TWI400240B

TWI400240B - 具有抗血栓阻塞活性之亞胺基咪唑并吡啶衍生物

Info

Publication number: TWI400240B
Application number: TW096127870A
Authority: TW
Inventors: Uwe Heinelt; Armin Hofmeister; Joerg Czech
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2006-08-02
Filing date: 2007-07-31
Publication date: 2013-07-01
Also published as: IL196789A; CN101495478A; JP5149897B2; AR062158A1; ES2336044T3; US20090192150A1; EP2054412B1; NO20090741L; EP2054412A2; CA2663332C; WO2008014888A2; MX2009000408A; BRPI0714599A2; PE20080687A1; CL2007002240A1; DE502007002219D1; ATE450537T1; TW200821308A; CA2663332A1; DE102006036023A1

Description

具有抗血栓阻塞活性之亞胺基咪唑并吡啶衍生物

本發明關於具有抗血栓阻塞活性之具式I之化合物，其特別是用於抑制蛋白酶－活化的受體1(PAR1)，也關於製備彼等之方法以及以彼等作為醫藥品之用途。

蛋白酶－活化的受體1(PAR1)係屬於G蛋白質－偶合的受體類(GPCR)之一種凝血酶(thrombin)受體，有關PAR1之基因係位於染色體5q13，組成自兩個表現序列(exons)並包含約27 kb的地帶，PAR1被表現於，尤其是，內皮細胞(endothelial cells)、平滑肌細胞(smooth muscle cells)、纖維母細胞(fibroblasts)、神經元(neurons)及人類血小板(human blood platelets)，在人類血小板，PAR1係參與引發血小板凝集的一種訊號傳送(signal transmission)的重要受體，PARs的活化藉由PARs的N端之一部分的蛋白與斷裂而發生，其間曝露出一種新的N－端序列，其再活化受體(Pharmacol Rev 54：203－217，2002)。

血液凝結主要係供哺乳動物存活之一種控制血液流動之過程，血管受傷後，開始發生凝血及接著的傷口癒合後之血塊再溶解的過程，且可被區分成四個階段：1.血管收縮期：藉此可減少在受傷地帶之血液損失。

2.血小板受凝血酶之活化期，血小板聚集在血管壁受傷處並形成一種鬆散的血小板凝塊，蛋白質纖維蛋白原主要地負責對於血小板聚集之刺激，血小板也結合至受傷血管壁曝露出的膠原。

3.原為鬆散的血小板凝集體藉由纖維蛋白(fibrin)被交聯，如果血栓僅包含血小板和纖維蛋白，它是一種白色血栓，如果另有紅色血球存在，它為一種紅色血栓。

4.傷口癒合後，血栓藉由蛋白質纖維蛋白溶酶(plasmin)的作用被溶解。

纖維蛋白(fibrin)凝塊之形成由兩種交互的路徑導致，即，內在途徑(intrinsic pathway)及外在途徑(extrinsic pathway)，這些途徑由不同的機制引發，但在較後期，它們趨向於產生凝血級聯(clotting cascade)之共同延伸，未有傷口而在血管壁的底部形成不正常紅血栓或血凝塊係內在途徑之結果，用於反應組織受傷或一種傷害之纖維蛋白凝塊之形成係外在途徑之結果，兩種途徑含有相對大量的被公認為凝血因子之蛋白質。

內在的途徑迫使凝血因子VIII、IX、X、XI及XII以及前激肽釋放酶(prekallikrein)、高分子量的激肽原(kininogen)、鈣離子及磷脂質自血小板放出，這些蛋白質各自導致因子X之活化：當前激肽釋放酶(prekallikrein)、高分子量的激肽原(kininogen)因子XI及XII結合至帶負電荷的表面時，內在的途徑被引發，此刻被標示為接觸期，曝露至血管壁膠原為接觸期主要的刺激源，接觸期進展的結果係轉變前激肽釋放酶(prekallikrein)成血管舒緩素(kallikrein)，其回過頭來活化因子XII，因子XIIa進一步水解前激肽釋放酶(prekallikrein)成血管舒緩素(kallikrein)，結果就是這樣的活化作用，隨增加的因子XIL的活化作用，出現因子XI之活化作用，其導致釋出緩激肽(Bradykinin)，一種血管擴張劑(vasodilator)：於是血管收縮的初期階段結尾發生，緩激肽(Bradykinin)來自高分子量的激肽原(kininogen)，在Ca^2＋離子存在下，因子XIa活化因子IX，因子IX係一種前驅酵素(proenzyme)，其含有維生素K－依賴的、c－羧基谷胺酸(GLA)基，在Ca^2＋離子結合至這些GLA基後，絲胺酸蛋白酶活性變成更為明顯，血液凝結級聯(因子II、VII、IX及X)的許多絲胺酸蛋白酶含有這樣的維生素K－依賴的GLA基，因子IXa斷開因子X並導致活化因子Xa，因子IXa形成之首要條件為，在被活化的血小板表面，由Ca^2＋離子及因子VIIIa、IXa及X形成一種激酶(kinase)複合物，被活化的血小板之反應之一為沿著表面之磷脂醯基絲胺酸及磷脂醯基肌醇之表現，曝露這些磷脂質類使得僅有可能形成激酶複合物，在此過程中，因子VIII具有為因子IXa及X的受體之功能，因子VIII因此在凝血級聯中係一種輔因子，以形成因子VIIIa(真正的受體)使因子VIII活化，僅需要微量的凝血酶，隨著增加凝血酶的濃度，因子VIII最後再被凝血酶斷裂及失活，凝血酶的此種對因子VIII之雙重的活性導致激酶複合物形成之自我－限制並牽制血凝結。

人類血小板藉由凝血酶的活化中，PAR1及PAR4扮演一種中心角色：在血小板中之這些受體類之活化導致形體的翭變、ADP的釋放及血小板的聚集(Nature 413：26－27,2001)。

PAR1的抑制劑類被描述於，例如，歐洲專利申請案(European patent applications)EP1391451或EP1391452、美國專利申請(American patent applications)US 6,063,847及US 2004/0152736以及國際申請(International application)WO 03/089428。

根據本發明之式I的化合物適於提供預防及治療的用途，用於患有下述疾病之人類：血栓(thromboses)、插塞(embolisms)、高凝血狀態(hypercoagulability)或纖維化的改變(fibrotic changes)，這類疾病之實例為，深層靜脈血栓、肺插塞、腦梗塞、心肌梗塞、高血壓、炎性疾病、風濕病、哮喘、腎小球性腎炎或者骨質疏鬆症：根據本發明之式I的化合物可被應用或二次地預防及適於供急性的及長期的療法兩者。

本發明於是係關於具式I之化合物及/或式I化合物之所有的立體異構物或互變異構物及/或這些型式以任意比例混合成的混合物、及/或式I化合物之生理上可容許之鹽，其中R1、R2、R3及R4為相同或相異，且彼此獨立地為1)－(C₁ －C₆ )－烷基，其中烷基彼此獨立地為無取代的或經單－、二－或三個的－(C₆ －C₁₄ )－芳基、－(C₃ －C₆ )－環烷基、Het、鹵素、－NH₂ 、－OH或甲氧基之取代基取代，2)－O－(C₁ －C₈ )－烷基，其中烷基彼此獨立地為無取代的或經單－、二－或三個的－(C₆ －C₁₄ )－芳基、－(C₃ －C₆ )－環烷基、Het、鹵素、－NH₂ 、－OH或甲氧基之取代基取代，其中－(C₆ －C₁₄ )－芳基及Het為無取代的或經單－、二－或三個的R15取代，3)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－C(O)－R11，其中R11為3)1)氫原子，3)2)－(C₁ －C₆ )－烷基，3)3)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－(C₆ －C₁₄ )－芳基，3)4)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－Het或3)5)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－(C₃ －C₆ )－環烷基，4)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－C(O)－O－R11，其中R11之定義如前，5)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－N(R12)－R13、其中R12及R13為相同或相異且彼此獨立地為5)1)氫原子，5)2)－(C₁ －C₆ )－烷基，5)3)－(C₁ －C₃ )－氟烷基，5)4)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－(C₆ －C₁₄ )－芳基，5)5)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－Het或5)6)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－(C₃ －C₆ )－環烷基，6)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－C(O)－N(R12)－R13，其中R12及R13為相同或相異且彼此獨立地為如上述之定義，7)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－N(R12)－C(O)－R13，其中R12及R13為相同或相異且彼此獨立地為如上述之定義，8)－(C₁ －C₃ )－氟烷基，9)－O－(C₁ －C₃ )－氟烷基，10)－SO₂ －CH₃ ，11)－SO₂ －CF₃ ，12)－NO₂ ，13)－CN，14)－OH，15)＝O，16)氫原子或17)鹵素，R10及R15為相同或相異且彼此獨立地為1)氫原子，2)－(C₁ －C₄ )－烷基，3)－O－(C₁ －C₄ )－烷基，4)－(C₁ －C₃ )－氟烷基，5)－O－(C₁ －C₃ )－氟烷基，6)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－N(R16)(R17)，其中R16及R17彼此獨立地為氫原子或－(C₁ －C₆ )－烷基，7)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－(C₆ －C₁₄ )－芳基，8)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－(C₃ －C₆ )－環烷基，9)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－Het，10)－OH，11)＝O，12)－NO₂ ，13)－CN，14)鹵素，15)－SO₂ －(C₁ －C₄ )－烷基或16)－SO₂ －(C₁ －C₃ )－氟烷基，R5、R6、R7、R8及R9為相同或相異且彼此獨立地為1)氫原子，2)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－(C₆ －C₁₄ )－芳基，其中芳基彼此獨立地為無取代的或經單－、二－或三個的－(C₁ －C₄ )－烷基、－(C₆ －C₁₄ )－芳基、Het、－(C₃ －C₆ )－環烷基、鹵素、－NH₂ 、－OH或甲氧基之取代基取代，3)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－(C₃ －C₆ )－環烷基，4)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－Het，其中Het彼此獨立地為無取代的或經單－、二－或三個的－(C₁ －C₄ )－烷基、－(C₆ －C₁₄ )－芳基、Het、－(C₃ －C₆ )－環烷基、－C(O)－O－R16、其中R16及R17為被定義如前之C(O)－N(R16)(R17)、鹵素、－NH₂ 、－OH或甲氧基之取代基取代，5)－SF₅ ，6)－(C₁ －C₆ )－烷基，其中烷基彼此獨立地為無取代的或經單－、二－或三個的鹵素、－NH₂ 、－OH或甲氧基之取代基取代，7)－O－(C₁ －C₈ )－烷基，其中烷基彼此獨立地為無取代的或經單－、二－或三個的－(C₆ －C₁₄ )－芳基、－(C₃ －C₆ )－環烷基、Het、鹵素、－NH₂ 、－OH或甲氧基之取代基取代，8)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－C(O)－R11，其中R11被定義如前，9)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－C(O)－O－R11，其中R11被定義如前，10)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－N(R12)－R13，其中R12及R13為相同或相異且彼此獨立地為如上述之定義，11)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－C(O)－N(R12)－R13，其中R12及R13為相同或相異且彼此獨立地為如上述之定義，12)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－N(R12)－C(O)－R13，其中R12及R13為相同或相異且彼此獨立地為如上述之定義，13)－(C₁ －C₃ )－氟烷基，14)－O－(C₁ －C₃ )－氟烷基，15)－SO₂ －CH₃ ，16)－SO₂ －CF₃ ，17)－NO₂ ，18)－CN，19)－OH或20)鹵素，或R5及R6、R6及R7、R7及R8或R8及R9，一起與彼等結合之環原子，形成一種4－至8－成員的雜環，其一起與被此雜環稠合的苯基環，形成一種雙環系統，其中的雜環部位彼此獨立地為無取代的或經單－、二－或三個的－(C₁ －C₄ )－烷基、－(C₆ －C₁₄ )－芳基、－(C₃ －C₆ )－環烷基、鹵素、－NH₂ 、－OH或甲氧基之取代基取代。

