)-(C₁-C₃)-氟烷基，

9)-O-(C₁-C₃)-氟烷基，

10)-SO₂-CH₃，

11)-SO₂-CF₃，

12)-NO₂，

13)-CN，

14)-OH，

15)＝O，

16)氢原子或

17)卤素，

R10和R15相同或不同并彼此独立地是

1)氢原子，

2)-(C₁-C₄)-烷基，

3)-O-(C₁-C₄)-烷基，

4)-(C₁-C₃)-氟烷基，

5)-O-(C₁-C₃)-氟烷基，

7)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₆-C₁₄)-芳基，其中芳基如上面所定义，

8)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₆)-环烷基，

9)-(C₀-C₄)-亚烷基-Het，其中Het如上面所定义，

10)-OH，

11)＝O，

12)-NO₂，

13)-CN，

14)卤素，

15)-SO₂-(C₁-C₄)-烷基或

16)-SO₂-(C₁-C₃)-氟烷基，

R5、R6、R7、R8和R9相同或不同并彼此独立地是

1)氢原子，

2)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₆-C₁₄)-芳基，其中芳基是未被取代的或被-(C₁-C₄)-烷基、-(C₆-C₁₄)-芳基、Het、-(C₃-C₆)-环烷基、卤素、-NH₂、-OH或甲氧基彼此独立地单-、二-或三-取代，其中芳基和Het如上面所定义，

3)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₆)-环烷基，

4)-(C₀-C₄)-亚烷基-Het，其中Het是未被取代的或被-(C₁-C₄)-烷基、-(C₆-C₁₄)-芳基、Het、-(C₃-C₆)-环烷基、-C(O)-O-R16、-C(O)-N(R16)(R17)、卤素、-NH₂、-OH或甲氧基彼此独立地单-、二-或三-取代，其中R16和R17如上面所定义，其中芳基和Het如上面所定义，

5)-SF₅，

7)-O-(C₁-C₈)-烷基，其中烷基是未被取代的或被-(C₆-C₁₄)-芳基、-(C₃-C₆)-环烷基、Het、卤素、-NH₂、-OH或甲氧基彼此独立地单-、二-或三-取代，其中芳基和Het如上面所定义，

8)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-R11，其中R11如上面所定义，

9)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-O-R11，其中R11如上面所定义，

13)-(C₁-C₃)-氟烷基，

14)-O-(C₁-C₃)-氟烷基，

15)-SO₂-CH₃，

16)-SO₂-CF₃，

17)-NO₂，

18)-CN，

19)-OH或

20)卤素，或

R5和R6、R6和R7、R7和R8或R8和R9与它们所键合的环原子一起形成四-至八-元杂环，该杂环与该杂环所稠合的苯环一起形成选自苯并咪唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并异噁唑、苯并噻吩、苯并噻吩、苯并[1，3]氧硫杂环戊烯(oxathiole)、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并三唑、喹唑啉、喹唑酮、喹啉、4H-喹嗪、喹喔啉、色满、色烯、噌啉、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-二氢-异苯并呋喃、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪、2，3-二氢苯并噁唑、2，3-二氢苯并噻唑、1，3-二氢苯并[c]噻吩、2，3-二氢-苯并[b]噻吩、吲唑、吲哚、二氢吲哚、异苯并呋喃、异喹啉、异色满、异吲唑、异吲哚、异二氢吲哚、7-氧杂二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯、酞嗪、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂

、6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂苯并环庚三烯(benzocycloheptene)、3，4，5，6-四氢-2H-苯并[b][1，4]噁唑啉(oxazozine)、四氢喹啉、1，2，3，4-四氢喹喔啉或四氢异喹啉的二环系统，其中该杂环部分是未被取代的或被-(C₁-C₄)-烷基、-(C₆-C₁₄)-芳基、-(C₃-C₆)-环烷基、卤素、-NH₂、-OH或甲氧基彼此独立地单-、二-或三-取代。

3)本发明进一步涉及式I化合物和/或式I化合物的所有立体异构或互变异构形式和/或这些形式的任何比例的混合物、和/或式I化合物的生理可耐受的盐，其中

R1、R2、R3和R4相同或不同并彼此独立地是

1)氢原子，

2)-(C₁-C₄)-烷基，

3)-O-(C₁-C₄)-烷基，

4)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-N(R12)-R13，其中R12和R13相同或不同并彼此独立地是氢原子或-(C₁-C₄)-烷基，

5)-(C₁-C₃)-氟烷基，

6)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-O-(C₁-C₄)-烷基或

7)＝O，

8)卤素，

R10是1)氢原子，

2)-(C₁-C₄)-烷基，

3)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₆)-环烷基或

4)-(C₀-C₄)-亚烷基苯基，

R5、R6、R7、R8和R9相同或不同并彼此独立地是

1)氢原子，

2)-(C₁-C₃)-氟烷基，

3)卤素，

4)-O-(C₁-C₄)-烷基，

5)-OH，

6)-(C₁-C₄)-烷基，

7)-SF₅，

8)-(C₀-C₄)-亚烷基-NH-C(O)-(C₁-C₃)-氟烷基，

9)-(C₀-C₄)-亚烷基-N(R12)-R13，其中R12和R13相同或不同并彼此独立地是氢原子或-(C₁-C₄)-烷基，或

10)-(C₀-C₄)-亚烷基-Het，其中Het选自吗啉基或吡咯烷基并且是未被取代的或被-(C₁-C₄)-烷基、＝O或-NH₂彼此独立地单-或二-取代，或

R5和R6、R6和R7、R7和R8或R8和R9与它们所键合的环原子一起形成四-至八-元杂环，该杂环与该杂环所稠合的苯环一起形成选自2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂、四氢喹啉、四氢异喹啉、1，2，3，4-四氢喹喔啉或6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂苯并环庚三烯的二环系统，其中该杂环部分是未被取代的或被-(C₁-C₄)-烷基或卤素单-或二-取代。

本发明进一步涉及选自以下的式I化合物：

三氟乙酸盐形式的1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-2-(3-亚氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮，

三氟乙酸盐形式的2-(3-亚氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-1-(3-五氟硫基苯基)乙酮，

三氟乙酸盐形式的2-(1-环丙基-3-亚氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)乙酮，

三氟乙酸盐形式的1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-2-(3-亚氨基-1-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮，

三氟乙酸盐形式的1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-2-(3-亚氨基-8-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮，

氢溴酸盐形式的1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-2-(3-亚氨基-8-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮，

三氟乙酸盐形式的1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-2-(3-亚氨基-7-三氟甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮，

氢溴酸盐形式的1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-2-(3-亚氨基-7-三氟甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮，

三氟乙酸盐形式的2-[2-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-2-氧代乙基]-3-亚氨基-2，3-二氢咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲基酯，

三氟乙酸盐形式的2-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-吗啉-4-基苯基)-2-氧代乙基]-3-亚氨基-2，3-二氢咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲基酯，

三氟乙酸盐形式的1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-吗啉-4-基苯基)-2-(3-亚氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮，

三氟乙酸盐形式的1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-吗啉-4-基苯基)-2-(3-亚氨基-8-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮，

三氟乙酸盐形式的1-(3-二甲基氨基-5-五氟硫基苯基)-2-(3-亚氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮，

三氟乙酸盐形式的2-[2-(8-叔丁基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-2-氧代乙基]-7-乙氧基-3-亚氨基-2，3-二氢咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲基酰胺，

三氟乙酸盐形式的2-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-吗啉-4-基苯基)-2-氧代乙基]-7-氯-3-亚氨基-2，3-二氢咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲基酰胺，

三氟乙酸盐形式的2，2，2-三氟-N-{3-[2-(3-亚氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酰基]-5-五氟硫基苯基}乙酰胺，

三氟乙酸盐形式的1-(3-溴-4-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-2-(3-亚氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-乙酮，

三氟乙酸盐形式的2-(3-亚氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-1-(4-甲氧基-3-吗啉4-基-5-三氟甲基苯基)乙酮，

三氟乙酸盐形式的6-乙氧基-3-亚氨基-2-[2-(3-甲基氨基-5-五氟硫基苯基)-2-氧代乙基]-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，5-a]吡啶-5-酮，

三氟乙酸盐形式的2-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-吗啉-4-基苯基)-2-氧代乙基]-6-乙氧基-3-亚氨基-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，5-a]吡啶-5-酮，

三氟乙酸盐形式的2-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-吗啉-4-基苯基)-2-氧代乙基]-7-乙氧基-3-亚氨基-2，3-二氢咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲基酰胺或三氟乙酸盐形式的2-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-吗啉-4-基苯基)-2-氧代乙基]-3-亚氨基-5-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸乙基酯。

术语“(C₁-C₄)-烷基”或“(C₁-C₆)-烷基”被理解为是指其碳链是直链或支链并包含1至4个碳原子或1至6个碳原子的烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、2，3-二甲基丁基或新己基。

术语“-(C₀-C₄)-亚烷基”被理解为是指其碳链是直链或支链并包含1至4个碳原子的烃基，例如亚甲基、亚乙基、1-甲基亚甲基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚丁基、1-丙基亚甲基、1-乙基-1-甲基亚甲基、1，2-二甲基亚乙基、1，1-二甲基亚甲基、1-乙基亚乙基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基。“-C₀-亚烷基”是共价键。

术语“-O-(C₁-C₈)-烷基”被理解为是指其碳链是直链或支链并包含1至8个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔-丁氧基。

术语“(C₃-C₆)-环烷基”被理解为是指诸如衍生自3-至6-元单环如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷的化合物的基团。

术语“-(C₆-C₁₄)-芳基”被理解为是指在环中具有6至14个碳原子的芳族碳基团。-(C₆-C₁₄)-芳基例如是苯基、萘基(例如1-萘基、2-萘基)、蒽基或芴基。萘基和特别是苯基是优选的芳基。

术语“Het”被理解为是指具有4至15个碳原子的环系，其以彼此键合的一、二或三环系的形式存在并且根据环的大小，其各自包含一、二、三或四个相同或不同的选自氧、氮或硫的杂原子。这些环系的实例有吖啶基、氮杂

基、氮杂环丁烷基、氮丙啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、二氢呋喃基、间二氧杂环戊烯基、二噁烷基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异喹啉基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异噻唑烷基、2-异噻唑啉基、异噻唑基、异噁唑基、异噁唑烷基、2-异噁唑啉基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、桥氧硫杂环戊烷基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、氧硫杂蒽基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶并噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢吡啶基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻唑基、噻吩基、噻吩并咪唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并吡咯基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噻吩基、硫代吗啉基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基或呫吨基。

R5和R6、R6和R7、R7和R8或R8和R9与它们所键合的环原子一起形成四-至八-元杂环，该杂环与该杂环所稠合的苯环一起形成二环系统，该二环系统由两个彼此键合的环系组成，其中一个环是苯基，另一个环形成部分饱和的或芳族的环系，根据环大小该环系包含一、二或三个相同或不同的选自氧、氮或硫的杂原子。这些环系的实例有诸如苯并咪唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、苯并呋喃基、苯并噻唑、苯并异噁唑、苯并噻吩、苯并噻吩、苯并[1，3]氧硫杂环戊烯、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并三唑、喹唑啉、喹唑酮、喹啉、4H-喹嗪、喹喔啉、色满、色烯、噌啉、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-二氢异苯并呋喃、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪、2，3-二氢苯并噁唑、2，3-二氢苯并噻唑、1，3-二氢苯并[c]噻吩、2，3-二氢苯并[b]噻吩、吲唑、吲哚、二氢吲哚、异苯并呋喃、异喹啉、异色满、异吲唑、异吲哚、异二氢吲哚、7-氧杂二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯、酞嗪、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂

6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂苯并环庚三烯、3，4，5，6-四氢-2H-苯并[b][1，4]噁唑啉、四氢喹啉、1，2，3，4-四氢喹喔啉或四氢异喹啉之类的基团。

术语“-(C₁-C₃)-氟烷基”被理解为是指被部分或完全氟化的烷基，其例如衍生自下面的基团：

-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CHF-CF₃、-CHF-CHF₂、-CHF-CH₂F、-CH₂-CF₃、-CH₂-CHF₂、-CH₂-CH₂F、-CF₂-CF₃、-CF₂-CHF₂、-CF₂-CH₂F、-CH₂-CHF-CF₃、-CH₂-CHF-CHF₂、-CH₂-CHF-CH₂F、-CH₂-CH₂-CF₃、-CH₂-CH₂-CHF₂、-CH₂-CH₂-CH₂F、-CH₂-CF₂-CF₃、-CH₂-CF₂-CHF₂、-CH₂-CF₂-CH₂F、-CHF-CHF-CF₃、-CHF-CHF-CHF₂、-CHF-CHF-CH₂F、-CHF-CH₂-CF₃、-CHF-CH₂-CHF₂、-CHF-CH₂-CH₂F、-CHF-CF₂-CF₃、-CHF-CF₂-CHF₂、-CHF-CF₂-CH₂F、-CF₂-CHF-CF₃、-CF₂-CHF-CHF₂、-CF₂-CHF-CH₂F、-CF₂-CH₂-CF₃、-CF₂-CH₂-CHF₂、-CF₂-CH₂-CH₂F、-CF₂-CF₂-CF₃、-CF₂-CF₂-CHF₂或-CF₂-CF₂-CH₂F。

术语“卤素”被理解为是指氟、氯、溴或碘；优选氟、氯或溴，特别是氟或氯。

术语“＝O”被理解为是指诸如羰基(-C(O)-)或亚硝基(-N＝O)之类的基团。

在本文中可以用合适的保护基团掩蔽所用的中间体的官能团，例如式I化合物中的氨基或羧基。氨基官能团的合适的保护基团有例如叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或邻苯二甲酰基(phthalolyl)和三苯甲基或甲苯磺酰基保护基团。羧基的合适的保护基团有例如烷基、芳基或芳基烷基酯。可用众所周知的或本文所述的技术来引入和除去保护基团(见Greene，T.W.，Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis(1999)，第3版，Wiley-Interscience)。术语保护基团也包括适宜的聚合物结合的保护基团。

本发明的化合物可用众所周知的方法或本文所述的方法来制备。

本发明还包括所示结构的可能的互变异构形式，例如，式III/IIIt或I/It(当式I中的R1是例如OH时)：

本发明进一步涉及制备式I化合物和/或式I化合物的立体异构形式和/或式I化合物的生理可耐受的盐的方法，其包括

a)将式II化合物与式III化合物在存在碱和溶剂的情况下反应，得到式I化合物，

所述式II化合物是

其中基团R5、R6、R7、R8和R9如式I中所定义，Y是氯、溴、甲磺酸酯基(mesylate)或甲苯磺酸酯基(tosylate)，

所述式III化合物是

或者

b)将式VII化合物与其中Z是甲苯磺酸酯基或溴的化合物Z-CN在存在碱的情况下反应，得到式I化合物，

所述式VII化合物是

其中基团R1至R10如式I中所定义，或者

c)将按照方法a)或b)制得的式I化合物以游离形式分离出来，或者使其从生理不可耐受的盐中释放出来，或者在存在酸性或碱性基团的情况下，将其转化成生理可耐受的盐，或者

d)通过与对映异构纯的酸或碱形成盐、在手性固定相上进行色谱处理或用对映异构纯的手性化合物如氨基酸进行衍生化、对由此获得的非对映异构体进行分离和裂解手性辅助基团来将因其化学结构而以对映异构形式或非对映异构形式出现的按照方法a)或b)制得的式I化合物或式I化合物的合适前体分离成纯对映异构体或非对映异构体。

本发明进一步涉及按照流程图1制备式I化合物的方法。

流程图1：

在此，将起始材料II和III(其中III任选以盐形式存在)在RT或40℃-60℃的略微升高的温度下、有利地在存在碱(优选Hünig碱)的情况下、在溶剂(优选二甲基甲酰胺(DMF))中反应，得到式I化合物。基团R1至R10如式I中所定义，Y是良好的离去基团如氯、溴、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基，优选溴或甲磺酸酯基。

式II化合物是可商业获得的或者可按照文献中已知的方法来获得。下面描述了式II的五氟硫基衍生物的获得。

式III化合物可按照流程图2来制备(也可参见DE 2211796)。

流程图2：

在此，用氰化物源V将式IV化合物(任选为其盐(HA)形式)环化，优选在存在碱的情况下进行环化，得到所需的咪唑并吡啶类。合适的酸HA优选是HBr、HCl、三氟乙酸(TFA)和硫酸。Z是良好的离去基团，优选是甲苯磺酸酯基或溴。

式IV类型的化合物是可商业获得的或者可按照流程图3a来获得。

流程图3a：

在此，将VI类型的吡啶类在存在氮亲核试剂“N”的情况下和在任选随后进行反应以将-NH₂基团去掩蔽的情况下转化成吡啶基甲基胺IV。此处合适的氮亲核试剂是氨(其在无需进一步去掩蔽的情况下直接产生IV类型的化合物)、叠氮化物如叠氮化钠(随后必须将其还原以建立氨基官能团，就此而言，在存在氢的情况下三苯基膦(Bioorg.Med.Chem.Lett.2925，2002)或贵金属催化剂如钯或铂是适合的(J.Med.Chem.5005，2002))、邻苯二甲酰亚胺(随后必须将其用肼处理以将氨基官能团去掩蔽(J.Med.Chem.1315，2004))或乌洛托品(为了对氨基官能团去掩蔽，必须将其用酸、优选盐酸处理(Synthesis 2145，2003))。基团R1至R4、R10和Y如上面所定义，其中Y在此也可以是-OH，其在原位被活化成良好的离去基团，随后用上述氮亲核试剂之一对其进行取代(Chem.Pharm.Bull.1493，1989；Bioorg.Med.Chem.Lett.2463，2004)。

另一种获得IV类型的胺的方法如流程图3b中所示。

流程图3b：

由VIa类型的2-氰基吡啶类开始，用还原剂如氢在存在金属催化剂如钯或阮内镍的情况下将腈官能团还原，得到IV类型的胺类。如果在用有机金属试剂如格氏试剂或有机锂化合物还原前使腈官能团进行反应，则可以以这种方式引入取代基R10。可以用硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠将由此获得的亚胺中间体还原成胺IV。基团R1至R4和R10如上面所定义。Met是-Li或-MgBr。

或者，可以如流程图4中所示的那样来制备式(I)化合物。

流程图4：

在此，将式VII的化合物(任选为其盐(HA)形式)在溶剂如水、甲醇、乙醇、乙酸、乙腈、甲苯或这些溶剂的合适混合物中(优选在甲苯中)、在存在碱(优选Hünig碱)的情况下用氰化物源V(优选溴化氰)环化，得到所需的咪唑并吡啶类。

式VII的化合物是按照流程图5通过将式III的胺与式II类型的苯乙酮衍生物反应来获得的。该反应优选在溶剂如DMF、四氢呋喃(THF)或乙腈中、优选在THF中进行。合适的碱有Hünig碱、六甲基二硅氮烷锂(lithium hexamethyldisilazane)或碳酸钾，优选六甲基二硅氮烷锂。此处的基团如上面所定义。

流程图5：

或者，式VII的化合物可按照流程图6通过将式IX的胺与式VIII类型的吡啶基衍生物反应来获得。该反应在溶剂如DMF、THF、乙腈或乙醇中、优选在THF中进行。合适的碱有Hünig碱、六甲基二硅氮烷锂或碳酸钾，优选六甲基二硅氮烷锂。此处的基团如上面所定义。

流程图6：

如果基团R5、R6、R7、R8或R9之一是五氟硫基(-SF₅)，则这些式IIa(Y＝Br)类型的化合物可以如流程图7中所示的那样来制备。

流程图7：

在此，可以将式Xa的苯乙酮衍生物例如用Br₂、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)或苯基三甲基三溴化物(phenyltrimethyl tribromide)、优选在冰醋酸、甲醇或甲醇/THF混合物中直接溴化，得到式IIa的化合物，或者，将苯乙酮衍生物X的相应的缩酮、即式XIa的化合物用例如上面的溴化试剂、优选苯基三甲基三溴化物溴化。随后，为了获得式IIa的化合物，在存在酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、优选硫酸的情况下将缩酮裂解。

式XI、XIa和XI’的缩酮可以由式X的酮类开始通过本领域技术人员已知的缩酮化反应来获得。优选地，该用于获得式XI化合物的反应在存在DL-10-樟脑磺酸的情况下用原甲酸甲酯在甲醇中进行(流程图8)。

流程图8：

此处的基团R5至R9如上面所定义。基团W是-(C₁-C₄)-烷基。基团W’是亚乙基、亚丙基或亚丁基，或者与基团-O-C-O-一起形成5、6或7个环成员的1，3-二氧代环。这种类型的缩酮是通过与烷撑二醇类如乙二醇在存在酸如硫酸或对-甲苯磺酸和/或脱水剂的情况下来获得的。在最简单的情况中，该反应在甲苯中在存在催化量的对-甲苯磺酸的情况下在水分离器中进行。

R5、R6、R7、R8或R9是五氟硫基且另外的R5、R6、R7、R8或R9不是氢的被更复杂取代的式Xa的化合物可以由可商业获得的五氟硫基衍生物开始来获得。不能商业获得的衍生物可以用与已知制备方法类似的方法来获得(Tetrahedron 56(2000)3399；Organic Letters 4(17)(2002)3013；WO 2005/047240)。对于以前没有描述的1-(3-二甲基氨基-5-五氟硫基苯基)乙酮而言，合成途径如流程图9中所示。

流程图9：

用本领域技术人员已知的反应，由可商业获得的3-(五氟硫基)苯甲酸XIVa开始，首先将其硝化，随后用钯披炭在存在氢的情况下还原成胺。然后将获得的3-氨基-5-五氟硫基苯甲酸XIIIa在胺氮上在Eschweiler-Clark条件下二甲基化，用亚硫酰氯将该羧酸转化成酰氯，随后与O，N-二甲基羟胺反应。用甲基溴化镁将由此获得的3-二甲基氨基-N-甲氧基-N-甲基-5-五氟硫基苯甲酰胺XIIa转化成相应的式Xa的五氟硫基衍生物。

可以通过用对映异构纯的酸或碱形成盐、在手性固定相上进行色谱处理或用对映异构纯的手性化合物如氨基酸进行衍生化、对由此获得的非对映异构体进行分离和除去手性辅助基团来将因其化学结构而以对映异构形式出现的按照流程图1或4制得的式I化合物或式I化合物的合适前体分离成纯对映异构体(方法c)，或者，可以将按照流程图1或4制得的式I化合物以游离形式分离出来或者在存在酸性或碱性基团的情况下可以将其转化成生理可耐受的盐(方法d)。

式I化合物的酸性或碱性产物可以以其盐的形式或以游离形式存在。优选药学可耐受的盐，例如碱金属盐或碱土金属盐或盐酸盐、硫酸盐、半硫酸盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、所有可能的磷酸盐以及氨基酸、天然碱或羧酸的盐如乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、己二酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、马来酸盐或双羟萘酸盐。