2)本發明尚關於式I的化合物及/或式I的化合物之所有的立體異構物或互變異構物及/或這些型式以任意比例組成的混合物及/或式I的化合物之生理上可容許之鹽，其中R1、R2、R3及R4為相同或相異且彼此獨立地為1)－(C₁ －C₆ )－烷基，其中烷基彼此獨立地為無取代的或經單－、二－或三個的－(C₃ －C₆ )－環烷基、鹵素、－NH₂ 、－OH、甲氧基、－(C₆ －C₁₄ )－芳基、或Het之取代基取代，其中芳基為挑選自包括苯基、萘基、蒽基(anthryl)及茀基(fluorenyl)之基，且其中芳基為無取代的或經單－、二－或三個的R15取代，其中Het為挑選自包括下述基：吖啶基(acridinyl)、氮呯基(azepinyl)、氮雜環丁烷基(azetidinyl)、氮丙啶基(aziridinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并硫苯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、咔唑基、4aH－咔唑基、咔波啉基(carbolinyl)、喹唑啉基、喹啉基、4H－喹啉基、喹噁啉基、喹啶基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并硫苯基、二氫呋喃并[2,3－b]四氫呋喃基、二氫呋喃基、二噁茂基、二氧戊烷基、2H,6H－1,5,2－二噻基、呋喃基，1,2,5－氧雜二唑基(furazanyl)、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H－吲唑基、吲哚啉基、吲哚基、吲哚基、3H－吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑啶基、2－異噻唑啉基、異噻唑基、異噁唑基、異噁唑啶基、2－異噁唑啉基、嗎啉基、萘啶基(naphthyridinyl)、八氫異喹啉基、1,2,3－噁二唑基、1,2,4－噁二唑基、1,2,5－噁二唑基、1,3,4－噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、噁噻烷基(oxothiotanyl)、嘧啶基、菲啶基(phenanthridinyl)、菲蒽羅啉基(phenanthrolinyl)、吩基(phenazinyl)、吩噻基(phenothiazinyl)、菲噁噻基(phenoxathiinyl)、菲噁基(phenoxazinyl)、酞基(phthalazinyl)、六氫吡基、六氫吡啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、噠基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶并硫苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H－吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫吡啶基、6H－1,2,5－噻二基、1,2,3－噻二唑基、1,2,4－噻二唑基、1,2,5－噻二唑基、1,3,4－噻二唑基、硫雜蒽基(thianthrenyl)、噻唑啶基、噻唑啉基、噻唑基、噻吩基、噻吩并咪唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并吡咯基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并硫苯基、硫嗎啉基、三基、1,2,3－三唑基、1,2,4－三唑基、1,2,5－三唑基、1,3,4－三唑基及二苯并吡喃基(xanthenyl)且其中Het為無取代的或經單－、二－或三個的R15取代，2)－O－(C₁ －C₆ )－烷基，其中烷基彼此獨立地為無取代的或經單－、二－或三個的－(C₆ －C₁₄ －芳基、－(C₃ －C₆ )－環烷基、Het、鹵素、－NH₂ 、－OH或甲氧基之取代基取代，其中Het及芳基被定義如前，3)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－C(O)－R11，其中R11是3)1)氫原子，3)2)－(C₁ －C₆ )－烷基，3)3)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－(C₆ －C₁₄ )－芳基，其中芳基被定義如前，3)4)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－Het，其中Het被定義如前，或3)5)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－(C₃ －C₆ )－環烷基，4)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－C(O)－O－R11，其中R11被定義如前，5)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－N(R12)－R13，其中R12及R13為相同或相異且彼此獨立地為5)1)氫原子，5)2)－(C₁ －C₆ )－烷基，5)3)－(C₁ －C₃ )－氟烷基，5)4)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－(C₆ －C₁₄ )－芳基，其中芳基被定義如前，5)5)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－Het，其中Het被定義如前，或5)6)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－(C₃ －C₆ )－環烷基，6)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－C(O)－N(R12)－R13，其中R12及R13為相同或相異且彼此獨立地為如上述之定義，7)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－N(R12)－C(O)－R13，其中R12及R13為相同或相異且彼此獨立地為如上述之定義，8)－(C₁ －C₃ )－氟烷基，9)－O－(C₁ －C₃ )－氟烷基，10)－SO₂ －CH₃ ，11)－SO₂ －CF₃ ，12)－NO₂ ，13)－CN，14)－OH，15)＝O，16)氫原子或17)鹵素，R10及R15為相同或相異且彼此獨立地為1)氫原子，2)－(C₁ －C₄ )－烷基，3)－O－(C₁ －C₄ )－烷基，4)－(C₁ －C₃ )－氟烷基，5)－O－(C₁ －C₃ )－氟烷基，6)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－N(R16)(R17)，其中R16及R17彼此獨立地為氫原子或－(C₁ －C₆ )－烷基，7)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－(C₆ －C₁₄ )－芳基，其中芳基被定義如前，8)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－(C₃ －C₆ )－環烷基，9)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－Het，其中Het被定義如前，10)－OH，11)＝O，12)－NO₂ ，13)－CN，14)鹵素，15)－SO₂ －(C₁ －C₄ )－烷基或16)－SO₂ －(C₁ －C₃ )－氟烷基，R5、R6、R7、R8及R9為相同或相異且彼此獨立地為1)氫原子，2)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－(C₆ －C₁₄ )－芳基，其中芳基彼此獨立地為無取代的或經單－、二－或三個的－(C₁ －C₄ )－烷基、－(C₆ －C₁₄ )－芳基、Het、－(C₃ －C₆ )－環烷基、鹵素、－NH₂ 、－OH或甲氧基之取代基取代，其中芳基及Het被定義如前，3)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－(C₃ －C₆ )－環烷基，4)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－Het，其中Het彼此獨立地為無取代的或經單－、二－或三個的－(C₁ －C₄ )－烷基、－(C₆ －C₁₄ )－芳基、Het、－(C₃ －C₆ )－環烷基、－C(O)－O－R16、其中R16及R17為如前面被定義之－C(O)－N(R16)(R17)、鹵素、－NH₂ 、－OH或甲氧基的取代基取代，其中芳基及Het被定義如前，5)－SF₅ ，6)－(C₁ －C₆ )－烷基，其中烷基彼此獨立地為無取代的或經單－、二－或三個的鹵素、－NH₂ 、－OH或甲氧基之取代基取代，7)－O－(C₁ －C₈ )－烷基，其中烷基彼此獨立地為無取代的或經單－、二－或三個的－(C₆ －C₁₄ )－芳基、－(C₃ －C₆ )－環烷基、Het、鹵素、－NH₂ 、－OH或甲氧基之取代基取代，其中芳基及Het被定義如前，8)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－C(O)－R11，其中R11被定義如前，9)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－C(O)－O－R11，其中R11被定義如前，10)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－N(R12)－R13，其中R12及R13為相同或相異且彼此獨立地為如上述之定義，，11)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－C(O)－N(R12)－R13，其中R12及R13為相同或相異且彼此獨立地為如上述之定義，12)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－N(R12)－C(O)－R13，其中R12及R13為相同或相異且彼此獨立地為如上述之定義，13)－(C₁ －C₃ )－氟烷基，14)－O－(C₁ －C₃ )－氟烷基，15)－SO₂ －CH₃ ，16)－SO₂ －CF₃ ，17)－NO₂ ，18)－CN，19)－OH或20)鹵素，或R5及R6、R6及R7、R7及R8或R8及R9，一起與彼等結合之環原子，形成一種4－至8－成員的雜環，其一起與被此雜環稠合的苯基環，形成一種挑選自包括下述之雙環系統：苯并咪唑、苯并異噻唑、苯并異噁唑、苯并[1,3]二噁茂、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并異噁唑、苯并硫呋喃、苯并噻吩、苯并[1,3]噁噻烷、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并三唑、喹唑啉、喹唑酮、喹啉、4H－喹啉、喹噁啉、色滿、色烯、噌啉、2,3－二氫苯并[1,4]二噁、2,3－二氫苯并呋喃基、1,3－二氫－異苯并呋喃、3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噁、2,3－二氫苯并噁唑、2,3－二氫苯并噻唑、2,3－二氫苯并[c]噻吩、2,3－二氫－苯并[b]噻吩、吲唑、吲哚、吲哚啉、異苯并呋喃、異喹啉、異色滿、異吲唑、異吲哚、異吲哚啉、7－氧雜雙環[4.2.0]辛－1,3,5－三烯、酞、2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯、6,7,8,9－四氫－5－氧雜－9－氮雜苯并環庚烯、3,4,5,6－四氫－2H－苯并[b][1,4]噁唑(oxazozine)、四氫喹啉、1,2,3,4－四氫喹噁啉或四氫異喹啉，其中雜環部分彼此獨立地為無取代的或經單－、二－或三個的－(C₁ －C₄ )－烷基、－(C₆ －C₁₄ )－芳基、－(C₃ －C₆ )－環烷基、鹵素、－NH₂ 、－OH或甲氧基之取代基取代。3)本發明尚關於式I的化合物及/或式I的化合物之所有的立體異構物或互變異構物及/或這些型式以任意比例組成的混合物，及/或式I的化合物之生理上可容許之鹽，其中R1、R2、R3及R4為相同或相異且彼此獨立地為1)氫原子，2)－(C₁ －C₄ )－烷基，3)－O－(C₁ －C₄ )－烷基，4)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－C(O)－N(R12)－R13，其中R12及R13為相同或相異且彼此獨立地為氫原子或－(C₁ －C₄ )－烷基，5)－(C₁ －C₃ )－氟烷基，6)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－C(O)－O－(C₁ －C₄ )－烷基或7)＝O，8)鹵素，R10為1)氫原子，2)－(C₁ －C₄ )－烷基，3)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－(C₃ －C₆ )－環烷基或4)－(C₀ －C₄ )－亞烷基苯基，R5、R6、R7、R8及R9為相同或相異且彼此獨立地為1)氫原子，2)－(C₁ －C₃ )－氟烷基，3)鹵素，4)－O－(C₁ －C₄ )－烷基，5)－OH，6)－(C₁ －C₄ )－烷基，7)－SF₅ ，8)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－NH－C(O)－(C₁ －C₃ )－氟烷基，9)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－N(R12)－R13，其中R12及R13為相同或相異且彼此獨立地為氫原子或－(C₁ －C₄ )－烷基，或10)－(C₀ －C₄ )－亞烷基－Het，其中Het為挑選自包括嗎啉基或吡咯啶基之基且彼此獨立地為無取代的或經單－或二個的－(C₁ －C₄ )－烷基、＝O或－NH₂ 之取代基取代，或R5及R6、R6及R7、R7及R8或R8及R9，一起與彼等結合之環原子，形成一種4－至8－成員的雜環，其一起與被此雜環稠合的苯基環，形成一種挑選自包括下述之雙環系統：2,3－二氫－苯并[1,4]二噁、苯并[1,3]二噁茂烷、3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噁、2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯、四氫喹啉、四氫異喹啉、1,2,3,4－四氫喹噁啉或6,7,8,9－四氫－5－氧雜－9－氮雜苯并環庚烯，其中雜環的部分為無取代的或經單－或二個的－(C₁ －C₄ )－烷基或鹵素之取代基取代。

本發明尚包括選自下述之式I的化合物：1－(3,5－二－第三－丁基－4－羥基苯基)－2－(3－亞胺基咪唑并[1,5－a]吡啶－2－基)乙酮，為三氟乙酸鹽，2－(3－亞胺基咪唑并[1,5－a]吡啶－2－基)－1－(3－五氟硫烷基苯基)乙酮，為三氟乙酸鹽，2－(1－環丙基－3－亞胺基咪唑并[1,5－a]吡啶－2－基)－1－(3,5－二－第三－丁基－4－羥基苯基)乙酮，為三氟乙酸鹽，1－(3,5－二－第三－丁基－4－羥基苯基)－2－(3－亞胺基－1－苯基咪唑并[1,5－a]吡啶－2－基)乙酮，為三氟乙酸鹽，1－(3,5－二－第三－丁基－4－羥基苯基)－2－(3－亞胺基－8－甲基咪唑并[1,5－a]吡啶－2－基)乙酮，為三氟乙酸鹽，1－(3,5－二－第三－丁基－4－羥基苯基)－2－(3－亞胺基－8－甲基咪唑并[1,5－a]吡啶－2－基)乙酮，為三氟乙酸鹽，1－(3,5－二－第三－丁基－4－羥基苯基)－2－(3－亞胺基－7－三氟甲基咪唑并[1,5－a]吡啶－2－基)乙酮，為三氟乙酸鹽，1－(3,5－二－第三－丁基－4－羥基苯基)－2－(3－亞胺基－7－三氟甲基咪唑并[1,5－a]吡啶－2－基)乙酮，為氫溴酸鹽，2－[2－(3,5－二－第三－丁基－4－羥基苯基)－2－氧代乙基]－3－亞胺基－2,3－二氫咪唑并[1,5－a]吡啶－6－羧酸甲酯，為三氟乙酸鹽，2－[2－(3－第三－丁基－4－甲氧基－5－嗎啉－4－基苯基)－2－氧代乙基]－3－亞胺基－2,3－二氫咪唑并[1,5－a]吡啶－6－羧酸甲酯，為三氟乙酸鹽，1－(3－第三－丁基－4－甲氧基－5－嗎啉－4－基苯基)－2－(3－亞胺基咪唑并[1,5－a]吡啶－2－基)乙酮，為三氟乙酸鹽，1－(3－第三－丁基－4－甲氧基－5－嗎啉－4－基苯基)－2－(3－亞胺基－8－甲基咪唑并[1,5－a]吡啶－2－基)乙酮，為三氟乙酸鹽，1－(3－二甲基胺基－5－五氟硫烷基苯基)－2－(3－亞胺基咪唑并[1,5－a]吡啶－2－基)乙酮，為三氟乙酸鹽，2－[2－(8－第三－丁基－4－甲基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噁－6－基)－2－氧代乙基]－7－乙氧基－3－亞胺基－2,3－二氫咪唑并[1,5－a]吡啶－6－羧酸甲基醯胺，為三氟乙酸鹽，2－[2－(3－第三－丁基－4－甲氧基－5－嗎啉－4－基苯基)－2－氧代乙基]－7－氯－3－亞胺基－2,3－二氫咪唑并[1,5－a]吡啶－6－羧酸甲基醯胺，為三氟乙酸鹽，2,2,2－三氟－N－{3－[2－(3－亞胺基咪唑并[1,5－a]吡啶－2－基)乙醯基]－5－五氟硫烷基苯基}乙醯胺，為三氟乙酸鹽，1－(3－溴－4－甲氧基－5－三氟甲基苯基)－2－(3－亞胺基咪唑并[1,5－a]吡啶－2－基)－乙酮，為三氟乙酸鹽，2－(3－亞胺基咪唑并[1,5－a]吡啶－2－基)－1－(4－甲氧基－3－嗎啉－4－基－5－三氟甲基苯基)乙酮，為三氟乙酸鹽，6－乙氧基－3－亞胺基－2－[2－(3－甲基胺基－5－五氟硫烷基苯基)－2－氧代乙基]－2,3－二氫－1H－咪唑并[1,5－a]吡啶－5－酮，為三氟乙酸鹽，2－[2－(3－第三－丁基－4－甲氧基－5－嗎啉－4－基苯基)－2－氧代乙基]－6－乙氧基－3－亞胺基－2,3－二氫－1H－咪唑并[1,5－a]吡啶－5－酮，為三氟乙酸鹽，2－[2－(3－第三－丁基－4－甲氧基－5－嗎啉－4－基苯基)－2－氧代乙基]－7－乙氧基－3－亞胺基－2,3－二氫咪唑并[1,5－a]吡啶－6－羧酸甲基醯胺，為三氟乙酸鹽，或2－[2－(3－第三－丁基－4－甲氧基－5－嗎啉－4－基苯基)－2－氧代乙基]－3－亞胺基－5－甲氧基－2,3－二氫咪唑并[1,5－a]吡啶－7－羧酸乙酯，為三氟乙酸鹽。

所謂的"(C₁ －C₄ )－烷基"或"(C₁ －C₆ )－烷基"係指烴基，其碳鏈為直鏈或支鏈且含有1至4個或1至6個碳原子者，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二－丁基、第三－丁基、戊基、異戊基、新戊基、1－乙基丙基、己基、2，3－二甲基丁基或新己基。

所謂的"－(C₀ －C₄ )－亞烷基"係指其為直鏈的或支鏈的烴基，且含有1至4個碳原子者，例如，亞甲基、亞乙基、1－甲基亞甲基、亞丙基、1－甲基亞乙基、亞丁基、1－丙基亞甲基、1－乙基－1－甲基亞甲基、1,2－二甲基亞乙基、1,1－二甲基亞甲基、1－乙基亞乙基、1－甲基亞丙基、2－甲基亞丙基，"－C₀ －亞烷基"係一種共價鍵。