用本身已知的方式按照方法步骤c)由能形成盐的式I化合物(包括其立体异构形式)制备生理可耐受的盐。如果式I化合物包含酸性官能团，则可以与碱性试剂如氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、醇盐和氨或有机碱例如三甲胺或三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺、氨基三丁醇或甚至碱性氨基酸例如赖氨酸、鸟氨酸或精氨酸形成稳定的碱金属盐、碱土金属盐或任选被取代的铵盐。式I化合物的碱性基团与酸形成酸加成盐。无机酸和有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、半硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、4-溴苯磺酸、环己基氨基磺酸、三氟甲磺酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、甘油磷酸、乳酸、苹果酸、己二酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、葡糖酸、葡糖醛酸、棕榈酸或三氟乙酸均是合适的。

在方法步骤d)中，如果式I化合物在所选择的合成中以非对映异构体或对映异构体混合物的形式出现或者以非对映异构体或对映异构体混合物的形式被形成，则通过在任选为手性的载体材料上进行色谱处理将其分离成纯立体异构体，或者，如果外消旋的式I化合物能形成盐，则还可以用旋光活性的碱或酸作为辅剂来对所形成的非对映异构的盐进行分级结晶。用于对映异构体的薄层色谱或柱色谱分离的合适的手性固定相有例如改性硅胶载体(“Pirkle相”)和高分子量碳水化合物如三乙酰基纤维素。对于分析目的而言，可以使用本领域技术人员已知的适宜的衍生化，还可以使用在手性固定相上的气相色谱法。对于外消旋羧酸的对映异构体的分离而言，用旋光活性的通常可商业获得的碱如(-)-烟碱、(+)-和(-)-苯基乙基胺、奎宁碱、L-赖氨酸或L-和D-精氨酸形成不同溶解性的非对映异构的盐，溶解性较差的组分以固体形式被分离出来，较易溶解的组分从母液中沉淀出来，从由此获得的非对映异构的盐获得纯对映异构体。以基本相同的方式，可以用旋光活性的酸如(+)-樟脑-10-磺酸、D-和L-酒石酸、D-和L-乳酸和(+)和(-)-扁桃酸将包含碱性基团如氨基的外消旋的式I化合物转化成纯对映异构体。还可以用被适宜活化的或任选被N-保护的对映异构纯的氨基酸将包含醇或胺官能团的手性化合物转化成相应的酯或酰胺，或者可以相反地将手性羧酸用羧基-保护的对映异构纯的氨基酸转化成酰胺或用对映异构纯的羟基羧酸如乳酸转化成相应的手性酯。然后，可以通过结晶法或使用合适固定相的色谱法对现在存在的非对映异构体进行分离、然后再用合适的方法除去带来的手性部分而将以立体异构纯形式引入的氨基酸或醇基团的手性用于异构体的分离。

此外，可能导致本发明的一些化合物利用非对映异构或对映异构纯的起始产物来制备骨架结构的情况。因此也可以用其它方法或简化的方法来纯化终产物。这些起始产物按照文献中已知的方法预先被制备为对映异构或非对映异构纯的形式。这可特别是指在骨架结构的合成中，使用对映选择性方法，或者在早期合成阶段而不仅仅在终产物阶段进行对映异构体(或非对映异构体)分离。同样，可以通过分两个阶段或更多个阶段进行来实现分离的简化。

本发明还涉及包含有效量的至少一种式I化合物和/或式I化合物的生理可耐受的盐和/或任选为立体异构形式的式I化合物以及药学上合适的和生理可耐受的基质、添加剂和/或其它活性成分和赋形剂的药物。

由于其药理学性质，本发明的化合物例如适合用于预防、二级预防和治疗通过抑制蛋白酶-活化受体1(PAR1)能治疗的所有该类疾病。因此，本发明的化合物适合用于人的预防和治疗应用。它们既适合用于急性治疗，又适合用于长期治疗。式I化合物可用于患有健康紊乱或伴有血栓形成、栓塞、凝固性过高或纤维化变化的疾病的患者。

这些疾病包括心肌梗塞、心绞痛和所有其它形式的急性冠状动脉综合征、中风、外周血管障碍、深静脉血栓形成、肺栓塞、由心律失常造成的栓塞或血栓形成事件、心血管事件如血管再生成、血管成形术和类似干预如支架植入和分流手术后的再狭窄。此外，式I化合物还可用于导致血液与外来表面接触的所有干预如用于透析患者和具有留置导管的患者。可以用式I化合物来降低手术干预如膝和髋关节手术后血栓形成的风险。

式I化合物适合用于治疗具有弥散性血管内凝血、脓毒症和伴有炎症的其它血管内事件的患者。此外，式I化合物还适合用于预防和治疗患有动脉粥样硬化、糖尿病和代谢综合征以及它们的后遗症的患者。在导致肿瘤生长和肿瘤转移的机理中和在炎性和变性性关节障碍如类风湿性关节炎和关节病中牵涉止血系统的障碍(例如纤维蛋白沉积)。式I化合物适合用于阻滞或阻止这类过程。

式I化合物适用的另一些适应症有肺的纤维化变化如慢性阻塞性肺疾病、成人型呼吸窘迫综合征(ARDS)和眼的纤维化变化如眼手术后的纤维蛋白沉积。式I化合物还适合用于预防和/或治疗瘢痕形成。

本发明的药物可以被口服施用、吸入施用、直肠施用或透皮施用或者通过皮下、关节内、腹膜内或静脉内注射来施用。优选口服施用。可以用式I化合物或其它在体内与血液接触的表面对支架进行包衣。

本发明还涉及制备药物的方法，其包括用药学上合适的和生理可耐受的基质和任选的其它合适的活性成分、添加剂或赋形剂将至少一种式I化合物制成合适的施用形式。

合适的固体或盖仑制剂形式有例如颗粒剂、散剂、包衣片、片剂、胶囊或微囊、栓剂、糖浆剂、汁、混悬剂、乳剂、滴剂或可注射溶液和延长释放活性成分的制剂，在其制备中使用常规赋形剂如基质、崩解剂、粘合剂、包衣剂、膨胀剂、助流剂或润滑剂、矫味剂、甜味剂和增溶剂。可提及的常用赋形剂有碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露醇和其它糖类、滑石粉、乳蛋白、明胶、淀粉、纤维素及其衍生物、动物和植物油如鱼肝油、葵花油、花生油或芝麻油、聚乙二醇和溶剂例如无菌水和单-或多-羟基醇如甘油。

优选地，药物制剂以剂量单位的形式被制备和施用，其中各单位包含作为活性组分的一定剂量的本发明的式I化合物。在固体剂量单位如片剂、胶囊、包衣片或栓剂的情况中，该剂量可以为至多约1000mg，但是优选约50至300mg，在安瓿形式的注射液的情况中，该剂量可以为至多约300mg，但是优选约10至100mg。

对于体重约70kg的成人患者的治疗而言，根据式I化合物的功效，适用约2mg至1000mg、优选约50mg至500mg活性成分的日剂量。但是，在某些情况中，也可以使用更高或更低的日剂量。既可以通过将各个剂量单位或者许多更小的剂量单位单次施用来施用日剂量，又可以通过将细分的剂量以一定的时间间隔多次施用来施用日剂量。

式I化合物既可以以单一疗法形式被施用，又可以与所有抗血栓形成药(抗凝剂和血小板聚集抑制剂)、溶栓剂(任何类型的纤溶酶原活化剂)、其它前纤维蛋白溶解(profibrinolytically)活性物质、降血压药、血糖调节剂、降脂药和抗心律不齐药组合施用或一起施用。

实施例

通常用色谱-质谱法(LCUV/ESI-MS偶联)和¹H-NMR来表征终产物。通过给出相关的在离子流中的保留时间(LCMS-rt)和相关质谱中的相应M+H⁺信号来对化合物进行描述。如果在所述条件下不能获得任何M+H⁺质量信号，则作为替代选择给出¹H-NMR数据。对所用的缩写进行了解释或者其对应于通常的规定。如果没有特别说明，则用乙酸乙酯/庚烷或DCM/甲醇混合物作为洗脱剂在硅胶上进行色谱分离。

通常在旋转蒸发器上于35℃至45℃在减压下进行溶剂蒸发，用“释放溶剂”、“浓缩”或“除去溶剂”来对其进行描述。

如果没有另外提及，则LCUV/MS分析是在下面的条件下进行的：

柱：YMC J’shere ODS H80 20×2.1mm，Waters GmbH，Helfmann-Park 10，65760 Eschborn，德国；填充物4μm，

洗脱剂：ACN∶H₂O+0.05％TFA(流速为1ml/min)

梯度：4∶96(0min)→95∶5(2min)→95∶5(2.4min)→4∶96(2.45min)

电离：ESI⁺

与此不同，在本文中用“方法B”标记的LCUV/MS分析是在下面的条件下进行的：

柱：YMC J’sphere 33×2；填充物4μM

洗脱剂：ACN+0.05％TFA∶H₂O+0.05％TFA(流速为1ml/min)

梯度：5∶95(0min)→95∶5(2.5min)→95∶5(3.0min)

电离：ESI⁺

使用反相(RP)硅胶的制备型HPLC是用下面的方法进行的：

方法A，如果在本文中没有提及其它，则其为标准方法

柱：Merck(Darmstadt，德国)RP18 25×250mm，10μm

溶剂：ACN∶H₂O+0.05％TFA(流速25ml/min)

梯度：10∶90(0min)→90∶10(40min)

方法B

柱：Merck

RP18 25×250mm，10μm

溶剂：ACN∶H₂O+0.05％TFA(流速25ml/min)

梯度：0∶100(0min)→0∶100(5min)→20∶80(20min)

在标准反应装置如单-或多-颈烧瓶中进行反应，如果没有另外描述，则该烧瓶根据需要适宜盛放5ml至2000ml，并且根据需要，配有隔板、塞子、冷凝器、搅拌器或其它装备。如果没有另外提及，则所有反应均是用氩气作为保护气体来进行的并且用磁力搅拌器进行搅拌。

所用缩写：

abs. 无水

ACN 乙腈

Boc 丁氧基羰基

DCM 二氯甲烷

DIPEA N，N-二异丙基乙基胺(Hünig碱)

DMF 二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

LCMS-Rt 化合物在离子流中的保留时间

LCUV/MS 液相色谱-紫外光谱/质谱

MeOH 甲醇

RT 室温(20℃至25℃)

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

实施例1

三氟乙酸盐形式的1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-2-(3-亚氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮

1a)1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]乙酮氢溴酸盐

首先，将2-(氨基甲基)吡啶(100mg)引入到无水THF(12ml)中，在RT下、在搅拌下、在氩气下用六甲基二硅氮烷锂溶液(1.01ml，1M THF溶液)对其进行处理。30分钟后，滴加2-溴-1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)乙酮(0.5eq.，151mg，被溶解于1.5ml无水THF中)。为了使完全反应，加入剩余量的溴化物(151mg)，2小时后，将形成的沉淀抽滤滤出并干燥。所得的98mg标题化合物被少量THF污染，但是不干扰进一步的反应。

LCMS-Rt：1.21min [M+H⁺]：355.1

1b)三氟乙酸盐形式的1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-2-(3-亚氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮

将1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]乙酮氢溴酸盐(95mg)溶解于水中。在加入饱和碳酸氢钠溶液后，将该混合物用乙酸乙酯萃取(三次)。将合并的乙酸乙酯相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到67mg游离碱。

将其用甲苯(5ml)吸收，在搅拌下用溴化氰(22mg，被溶解于1.5ml甲苯中)处理。1.5小时后，将溶剂浓缩并将残余物用制备型HPLC进行纯化。将包含产物的级分合并，除去乙腈并冷冻干燥。得到40mg所需化合物。

LCMS-Rt：1.30min [M+H⁺]：380.1

或者，1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-2-(3-亚氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮可以如下被制备为三氟乙酸盐形式：

1c)三氟乙酸盐形式的咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基胺

将2-氨基甲基吡啶(1g)溶解于abs.甲苯(5ml)中并在搅拌下用溶解于abs.甲苯(5ml)中的溴化氰(1g)对其进行处理。在RT下搅拌4小时后，使该混合物静置过周末。然后将溶剂从所得的沉淀上滗析出来，将残余物用乙腈洗涤。随后，将1.7g沉淀中的约300mg用制备型HPLC进行纯化(方法B)。将包含产物的级分合并，释放乙腈并冷冻干燥。得到74mg所需化合物。

LCMS-Rt：0.34min [M+H⁺]：134.1

1d)三氟乙酸盐形式的1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-2-(3-亚氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮

在RT下，在搅拌下，将咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基胺三氟乙酸盐(10mg)溶解于abs.DMF(1.5ml)中并用Hünig碱(7μl)对其进行处理。然后滴加2-溴-1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)乙酮(14mg，被溶解于0.5ml DMF中)。在RT下搅拌4小时后，使该混合物静置过夜，然后用饱和食盐溶液处理，用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在高真空下除去残留的DMF。将获得的粗产物用制备型HPLC进行纯化。将包含产物的级分合并，释放乙腈并冷冻干燥。得到9mg所需化合物。

LCMS-Rt：1.33min [M+H⁺]：380.2

实施例2

三氟乙酸盐形式的2-(3-亚氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-1-(3-五氟硫基苯基)乙酮

2a)2-溴-1-(3-五氟硫基苯基)乙酮

首先，将3-五氟硫基苯乙酮(400mg)引入到冰醋酸(10ml)中并缓慢滴加溴(91μl，被溶解于1ml冰醋酸中)。在RT下搅拌4小时后，使该混合物静置过夜，然后释放溶剂。将残余物用甲苯吸收两次并使其至干燥。将获得的粗产物用制备型HPLC进行纯化。将包含产物的级分合并，释放乙腈并冷冻干燥。得到252mg所需化合物。

LCMS-Rt：1.69min [M+H⁺]：324.9

2b)三氟乙酸盐形式的2-(3-亚氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-1-(3-五氟硫基苯基)-乙酮

将三氟乙酸盐形式的咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基胺(20mg，实施例1c)按照实施例1d)与2-溴-1-(3-五氟硫基-苯基)乙酮(26mg)在存在Hünig碱的情况下进行反应。用THF代替DMF作为溶剂。得到25mg所需化合物。

LCMS-Rt：1.13min [M+H⁺]：378.0

实施例3

三氟乙酸盐形式的2-(1-环丙基-3-亚氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯基)乙酮

3a)2-[(环丙基吡啶-2-基甲基)氨基]-1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯基)乙酮

在搅拌下，使C-环丙基-C-吡啶-2-基甲基胺(200mg)几乎完全溶解于abs.THF(15ml)中。在加入六甲基二硅氮烷锂溶液(1.8ml，1M的THF溶液)30分钟后，滴加2-溴-1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)乙酮(296mg，被溶解于3ml abs.THF中)。在搅拌2小时后，加入水并将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的乙酸乙酯相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将获得的粗产物用制备型HPLC进行纯化。将包含产物的级分合并，释放乙腈，用饱和碳酸钾溶液使其呈碱性并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的乙酸乙酯相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到13mg所需化合物。

LCMS-Rt：1.33min [M+H⁺]：395.1

3b)三氟乙酸盐形式的2-(1-环丙基-3-亚氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)乙酮

如实施例1b)中所述的那样将2-[(环丙基吡啶-2-基甲基)氨基]-1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)乙酮(13mg)用溴化氰(4mg)在甲苯中环化。得到4mg所需化合物。

LCMS-Rt：1.42min [M+H⁺]：420.2

实施例4

三氟乙酸盐形式的1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-2-(3-亚氨基-1-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮

4a)三氟乙酸盐形式的1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-2-[(苯基吡啶-2-基甲基)氨基]-乙酮

将苯基(2-吡啶基)甲基胺盐酸盐(150mg)溶解于少量水中，用饱和碳酸氢钠溶液使其呈碱性并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的乙酸乙酯相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到113mg游离碱。将其中的55mg溶解于THF(4ml)中并在搅拌下滴加2-溴-1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)乙酮(96mg，被溶解于2ml THF中)。在RT下搅拌4小时后，使该混合物静置过夜，然后将形成的沉淀滤出。将母液浓缩并用制备型色谱进行纯化。将包含产物的级分合并，释放乙腈并冷冻干燥。得到12mg所需化合物。

LCMS-Rt：1.40min [M+H⁺]：431.3

4b)三氟乙酸盐形式的1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-2-(3-亚氨基-1-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮

与实施例1b)类似地将1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-2-[(苯基吡啶-2-基甲基)氨基]乙酮三氟乙酸盐(12mg)在甲苯中进行反应。得到3mg所需化合物。

LCMS-Rt：1.50min [M+H⁺]：456.2

实施例5

三氟乙酸盐或氢溴酸盐形式的1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-2-(3-亚氨基-8-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮

5a)三氟乙酸盐形式的8-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基胺

将2-氨基甲基-3-甲基吡啶(500mg)溶解于abs.甲苯(15ml)中并在搅拌下滴加溴化氰(455mg，被溶解于5ml甲苯中)。1小时后，将沉淀抽滤滤出并弃去母液。将沉淀和粘稠的烧瓶残余物用制备型HPLC进行纯化。将包含产物的级分合并，释放乙腈并冷冻干燥。以三氟乙酸盐形式分离出191mg所需化合物。LCMS-Rt：0.68min [M+H⁺]：148.1

5b)氢溴酸盐形式的1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-2-(3-亚氨基-8-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮或

三氟乙酸盐形式的1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-2-(3-亚氨基-8-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮

将8-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基胺(30mg，三氟乙酸盐形式)溶解于abs.THF(5ml)中，用Hünig碱(19μl)处理并缓慢滴加2-溴-1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)乙酮(38mg，被溶解于1.5ml abs.THF中)。在RT下搅拌2小时后，使该混合物静置过夜，然后温热至60℃以使反应完全，再次加入少量溴化物(4mg)。将形成的沉淀抽滤滤出并干燥。以氢溴酸盐形式得到8.5mg标题化合物。

LCMS-Rt：1.30min [M+H⁺]：394.2

为了获得所述三氟乙酸盐，将母液浓缩和用制备型HPLC进行纯化。将包含产物的级分合并，释放乙腈并冷冻干燥。以三氟乙酸盐形式得到23mg所需化合物。

LCMS-Rt：1.30min [M+H⁺]：394.2

实施例6a和6b

三氟乙酸盐(6a)或氢溴酸盐(6b)形式的1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-2-(3-亚氨基-7-三氟甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮

6a)7-三氟甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基胺

将C-(4-三氟甲基吡啶-2-基)甲基胺盐酸盐(600mg)溶解于水中，用饱和碳酸氢钠溶液处理，然后用乙酸乙酯萃取三次。将合并的乙酸乙酯相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到300mg游离碱。将其溶解于abs.甲苯(15ml)中并缓慢滴加溴化氰(191mg，被溶解于5ml甲苯中)。在24小时后，将形成的沉淀抽滤滤出，干燥并用制备型HPLC进行纯化。将包含产物的级分合并，释放乙腈并冷冻干燥。以三氟乙酸盐形式获得168mg所需化合物。

LCMS-Rt：0.76min [M+H⁺]：202.1

6b)三氟乙酸盐和氢溴酸盐形式的1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-2-(3-亚氨基-7-三氟甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮

将7-三氟甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基胺(25mg)按照实施例5b)进行反应。获得11.6mg氢溴酸盐，在色谱处理后，获得9mg三氟乙酸衍生物。

TFA盐：LCMS-Rt：1.38min [M+H⁺]：448.2

HBr盐：LCMS-Rt：1.38min [M+H⁺]：448.2

实施例7

三氟乙酸盐形式的2-[2-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-2-氧代乙基]-3-亚氨基-2，3-二氢咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲基酯

7a)6-氨基甲基烟酸三氟乙酸盐

将三氟乙酸盐形式的6-氰基烟酸(1g)溶解于甲醇(300ml)中，用阮内镍(0.224g)处理，在振荡器高压灭菌器中于80℃在10巴氢气压下氢化20小时。随后，将该混合物过滤，将残余物用水/甲醇混合物洗涤并将滤液浓缩。将残余物用ACN/水吸收并冷冻干燥。得到500mg产物，其纯度足以用于下一步。LCMS-Rt：0.14min [M+H⁺]：153.1

7b)三氟乙酸盐形式的6-氨基甲基烟酸甲酯

将6-氨基甲基烟酸三氟乙酸盐(500mg)溶解于甲醇(45ml)中。在加入浓硫酸(10滴)后，将该溶液回流24小时。在冷却后，除去溶剂，将残余物溶解于水中和用制备型HPLC进行纯化。将包含产物的级分合并，释放ACN并冷冻干燥。以三氟乙酸盐形式获得395mg所需化合物。

LCMS-Rt：0.27min [M+H⁺]：167.1

7c)3-氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲基酯

将6-氨基甲基烟酸甲酯三氟乙酸盐(390mg)溶解于甲苯(35ml)中并用Hünig碱(230μl)处理。然后，缓慢滴加溴化氰(0.35ml 5M的乙腈溶液)。在RT下搅拌3小时后，除去溶剂，将残余物用水和饱和碳酸氢钠溶液吸收并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化。将包含产物的级分合并，释放乙腈并冷冻干燥。然后，将残余物用少量水吸收，用饱和碳酸氢钠溶液处理并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到110mg所需化合物。LCMS-Rt：0.67min[M+H⁺]：192.1

7d)三氟乙酸盐形式的2-[2-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-2-氧代乙基]-3-亚氨基-2，3-二氢咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲基酯

将3-氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲基酯(26mg)溶解于abs.DMF(2.5ml)中，缓慢滴加2-溴-1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)乙酮(45mg，被溶解于1.5ml abs.DMF中)。在搅拌5小时后，将反应混合物静置过夜，然后加入另外的溴化物(10mg，被溶解于0.5ml abs.DMF)以使反应完全。在搅拌另外2小时后，除去溶剂并将残余物用制备型HPLC进行纯化。将包含产物的级分合并，释放乙腈并冷冻干燥。以三氟乙酸盐形式得到50mg所需化合物。

LCMS-Rt：1.30min [M+H⁺]：438.3

实施例8

三氟乙酸盐形式的2-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-吗啉-4-基苯基)-2-氧代乙基]-3-亚氨基-2，3-二氢咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲基酯

将3-氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲基酯(20mg)溶解于abs.DMF(1ml)中并缓慢滴加2-溴-1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-吗啉-4-基苯基)乙酮(45mg，被溶解于1ml abs.DMF中；按照WO 2004/078721制备)。在RT下搅拌4小时后，将该混合物再温热至40℃达1小时。使该反应混合物静置过周末，然后在高真空下除去溶剂。将残余物用制备型HPLC进行纯化。将包含产物的级分合并，释放乙腈并冷冻干燥。以三氟乙酸盐形式获得40mg所需化合物。

LCMS-Rt：1.27min [M+H⁺]：481.2

实施例9

三氟乙酸盐形式的1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-吗啉-4-基苯基)-2-(3-亚氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮

将三氟乙酸盐形式的咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基胺(16mg，实施例1c)溶解于abs.DMF(1ml)中，用Hünig碱(31μl)处理并缓慢滴加2-溴-1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-吗啉-4-基苯基)乙酮(45mg，被溶解于1ml abs.DMF中；按照WO 2004/078721制备)。在RT下搅拌2小时后，使该混合物静置过夜，然后在高真空下除去溶剂。将残余物用制备型HPLC进行纯化。将包含产物的级分合并，释放乙腈并冷冻干燥。以三氟乙酸盐形式获得12mg所需化合物。LCMS-Rt：1.28min [M+H⁺]：423.3

实施例10

三氟乙酸盐形式的1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-吗啉-4-基苯基)-2-(3-亚氨基-8-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮

将三氟乙酸盐形式的8-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基胺(30mg，实施例5a)溶解于abs.DMF(2ml)中，用Hünig碱(19μl)处理并缓慢滴加2-溴-1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-吗啉-4-基苯基)乙酮(43mg，被溶解于1ml abs.DMF中；按照WO 2004/078721制备)。在4.5小时后，加入另外的溴化物(4mg，在0.1ml DMF中)以使反应完全。再搅拌3小时后，使该混合物静置过夜，然后在高真空下除去溶剂。将残余物用制备型HPLC进行纯化。将包含产物的级分合并，释放乙腈并冷冻干燥。以三氟乙酸盐形式获得26mg所需化合物。

LCMS-Rt：1.33min [M+H⁺]：437.1

实施例11

三氟乙酸盐形式的1-(3-二甲基氨基-5-五氟硫基苯基)-2-(3-亚氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮

11a)3-氨基-5-五氟硫基苯甲酸

将3-五氟硫基苯甲酸(3.0g)溶解于发烟硝酸(20ml)中并在排除水分的情况下在RT下进行搅拌。然后加入浓硫酸(1.5ml)，将该混合物在75℃下进行搅拌。在75℃下搅拌6小时后，使其静置过夜，然后加入另外的硫酸(1.5ml)，将该混合物在75℃下加热8小时。在使其静置过夜后，加入冰水并搅拌2小时。开始结晶，在冰箱中过夜结晶完全。然后将沉淀抽滤滤出并在高真空下干燥。得到2.7g 3-五氟硫基-5-硝基苯甲酸。在用二氯甲烷萃取三次、将合并的二氯甲烷相用硫酸镁干燥和浓缩溶剂后，可由母液进一步获得530mg。

随后，将2.7g溶解于甲醇(70ml)中，加入阮内镍(约500mg)，将该混合物在氢气气氛(氢气囊)下氢化。2小时后，将催化剂滤出并将滤渣用甲醇充分洗涤。将滤液浓缩并在高真空下干燥。得到2.3g粗产物，将其在下一步中直接反应。LCMS-Rt：1.21min [M+H⁺]：264.0

11b)3-二甲基氨基-5-五氟硫基苯甲酸

向两个微波小瓶中各自加入3-氨基-5-五氟硫基苯甲酸(800mg)、甲酸(12ml)和37％浓度的福尔马林溶液(8ml)。然后将两个容器均在110℃下加热30分钟。在冷却后，将溶液合并并加入到冰水中。在用乙酸乙酯萃取三次后，将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到1.76g标题化合物，将其在下一步中直接反应。

LCMS-Rt：1.48min [M+H⁺]：292.0

11c)3-二甲基氨基-N-甲氧基-N-甲基-5-五氟硫基苯甲酰胺

将3-二甲基氨基-5-五氟硫基苯甲酸(1.0g)溶解于二氯甲烷(60ml)中。在搅拌下加入亚硫酰氯(5ml)并将该混合物在RT下搅拌2小时。为了使反应完全，随后将其在回流下加热3小时。在冷却后，除去溶剂，将残余物溶解于二氯甲烷(50ml)中，用盐酸N，O-二甲基羟胺处理并加入Hünig碱(1ml)。在搅拌1小时后，除去溶剂，将残余物用乙酸乙酯吸收并用水洗涤5次。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到980mg标题化合物，将其在下一步中直接反应。

LCMS-Rt：1.53min [M+H⁺]：335.0

11d)1-(3-二甲基氨基-5-五氟硫基苯基)乙酮

将3-二甲基氨基-N-甲氧基-N-甲基-5-五氟硫基苯甲酰胺(980mg)溶解于abs.THF(50ml)中，在搅拌下在0℃下滴加甲基溴化镁溶液(2.1ml；3M的乙醚溶液)。在完全加入后，除去冰浴并将该混合物在RT下搅拌1小时。为了使反应完全，再加入一些甲基溴化镁溶液(0.3ml)并将该混合物再搅拌2小时。在冰箱中储存过夜后，将反应混合物在冷却下用1N盐酸处理。在加入水和乙酸乙酯后，再用乙酸乙酯萃取两次，将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物用硅胶色谱进行纯化(在30分钟内，正-庚烷/乙酸乙酯100/0至50/50)。将包含产物的级分合并，除去溶剂并将残余物在高真空下干燥。得到650mg标题化合物。

LCMS-Rt：1.69min [M+H⁺]：290.0

11e)[3-(1，1-二甲氧基乙基)-5-五氟硫基苯基]二甲基胺

将1-(3-二甲基氨基-5-五氟硫基苯基)乙酮(650mg)溶解于甲醇(50ml)中并在搅拌下用原甲酸三甲酯(715mg)和DL-10-樟脑磺酸(10mg)处理。在搅拌3小时，再加入一些原酸酯(200mg)，将该混合物搅拌2小时，然后使其静置过夜。然后除去溶剂并将残余物在高真空下干燥。得到730mg粗产物，将其在下一步中直接反应。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)[ppm]：7.01(1H)；6.79(1H)；6.93(1H)；3.10(6H)；2.98(6H)；1.47(3H)

11f)[3-(2-溴-1，1-二甲氧基乙基)-5-五氟硫基苯基]二甲基胺和[3-(2-溴-1，1-二甲氧基乙基)-5-五氟硫基苯基]甲基胺

将[3-(1，1-二甲氧基乙基)-5-五氟硫基苯基]二甲基胺(730mg)溶解于甲醇(15ml)和THF(15ml)的混合物中。在搅拌下向其中加入苯基三甲基三溴化物(818mg)。在3小时后，再加入一些苯基三甲基三溴化物(205mg)以使反应完全，将该混合物在60℃下搅拌2小时。在静置过夜后，加入硫代硫酸钠溶液、水和乙酸乙酯。将水相进一步用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物用硅胶色谱进行纯化(在30分钟内正-庚烷/乙酸乙酯100/0至50/50)。将包含产物的级分合并，除去溶剂并将残余物在高真空下干燥。

得到490mg二甲基氨基化合物和144mg单甲基氨基化合物。二甲基胺衍生物：

¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)[ppm]：7.14(1H)；7.00(1H)；6.95(1H)；3.85(2H)；3.14(6H)；2.99(6H)

单甲基胺衍生物：

¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)[ppm]：7.02(1H)；6.91(1H)；6.84(1H)；6.34(1H)；3.80(2H)；3.14(6H)；2.71(3H)

11g)2-溴-1-(3-二甲基氨基-5-五氟硫基苯基)乙酮

将[3-(2-溴-1，1-二甲氧基乙基)-5-五氟硫基苯基]二甲基胺(230mg)混悬于水(2.3ml)中，然后在冷却下滴加浓硫酸(2.3ml)。在RT下搅拌2小时后，将该混合物用水(20ml)稀释，用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解于乙腈/水中，冷冻并冷冻干燥过夜。得到170mg所需化合物。

LCMS-Rt：1.80min [M+H⁺]：367.9；369.9

11h)三氟乙酸盐形式的1-(3-二甲基氨基-5-五氟硫基苯基)-2-(3-亚氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮

将三氟乙酸盐形式的咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基胺(20mg，实施例1c)溶解于abs.THF(5ml)中，加入2-溴-1-(3-二甲基氨基-5-五氟硫基苯基)乙酮(29mg)和Hünig碱(14μl)。在RT下搅拌6小时并静置过夜后，加入水并将该混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化。将包含产物的级分合并，释放乙腈并冷冻干燥。以三氟乙酸盐形式获得18mg所需化合物。LCMS-Rt：1.21min[M+H⁺]：421.0

实施例12

三氟乙酸盐形式的2-[2-(8-叔丁基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-2-氧代乙基]-7-乙氧基-3-亚氨基-2，3-二氢咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲基酰胺

12a)4-氯-6，N-二甲基烟酰胺

将4-羟基-6-甲基烟酸(5g)溶解于abs.DCM(30ml)中并用10滴DMF进行处理。向该混合物中小心地滴加草酰氯(15ml)。再搅拌4小时并静置过夜后，除去溶剂并将混合物连接高真空以进一步干燥。将获得的4-氯-6-甲基烟酰氯(8g)溶解于abs.DCM(160ml)中。在冷却至0℃后，在15分钟过程中滴加40％浓度的甲胺的甲醇溶液(66ml)。在除去冷却后，将该混合物在RT下再搅拌2小时。在加入水(150ml)后，用DCM萃取(三次)。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到4.4g所需化合物。

LCMS-Rt：0.34min [M+H⁺]：185.1

12b)4-乙氧基-6，N-二甲基烟酰胺

将4-氯-6，N-二甲基烟酰胺(2.4g)在搅拌下溶解于abs.乙醇(40ml)中并用乙醇钠(1.8g)处理。在RT下搅拌4小时后，使混合物静置过夜。在加入水后，将其用DCM萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到2.2g所需化合物。

LCMS-Rt：0.32min [M+H⁺]：195.1

12c)4-乙氧基-6，N-二甲基-1-氧基烟酰胺

将4-乙氧基-6，N-二甲基烟酰胺(2.2g)溶解于氯仿(160ml)中并在冰冷却和搅拌下用间-氯过苯甲酸(2.7g)分批进行处理。在除去冰浴后，将该混合物搅拌4小时并使其静置过夜。在加入5％浓度的碳酸钠溶液后，将其用氯仿萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到979mg粗产物。将其用硅胶色谱进行纯化(DCM/MeOH梯度洗脱)。将包含产物的级分合并并使其至干燥。得到717mg所寻求的产物。

将水相冷冻干燥过夜并将残余物与DCM一起进行搅拌。在过滤后，使其至干燥。该残余物是另外720mg所需产物。

LCMS-Rt：0.52min [M+H⁺]：211.1

12d)三氟乙酸盐形式的4-乙氧基-6-羟基甲基-N-甲基烟酰胺

将4-乙氧基-6，N-二甲基-1-氧基烟酰胺(720mg)在搅拌下溶解于abs.DCM(45ml)中并用三氟乙酸酐(4.8ml)进行处理。在RT下搅拌后，使该混合物静置过夜并随后除去75％的溶剂。将残余物用饱和氯化钠溶液处理并用碳酸钾调至pH 9。在用DCM萃取(三次)后，将其用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物用制备型HPLC进行纯化。将包含产物的级分合并，释放乙腈并冷冻干燥。得到696mg所需化合物。

LCMS-Rt：0.25min [M+H⁺]：211.1

12e)甲磺酸4-乙氧基-5-甲基氨基甲酰基吡啶-2-基甲基酯

将4-乙氧基-6-羟基甲基-N-甲基烟酰胺(696mg，为三氟乙酸盐形式)用少量DCM吸收，用饱和食盐溶液处理并用固体碳酸钾调至pH 9。在用DCM萃取(三次)后，将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到445mg无TFA的化合物。将其溶解于无水CM(30ml)中并相继用甲磺酸酐(1.3g，溶解于5ml abs.DCM中)和三乙胺(1.44ml)进行处理。在2小时后，加入水和饱和食盐溶液。在用DCM萃取(3次)后，将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。为了在最大可能的程度上除去三乙胺，将残余物在存在10％浓度的柠檬酸的情况下再次进行萃取。得到485mg所需化合物。