所謂的"－O－(C₁ －C₈ )－烷基"係指一種烷氧基，其碳鏈為直鏈或支鏈，且含有1至8個碳原子，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基或第三－丁氧基。

所謂的"(C₃ －C₆ )－環烷基"係指一種基，例如，衍生自3－至6－成員的單環(例如，環丙烷、環丁烷、環戊烷或環己烷)者。

所謂的"－(C₆ －C₁₄ )－芳基"係指含有6至14個碳原子於環中之芳族碳基，－(C₆ －C₁₄ )－芳基的實例為，例如，苯基、萘基，例如，1－萘基、2－萘基、蒽基(anthryl)或茀基(fluorenyl)，萘基及特別是苯基，為較佳的芳基。

所謂的"Het"係指具有4至15個碳原子之環系，其為以1、2或3個環系彼此結合而成且其各自視環的大小，含有1、2、3或4個相同或相異的、挑選自包括氧、氮或硫之雜原子，這些環系的實例為下述基：吖啶基(acridinyl)、氮呯基(azepinyl)、氮雜環丁烷基(azetidinyl)、氮丙啶基(aziridinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并硫苯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、咔唑基、4aH－咔唑基(carbazolyl)、咔波啉基(carbolinyl)、喹唑啉基、喹啉基、4H－喹啉基、喹噁啉基、喹啶基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并硫苯基、二氫呋喃并[2,3－b]四氫呋喃基、二氫呋喃基、二噁茂基、二氧戊烷基、2H,6H－1,5,2－二噻基、呋喃基、1,2,5－氧雜二唑基(furazanyl)、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H－吲唑基、吲哚啉基、吲哚基、吲哚基、3H－吲哚基、異苯并呋喃基、異喹啉基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異噻唑啶基、2－異噻唑啉基、異噻唑基、異噁唑基、異噁唑啶基、2－異噁唑啉基、嗎啉基、萘啶基(naphthyridinyl)、八氫異喹啉基、1,2,3－噁二唑基、1,2,4－噁二唑基、1,2,5－噁二唑基、1,3,4－噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、噁噻烷基(oxothiolanyl)、菲啶基(phenanthridinyl)、菲蒽羅啉基(phenanthrolinyl)、吩基(phenazinyl)、吩噻基(phenothiazinyl)、菲噁噻基(phenoxathiinyl)、菲噁基(phenoxazinyl)、酞基(phthalazinyl)、六氫吡基、六氫吡啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、噠基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶并硫苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H－吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫吡啶基、6H－1,2,5－噻二基、1,2,3－噻二唑基、1,2,4－噻二唑基、1,2,5－噻二唑基、1,3,4－噻二唑基、硫雜蒽基(thianthrenyl)、噻唑啶基、噻唑啉基、噻唑基、噻吩基、噻吩并咪唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并吡咯基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并硫苯基、硫嗎啉基、三基、1,2,3－三唑基、1,2,4－三唑基、1,2,5－三唑基、1,3,4－三唑基或二苯并吡喃基(xanthenyl)。

R5及R6、R6及R7、R7及R8或R8及R9，一起與彼等結合之環原子，形成一種4－至8－成員的雜環，其一起與被此雜環稠合的苯基環，形成一種雙環系統，其包含兩個環系統彼此結合在一起，其中一個環為苯基，而另一個環形成部分地飽和的或芳族的環系，其視環的大小，含有1、2或3個相同或相異的、挑選自包括氧、氮或硫之雜原子，這些環系的實例為，例如，苯并咪唑、苯并異噻唑、苯并異噁唑、苯并[1,3]二噁茂、苯并呋喃基、苯并噻唑、苯并異噁唑、苯并硫呋喃、苯并噻吩、苯并[1,3]噁噻茂、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并三唑、喹唑啉、喹唑酮、喹啉、4H－喹啉、喹噁啉、色滿、色烯、噌啉、2,3－二氫苯并[1,4]二噁、2,3－二氫苯并呋喃基、1,3－二氫異苯并呋喃、3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噁、2,3－二氫苯并噁唑、2,3－二氫苯并噻唑、1,3－二氫苯并[c]噻吩、2,3－二氫苯并[b]－噻吩、吲唑、吲哚、吲哚啉、異苯并呋喃、異喹啉、異色滿、異吲唑、異吲哚、異吲哚啉、7－氧雜二環[4.2.0]辛－1,3,5－三烯、酞、2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯、6,7,8,9－四氫－5－氧雜－9－氮雜苯并環庚烯、3,4,5,6－四氫－2H－苯并[b][1,4]噁唑、四氫喹啉、1,2,3,4－四氫喹噁啉或四氫異喹啉。

所謂的"－(C₁ －C₃ )－氟烷基"係指一種部分地或完全地被氟化之烷基，其係衍生自，例如，下述基：－CF₃ 、－CHF₂ 、－CH₂ F、－CHF－CF₃ 、－CHF－CHF₂ 、－CHF－CH₂ F、－CH₂ －CF₃ 、－CH₂ －CHF₂ 、－CH₂ －CH₂ F、－CF₂ －CF₃ 、－CF₂ －CHF₂ 、－CF₂ －CH₂ F、－CH₂ －CHF－CF₃ 、－CH₂ －CHF－CHF₂ 、－CH₂ －CHF－CH₂ F、－CH₂ －CH₂ －CF₃ 、－CH₂ －CH₂ －CHF₂ 、－CH₂ －CH₂ －CH₂ F、－CH₂ －CF₂ －CF₃ 、－CH₂ －CF₂ －CHF₂ 、－CH₂ －CF₂ －CH₂ F、－CHF－CHF－CF₃ 、－CHF－CHF－CHF₂ 、－CHF－CHF－CH₂ F、－CHF－CH₂ －CF₃ 、－CHF－CH₂ －CHF₂ 、－CHF－CH₂ －CH₂ F、－CHF－CF₂ －CF₃ 、－CHF－CF₂ －CHF₂ 、－CHF－CF₂ －CH₂ F、－CF₂ －CHF－CF₃ 、－CF₂ －CHF－CHF₂ 、－CF₂ －CHF－CH₂ F、－CF₂ －CH₂ －CF₃ 、－CF₂ －CH₂ －CHF₂ 、－CF₂ －CH₂ －CH₂ F、－CF₂ －CF₂ －CF₃ 、－CF₂ －CF₂ －CHF₂ 或－CF₂ －CF₂ －CH₂ F。

所謂的"鹵素"係指氟、氯、溴或碘：較佳者為氟、氯或溴，特別是氟或氯。

所謂的"＝O"，係指像是羰基(－C(O)－)或亞硝基(－N＝O)之基。

所用的中間物之官能基，例如式I的化合物中之胺基或羧基，可用適當的保護基遮蓋，胺基官能基之適當的保護基為，例如，第三－丁氧基－羰基、苯甲氧基羰基或酞醯基以及三苯甲基或甲苯磺醯基保護基：羧基官能基之適當的保護基為，例如，烷基、芳基或芳基烷基酯類，保護基可利用已被熟知的或在此被說明的技術予以導入或移除(參見，Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis (1999),3rd Ed.,Wiley－Interscience)，保護基一詞也包括適當的聚合物－束縛之保護基。

根據本發明的化合物可利用已被熟知的或在此被說明的方法製備。

也被包含在內者為所示結構可能形成之互變異構物，例如，式III/IIIt或I/It(當式中之R1為，例如，OH時)：

本發明尚關於製備式I的化合物及/或式I的化合物之一種立體異構物型式及/或式I的化合物之生理上可容許之鹽的一種方法，係包括a)令式II的化合物其中R5、R6、R7、R8與R9各基在式I中被定義且Y為氯、溴、甲磺酸根或甲苯磺酸根，與式III的化合物在一種鹼及一種溶劑存在下反應，製得式I的化合物，或b)令式VII之化合物其中R1至R10基被定義於式I，與Z－CN的化合物反應，其中Z為甲磺醯根或溴化物，係在鹼存在下進行，製得式I的化合物，或c)或是將根據製法a)或b)製得的式I化合物分離成游離態型式或釋放自其生理不相容的鹽類，或在酸性或鹼基存在下，將其轉變成生理上可容許的鹽類，或d)分離根據製法a)或b)製得的式I化合物，或式I的一種適當的前驅物，其由於化學結構呈鏡像物或非鏡像物，藉由與鏡像地純態酸類或鹼類之鹽形成、於對掌固定相層析或藉由對掌鏡像地純化合物(例如，胺基酸類)衍化，分離所得的非鏡像物，並斷裂對掌輔助物基團成純態鏡像物或非鏡像物。

本發明尚關於根據圖表1製備式I的化合物之方法。

起始材料II及III，其中III為選擇地以鹽的型式存在，在室溫或略加溫至40℃至60℃的溫度下被反應，宜在鹼(宜為Hnig's鹼)存在下、於溶劑(宜為二甲基甲醯胺(DMF))中進行，製得式I之化合物：R1至R10基被定義於式I中，Y為一種良好的釋離基，例如，氯離子、溴離子、甲磺醯基、或甲苯磺醯基，較佳地為溴離子或甲磺醯基。

式II的化合物為可購得的或可根據文獻中已知的方法製備得者，取得式II的五氟硫烷基衍生物的方法被描述如下。

式III的化合物可根據圖表2被製備(也可參考DE 2211796)。

在此，式IV的化合物－選擇地可呈其鹽類型式(HA)－被環化，宜在一種鹼存在下，與氰化物源V反應，製得所要的咪唑并吡啶類，適當的酸類HA宜為HBr、HCl、三氟乙酸(TFA)及硫酸，Z為一種良好的釋離基，宜為甲苯磺醯基或溴化物。

式IV類型之化合物為可購得的或可根據圖表3a製得之化合物。

在此，VI類型之吡啶，在含氮的親核物"N"存在下，且選擇地接著與未遮蓋的－NH₂ 基反應，被轉變，製得吡啶基甲基胺類IV，在此之適當的含氮親核物為氨，其導致直接的、無需進一步脫遮蔽反應，製得IV類型之化合物，疊氮化物，例如，疊氮化鈉，其必需接著地被還原以建立胺基官能，可適當地使用三苯基膦(Bioorg.Med.Chem.Lett.2925,2002)或貴重金屬催化劑，例如鈀或鉑，在氫氣存在下進行(J.Med.Chem.5005,2002)，酞醯亞胺(phthalimide)，其需要接著以聯胺處理以露出胺基功能(J.Med.Chem.1315,2004)，或胱胺酸(urotropin)，其必需以酸(宜為鹽酸)處理以露出胺基功能(Synthesis 2145,2003)，R1至R4、R10及Y基，被定義如前，其中Y在此也可為－OH，其在當場可被活化成很好的釋離基，其再經取代上述之含氮的親核物(Chem.Pharm.Bull.1493,1989：Bioorg.Med.Chem.Lett.2463,2004)。

另外製得IV類型的胺類之方法被出示於圖表3b。

由VIa類型之2－氰基吡啶類開始，使用還原劑，例如，在金屬催化劑(例如鈀或阮來鎳)存在下使用氫氣，將腈官能基被還原，製得IV類型之胺類，如果腈官能在以有機金屬試劑(例如Grignard試劑或有機鋰化合物)還原之前被反應，可以此種方式導入取代基R10，由此所得的亞胺類立即地可被氫硼化鈉、三乙酸基氫硼化鈉或氰基氫硼化鈉還原成胺IV，R1至R4及R10之基，被定義如前.Met為－Li或－MgBr。

或者，如圖表4中所示之式(I)的化合物，可根據圖表4被製備。

在此，式VII的化合物－選擇地呈其鹽類(HA)型式存在－被環化，係在溶劑，例如水、甲醇、乙醇、乙酸、乙腈、甲苯或這些溶劑的適當的混合物內，較佳地為在甲苯內，鹼(較佳地為Hnig's鹼)存在下進行，使用一種氰化物源V，宜為溴化氰，製得所要的咪唑并吡啶類。

式VII的化合物可根據圖表5製得，藉由式III的胺類與式II類型之乙醯苯衍生物類反應而得，宜在溶劑(例如DMF、四氫呋喃(THF)或乙腈，較佳為THF內)進行，適當的鹼類為Hnig's鹼、六甲基－二矽胺烷鋰或碳酸鉀，較佳者為六甲基－二矽胺烷鋰或碳酸鉀，在此的各基被定義如前。

或者，式VII的化合物可根據圖表6被製備，令式IX的胺類與式VIII類型之吡啶基衍生物反應，反應係在像是DMF、THF、乙腈或乙醇的溶劑內進行，較佳的溶劑為THF，適當的鹼類為Hnig's鹼、六甲基－二矽胺烷鋰或碳酸鉀，較佳者為六甲基－二矽胺烷鋰或碳酸鉀，在此的各基被定義如前。

如果R5、R6、R7、R8或R9基中一者為五氟硫烷基(－SF₅ )時，這些式IIa類型之化合物(Y＝Br)，可根據圖表7所述的方法製備。

在此，式Xa之乙醯苯衍生物可直接地，例如，使用Br₂ 、N－溴琥珀醯亞胺(NBS)或苯基三甲基三溴化物，予以溴化，較佳地，在冰醋酸、甲醇或甲醇/THF混合物內反應，製得式IIa的化合物，或是將乙醯苯衍生物X的相關的式XIa的縮酮類予以溴化，使用，例如，上述的溴化劑，較佳地為苯基三甲基三溴化物，接著，為取得式IIa的化合物，縮酮在酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、三氟乙酸，宜為硫酸)存在下進行斷裂。

式XI、X1a及XI'的縮酮，可藉由本技藝的行家所知之縮酮化反應，製自式X之酮類，較佳地，反應以製得式XI的化合物，係以甲醇與正甲酸甲酯，在DL－10－樟腦磺酸存在下進行(圖表8)。

在此之R5至R9被如上述所定義，W相當於一種－(C1－C4)－烷基，W'相當於亞乙基、亞丙基或亞丁基或，一起與－O－C－O－基，形成一種環大小為5、6或7之1,3－二氧代環，這類型之縮酮可得自與亞烷基甘醇(例如乙二醇)，在酸類(例如，硫酸或對－甲苯磺酸)及/或脫水劑存在下之反應，在最簡單的情況下，反應係在甲苯內，在催化劑量的對－甲苯磺酸存在下於水分離跆內進行。