LCMS-Rt：0.72min [M+H⁺]：289.0

12f)6-氨基甲基-4-乙氧基-N-甲基烟酰胺

在RT下，在搅拌下，在10分钟过程中将被溶解于abs.MeOH(7ml)中的甲磺酸4-乙氧基-5-甲基氨基甲酰基吡啶-2-基甲基酯(436mg)滴加到位于微波小瓶中的氨甲醇溶液(7.1ml；7N)中。在静置过夜后，除去溶剂并将残余物用制备型HPLC进行纯化。将包含产物的级分合并，释放乙腈并冷冻干燥。将产物用饱和氯化钠溶液处理并用碳酸钾使其呈碱性。在用二氯甲烷萃取后，将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到71mg标题化合物。

LCMS-Rt：0.27min [M+H⁺]：210.1

12g)三氟乙酸盐形式的3-氨基-7-乙氧基咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲基酰胺

首先，将6-氨基甲基-4-乙氧基-N-甲基烟酰胺(68mg)溶解于abs.甲苯(10ml)中。然后，在RT下，在搅拌下，在氩气气氛下，滴加被溶解于abs.甲苯(1ml)中的溴化氰(48mg)来对该混合物进行处理。在RT下搅拌4小时后，减压除去溶剂，将残余物与二氯甲烷一起进行搅拌并滤出不溶物。使滤液至干燥，随后用制备型HPLC进行纯化。将滤渣再次用二氯甲烷萃取，将过滤后获得的残余物同样用制备型HPLC进行纯化。将包含产物的级分合并并减压除去乙腈。在冷冻干燥后，除21mg起始材料外，还得到15mg标题化合物。LCMS-Rt：0.69min [M+H⁺]：235.0

12h)2-溴-1-(8-叔丁基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)乙酮

将1-(8-叔丁基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)乙酮(250mg，购自Chembiotek，印度)在乙酸(4ml)和甲苯(8ml)的混合物中温热至50℃至55℃。在该温度下小心滴加溴(200mg，被溶解于乙酸中)。在2.5小时后，除去加热，在RT下将混合物用冰水处理，用甲苯萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物在硅胶上进行纯化，以便除了另外的43mg产物外，还得到65mg所需化合物，其被略微污染，还获得37mg起始材料。LCMS-Rt：1.81min [M+H⁺]：326.0；328.0

12i)三氟乙酸盐形式的2-[2-(8-叔丁基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-2-氧代乙基]-7-乙氧基-3-亚氨基-2，3-二氢咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲基酰胺

在搅拌下，在氩气下，将三氟乙酸盐形式的3-氨基-7-乙氧基咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲基酰胺(12mg)用在abs.DMF(3ml)中的Hünig碱(6.3μl)处理。随后，向该溶液中滴加被溶解于abs.DMF(0.5ml)中的2-溴-1-(8-叔丁基-4-甲基-3，4-氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)乙酮(12.5mg)。在RT下搅拌2.5小时后，将该混合物在40℃下温热30分钟，随后使其静置过夜。然后在高真空下除去溶剂，将残余物用制备型HPLC进行纯化。将包含产物的级分合并，减压除去乙腈。在冷冻干燥后，得到10mg标题化合物。

LCMS-Rt：1.24min [M+H⁺]：480.2

实施例13

三氟乙酸盐形式的2-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-吗啉-4-基苯基)-2-氧代乙基]-7-氯-3-亚氨基-2，3-二氢咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲基酰胺

13a)三氟乙酸盐形式的3-氨基-7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲基酰胺

3-氨基-7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲基酰胺是与实施例12a-g)类似地来合成的，省略步骤12b)。得到9mg标题化合物。

LCMS-Rt：0.32min [M+H⁺]：225.0

13b)三氟乙酸盐形式的2-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-吗啉-4-基苯基)-2-氧代乙基]-7-氯-3-亚氨基-2，3-二氢咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲基酰胺

与实施例12所述的方法类似地，将3-氨基-7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲基酰胺(9mg，为TFA盐形式)与2-溴-1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-吗啉-4-基苯基)乙酮(10mg，按照WO 2004/078721制备)在存在Hünig碱的情况下偶联。得到4mg标题化合物。LCMS-Rt：1.24min [M+H⁺]：514.2

实施例14

三氟乙酸盐形式的2，2，2-三氟-N-{3-[2-(3-亚氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酰基]-5-五氟硫基苯基}乙酰胺

14a)3-氨基-N-甲氧基-N-甲基-5-五氟硫基苯甲酰胺

将3-氨基-5-五氟硫基苯甲酸(200mg，实施例11a)溶解于二氯甲烷(12ml)中。然后在搅拌下相继加入：N，O-二甲基羟基胺×HCl(148mg)、1-丙烷磷酸酐(242mg)和三乙胺(292μl)。将该澄清的溶液在RT下搅拌4小时并使其静置过周末。对于后处理而言，将该反应混合物浓缩，将残余物吸收于乙酸乙酯中并用硫酸氢钾溶液萃取两次。在随后用碳酸钠溶液将乙酸乙酯相萃取两次后，将其用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得的粗产物用制备型色谱进行纯化。将包含产物的级分合并，释放乙腈，用饱和碳酸氢钠溶液使其呈碱性，用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到77mg所需化合物。

LCMS-Rt：1.30min [M+H⁺]：307.0

14b)N-甲氧基-N-甲基-5-五氟硫基-3-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)-苯甲酰胺

将3-氨基-N-甲氧基-N-甲基-5-五氟硫基苯甲酰胺(77mg)溶解于二氯甲烷(3ml)中，在搅拌和排除水分的情况下加入三乙胺(42μl)，然后加入三氟乙酸酐(45μl)。在RT下搅拌3小时和静置过夜后，加入水和饱和碳酸氢钠溶液，分离各相，将二氯甲烷相再用水洗涤三次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得的产物(86mg)不经进一步纯化即用于下一阶段。

LCMS-Rt：1.53min [M+H⁺]：403.0

14c)N-(3-乙酰基-5-五氟硫基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺

将N-甲氧基-N-甲基-5-五氟硫基-3-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)苯甲酰胺(20mg)溶解于无水THF(2ml)中，在RT下与六甲基二硅氮烷锂溶液(45μl，1M的THF溶液)一起搅拌30分钟。然后，在搅拌下在0℃下滴加甲基溴化镁溶液(17μl，3M的乙醚溶液)。在RT下搅拌1小时后，在冷却下滴加1N盐酸，然后加入水和乙酸乙酯。将有机相分离出来并将水相再用乙酸乙酯萃取两次。将合并的乙酸乙酯相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到17mg粗产物。在以所述方式将另外的N-甲氧基-N-甲基-5-五氟硫基-3-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)苯甲酰胺(60mg)反应(所得粗产物：60mg)后，将粗产物合并并用制备型色谱进行纯化。将包含产物的级分合并，释放乙腈，用饱和碳酸氢钠溶液使其呈碱性并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到37mg所需化合物。

LCMS-Rt：1.61min [M+H⁺]：358.0

14d)N-[3-(2-溴乙酰基)-5-五氟硫基苯基]-2，2，2-三氟乙酰胺

首先，将N-(3-乙酰基-5-五氟硫基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(20mg)溶解于冰醋酸(1ml)中并缓慢滴加被溶解于冰醋酸(90μl)中的溴(9mg)。在RT下搅拌30分钟后，将该混合物在60℃下温热1小时。在冷却至RT后，将冰醋酸用大量水稀释，用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物用碳酸氢钠溶液洗涤直至无酸，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得的粗产物(24mg)不经进一步纯化即用于下一阶段。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)[ppm]：8.45[1H]，8.35[1H]，8.25[1H]，4.45[s，2H]

14e)三氟乙酸盐形式的2，2，2-三氟-N-{3-[2-(3-亚氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酰基]-5-五氟硫基苯基}乙酰胺

将咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基胺三氟乙酸盐(20mg，实施例1c)溶解于无水THF(4ml)中并在搅拌下加入N-[3-(2-溴乙酰基)-5-五氟硫基苯基]-2，2，2-三氟乙酰胺(26mg)。在加入DIPEA(10μl)后，将该混合物在RT下搅拌1小时并静置过夜。其后，将该反应混合物用水处理，用乙酸乙酯萃取三次，将合并的乙酸乙酯相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将油状残余物用制备型色谱进行纯化。将包含产物的级分合并，释放乙腈并冷冻干燥。得到7mg所需化合物。

LCMS-Rt：1.22min [M+H⁺]：489.0

实施例15

三氟乙酸盐形式的1-(3-溴-4-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-2-(3-亚氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-乙酮

15a)2-溴-1-(3-溴-4-甲氧基-5-三氟甲基苯基)乙酮

在RT下，首先加入水(0.4ml)和浓硫酸(0.4ml)的混合物，然后加入4-甲氧基-3-三氟甲基苯乙酮(100mg)。随后，在搅拌下分批加入溴酸钾(77mg)。在搅拌4小时后，将反应混合物在深度冷度下放置过夜。然后用水和乙酸乙酯处理，将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的乙酸乙酯相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗产物在硅胶上进行预纯化(正-庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱)，随后用制备型色谱进行最终的纯化。将包含产物的级分合并，释放乙腈，用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到12mg所需化合物。

LCMS-Rt：1.74min[M+H⁺]：374.8(50％)，376.9(100％)，378.8(45％)15b)三氟乙酸盐形式的1-(3-溴-4-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-2-(3-亚氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮

首先，在RT下将咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基胺三氟乙酸盐(8mg，实施例1c)与Hünig碱(5.5μl)一起引入到无水DMF(0.5ml)中。在搅拌下滴加2-溴-1-(3-溴-4-甲氧基-5-三氟甲基苯基)乙酮(12mg，被溶解于0.5ml无水DMF中)。在RT下搅拌3.5小时后，除去溶剂，将残余物用制备型色谱进行纯化。将包含产物的级分合并，释放乙腈并冷冻干燥。得到4mg所需化合物。

LCMS-Rt：1.21min [M+H⁺]：428.0；430.0

实施例16

三氟乙酸盐形式的2-(3-亚氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-1-(4-甲氧基-3-吗啉-4-基-5-三氟甲基苯基)乙酮

16a)1-(3-溴-4-羟基-5-三氟甲基苯基)乙酮

首先将4-羟基-3-(三氟甲基)苯乙酮(4g)加入到乙腈(150ml)中，在-10℃下滴加N-溴琥珀酰亚胺(4.5g，被溶解于100ml乙腈中)。在完全加入后，除去冷却浴，将该混合物搅拌5小时。在静置过夜后，将溶剂体积减少至四分之一，将残余物用正-庚烷/水进行处理。在分离出有机相后，将其用5％浓度的硫代硫酸钠溶液洗涤一次，用水洗涤一次。将该过程中形成的沉淀(6.9g)抽滤滤出并将其在下一阶段直接进行反应。

¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)[ppm]：11.3[br，1H]，8.37[1H]，8.06[1H]，2.57[s，3H]

16b)1-溴-5-(1，1-二甲氧基乙基)-2-甲氧基-3-三氟甲基苯

将1-(3-溴-4-羟基-5-三氟甲基苯基)乙酮(6.8g)溶解于无水甲醇(50ml)中并相继用DL-10-樟脑磺酸(111mg)和原甲酸三甲酯(8ml)处理。在RT下搅拌2小时后，加入DMF(75ml)和碳酸钾(5.0g)，然后加入碘甲烷(3ml)。在搅拌6小时后，使该批物料静置过夜，用1∶1正-庚烷/水混合物处理。在分离出有机相后，再用正-庚烷萃取一次，然后将合并的庚烷相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到7g所需产物。

¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)[ppm]：7.92[1H]，7.64[1H]，3.90[s，3H]，3.09[s，6H]，1.50[s，3H]

16c)4-[5-(1，1-二甲氧基乙基)-2-甲氧基-3-三氟甲基苯基]吗啉

首先加入1-溴-5-(1，1-二甲氧基乙基)-2-甲氧基-3-三氟甲基苯(2g)并在搅拌下向其中通入氩气0.5小时。随后，将该混合物用醋酸Pd(II)(13mg)、BINAP(54mg)和叔-丁酸钠(784mg)、然后用吗啉(0.6ml)处理。将所得的混合物在氩气下在85℃下搅拌8小时，在RT下静置过夜后，将其在85℃下再搅拌8小时并使其静置过夜。然后除去溶剂，将残余物在硅胶上进行纯化(正-庚烷-乙酸乙酯梯度洗脱)。得到468mg所需产物。

¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)[ppm]：7.26[1H]，7.23[1H]，3.88[s，3H]，3.78[m，4H]，3.10[s，6H]，3.06[m，4H]，1.47[s，3H]

16d)2-溴-1-(4-甲氧基-3-吗啉-4-基-5-三氟甲基苯基)乙酮

首先将4-[5-(1，1-二甲氧基乙基)-2-甲氧基-3-三氟甲基苯基]吗啉(460mg)加入到无水THF(4ml)和甲醇(1.6ml)中，在搅拌下在7℃下加入溴化苯基三甲基铵(530mg)。然后除去冷却浴并将该混合物搅拌8小时。在静置过夜后，用5％浓度的硫代硫酸钠溶液(0.8ml)和水(4ml)处理。将水相用乙酸乙酯萃取三次，将合并的乙酸乙酯萃取物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解于乙腈(15ml)中并用(5ml)乙腈(90份)、水(10)和TFA(0.05)的混合物、再用TFA(0.5ml)处理。将该混合物在RT下搅拌约4小时。然后除去溶剂，将残余物用水处理，用饱和碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取三次，将合并的乙酸乙酯相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上进行纯化(正-庚烷-乙酸乙酯梯度洗脱)。在将包含产物的级分合并后，使混合物至干燥。得到200mg所需化合物。

LCMS-Rt：1.67min [M+H⁺]：382.0；384.0

16e)三氟乙酸盐形式的2-(3-亚氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-1-(4-甲氧基-3-吗啉-4-基-5-三氟甲基苯基)乙酮

在搅拌下将咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基胺三氟乙酸盐(30mg，实施例1c)溶解于无水DMF(4ml)中，加入DIPEA(20μl)。在15分钟过程中缓慢滴加2-溴-1-(4-甲氧基-3-吗啉-4-基-5-三氟甲基苯基)乙酮(51mg，被溶解于1mlDMF中)后，将该混合物在RT下搅拌3.5小时。在静置过夜后，除去溶剂，将残余物用制备型色谱进行纯化。将包含产物的级分合并，释放乙腈并冷冻干燥。得到35mg所需化合物。

LCMS-Rt：1.17min [M+H⁺]：435.1

实施例17

三氟乙酸盐形式的6-乙氧基-3-亚氨基-2-[2-(3-甲基氨基-5-五氟硫基苯基)-2-氧代乙基]-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，5-a]吡啶-5-酮

17a)3-乙氧基-2-氟-6-甲基吡啶

首先将2-氟-3-羟基-6-甲基吡啶(500mg)加入无水DMF(20ml)中并加入碳酸钾(1g)。其后，在搅拌下滴加碘乙烷(0.6ml)并将该混合物搅拌1小时。随后，向反应混合物中加入水和乙酸乙酯。在分离出有机相后，再将该混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得的粗产物(477mg)在下一步中直接进行反应。

¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)[ppm]：7.52[dd，1H]，7.10[d，IH]，4.10[q，2H]，2.32[s，3H]，1.33[t，3H]

17b)6-溴甲基-3-乙氧基-2-氟吡啶

首先，将3-乙氧基-2-氟-6-甲基吡啶(400mg)引入到四氯化碳(30ml)中，在加入N-溴琥珀酰亚胺(505mg)和2，2’-偶氮基双(2-甲基丙腈)(85mg)后，将反应混合物在回流下加热7小时。在RT下静置过夜后，用水处理，用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上进行纯化(正-庚烷-乙酸乙酯梯度洗脱)。在将包含产物的级分合并后，使其至干燥。得到393mg所需化合物。

LCMS-Rt：1.40min [M+H⁺]：233.9；235.9

17c)三氟乙酸盐形式的C-(5-乙氧基-6-氟吡啶-2-基)甲基胺

将6-溴甲基-3-乙氧基-2-氟吡啶(390mg)溶解于氯仿(50ml)中并在搅拌下用六亚甲基四胺(234mg)处理。在50℃下搅拌1小时后，除去溶剂，将残余物用无水乙醇(35ml)吸收。在加入浓盐酸(1ml)后，将该混合物在50℃下搅拌3小时并使其在RT下静置过夜。在除去溶剂后，将残余物用水吸收并冷冻干燥。将粗产物的一部分用制备型色谱进行纯化。将包含产物的级分合并，释放乙腈并冷冻干燥。得到134mg所需化合物。

LCMS-Rt：0.48min[M+H⁺]：171.1

17d)三氟乙酸盐形式的3-氨基-6-乙氧基-1H-咪唑并[1，5-a]吡啶-5-酮

将C-(5-乙氧基-6-氟吡啶-2-基)甲基胺三氟乙酸盐(134mg)用少量水吸收，用1.5ml饱和氯化钠溶液处理，用碳酸钾(47mg)使其呈碱性，然后将水相用DCM萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物用无水甲苯(8ml)吸收并在搅拌下使其溶解。然后通过滴加溴化氰溶液(0.18ml，5M的乙腈溶液)对该混合物进行处理。在1.5小时后，除去溶剂，将残余物用制备型色谱进行纯化。将包含产物的级分合并，释放乙腈并冷冻干燥。在存在TFA(0.05％)的情况下重复用水冷冻干燥三次。其后，得到55mg所需化合物。

LCMS-Rt：0.31min [M+H⁺]：194.1

17e)2-溴-1-(3-甲基氨基-5-五氟硫基苯基)乙酮

将[3-(2-溴-1，1-二甲氧基乙基)-5-五氟硫基苯基]甲基胺(400mg，如实施例11f所述的那样制备)混悬于水(4ml)中，然后在搅拌和冷却下滴加浓硫酸(4ml)。在RT下搅拌4小时后，将该批物料倾倒到冰水上并用饱和碳酸氢钠溶液小心地调至pH 8。然后将其用乙酸乙酯萃取三次，将合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到312mg粗产物。将其中的100mg用制备型色谱进行纯化。将包含产物的级分合并，释放乙腈，用饱和碳酸氢钠溶液使其呈碱性，用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到59mg所需化合物。

LCMS-Rt：1.67min [M+H⁺]：353.9；355.9

17f)6-乙氧基-3-亚氨基-2-[2-(3-甲基氨基-5-五氟硫基苯基)-2-氧代乙基]-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，5-a]吡啶-5-酮

将3-氨基-6-乙氧基-1H-咪唑并[1，5-a]吡啶-5-酮三氟乙酸盐(25mg)溶解于少量水中并用饱和碳酸氢钠溶液使其呈碱性。将水相用乙酸乙酯萃取三次，将合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到14mg游离碱，将其溶解于DMF(2.5ml)中。在5分钟的过程中在搅拌下向该溶液中滴加2-溴-1-(3-甲基氨基-5-五氟硫基苯基)乙酮(26mg，被溶解于0.5ml DMF中)。将该混合物在RT下搅拌3小时并使其静置过夜。然后，除去溶剂，将粗产物用制备型色谱进行纯化。将包含产物的级分合并，释放乙腈并冷冻干燥。得到17mg所需化合物。

LCMS-Rt：1.18min [M+H⁺]：467.0

实施例18

三氟乙酸盐形式的2-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-吗啉-4-基苯基)-2-氧代乙基]-6-乙氧基-3-亚氨基-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，5-a]吡啶-5-酮

与实施例17)类似地，将3-氨基-6-乙氧基-1H-咪唑并[1，5-a]吡啶-5-酮三氟乙酸盐(25mg，实施例17)与2-溴-1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-吗啉-4-基苯基乙酮(30mg，实施例10)反应。得到19mg标题化合物。

LCMS-Rt：1.27min [M+H⁺]：483.2

实施例19

三氟乙酸盐形式的2-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-吗啉-4-基苯基)-2-氧代乙基]-7-乙氧基-3-亚氨基-2，3-二氢咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲基酰胺

19a)N-(4-乙氧基-5-甲基氨基甲酰基吡啶-2-基甲基)-N’-(芴-9-基甲基-氧基羰基)硫脲

将500mg(2.39mmol)6-氨基甲基-4-乙氧基-N-甲基烟酰胺(实施例12f)溶解于25ml二噁烷中并在RT下用672.4mg(2.39mmol)异硫氰酸芴-9-基甲氧基羰基酯处理。在1小时后，从该混合物中除去溶剂，将残余物吸收于DCM中。将其用LiCl水溶液洗涤三次，用水洗涤一次。在用MgSO₄干燥后，将该混合物浓缩并将由此获得的粗产物(875mg)不经进一步纯化即进一步进行反应。LCMS-Rt：1.31min[M+H⁺]：491.2

19b)(7-乙氧基-6-甲基氨基甲酰基-2H-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-叉基)氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯

将875mg N-(4-乙氧基-5-甲基氨基甲酰基吡啶-2-基甲基)-N’-(芴-9-基甲氧基羰基)硫脲(实施例19a，粗产物)溶解于25ml二噁烷中并在RT下用837mg(1.96mmol)三氟乙酸汞(II)处理。在10分钟后，将该混合物浓缩并将残余物吸收于DCM中。将有机相用4％浓度的LiCl溶液洗涤三次，用水洗涤一次，用MgSO₄干燥并在旋转蒸发器上浓缩。将由此获得的粗产物(590mg)不经进一步纯化即进一步进行反应。

LCMS-Rt：1.25min [M+H⁺]：457.2

19c)三氟乙酸盐形式的2-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-吗啉-4-基苯基)-2-氧代乙基]-7-乙氧基-3-亚氨基-2，3-二氢咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲基酰胺

将590mg(7-乙氧基-6-甲基氨基甲酰基-2H-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-叉基)氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(19b，粗产物)溶解于25ml二甲基乙酰胺中并用573mg(1.55mmol)2-溴-1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-吗啉-4-基苯基)乙酮(按照WO 2004/078721制备)处理。将该溶液在70℃下搅拌3小时。在RT下静置过夜后，将其在95℃下再搅拌2小时。然后分离出溶剂，将粗产物在制备型HPLC上纯化两次，其后，可分离出63.5mg标题化合物。

LCMS-Rt(方法B)：1.52min [M+H⁺]：524.2

实施例20

三氟乙酸盐形式的2-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-吗啉-4-基苯基)-2-氧代乙基]-3-亚氨基-5-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸乙基酯

20a)2-羟基-6-甲基异烟酸乙基酯

将20.0g(130.6mmol)2-羟基-6-甲基异烟酸溶解于200ml乙醇中并用20ml浓H₂SO₄处理。在将该反应混合物回流2小时后，从中除去溶剂。将残余物吸收于NaHCO₃溶液中并用DCM萃取三次。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥并浓缩，分离出20.1g标题化合物。