更複雜的帶有R5、R6、R7、R8或R9相當於五氟硫烷基之式Xa的經取代的化合物，可得自購得的五氟硫烷基衍生物，沒法購得的衍生物可利用類似於已知的製備法取得(Tetrahedron 56(2000)3399：Organic Letters 4(17)(2002)3013：WO 2005/047240)，就先前未描述之1－(3－二甲基胺基－5－五氟硫烷基苯基)乙酮，一種合成途徑被出示於圖表9。

使用本技藝中的行家習知之反應，由購得的3－(五氟硫烷基)苯甲酸XIVa開始，先被硝酸化並接著使用鈀/碳，在氫氣存在下，還原成胺，所得的3－胺基－5－五氟硫烷基苯甲酸XIIIa再於Eschweiler－Clark條件下，在胺氮上被二甲基化，使用硫醯氯將羧酸轉變成酸氯化物並接著與O,N－二甲基羥基胺反應，所產生之3－二甲基胺基－N－甲氧基－N－甲基－5－五氟硫烷基苯甲醯胺XIIa，使用溴化甲基鎂將其轉變成相關的式Xa的五氟硫烷基衍生物。

根據圖表1或4製備得的式I之化合物，或式I的一種適當的前驅物，由於其化學結構出現鏡像物型式，可使用鏡像地純態的酸類或鹼類藉由形成鹽被分離成純態的鏡像物，於對掌固定相層析或藉由對掌鏡像地純化合物(例如，胺基酸類)衍化，分離所得的非鏡像物，並除去對掌輔助的基團(方法c)，或根據圖表1或4製備得的式I化合物，可被分離得游離態的或，存在酸性或鹼性基團下，被轉變成生理上容許之鹽類(方法d)。

式I之化合物之酸性或鹼性產物，可呈其鹽類或游離態型式存在，較佳者為藥學上可容許的鹽類，例如，鹼金屬或鹼土金屬鹽類或鹽酸鹽、硫酸鹽、半硫酸鹽、甲基磺酸鹽、對－甲苯磺酸鹽、所有可能的磷酸鹽、及胺基酸類之鹽類、天然鹼類或羧酸之鹽類，例如，乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、穀胺酸鹽、順丁烯二酸鹽或巴沬酸鹽類。

由可形成鹽之式I的化合物，包括其立體異構物型式，製備生理上可容許之鹽類，根據步驟c)，係以已知的方式進行，如果式I的化合物含有酸性官能性，穩定的鹼金屬、鹼土金屬或選擇地經取代的銨鹽類可與如下之鹼性試劑形成鹽類，例如，氫氧化物類、碳酸鹽類、碳酸氫鹽類、醇化物類及氨或有機鹼類，例如，三甲基－或三乙基胺、乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺、2－胺基－2－羥基甲基－1,3－丙二醇(trometamol)或甚至是鹼性胺基酸類，例如，離胺酸，鳥胺酸或精胺酸，式I的化合物之鹼性基團，可與酸類形成酸加成鹽類，包括無機及有機酸類兩者，適當者為，例如，氫氯酸、氫溴酸、硫酸、半硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、對－甲苯磺酸、4－溴苯磺酸、環己基醯胺基磺酸、三氟甲磺酸、2－羥基乙磺酸、乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、甘油基磷酸、乳酸、蘋果酸、己二酸、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、棕櫚酸或三氟乙酸。

在步驟d)，式I的化合物，如果以一種非鏡像物或鏡像物之混合物出現或在挑選的製法中形成混合物時，可被分離成純態立體異構物，或是藉由在一種選擇的對掌載劑材料上經由層析法，或，如果式I的外消旋化合物可形成鹽時，也可使用一種光學活性鹼或酸作為一種輔助劑以進行非鏡像鹽類之分劃結晶，供薄層或管柱層析分離鏡像物之適當的對掌固定相為，例如，經修飾的矽膠載體("Pirkle phases")及高分子量的碳水化合物類，例如，三乙醯基纖維素：為了分析，也可使用本技藝中被行家所知之適當的衍化方法，以及於固定相上之氣相層析法：為分離外消旋羧酸類的鏡像物，使用一種光學活性的，通常為可購得之鹼，例如，(－)－菸鹼、(＋)－及(－)－苯基乙基胺、奎寧(quinine)鹼類、L－離胺酸或L－及D－精胺酸，形成具不同溶解性之非鏡像物之鹽類，較不溶之組分以固體被分離，較易溶解之非鏡像物再自母液中沈澱，再由所得的非鏡像物取得純的鏡像物：原則上以同樣的方式，含有鹼基(例如胺基)之式I的外消旋化合物，可使用光學活性酸類，例如，(＋)－樟腦－10－磺酸、D－及L－酒石酸、D－及L－乳酸及(＋)及(－)－扁桃酸，將其轉變成純的鏡像物：含有醇或胺官能之對掌化合物也可使用適當的活化的或選擇地經N－保護的鏡像地純胺基酸類將其轉變成相關的酯類或醯胺類，或反之，對掌的羧酸類，可使用羧基－保護的鏡像地純態胺基酸被轉變成醯胺類或使用鏡像地純態羥基羧酸類，例如乳酸，被轉變成相關的對掌酯類，被引入至鏡像地純態型式之胺基酸或醇基的對掌性，可再被利用供異構物之分離，可藉由進行目前所述之非鏡像物的分離法，藉由結晶或於適當的固定相上，然後再以適當的方法除去對掌部分。

此外，對於某些根據本發明的化合物，可能的結果可由應用非鏡像地或鏡像地純的起始產物用於製備骨架結構，其他或被簡化的方法因此可被應用供最後產品之純化，這些起始產物可根據文獻中已知的方法，以鏡像地或非鏡像地純態被預先準備，特別是在骨架結構之合成時或是使用鏡像選擇性方法製造，或是在較先前的合成階段及非僅在最後產物之階段，進行一種鏡像的(或非鏡像的)分離，同樣的，分離之簡單化可藉由兩步驟或多步驟達成。

本發明也關於一種醫藥品，其係包含一種有效量之至少一種式I之化合物及/或式I之化合物之生理上可容許的鹽及/或式I之化合物之一種選擇地立體異構物型式，以及一種藥學上適當的及生理上容許的載劑、添加物及/或其他活性成分及賦形劑。

由於藥學的性質，根據本發明的化合物適於，例如，供事先預防、二次防止及治療那些可藉由抑制蛋白酶－活化的受體1(PAR1)而達到治療目的之所有類型的疾病，於是，根據本發明的化合物適於用在人類供預防性及治療性用途兩者，它們適於供急性治療及長期的療法兩者，式I的化合物可被施用在遭受血栓、插塞、高凝血狀態(hypercoagulability)或纖維性改變等干擾的健康的或帶病的病人身上。

這些包括心肌梗塞、心絞痛及所有其他型式之急性冠狀動脈症候群、中風、周圍血管疾病類、深層靜脈血栓、肺插塞、心律不整造成之插塞或栓塞事件、心血管疾病，例如，在血管重建手術(revascularization)、氣球擴張術(angioplasty)及類似的介入下，例如植入支架及繞道手術後之再狹窄：此外，式I的化合物可被應用在使血液與外部表面接觸的所有介入處，例如在透析病人及埋有導尿管之患者，式I的化合物可被應用以減少手術介入後之血栓風險，例如膝部及髖關節手術後之血栓。

式I的化合物適於供治療具有泛發性血管內血液凝固症(disseminated intravascular coagulation)、敗血性(sepsis)及其他發炎伴生的血管疾病之病人，此外，式I的化合物適於供預防及治療帶有動脈硬化症、糖尿病及代謝症候群及其後遺症的病人，止血系統(hemostatic system)有關的疾病(例如，纖維蛋白澱積)，被牽連於可導致腫瘤生長及腫瘤遷移的機制中，以及用於治療炎性及退化性關節疾病，例如，風濕性關節炎及關節病，式I的化合物適於供減緩或預防這類型之進展。

另外的可使用式I的化合物於：肺的纖維性改變，例如慢性阻塞性肺疾、成人呼吸窘迫症候群(ARDs)及眼部的疾病，例如，眼部手術後之纖維蛋白澱積，式I的化合物也適於預防及/或治療疤痕形成。

根據本發明的醫藥品可經由口服、吸入、經直腸內或經皮膚的投與或藉由皮下的、動脈內的、腹膜內的或靜脈內的注射，以口服投與法最佳，以式I的化合物塗覆支架及其他在身體內與血液接觸的表面是可能的。

本發明也關於製備醫藥品的一種方法，其係包括將至少一種式I的化合物，與一種藥學上適當的及生理上容許之載劑以及選擇地另外的適當的活性成分、添加物或賦形劑做成適當的投與型式，適當的固體或草藥的製劑型式(galenical preparation forms)為，例如，粒劑、粉劑、包衣錠劑、錠劑、(微)膠囊劑、栓劑、漿液、汁液、懸浮劑、乳液、滴劑或可注射的溶液及具有延長釋放活性組分之製劑，其中的製劑中之習用的賦形劑係使用，例如，載劑類、崩散劑類、粘結劑類、塗覆劑類、膨潤劑類、滑動劑或潤滑劑、風味劑、甜味劑、及助溶劑類，可提及的常用的賦形劑為：碳酸鎂、二氧化鈦、乳糖、甘露糖醇及其他糖類、滑石、牛奶蛋白、動物膠、澱粉、纖維素及其衍生物、動物的及植物的油脂，例如，魚肝油、葵花油花生油或芝麻油、聚乙二醇及溶劑類，例如，無菌水及單－或多羥基醇類，例如，甘油。

較佳地，藥學的製劑被配製成劑量單位且以劑量單位被施用，其中各單位中含有作為活性組成分之一定劑量之根據本發明之式I的化合物，固體劑量單位的情況下，例如錠劑、膠囊劑、包衣錠劑或栓劑，劑量可高達至約1000毫克，但較佳地為約50至300毫克，在安瓿劑中之可注射溶液的情況下，至高可達約300毫克，但較佳地為約10至100毫克。

用於治療體重約為70公斤的成人患者，視根據式I化合物之效力，被指示之每日劑量為約2毫克至1000毫克的活性成分，宜為約50毫克至500毫克，然而，在某些情況下，也可施用較高或較低的每日劑量，每日劑量可成單次施用或被分成較少的劑量單位在一定間隔下分成多次施用。

式I的化合物可作為單一療法被投與，或併用所有的抗血栓劑(抗凝血劑及血小板凝集抑制劑)、血栓溶解劑(任何類型之胞漿素原活化劑)、其他的前－纖維溶解的活性物質、血壓－降低劑、血糖調節劑、降脂劑及抗心律不整藥(antiarrhythmics)。

實例

最後的產品通常藉由層析－質譜方法(LCUV/ESI－MS偶合)以及¹ H－NMR被鑑別：化合物以顯示其在離子流(LCMS－rt)中相關的滯留時間以及在相連的質譜中之相關的M＋H^＋訊號被描述，如果其無法在所述條件下被取得任何M＋H^＋質量訊號時，則改用¹ H－NMR數據顯示：所用的縮寫字被說明或使用慣例，如果未另加說明，層析分離係在矽膠上，使用乙酸乙酯/庚烷或DCM/甲醇混合物作為一種溶離液下進行。

溶劑的蒸發通常在旋轉濃縮器內，於35℃至45℃下，減壓進行，且說法為："除去溶劑"、"濃縮"或"移除溶劑"。

如果沒有另外提及，LCUV/MS分析係在下述的條件下進行：管柱：YMC J'shere ODS H80 20x2.1毫米,Waters GmbH,Helfmann－Park 10,65760 Eschborn,Germany：充填材料4微米，溶離液：ACN：H₂ O＋0.05% TFA(流速1毫升/分鐘)梯度：4：96(0分鐘)→95：5(2分鐘)→>95：5(2.4分鐘)→4：96(2.45分鐘)離子化：ESI^＋

與此不同的，LCUV/MS分析－以"方法B"稱之者－係依照下述的條件進行：管柱：YMC J'sphere 33 x 2：充填材料4微米，溶離液：ACN＋0.05% TFA：H₂ O＋0.05% TFA(流速1毫升/分鐘)梯度：5：95(0分鐘)→95：5(2.5分鐘)→95：5(3.0分鐘)離子化：ESI^＋

製備性HPLC使用反相(RP)矽膠，係使用下述方法進行：方法A：如果內文中未再提及的話，係標準的方法管柱：Merck(Darmstadt,Germany)PurosphereRP18 25x250毫米,10 μm溶劑：ACN：H₂ O＋0.05%TFA(流速25毫升/分鐘)梯度：10：90(0分鐘)→90：10(40分鐘)

方法B管柱：Merck PurosphereRP18 25x250毫米,10 μm溶劑：ACN：H₂ O＋0.05%TFA(流速25毫升/分鐘)梯度：0：100(0分鐘)→0：100(5分鐘)→20：80(20分鐘)

此反應係在標準的反應裝置下進行，例如，使用單－或多－頸燒瓶，如未另加描述，可使用適當的，可盛裝5毫升至2000毫升者，且視需要，配備隔板(septum)、塞子(stopper)、凝結管(condenser)、攪拌子(stirrer)或其他的配置物件，如未另外提及，所有反應係以氬氣作為保護氣體且以磁攪拌子攪拌下進行。

所用的縮寫字：abs. 絕對的ACN 乙腈Boc 丁氧基羰基DCM 二氯甲烷DIPEA N,N－二異丙基乙基胺(Hnig's鹼)DMF 二甲基甲醯胺DMSO 二甲亞碸LCMS－Rt 化合物在離子流內之滯留時間LCUV/MS 液相層析法－紫外線/質譜法MeOH 甲醇RT 室溫(20℃至25℃)TFA 三氟乙酸THF 四氫呋喃

實例1

1－(3,5－二－第三－丁基－4－羥基苯基)－2－(3－亞胺基咪唑并[1,5－a]吡啶－2－基)乙酮為三氟乙酸鹽

1a)1－(3,5－二－第三－丁基－4－羥基苯基)－2－[(吡啶－2－基甲基)胺基]乙酮氫溴酸鹽

先將2－(胺基甲基)吡啶(100毫克)置入於絕對THF(12毫升)後，加入六甲基二矽胺烷鋰溶液(1.01毫升,溶在THF之1M液液)，在室溫及氬氣層下攪拌，30分鐘後，滴入2－溴－1－(3,5－二－第三－丁基－4－羥基苯基)乙酮(0.5當量,151毫克,溶解於1.5毫升的絕對THF)，為使反應完全，加入殘留量的溴化物(151毫克)，2小時後，吸引濾下形成的沈澱，乾燥，製得98毫克的標題化合物，夾雜少量的THF，但其不會干擾下一步驟之反應。

LCMS－Rt：1.21分鐘 [M＋H^＋ ]：355.1

1b)1－(3,5－二－第三－丁基－4－羥基苯基)－2－(3－亞胺基咪唑并[1,5－a]吡啶－2－基)乙酮，為三氟乙酸鹽，將1－(3,5－二－第三－丁基－4－羥基苯基)－2－[(吡啶－2－基甲基)胺基]乙酮氫溴酸鹽(95毫克)溶解於水中，添加飽和的碳酸氫鈉溶液，混合物以乙酸乙酯萃取(三遍)，合併的乙酸乙酯層藉由硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，製得呈游離鹼型式之67毫克產品，將其置入於甲苯(5毫升)並攪拌入溴化氰(22毫克,溶解於1.5毫升的甲苯)，1.5小時後，除去溶劑，殘留物藉由製備性HPLC純化，將含有產物之劃分合併，除去乙腈並予以冷凍乾燥，製得40毫克所要的化合物。

LCMS－Rt：1.30分鐘 [M＋H^＋ ]：380.1

或者，可根據如下方式製得呈三氟乙酸鹽之1－(3,5－二－第三－丁基－4－羥基苯基)－2－(3－亞胺基咪唑并[1,5－a]吡啶－2－基)乙酮：1c)咪唑并[1,5－a]吡啶－3－基胺，為三氟乙酸鹽，

將2－胺基甲基吡啶(1克)溶解於絕對甲苯(5毫升)後，加入溶解於絕對甲苯(5毫升)之溴化氰(1克)，攪拌之，於室溫下攪拌4小時後，混合物被放置過一週末，然後從所得的沈澱傾去溶劑，殘留物以乙腈洗滌：接著將1.7克中之約300毫克的沈澱藉由製備性HPLC(方法B)純化，將含有產物之劃分合併，除去乙腈並予以冷凍乾燥，製得74毫克所要的化合物。

LCMS－Rt：0.34分鐘 [M＋H^＋ ]：134.1

1d)1－(3,5－二－第三－丁基－4－羥基苯基)－2－(3－亞胺基咪唑并[1,5－a]吡啶－2－基)乙酮，為三氟乙酸鹽在室溫下，將咪唑并[1,5－a]吡啶－3－基胺三氟乙酸鹽(10毫克)溶解並攪拌入絕對DMF(1.5毫升)並加入Hnig's鹼(7微升)，然後滴入溶解在0.5毫升DMF之2－溴－1－(3,5－二－第三－丁基－4－羥基苯基)乙酮(14毫克)溶液，在室溫下攪拌4小時後，令混合物靜置過夜，再加入飽和的食鹽溶液，以乙酸乙酯萃取三遍，合併有機層，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，殘留的DMF以高真空除去，所得粗製品藉由製備性HPLC純化，合併含產物之劃分，除去乙腈，冷凍乾燥，製得9毫克之所要的化合物：LCMS－Rt：1.33分鐘 [M＋H^＋ ]：380.2

實例2

2－(3－亞胺基咪唑并[1,5－a]吡啶－2－基)－1－(3－五氟硫烷基苯基)乙酮，為三氟乙酸鹽

2a)2－溴－1－(3－五氟硫烷基苯基)乙酮

先將3－五氟硫烷基乙醯苯(400毫克)置入於冰醋酸(10毫升)，再慢慢滴入溴(91微升,溶解於1毫升的冰醋酸內)，在室溫下攪拌4小時，將混合物靜置過夜後，除去溶劑，殘留物以甲苯萃取二次，弄乾，所得粗製品藉由製備性HPLC純化，合併含產物之劃分，除去乙腈，冷凍乾燥，製得252毫克的所要化合物。

LCMS－Rt：1.69分鐘 [M＋H^＋ ]：324.9

2b)2－(3－亞胺基咪唑并[1,5－a]吡啶－2－基)－1－(3－五氟硫烷基苯基)－乙酮，為三氟乙酸鹽根據實例1d)，令咪唑并[1,5－a]吡啶－3－基胺，為三氟乙酸鹽(20毫克，實例1c)與2－溴－1－(3－五氟硫烷基－苯基)乙酮(26毫克)，在Hnig's鹼存在下反應，不用DMF，改用THF作為溶劑，分離得到25毫克的所要的化合物。

LCMS－Rt：1.13分鐘 [M＋H^＋ ]：378.0

實例3

2－(1－環丙基－3－亞胺基咪唑并[1,5－a]吡啶－2－基)－1－(3,5－二－第三－丁基－4－羥基－苯基)乙酮，為三氟乙酸鹽

3a)2－[(環丙基吡啶－2－基甲基)胺基]－1－(3,5－二－第三－丁基－4－羥基－苯基)乙酮

將C－環丙基－C－吡啶－2－基甲基胺(200毫克)，攪拌下，幾乎完全地溶解於絕對THF(15毫升)後，添加六甲基二矽胺烷鋰溶液(1.8毫升，1M,在THF內)，30分鐘後，滴入2－溴－1－(3,5－二－第三－丁基－4－羥基苯基)乙酮溶液(296毫克，溶解於3毫升的絕對THF)，攪拌2小時後，加水，水溶液層以乙酸乙酯萃取三遍，合併的乙酸乙酯層以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，所得粗製品藉由製備性HPLC純化，合併含產物之劃分，除去乙腈，以飽和的碳酸鉀弄成鹼性並以乙酸乙酯萃取三遍，合併乙酸乙酯層，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，製得13克的所要的化合物。

LCMS－Rt：1.33分鐘 [M＋H^＋ ]：395.1

3b)2－(1－環丙基－3－亞胺基咪唑并[1,5－a]吡啶－2－基)－1－(3,5－二－第三－丁基－4－羥基苯基)乙酮，為三氟乙酸鹽採用實例1b)中描述的方法，於甲苯中，以溴化氰(4毫克)將2－[(環丙基吡啶－2－基甲基)胺基]－1－(3,5－二－第三－丁基－4－羥基苯基)乙酮(13毫克)環化，製得4毫克所要的化合物。

LCMS－Rt：1.42分鐘 [M＋H^＋ ]：420.2

實例4

1－(3,5－二－第三－丁基－4－羥基苯基)－2－(3－亞胺基－1－苯基咪唑并[1,5－a]吡啶－2－基)乙酮，為三氟乙酸鹽

4a)1－(3,5－二－第三－丁基－4－羥基苯基)－2－[(苯基吡啶－2－基甲基)胺基]－乙酮，為三氟乙酸鹽

將苯基(2－吡啶基)甲基胺鹽酸鹽(150毫克)溶解於少量的水，加入飽和的碳酸氫鈉成為鹼性後，以乙酸乙酯萃取三遍，合併乙酸乙酯層，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，製得113毫克的游離鹼，從中取得55毫克，溶解於THF(4毫升)，攪拌下，滴入2－溴－1－(3,5－二－第三－丁基－4－羥基苯基)乙酮溶液(96毫克,溶解於2毫升的THF)，在室溫下攪拌4小時後，將混合物靜置過夜，再濾下形成的沈澱，將母液濃縮並藉由製備性層析法純化，合併含產物之劃分，除去乙腈，冷凍乾燥，製得12毫克的所要的化合物。

LCMS－Rt：1.40分鐘 [M＋H^＋ ]：431.3

4b)1－(3,5－二－第三－丁基－4－羥基苯基)－2－(3－亞胺基－1－苯基咪唑并[1,5－a]吡啶－2－基)乙酮，為三氟乙酸鹽依照類似於實例1b)之方法，令1－(3,5－二－第三－丁基－4－羥基苯基)－2－[(苯基吡啶－2－基甲基)胺基]乙酮－三氟乙酸鹽(12毫克)在甲苯內反應，製得3毫克所要的化合物。

LCMS－Rt：1.50分鐘 [M＋H^＋ ]：456.2

實例5

1－(3,5－二－第三－丁基－4－羥基苯基)－2－(3－亞胺基－8－甲基咪唑并[1,5－a]吡啶－2－基)乙酮，為三氟乙酸鹽或氫溴酸鹽

5a)8－甲基咪唑并[1,5－a]吡啶－3－基胺，為三氟乙酸鹽

將2－胺基甲基－3－甲基吡啶(500毫克)溶解於絕對甲苯(15毫升)後，攪拌中，滴入溴化氰(455毫克,溶解於5毫升的甲苯)，1小時後，吸引濾下沈澱，將母液棄置，沈澱及粘粘的燒瓶內殘留物藉由製備性HPLC純化，合併含產物之劃分，除去乙腈，冷凍乾燥，製得191毫克的所要的化合物，為三氟乙酸鹽。

LCMS－Rt：0.68分鐘 [M＋H^＋ ]：148.1

5b)1－(3,5－二－第三－丁基－4－羥基苯基)－2－(3－亞胺基－8－甲基咪唑并[1,5－a]吡啶－2－基)乙酮，為氫溴酸鹽，或1－(3,5－二－第三－丁基－4－羥基苯基)－2－(3－亞胺基－8－甲基咪唑并[1,5－a]吡啶－2－基)乙酮，為三氟乙酸鹽將8－甲基咪唑并[1,5－a]吡啶－3－基胺(30毫克，為三氟乙酸鹽)溶解於絕對THF(5毫升)後，加入Hnig's鹼(19微升)並慢慢地滴入2－溴－1－(3,5－二－第三－丁基－4－羥基苯基)乙酮溶液(38毫克,溶解於1.5毫升絕對THF)，在室溫下攪拌2小時後，混合物被靜置過夜，然後加溫至60℃以完成反應，再加入少量的溴化物(4毫克)，吸引濾下形成的沈澱，乾燥，製得8.5毫克的標題化合物，為氫溴酸鹽。

LCMS－Rt：1.30分鐘 [M＋H^＋ ]：394.2

為製取三氟乙酸鹽，將母液濃縮，並藉由製備性HPLC純化，合併含產物之劃分，除去乙腈，冷凍乾燥，製得23毫克所要的化合物，為三氟乙酸鹽。

LCMS－Rt：1.30分鐘 [M＋H^＋ ]：394.2

實例6a及6b

1－(3,5－二－第三－丁基－4－羥基苯基)－2－(3－亞胺基－7－三氟甲基咪唑并[1,5－a]吡啶－2－基)乙酮，為三氟乙酸鹽(6a)或氫溴酸鹽(6b)

6a)7－三氟甲基咪唑并[1,5－a]吡啶－3－基胺

將C－(4－三氟甲基吡啶－2－基)甲基胺鹽酸鹽(600毫克)溶解於水中後，加入飽和的碳酸氫鈉溶液，再以乙酸乙酯萃取三遍，合併乙酸乙酯層，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，製得300毫克呈游離鹼之產物，將其溶解於絕對甲苯(15毫升)後，慢慢地滴入溴化氰(191毫克,溶解於5毫升的甲苯)，24小時後，吸引濾下沈澱，乾燥並藉由製備性HPLC純化，合併含產物之劃分，除去乙腈，冷凍乾燥，製得168毫克所要的化合物，為三氟乙酸鹽。

LCMS－Rt：0.76分鐘 [M＋H^＋ ]：202.1

6b)1－(3,5－二－第三－丁基－4－羥基苯基)－2－(3－亞胺基－7－三氟甲基咪唑并[1,5－a]吡啶－2－基)乙酮，為三氟乙酸鹽及氫溴酸鹽根據實例5b)的方法處理7－三氟甲基咪唑并[1,5－a]吡啶－3－基胺(25毫克)，可製得11.6毫克的氫溴酸鹽，及，於層析後，製得9毫克的三氟乙酸衍生物。

TFA鹽：LCMS－Rt：1.38分鐘 [M＋H^＋ ]：448.2 HBr鹽：LCMS－Rt：1.38分鐘 [M＋H^＋ ]：448.2

實例7

2－[2－(3,5－二－第三－丁基－4－羥基苯基)－2－氧代乙基]－3－亞胺基－2,3－二氫咪唑并[1,5－a]吡啶－6－羧酸甲酯，為三氟乙酸鹽

7a)6－胺基甲基菸鹼酸三氟乙酸鹽

呈三氟乙酸鹽之6－氰基菸鹼酸(1克)被溶解於甲醇(300毫升)後，加入阮來鎳(0.224克)並在振搖加壓釜內，於80℃、10巴氫氣壓下進行氫化反應20小時，接著，將混合物過濾，殘留物經水/甲醇混合物洗滌，過濾，濃縮，殘留物置入於ACN/水內，冷卻乾燥，製得500毫克的產物，其純度已足以被使用於下一階段。

LCMS－Rt：0.14分鐘 [M＋H^＋ ]：153.1

7b)6－胺基甲基菸鹼酸甲酯，為三氟乙酸鹽

將6－胺基甲基菸鹼酸三氟乙酸鹽(500毫克)溶解於甲醇(45毫升)，添加10滴濃硫酸後，將溶液加熱迴流24小時，冷卻後，汽提除去溶劑，殘留物被溶解於水中並藉由製備性HPLC純化，合併含產物之劃分，除去乙腈，冷凍乾燥，製得395毫克所要的化合物，為三氟乙酸鹽。

LCMS－Rt：0.27分鐘 [M＋H^＋ ]：167.1

7c)3－胺基咪唑并[1,5－a]吡啶－6－羧酸甲酯

將6－胺基甲基菸鹼酸甲酯三氟乙酸鹽(390毫克)溶解於甲苯(35毫升)後，加入Hnig's鹼(230微升)，慢慢地滴入溴化氰溶液(0.35毫升在乙腈內之5M溶液)，在室溫下攪拌3小時後，汽提除去溶劑，殘留物被溶解於水及飽和的碳酸氫鈉溶液，以乙酸乙酯萃取三遍，合併有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物藉由製備性HPLC純化，合併含產物之劃分，除去乙腈，冷凍乾燥，殘留物再置入於少量的水中，以飽和的碳酸氫鈉溶液處理，並以乙酸乙酯萃取三遍，合併的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，製得110毫克所要的化合物。