LCMS-Rt：0.82min [M+H⁺]：182.2

20b)2-甲氧基-6-甲基异烟酸乙基酯

将20.0g(111.4mmol)2-羟基-6-甲基异烟酸乙基酯(20a)混悬于330ml甲苯中。在加入36.54g(132.5mmol)Ag₂CO₃和23.5g(165.6mmol)碘甲烷后，将该混合物在KPG搅拌下加热至100℃。在4小时后，使反应混合物冷却至RT并用硅藻土对其进行过滤。将滤液用水洗涤两次，用Na₂SO₄干燥并浓缩，分离出16.9g微黄色油状物形式的标题化合物。

LCMS-Rt：1.49min [M+H⁺]：196.2

20c)2-溴甲基-6-甲氧基异烟酸乙基酯

将16.9g(86.6mmol)2-甲氧基-6-甲基异烟酸乙基酯(19b)溶解于四氯化碳中并在加入16.18g(90.9mmol)N-溴琥珀酰亚胺和0.28g(1.73mmol)AIBN后将其加热至回流。在回流3小时并在RT下静置过夜后，再加入7.7g(43.3mmol)N-溴琥珀酰亚胺，将混合物回流3小时。在冷却至RT后，将其用DCM稀释，用饱和NaHCO₃溶液洗涤两次，用水洗涤一次，用MgSO₄干燥并在旋转蒸发器上浓缩。将残余物在制备型HPLC上进行纯化。将产物级分减压除去乙腈并将水溶液用DCM萃取。将有机相用MgSO₄干燥并在旋转蒸发器上浓缩，分离出10.95g标题化合物。

LCMS-Rt：1.65min [M+H⁺]：274.1

20d)2-氨基甲基-6-甲氧基异烟酸乙基酯

首先将6.72g(47.9mmol)六亚甲基四胺(乌洛托品)引入到250ml氯仿中，在0℃下滴加10.95g(39.95mmol)2-溴甲基-6-甲氧基异烟酸乙基酯(20c)在氯仿中的溶液。将该混合物在RT下搅拌4.5小时，其后，再加入3.36g(24.0mmol)六亚甲基四胺(乌洛托品)。在RT下再静置60小时后，减压蒸馏掉溶剂，将残余物溶解于500ml乙醇中。加入50ml浓HCl并将该混合物在RT下搅拌2小时。在加入另外30ml浓HCl并在RT下搅拌过夜后，减压除去溶剂。将残余物吸收于DCM中并用K₂CO₃小心处理至再也观察不到产气。随后，将其用饱和K₂CO₃溶液洗涤两次，将有机相用MgSO₄干燥并浓缩。将由此获得的粗产物(7.60g)不经进一步纯化即进一步进行反应。LCMS-Rt：0.74min [M+H⁺]：211.2

20e)N-(4-乙氧基羰基-6-甲氧基吡啶-2-基甲基)-N’-(芴-9-基甲氧基羰基)硫脲

将6.67g(31.7mmol)2-氨基甲基-6-甲氧基异烟酸乙基酯(20d)溶解于175ml甲苯中，在RT下用8.93g(281.3mmol)异硫氰酸芴-9-基甲氧基羰基酯处理。在15分钟后，将所得的沉淀滤出并在50℃下干燥，分离出4.6g标题化合物。将滤液浓缩，将残余物吸收于DCM中并用水洗涤三次。将有机相用MgSO₄干燥并浓缩。将由此获得的粗产物在硅胶上进行色谱处理(庚烷/乙酸乙酯90∶10→75∶25)，可进一步分离出8.1g标题化合物。

LCMS-Rt：2.21min [M+H⁺]：492.0

20f)3-亚氨基-5-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸乙基酯

将1.17g(2.38mmol)N-(4-乙氧基羰基-6-甲氧基吡啶-2-基甲基)-N’-(芴-9-基甲氧基羰基)硫脲(20e)用491mg(2.38mmol)位于25ml甲苯中的DCC处理并回流6小时。在RT下静置过夜后，从该混合物中除去溶剂并将残余物在硅胶上进行色谱处理(庚烷/乙酸乙酯75∶25→乙酸乙酯/甲醇90∶10)，可分离出88mg标题化合物。LCMS-Rt：0.81min[M+H⁺]：236.2

20g)三氟乙酸盐形式的2-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-吗啉-4-基苯基)-2-氧代乙基]-3-亚氨基-5-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸乙基酯

将88mg(0.37mmol)3-亚氨基-5-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸乙基酯(20f)溶解于4ml二甲基乙酰胺中并用138.5mg(0.37mmol)2-溴-1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-吗啉-4-基苯基)乙酮(按照WO 2004/078721制备)在2ml二甲基乙酰胺中的溶液处理。在RT下24小时后，将该混合物减压除去溶剂，将残余物在制备型HPLC上进行纯化，可分离出61mg标题化合物。

LCMS-Rt(方法B)：1.66min [M+H⁺]：525.3

药理学实施例

PAR1测定法：PAR1-介导的血小板聚集的抑制

在96孔格式板中，在TRAP(凝血酶-受体活化肽)诱导的血小板聚集中进行物质的药理学试验。为此，将健康志愿者的血液取样到20ml的注射器中，该注射器预先被加入了2ml 3.13％浓度的柠檬酸钠溶液。在150×g下离心20-分钟后，将富含血小板的血浆(PRP)分离出来并以1μl PGE1溶液(500μg/ml的乙醇溶液)/ml PRP的量进行处理。在RT下孵育5分钟后，将其在120×g下离心15分钟以除去白细胞。将不含白细胞的PRP以5ml/份分批转移到15ml PP管中并在360×g下离心15分钟以使血小板沉淀。随后，滗析出血浆，将得自5ml PRP的血小板沉淀重新混悬于1ml Tyrode(120mM NaCl，2.6mM KCl，12mM NaHCO₃，0.39mM NaH₂PO₄ x H₂O，10mM HEPES，0.35％BSA，5.5mM葡萄糖，pH 7.4)中并用Tyrode调节至3×10⁵/微升(μl)的血小板计数。然后将13ml这种细胞混悬液用866μl 10mM CaCl₂溶液处理，以每孔120μl的量将其吸移到96孔板中，在该96孔板的孔中预先已经加入了15μl供试物质。在RT下在黑暗中孵育30分钟后，加入15μl TRAP溶液(70-100μM)作为激动剂，在SpectraMax 340中在37℃下振摇20分钟，在650nm下记录动力学。计算阴性对照(Tyrode/DMSO)和阳性对照(15μl激动剂/DMSO)的曲线下面积并将差异定义为100％值。将供试物质以系列稀释物的形式吸移，一式两份地进行测定，同样测定各物质浓度的AUC，计算与对照相比的AUC抑制％。通过该％抑制，按照4参数方程借助非线性回归分析计算IC50。

表2给出了结果。

表2：

实施例的化合物	血小板聚集的抑制IC₅₀[μM]	实施例的化合物	血小板聚集的抑制IC₅₀[μM]
				2	13	12	0.02
3	0.85	18	9.5
				6b	0.73	19	0.9
8	0.51	20	0.07

Claims

1.式I化合物

和/或式I化合物的所有立体异构或互变异构形式和/或这些形式的任何比例的混合物、和/或式I化合物的生理可耐受的盐，其中R1、R2、R3和R4相同或不同并彼此独立地是

1)氢原子，

2)-(C₁-C₄)-烷基，

3)-O-(C₁-C₄)-烷基，

4)-C(O)-N(R12)-R13，其中R12和R13相同或不同并彼此独立地

是氢原子或-(C₁-C₄)-烷基，

5)-(C₁-C₃)-氟烷基，

6)-C(O)-O-(C₁-C₄)-烷基或

7)＝O，

8)F、Cl或Br，

R10是1)氢原子，

2)-(C₁-C₄)-烷基，

3)-(C₃-C₆)-环烷基或

4)苯基，

R5、R6、R7、R8和R9相同或不同并彼此独立地是

1)氢原子，

2)-(C₁-C₃)-氟烷基，

3)F、Cl或Br，

4)-O-(C₁-C₄)-烷基，

5)-OH，

6)-(C₁-C₄)-烷基，

7)-SF₅，

8)-N(R12)-R13，其中R12和R13相同或不同并彼此独立地是氢原子或-(C₁-C₄)-烷基，或

9)-Het，其中Het选自吗啉基或吡咯烷基并且是未被取代的或被-(C₁-C₄)-烷基彼此独立地单-或二-取代，或

R6和R7或R7和R8与它们所键合的环原子一起形成杂环，该杂环与该杂环所稠合的苯环一起形成选自2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂

四氢喹啉、四氢异喹啉、1，2，3，4-四氢喹喔啉或6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂苯并环庚三烯的二环系统，其中该杂环部分是未被取代的或被-(C₁-C₄)-烷基单-或二-取代。

2.权利要求1的式I化合物，其是化合物

1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-2-(3-亚氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮，

2-(3-亚氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-1-(3-五氟硫基苯基)乙酮，

2-(1-环丙基-3-亚氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)乙酮，

1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-2-(3-亚氨基-1-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮，

1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-2-(3-亚氨基-8-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮，

1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-2-(3-亚氨基-7-三氟甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮，

2-[2-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-2-氧代乙基]-3-亚氨基-2，3-二氢咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲基酯，

2-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-吗啉-4-基苯基)-2-氧代乙基]-3-亚氨基-2，3-二氢咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲基酯，

1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-吗啉-4-基苯基)-2-(3-亚氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮，

1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-吗啉-4-基苯基)-2-(3-亚氨基-8-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮，

1-(3-二甲基氨基-5-五氟硫基苯基)-2-(3-亚氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮，

2-[2-(8-叔丁基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]

嗪-6-基)-2-氧代乙基]-7-乙氧基-3-亚氨基-2，3-二氢咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲基酰胺，

2-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-吗啉-4-基苯基)-2-氧代乙基]-7-氯-3-亚氨基-2，3-二氢咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲基酰胺，

三氟乙酸盐形式的2-(3-亚氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-1-(4-甲氧基-3-吗啉-4-基-5-三氟甲基苯基)乙酮，

3.一种药物，其包含有效量的至少一种权利要求1至2中任一项所述的式I化合物以及药学上合适的和生理可耐受的基质、添加剂和/或其它活性成分。

4.权利要求3的药物，其包含有效量的至少一种权利要求1至2中任一项所述的式I化合物以及赋形剂和/或其它活性成分。

5.权利要求1至2中任一项所述的式I化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、二级预防和治疗伴有血栓形成、栓塞、凝固性过高或纤维化变化的所有疾病。

6.权利要求5中所述的用途，其包括心肌梗塞、心绞痛和其它形式的急性冠状动脉综合征、中风、外周血管障碍、深静脉血栓形成、肺栓塞、由心律失常造成的栓塞或血栓形成事件、心血管事件，或者降低手术干预或导致血液与外来表面接触的干预后的血栓形成风险，或者弥散性血管内凝血、脓毒症和伴有炎症的其它血管内事件、动脉粥样硬化、糖尿病和代谢综合征以及它们的后遗症、肿瘤生长和肿瘤转移、炎性和变性性关节障碍、止血系统的障碍、肺的纤维化变化、成人型呼吸窘迫综合征或眼手术后眼的纤维蛋白沉积，或者预防和/或治疗瘢痕形成。

7.权利要求5中所述的用途，其包括血管再生成和血管成形术以及干预后的再狭窄，降低膝和髋关节手术后的血栓形成风险，降低在透析患者和具有留置导管的患者中导致血液与外来表面接触的干预后的血栓形成风险，类风湿性关节炎和关节病，纤维蛋白沉积，慢性阻塞性肺疾病。

8.权利要求5中所述的用途，其包括支架植入和分流手术后的再狭窄。

9.制备权利要求1至2中任一项所述的式I化合物的方法，其包括

所述式II化合物是