LCMS－Rt：0.67分鐘 [M＋H^＋ ]：192.1

7d)2－[2－(3,5－二－第三－丁基－4－羥基苯基)－2－氧代乙基]－3－亞胺基－2,3－二氫咪唑并[1,5－a]吡啶－6－羧酸甲酯，為三氟乙酸鹽將3－胺基咪唑并[1,5－a]吡啶－6－羧酸甲酯(26毫克)溶解於絕對DMF(2.5毫升)後，慢慢地滴入2－溴－1－(3,5－二－第三－丁基－4－羥基苯基)乙酮溶液(45毫克,溶解於1.5毫升的絕對DMF)，攪拌5小時後，令反應混合物靜置過夜，再加入溴(10毫克,溶解於0.5毫升的絕對DMF)以完成反應，再攪拌2小時後，汽提除去溶劑，殘留物藉由製備性HPLC純化，合併含產物之劃分，除去乙腈，冷凍乾燥，製得50毫克的所要化合物，為三氟乙酸鹽。

LCMS－Rt：1.30分鐘 [M＋H^＋ ]：438.3

實例8

2－[2－(3－第三－丁基－4－甲氧基－5－嗎啉－4－基苯基)－2－氧代乙基]－3－亞胺基－2,3－二氫咪唑并[1,5－a]吡啶e－6－羧酸甲酯，為三氟乙酸鹽

將3－胺基咪唑并[1,5－a]吡啶e'6－羧酸甲酯(20毫克)溶解於絕對DMF(1毫升)後，慢慢地滴入2－溴－1－(3－第三－丁基－4－甲氧基－5－嗎啉－4－基苯基)乙酮溶液(45毫克,溶解於1毫升的絕對DMF：根據WO 2004/078721被製備)，在室溫下攪拌4小時後，再將混合物加溫至40℃，經一小時，令反應混合物靜置過夜，在高真空下汽提除去溶劑，殘留物藉由製備性HPLC純化，合併含產物之劃分，除去乙腈，冷凍乾燥，製得40毫克的所要的化合物，為三氟乙酸鹽。

LCMS－Rt：1.27分鐘 [M＋H^＋ ]：481.2

實例9

1－(3－第三－丁基－4－甲氧基－5－嗎啉－4－基苯基)－2－(3－亞胺基咪唑并[1,5－a]吡啶－2－基)乙酮，為三氟乙酸鹽

呈三氟乙酸鹽之咪唑并[1,5－a]吡啶－3－基胺(16毫克,實例1c)被溶解於絕對DMF(1毫升)後，加入Hnig's鹼(31微升)並慢慢地滴入2－溴－1－(3－第三－丁基－4－甲氧基－5－嗎啉－4－基苯基)乙酮溶液(45毫克,溶解於1毫升絕對DMF：根據WO 2004/078721被製備)，在室溫下攪拌2小時後，混合物被靜置過夜，然後在高真空下汽提除去溶劑，殘留物藉由製備性HPLC純化，合併含產物之劃分，除去乙腈，冷凍乾燥，製得12毫克所要的化合物，為三氟乙酸鹽。

LCMS－Rt：1.28分鐘 [M＋H^＋ ]：423.3

實例10

1－(3－第三－丁基－4－甲氧基－5－嗎啉－4－基苯基)－2－(3－亞胺基－8－甲基咪唑并[1,5－a]吡啶－2－基)乙酮，為三氟乙酸鹽

將8－甲基咪唑并[1,5－a]吡啶－3－基胺，為三氟乙酸鹽(30毫克,實例5a)溶解於絕對DMF(2毫升)後，加入Hnig's鹼(19微升)並慢慢地滴入2－溴－1－(3－第三－丁基－4－甲氧基－5－嗎啉－4－基苯基)乙酮溶液(43毫克,溶解於1毫升絕對DMF：根據WO 2004/078721所製備)，4.5小時後，再加入另外的溴(4毫克,溶在0.1毫升的DMF內)以完成反應，再攪拌3小時後，混合物被靜置過夜，在高真空下汽提除去溶劑，殘留物藉由製備性HPLC純化，合併含產物之劃分，除去乙腈，冷凍乾燥，製得26毫克的所要的化合物，為三氟乙酸鹽.

LCMS－Rt：1.33分鐘 [M＋H^＋ ]：437.1

實例11

1－(3－二甲基胺基－5－五氟硫烷基苯基)－2－(3－亞胺基咪唑并[1,5－a]吡啶－2－基)乙酮，為三氟乙酸鹽

11a)3－胺基－5－五氟硫烷基苯甲酸

將3－五氟硫烷基苯甲酸(3.0克)溶解於發煙硝酸(20毫升)並在室溫下攪拌趕走濕氣，然後加入濃硫酸(1.5毫升)並將混合物在75℃下攪拌6小時，靜置過夜，再加入濃硫酸(1.5毫升)並將混合物在75℃下加熱8小時，靜置過夜，加至冰水中，攪拌2小時，置於冰箱內過夜以使沈澱完全，吸引濾下沈澱，在高真空下乾燥，製得2.7克的3－五氟硫烷基－5－硝基苯甲酸，以二氯甲烷將母液萃取三遍後，合併二氯甲烷層，以硫酸鎂乾燥，蒸發除去溶劑後，可再製得530毫克的產品。

接著，將2.7克產品溶解於甲醇(70毫升)，加入阮來鎳(約500毫克)，在氫氣壓氛圍(氫氣球內)將混合物進行氫化反應，2小時後，濾除催化劑，殘留物以甲醇充分洗滌後，將濾液濃縮，在高真空下乾燥，製得2.3克的產物，其可被直接地使用在下一階段。

LCMS－Rt：1.21分鐘 [M＋H^＋ ]：264.0

11b)3－二甲基胺基－5－五氟硫烷基苯甲酸

在兩個微波試管內，各置入3－胺基－5－五氟硫烷基苯甲酸(800毫克)、甲酸(12毫升)及37%強度的福馬林溶液(8毫升)，兩試管被放在110℃下加熱30分鐘，冷卻後，將溶液合併並加至冰水，以乙酸乙酯萃取三遍後，合併有機層，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，製得1.76克的標題化合物，其被直接使用於下一步驟。

LCMS－Rt：1.48分鐘 [M＋H^＋ ]：292.0

11c)3－二甲基胺基－N－甲氧基－N－甲基－5－五氟硫烷基苯甲醯胺

將3－二甲基胺基－5－五氟硫烷基苯甲酸(1.0克)溶解於二氯甲烷(60毫升)，攪拌中加入硫醯氯(5毫升)，在室溫下將混合物攪拌2小時，為使反應完全，接著將其加熱迴流3小時，冷卻後，汽提除去溶劑，殘留物被溶解於二氯甲烷(50毫升)，加入N,O－二甲基羥基胺鹽酸鹽及Hnig's鹼(1毫升)，攪拌1小時後，汽提除去溶劑，殘留物置入於乙酸乙酯，以水洗滌五遍，有機層以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，製得980毫克的標題化合物，其被直接地應用於下一階段。

LCMS－Rt：1.53分鐘 [M＋H^＋ ]：335.0

11d)1－(3－二甲基胺基－5－五氟硫烷基苯基)乙酮

將3－二甲基胺基－N－甲氧基－N－甲基－5－五氟硫烷基苯甲醯胺(980毫克)溶解於絕對THF(50毫升)後，在0℃下，攪拌中滴入甲基鎂溴化物溶液(2.1毫升：溶在乙醚之3M溶液)，加完後，移開冰浴，在室溫下攪拌1小時，為完成反應，再加入甲基鎂溴化物溶液(0.3毫升)，再攪拌2小時，訓置於冰箱中過夜後，冷卻下，加入1N的鹽酸，於添加水及乙酸乙酯後，再以乙酸乙酯萃取二遍，合併有機層，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，殘留物藉由層析法，在矽膠上純化(正庚烷/乙酸乙酯100/0至50/50,30分鐘)，合併含產物的劃分，除去溶劑，在高真空下乾燥，製得650毫克的標題化合物。

LCMS－Rt：1.69分鐘 [M＋H^＋ ]：290.0

11e)[3－(1,1－二甲氧基乙基)－5－五氟硫烷基苯基]二甲基胺

將1－(3－二甲基胺基－5－五氟硫烷基苯基)乙酮(650毫克)溶解於甲醇(50毫升)後，加入三甲基正甲酸酯(715毫克)及DL－10－樟腦磺酸(10毫克)，攪拌之，於攪拌3小時後，加入更多的正甲酸酯(200毫克)，將混合物攪拌2小時，再放置過夜，汽提除去溶劑，殘留物在高真空下乾燥，製得730毫克的粗製品，其被直接地在下一階段反應。

¹ H－NMR(400 MHz,DMSO－d₆ )[ppm]：7.01(1H)：6.79(1H)：6.93(1H)：3.10(6H)：2.98(6H)：1.47(3H)。

11f)[3－(2－溴－1,1－二甲氧基乙基)－5－五氟硫烷基苯基]二甲基胺以及[3－(2－溴－1,1－二甲氧基乙基)－5－五氟硫烷基苯基]甲基胺

將[3－(1,1－二甲氧基乙基)－5－五氟硫烷基苯基]二甲基胺(730毫克)溶解於甲醇(15毫升)及THF(15毫升)的混合液後，攪拌中加入苯基三甲基三溴化物(818毫克)，3小時小時後，加入更多的苯基三甲基三溴化物(205毫克)以完成反應並將混合物在60℃下攪拌2小時，靜置過夜後，加入硫代硫酸鈉溶液、水及乙酸乙酯，水溶液層再以乙酸乙酯萃取三遍，經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，殘留物藉由層析法，在矽膠上純化(正庚烷/乙酸乙酯100/0至50/50，30分鐘)，合併含產物之劃分，除去溶劑，殘留物在高真空下乾燥。

製得490毫克的二甲基胺基化合物及144毫克的單甲基胺基化合物。二甲基胺衍生物：¹ H－NMR(500 MHz,DMSO－d₆ )[ppm]：7.14(1H)：7.00(1H)：6.95(1H)：3.85(2H)：3.14(6H)：2.99(6H)。

單甲基胺衍生物：¹ H－NMR(500 MHz,DMSO－d₆ )[ppm]：7.02(1H)：6.91(1H)：6.84(1H)：6.34(1H)：3.80(2H)：3.14(6H)：2.71(3H)。

11g)2－溴－1－(3－二甲基胺基－5－五氟硫烷基苯基)乙酮

將[3－(2－溴－1,1－二甲氧基乙基)－5－五氟硫烷基苯基]二甲基胺(230毫克)懸浮於水(2.3毫升)並在冷卻下，滴入濃硫酸(2.3毫升)，在室溫下攪拌2小時，加水(20毫升)稀釋並以乙酸乙酯萃取三遍，合併有機層，以飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌二遍，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，殘留物被溶解入乙腈/水，冷凍乾燥過夜，製得170毫克所要的化合物。

LCMS－Rt：1.80分鐘 [M＋H^＋ ]：367.9：369.9

11h)1－(3－二甲基胺基－5－五氟硫烷基苯基)－2－(3－亞胺基咪唑并[1,5－a]吡啶－2－基)乙酮，為三氟乙酸鹽將咪唑并[1,5－a]吡啶－3－基胺，為三氟乙酸鹽(20毫克,實例1c)溶解於絕對THF(5毫升)，並加入2－溴－1－(3－二甲基胺基－5－五氟硫烷基苯基)乙酮(29毫克)及Hnig's鹼(14微升)後，在室溫下攪拌6小時，令其靜置過夜，加水，以乙酸乙酯萃取三遍，合併有機層，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，殘留物藉由製備性HPLC純化，合併含產物之劃分，除去乙腈，冷凍乾燥，製得18毫克所要的化合物，為三氟乙酸鹽。

LCMS－Rt：1.21分鐘 [M＋H^＋ ]：421.0

實例12 2－[2－(8－第三－丁基－4－甲基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噁－6－基)－2－氧代乙基]－7－乙氧基－3－亞胺基－2,3－二氫咪唑并[1,5－a]吡啶－6－羧酸甲基醯胺，為三氟乙酸鹽

12a)4－氯－6,N－二甲基菸鹼醯胺

將4－羥基－6－甲基菸鹼酸(5克)溶解於絕對DCM(30毫升)後，加入10滴的DMF，對此混合物小心地滴入草醯氯(15毫升)，攪拌4小時後，放置過夜，汽提除去溶劑，高真空下乾燥混合物，將所得的4－氯－6－甲基菸鹼醯基氯(8克)溶解於絕對DCM(160毫升)，冷卻至0℃後，以15分鐘的期間，滴入40%強度的甲醇性甲基胺溶液(66毫升)，除去冷卻浴後，在室溫下再攪拌2小時，加水(150毫升)後，以DCM萃取(三遍)，合併有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，可得到4.4克的所要化合物。

LCMS－Rt：0.34分鐘 [M＋H^＋ ]：185.1

12b)4－乙氧基－6,N－二甲基菸鹼醯胺

攪拌下，將4－氯－6,N－二甲基菸鹼醯胺(2.4克)溶解於絕對乙醇(40毫升)，加入乙醇鈉(1.8克)，於室溫下攪拌4小時，混合物被靜置過夜，加水後，以DCM萃取三遍，合併有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，製得2.2克的所要的化合物。

LCMS－Rt：0.32分鐘 [M＋H^＋ ]：195.1

12c)4－乙氧基－6,N－二甲基－1－氧菸鹼醯胺

將4－乙氧基－6,N－二甲基菸鹼醯胺(2.2克)溶解於氯仿(160毫升)後，在冰浴及攪拌下，一次加入間－氯過苯甲酸(2.7克)，除去冰浴，將混合物攪拌4小時後，靜置過夜，添加5%強度的碳酸鈉溶液，以氯仿萃取三遍，合併有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，製得979毫克的粗製品，在矽膠上被層析(DCM/MeOH梯度)，合併含產物之劃分，乾燥，製得717毫克所要的化合物。

水溶液層被冷凍乾燥過夜，殘留物攪拌入DCM，過濾後，乾燥，可由殘留物再製得相當於720毫克的所要產物。

LCMS－Rt：0.52分鐘 [M＋H^＋ ]：211.1

12d)4－乙氧基－6－羥基甲基－N－甲基菸鹼醯胺，為三氟乙酸鹽

攪拌下，將4－乙氧基－6,N－二甲基－1－氧菸鹼醯胺(720毫克)被溶解於絕對DCM(45毫升)後，加入三氟醋酸酐(4.8毫升)，在室溫下攪拌後，令混合物靜置過夜，接著汽提除去75%的溶劑，殘留物以飽和的氯化鈉溶液處理後，以碳酸鉀將酸鹼值調整至pH 9，經DCM萃取(三遍)，以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，所得粗製品藉由製備性HPLC純化，合併含產物之劃分，除去乙腈，冷凍乾燥，製得696毫克的所要的化合物。

LCMS－Rt：0.25分鐘 [M＋H^＋ ]：211.1

12e)4－乙氧基－5－甲基胺基甲醯基吡啶－2－基甲基甲磺酸鹽

將4－乙氧基－6－羥基甲基－N－甲基菸鹼醯胺(696毫克,為三氟乙酸鹽)置入於少量的DCM，以飽和的食鹽溶液處理後，以固體碳酸鈉調整pH至9，經DCM萃取(三遍)後，有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，製得445毫克不含TFA之化合物，將其溶解於絕對CM(30毫升)，接著加入甲磺酸酐(1.3克,溶解於5毫升絕對DCM)及三乙基胺(1.44毫升)，2小時後，加入飽和的食鹽溶液，以DCM萃取(三遍)，合併的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，儘可能除去三乙基胺，在10%強度檸檬酸存在下，殘留物被再次萃取，製得485毫克的所要的化合物。

LCMS－Rt：0.72分鐘 [M＋H^＋ ]：289.0

12f)6－胺基甲基－4－乙氧基－N－甲基菸鹼醯胺

將4－乙氧基－5－甲基胺基甲醯基吡啶－2－基甲基甲磺酸鹽(436毫克)溶解於絕對MeOH(7毫升)後，滴入至甲醇性氨溶液(7.1毫升：7N)，在室溫下於微波管內，攪拌10分鐘，靜置過夜，汽提除去溶劑，並將粗製品藉由製備性HPLC純化，合併含產物之劃分，除去乙腈，冷凍乾燥，產品經飽和的氯化鈉溶液處理並以碳酸鉀弄成鹼性，以二氯甲烷萃取後，合併的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，製得71毫克的標題化合物。

LCMS－Rt：0.27分鐘 [M＋H^＋ ]：210.1

12g)3－胺基－7－乙氧基咪唑并[1,5－a]吡啶－6－羧酸甲基醯胺，為三氟乙酸鹽

首先將6－胺基甲基－4－乙氧基－N－甲基菸鹼醯胺(68毫克)溶解於絕對甲苯(10毫升)，在室溫、氮氣層內、攪拌下，對其滴入溶解在絕對甲苯(1毫升)之溴化氰(48毫克)溶液，在室溫下攪拌4小時後，減壓下除去溶劑，加入二氯甲烷攪拌，濾除不溶的物質，將濾液濃縮至乾，接著藉由製備性HPLC純化，濾得的殘留物再以二氯甲烷萃取，過濾後的殘留物同樣地藉由製備性HPLC純化，合併含產物之劃分，除去乙腈，冷凍乾燥，製得合併含產物之劃分，減壓下汽提除去乙腈，冷凍乾燥後，製得15毫克的標題化合物及21毫克的起始材料。

LCMS－Rt：0.69分鐘 [M＋H^＋ ]：235.0

12h)2－溴－1－(8－第三－丁基－4－甲基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噁－6－基)乙酮

將1－(8－第三－丁基－4－甲基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噁－6－基)乙酮(250毫克,購自Chembiotek,India)，在乙酸(4毫升)及甲苯(8毫升)的混合物內加熱至50℃至55℃，在此溫度下，小心地滴入溴(200毫克，溶解於乙酸內)，2.5小時後，移開加熱器，在室溫下將混合物以冰處理並以甲苯萃取三遍，合併有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗製品在矽膠上被純化，製得65毫克的所要化合物，以及帶有些許夾雜物之43毫克的產物，以及37毫克的起始材料。

LCMS－Rt：1.81分鐘 [M＋H^＋ ]：326.0：328.0

12i)2－[2－(8－第三－丁基－4－甲基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噁－6－基)－2－氧代乙基]－7－乙氧基－3－亞胺基－2,3－二氫咪唑并[1,5－a]吡啶－6－羧酸甲基醯胺，為三氟乙酸鹽3－胺基－7－乙氧基咪唑并[1,5－a]吡啶－6－羧酸甲基醯胺，為三氟乙酸鹽(12毫克)，在氬氣層內，攪拌下，加入溶解在絕對DMF(3毫升)內之Hnig's鹼(6.3微升)，接著，滴入溶解於DMF(0.5毫升)之2－溴－1－(8－第三－丁基－4－甲基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噁－6－基)乙酮(12.5毫克)，在室溫下攪拌2.5小時後，在40℃下將混合物加熱30分鐘，接著放置過夜，在高真空下除去溶劑，殘留物藉由製備性HPLC純化，合併含產物之劃分，減壓下除去乙腈並進行冷凍乾燥後，製得10毫克的標題化合物。

LCMS－Rt：1.24分鐘 [M＋H^＋ ]：480.2

實例13

2－[2－(3－第三－丁基－4－甲氧基－5－嗎啉－4－基苯基)－2－氧代乙基]－7－氯－3－亞胺基－2,3－二氫咪唑并[1,5－a]吡啶－6－羧酸甲基醯胺，為三氟乙酸鹽

13a)3－胺基－7－氯咪唑并[1,5－a]吡啶－6－羧酸甲基醯胺，為三氟乙酸鹽

依照類似於實例12a－g),步驟12b)之方法合成3－胺基－7－氯咪唑并[1,5－a]吡啶－6－羧酸甲基醯胺，可製得9毫克的標題化合物。

LCMS－Rt：0.32分鐘 [M＋H^＋ ]：225.0

13b)2－[2－(3－第三－丁基－4－甲氧基－5－嗎啉－4－基苯基)－2－氧代乙基]－7－氯－3－亞胺基－2,3－二氫咪唑并[1,5－a]吡啶－6－羧酸甲基醯胺，為三氟乙酸鹽類似於實例12中描述的方法，令3－胺基－7－氯咪唑并[1,5－a]吡啶－6－羧酸甲基醯胺(9毫克的TFA鹽)與2－溴－1－(3－第三－丁基－4－甲氧基－5－嗎啉－4－基苯基)乙酮(10毫克,根據WO 2004/078721製備)，在Hnig's鹼存在下偶合，製得4毫克的標題化合物。

LCMS－Rt：1.24分鐘 [M＋H^＋ ]：514.2

實例14

2,2,2－三氟－N－{3－[2－(3－亞胺基咪唑并[1,5－a]吡啶－2－基)乙醯基]－5－五氟－硫烷基苯基}乙醯胺，為三氟乙酸鹽

14a)3－胺基－N－甲氧基－N－甲基－5－五氟硫烷基苯甲醯胺

將3－胺基－5－五氟硫烷基苯甲酸(200毫克,實例11a)溶解於二氯甲烷(12毫升)，攪拌下，相繼加入：N,O－二甲基羥基胺x HCl(148毫克)、1－丙烷磷酸酐(242毫克)及三乙基胺(292微升)，在室溫下將澄清的溶液攪拌4小時，在室溫下放置一週末，其後，將反應混合物濃縮，殘留物置入於乙酸乙酯內，以硫酸氫鉀溶液萃取二遍，接著將乙酸乙酯層以碳酸鈉溶液萃取二遍後，以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，所得粗製品藉由製備性層析法純化，合併含產物之劃分，除去乙腈，加入飽和的碳酸氫鈉成鹼性後，以乙酸乙酯萃取三遍，合併萃取物，以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，製得77毫克所要的化合物。

LCMS－Rt：1.30分鐘 [M＋H^＋ ]：307.0

14b)N－甲氧基－N－甲基－5－五氟硫烷基－3－(2,2,2－三氟乙醯基胺基)－苯甲醯胺

將3－胺基－N－甲氧基－N－甲基－5－五氟硫烷基苯甲醯胺(77毫克)溶解於二氯甲烷(3毫升)及三乙基胺(42微升)後，接著在攪拌下加入三氟乙酸酐(45微升)以除去濕氣，在室溫下攪拌3小時後，靜置過夜，加入水及飽和的碳酸氫鈉水溶液，分層後，以水將二氯甲烷層再洗滌三遍，以硫酸鈉乾燥，過濾，濃繒，所得產物(86毫克)未加精製下被應用於下一階段。

LCMS－Rt：1.53分鐘 [M＋H^＋ ]：403.0

14c)N－(3－乙醯基－5－五氟硫烷基苯基)－2,2,2－三氟乙醯胺

將N－甲氧基－N－甲基－5－五氟硫烷基－3－(2,2,2－三氟乙醯基胺基)苯甲醯胺(20毫克)溶解於絕對THF(2毫升)，在室溫下與六甲基二矽胺烷鋰溶液(45微升,溶在THF之1M溶液)一起攪拌30分鐘，然後在0℃下，攪拌中，滴入甲基溴化鎂溶液(17微升,在乙醚中之3M溶液)，在室溫下攪拌1小時後，冷卻下滴入1N鹽酸，接著加入水及乙酸乙酯，分出有機層，水層再以乙酸乙酯萃取二遍，合併乙酸乙酯層，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，製得17毫克的粗製品，再以所述方式令N－甲氧基－N－甲基－5－五氟硫烷基－3－(2,2,2－三氟乙醯基胺基)苯甲醯胺(60毫克)反應(製得粗製品：60毫克)，合併粗製品並藉由製備性層析法純化，合併含產物之劃分，除去乙腈，加飽和的碳酸氫鈉成鹼性後，以乙酸乙酯萃取三遍，過濾，濃縮，製得37毫克所要的化合物。

LCMS－Rt：1.61分鐘 [M＋H^＋ ]：358.0

14d)N－[3－(2－溴乙醯基)－5－五氟硫烷基苯基]－2,2,2－三氟乙醯胺

先將N－(3－乙醯基－5－五氟硫烷基苯基)－2,2,2－三氟乙醯胺(20毫克)溶解於冰醋酸(1毫升)，再慢慢地滴入溶解在冰醋酸(90微升)中之溴(9毫克)，在室溫下攪拌30分鐘後，在60℃下加熱1小時，冷卻至室溫，以大量的水稀釋冰醋酸，並以乙酸乙酯萃取三遍，合併萃取物，以碳酸氫鈉溶液洗滌除去酸，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮製得粗製品(24毫克)，未再精製下被使用於下一階段。

¹ H－NMR(400 MHz,CDCl₃ )[ppm]：8.45[1H],8.35[1H],8.25[1H],4.45[s,2H]。

14e)2,2,2－三氟－N－{3－[2－(3－亞胺基咪唑并[1,5－a]吡啶－2－基)乙醯基]－5－五氟－硫烷基苯基}乙醯胺，為三氟乙酸鹽將咪唑并[1,5－a]吡啶－3－基胺三氟乙酸鹽(20毫克,實例1c)溶解於絕對THF(4毫升)，攪拌下加入N－[3－(2－溴乙醯基)－5－五氟硫烷基苯基]－2,2,2－三氟乙醯胺(26毫克)，加入DIPEA(10微升)後，在室溫下攪拌1小時，靜置過夜，之後，加水，以乙酸乙酯萃取三遍，合併乙酸乙酯層，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，油質殘留物藉由製備性層析法被層析，合併含產物之劃分，除去乙腈並進行冷凍乾燥，製得7毫克所要的化合物。

LCMS－Rt：1.22分鐘 [M＋H^＋ ]：489.0

實例15

1－(3－溴－4－甲氧基－5－三氟甲基苯基)－2－(3－亞胺基咪唑并[1,5－a]吡啶－2－基)－乙酮，為三氟乙酸鹽

15a)2－溴－1－(3－溴－4－甲氧基－5－三氟甲基苯基)乙酮

先將水(0.4毫升)及濃硫酸(0.4毫升)的混合物置入，並在室溫下，加入4－甲氧基－3－三氟甲基乙醯苯(100毫克)，接著，在攪拌下，一次加入溴酸鉀(77毫克)，攪拌4小時後，將反應混合物放於冷凍下隔夜，加水及乙酸乙酯處理後，水溶液層以乙酸乙酯萃取三遍，合併乙酸乙酯層，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，粗製品在矽膠上被純化(正庚烷/乙酸乙酯梯度)，接著再藉由製備性層析法被純化，合併含產物之劃分，除去乙腈並以乙酸乙酯萃取三遍，合併萃取層，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，製得12毫克所要的化合物。

LCMS－Rt：1.74分鐘 [M＋H＋]：374.8(50%),376.9(100%),378.8(45%)。

15b)1－(3－溴－4－甲氧基－5－三氟甲基苯基)－2－(3－亞胺基咪唑并[1,5－a]吡啶－2－基]乙酮，為三氟乙酸鹽在室溫下，先將咪唑并[1,5－a]吡啶－3－基胺三氟乙酸鹽(8毫克,實例1c)溶解於絕對DMF(0.5毫升)，加入Hnig's鹼(5.5微升)，攪拌中，滴入2－溴－1－(3－溴－4－甲氧基－5－三氟甲基苯基)乙酮溶液(12毫克,溶解於0.5毫升絕對DMF內)，在室溫下攪拌3.5小時後，汽提除去溶劑，殘留物藉由製備性層析法純化，合併含產物之劃分，除去乙腈並進行冷凍乾燥，製得4毫克所要的化合物。

LCMS－Rt：1.21分鐘 [M＋H^＋ ]：428.0,430.0

實例16

2－(3－亞胺基咪唑并[1,5－a]吡啶－2－基)－1－(4－甲氧基－3－嗎啉－4－基－5－三氟甲基苯基)乙酮，為三氟乙酸鹽

16a)1－(3－溴－4－羥基－5－三氟甲基苯基)乙酮

先將4－羥基－3－(三氟甲基)乙醯苯(4克)置入於乙腈(150毫升)後，在－10℃下滴入N－溴琥珀醯亞胺(4.5克,溶解於100毫升的乙腈內)，加完後，移開冷卻浴，將混合物攪拌5小時，放置過夜，濃縮使溶劑的體積減少為四分之一，以正庚烷/水處理殘留物，分出有機層以5%強度之硫代硫酸鈉溶液及水各洗滌一遍，吸引濾下產生之沈澱(6.9克)，直接被使用於下一階段反應。

¹ H－NMR(500 MHz,DMSO－d₆ )[ppm]：11.3[br,1H],8.37[1H],8.06[1H],2.57[s,3H]。

16b)1－溴－5－(1,1－二甲氧基乙基)－2－甲氧基－3－三氟甲基苯

將1－(3－溴－4－羥基－5－三氟甲基苯基)乙酮(6.8克)溶解於絕對甲醇(50毫升)，並相繼地經DL－10－樟腦磺酸(111毫克)及三甲基正甲酸酯(8毫升)處理，在室溫下攪拌2小時後，加入DMF(75毫升)及碳酸鈉(5.0克)，再加入碘甲烷(3毫升)，攪拌6小時後，放置過夜，加入1：1的正庚烷/水之混合液，分出有機層，以正庚烷再萃取一遍，合併庚烷層，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，製得7克所要的化合物。

¹ H－NMR(500 MHz,DMSO－d₆ )[ppm]：7.92[1H],7.64[1H],3.90[s,3H],3.09[s,6H],1.50[s,3H]。

16c)4－[5－(1,1－二甲氧基乙基)－2－甲氧基－3－三氟甲基苯基]嗎啉

先將1－溴－5－(1,1－二甲氧基乙基)－2－甲氧基－3－三氟甲基苯(2克)導入並在攪拌下通入氬氣，經0.5小時，接著，對混合物加入醋酸鉛Pd(II)(13毫克)、BINAP(54毫克)及第三－丁酸鈉(784毫克)，接著加入嗎啉(0.6毫升)，所得混合物在85℃、氬氣層下被攪拌8小時，室溫下靜置過夜後，再於85℃下攪拌8小時，並靜置過夜後，然後汽提除去溶劑，殘留物在矽膠上被純化(正庚烷－乙酸乙酯梯度，製得468毫克所要的產物。

¹ H－NMR(500 MHz,DMSO－d₆ )[ppm]：7.26[1H],7.23[1H],3.88[s,3H],3.78[m,4H],3.10[s,6H],3.06[m,4H],1.47[s,3H]。

16d)2－溴－1－(4－甲氧基－3－嗎啉－4－基－5－三氟甲基苯基)乙酮

先將4－[5－(1,1－二甲氧基乙基)－2－甲氧基－3－三氟甲基苯基]嗎啉(460毫克)置入於絕對THF(4毫升)及甲醇(1.6毫升)內後，在7℃攪拌下，加入苯基－三甲基銨溴化物(530毫克)，移去冷卻浴，將混合物攪拌8小時，靜置過夜，加入5%強度之硫代硫酸鈉溶液(0.8毫升)及水(4毫升)，水溶液層以乙酸乙酯萃取三遍，合併乙酸乙酯萃取層，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，殘留物被溶解於乙腈(15毫升)，加入5毫升由乙腈(90份)、水(10)及TFA(0.05)所成之混合液以及另外的TFA(0.5毫升)，在室溫下攪拌約4小時，汽提除去溶劑，殘留物加水後，以飽和的碳酸氫鈉中和後，以乙酸乙酯萃取三遍，合併乙酸乙酯層，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，殘留物於矽膠上純化(正庚烷－乙酸乙酯梯度)，合併含產物之劃分，乾燥，製得200毫克的所要化合物。

LCMS－Rt：1.67分鐘 [M＋H^＋ ]：382.0：384.0

16e)2－(3－亞胺基咪唑并[1,5－a]吡啶－2－基)－1－(4－甲氧基－3－嗎啉－4－基－5－三氟甲基苯基)乙酮，為三氟乙酸鹽將咪唑并[1,5－a]吡啶－3－基胺三氟乙酸鹽(30毫克,實例1c)溶解於絕對DMF(4毫升)後，攪拌下，加入DIPEA(20微升)，以15分鐘的期間慢慢地滴入2－溴－1－(4－甲氧基－3－嗎啉－4－基－5－三氟甲基苯基)乙酮(51毫克,溶解於1毫升的DMF)後，在室溫下攪拌3.5小時，靜置過夜，汽提除去溶劑，殘留物藉由製備性層析法純化，合併含產物之劃分，除去乙腈並進行冷凍乾燥，製得35毫克所要的化合物。

LCMS－Rt：1.17分鐘 [M＋H^＋ ]：435.1

實例17

6－乙氧基－3－亞胺基－2－[2－(3－甲基胺基－5－五氟硫烷基苯基)－2－氧代乙基]－2,3－二氫－1H－咪唑并[1,5－a]吡啶－5－酮，為三氟乙酸鹽

17a)3－乙氧基－2－氟－6－甲基吡啶

先將2－氟－3－羥基－6－甲基吡啶(500毫克)溶解於絕對DMF(20毫升)後，加入碳酸鉀(1克)，之後，攪拌下滴入乙基碘(0.6毫升)，將混合物攪拌1小時，接著，加水及乙酸乙酯，分出有機層後，混合物再經乙酸乙酯萃取三遍，合併的萃取物以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，所得的粗製產品(477毫克)被直接地進行下一階段反應。

¹ H－NMR(500 MHz,DMSO－de)[ppm]：7.52[dd,1H],7.10[d,1H],4.10[q,2H],2.32[s,3H],1.33[t,3H]。

17b)6－溴甲基－3－乙氧基－2－氟吡啶

先將3－乙氧基－2－氟－6－甲基吡啶(400毫克)置入於四氯化碳(30毫升)後，添加N－溴琥珀醯亞胺(505毫克)及2,2'－氮雜雙(2－甲基丙腈)(85毫克)，加熱迴流7小時，在室溫下靜置過夜，加水，以二氯甲烷萃取三遍，合併的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物置於矽膠上層析(正庚烷－乙酸乙酯梯度)，合併含產物之劃分後，乾燥，製得393毫克所要的化合物。

LCMS－Rt：1.40分鐘 [M＋H^＋ ]：233.9：235.9

17c)C－(5－乙氧基－6－氟吡啶－2－基)甲基胺，為三氟乙酸鹽

將6－溴甲基－3－乙氧基－2－氟吡啶(390毫克)溶解於氯仿(50毫升)後，攪拌下，加入六亞甲基四胺(234毫克)，於50℃下攪拌1小時後，除去溶劑，殘留物被置入於絕對乙醇(35毫升)，添加濃鹽酸(1毫升)後，在50℃下攪拌混合物3小時，再於室溫下靜置過夜，汽提除去溶劑後，殘留物被置入於水中並予以冷凍乾燥，一部分的粗製品藉由製備性層析法純化，合併含產物之劃分，除去乙腈並進行冷凍乾燥，製得134毫克的所要化合物。

LCMS－Rt：0.48分鐘 [M＋H^＋ ]：171.1 17d)3－胺基－6－乙氧基－1H－咪唑并[1,5－a]吡啶－5－酮，為三氟乙酸鹽

以少量的水溶解C－(5－乙氧基－6－氟吡啶－2－基)甲基胺三氟乙酸鹽(134毫克)後，加入1.5毫升之飽和的氯化鈉溶液，以碳酸鈉(47毫克)調成鹼性後，水溶液層以DCM萃取三遍，合併有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，攪拌下將殘留物溶解於絕對甲苯(8毫升)，滴入溴化氰(0.18毫升,乙腈內之5M溶液)，1.5小時後，除去溶劑，殘留物藉由製備性層析法純化，合併含產物之劃分，除去乙腈並進行冷凍乾燥，在TFA(0.05%)存在下，與水重覆進行三遍的冷凍乾燥，之後，可製得55毫克的所要化合物。

LCMS－Rt：0.31分鐘 [M＋H^＋ ]：194.1

17e)2－溴－1－(3－甲基胺基－5－五氟硫烷基苯基)乙酮

將[3－(2－溴－1,1－二甲氧基乙基)－5－五氟硫烷基苯基]甲基胺(400毫克,使用實例11f)中描述的方法製備)懸浮於水(4毫升)，攪拌及冷卻下，滴入濃硫酸(4毫升)，在室溫下攪拌4小時後，將此批次倒至冰水內並小心地以飽和的碳酸氫鈉溶液將其調至pH 8，再以乙酸乙酯萃取三遍，合併萃取層，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，製得312毫克的粗製品，其中100毫克藉由製備性層析法純化，合併含產物之劃分，除去乙腈，以飽和的碳酸氫鈉溶液調成鹼性後，以乙酸乙酯萃取三遍，合併萃取層，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，製得59毫克所要的化合物。

LCMS－Rt：1.67分鐘 [M＋H^＋ ]：353.9：355.9

17f)6－乙氧基－3－亞胺基－2－[2－(3－甲基胺基－5－五氟硫烷基苯基)－2－氧代乙基]－2,3－二氫－1H－咪唑并[1,5－a]吡啶－5－酮將3－胺基－6－乙氧基－1H－咪唑并[1,5－a]吡啶－5－酮三氟乙酸鹽(25毫克)溶解於少量的水後，以飽和的碳酸氫鈉溶液調成鹼性後，水溶液層以乙酸乙酯萃取三遍，合併萃取層，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，製得14毫克的游離鹼，將其溶解於DMF(2.5毫升)，攪拌下，以5分鐘期間，滴入2－溴－1－(3－甲基胺基－5－五氟硫烷基苯基)乙酮溶液(26毫克,溶解於0.5毫升的DMF)，在室溫下攪拌3小時，靜置過夜，除去溶劑，粗製品藉由製備性層析法純化，合併含產物之劃分，除去乙腈並進行冷凍乾燥，製得17毫克所要的化合物。

LCMS－Rt：1.18分鐘 [M＋H^＋ ]：467.0

實例18

2－[2－(3－第三－丁基－4－甲氧基－5－嗎啉－4－基苯基)－2－氧代乙基]－6－乙氧基－3－亞胺基－2,3－二氫－1H－咪唑并[1,5－a]吡啶－5－酮，為三氟乙酸鹽

以類似於實例17)的方法，令3－胺基－6－乙氧基－1H－咪唑并[1,5－a]吡啶－5－酮三氟乙酸鹽(25毫克,實例17)與2－溴－1－(3－第三－丁基－4－甲氧基－5－嗎啉－4－基苯基乙酮(30毫克,實例10)反應，製得19毫克的標題化合物。

LCMS－Rt：1.27分鐘 [M＋H^＋ ]：483.2

實例19

2－[2－(3－第三－丁基－4－甲氧基－5－嗎啉－4－基苯基)－2－氧代乙基]－7－乙氧基－3－亞胺基－2,3－二氫咪唑并[1,5－a]吡啶－6－羧酸甲基醯胺，為三氟乙酸鹽

19a)N－(4－乙氧基－5－甲基胺基甲醯基吡啶－2－基甲基)－N'－(茀－9－基甲基－氧羰基)硫脲

將500毫克(2.39毫莫耳)的6－胺基甲基－4－乙氧基－N－甲基菸鹼醯胺(實例12f)溶解於25毫升的二噁烷，在室溫下，加入672.4毫克(2.39毫莫耳)的茀－9－基甲基氧羰基異硫氰酸酯，1小時後，除去溶劑，殘留物置入於DCM內，以LiCl水溶液洗滌三遍，再以水洗滌一遍，以MgSO₄ 乾燥後，將混合物濃縮，所得粗製品(875毫克)未加精製下被進一步反應。

LCMS－Rt：1.31分鐘 [M＋H^＋ ]：491.2

19b)9H－茀－9－基甲基(7－乙氧基－6－甲基胺基甲醯基－2H－咪唑并[1,5－a]吡啶－3－基茚)胺基甲酸酯

將875毫克的N－(4－乙氧基－5－甲基胺基甲醯基吡啶－2－基甲基)－N'－(茀－9－基甲基－氧羰基)硫脲(實例19a,粗製品)溶解於25毫升的二噁烷，在室溫下，加入837毫克(1.96毫莫耳)的汞(II)三氟乙酸鹽，十分鐘後，將混合物濃縮，殘留物置入於DCM，有機層以4%強度的LiCl溶液洗滌三遍，以水洗滌一遍，經MgSO₄ 乾燥，在旋轉濃縮器內濃縮，所得的粗製品(590毫克)未再精製下被進一步反應。

LCMS－Rt：1.25分鐘 [M＋H^＋ ]：457.2

19c)2－[2－(3－第三－丁基－4－甲氧基－5－嗎啉－4－基苯基)－2－氧代乙基]－7－乙氧基－3－亞胺基－2,3－二氫咪唑并[1,5－a]吡啶－6－羧酸甲基醯胺，為三氟乙酸鹽將590毫克的9H－茀－9－基甲基(7－乙氧基－6－甲基胺基甲醯基－2H－咪唑并[1,5－a]吡啶－3－亞基)眽基甲酸酯(19b,粗製品)溶解於25毫升的二甲基乙醯胺後，加入573毫克(1.55毫莫耳)的2－溴－1－(3－第三－丁基－4－甲氧基－5－嗎啉－4－基苯基)乙酮(根據WO 2004/078721所製備)，在70℃下攪拌3小時，靜置過夜，再於95℃下攪拌2小時，除去溶劑，粗製品藉由製備性HPLC純化二遍，之後，可分離得63.5毫克的標題化合物。

LCMS－Rt(方法B)：1.52分鐘 [M＋H^＋ ]：524.2

實例20

2－[2－(3－第三－丁基－4－甲氧基－5－嗎啉－4－基苯基)－2－氧代乙基]－3－亞胺基－5－甲氧基－2,3－二氫咪唑并[1,5－a]吡啶－7－羧酸乙酯，為三氟乙酸鹽

20a)2－羥基－6－甲基異菸鹼酸乙酯

將20.0克(130.6毫莫耳)的2－羥基－6－甲基異菸鹼酸溶解於200毫升的乙醇後，加入20毫升的濃硫酸，加熱迴流2小時後，除去溶劑，殘留物置入於飽和的碳酸氫鈉溶液內，以DCM萃取三遍，合併有機層，以Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，製得20.1克的標題化合物。

LCMS－Rt：0.82分鐘 [M＋H^＋ ]：182.2

20b)2－甲氧基－6－甲基異菸鹼酸乙酯

將20.0克(111.4毫莫耳)的2－羥基－6－甲基異菸鹼酸乙酯(20a)懸浮於330毫升的甲苯後，添加36.54克(132.5毫莫耳)的Ag₂ CO₃ 及23.5克(165.6毫莫耳)的甲基碘，混合物KPG攪拌下被加熱至100℃。異菸鹼酸，4小時後，反應混合物被冷卻至室溫，經由Celite過濾，濾液經水洗滌二遍，以Na₂ SO₄ 乾燥，分離得16.9克的標題化合物，為帶黃色油質物。

LCMS－Rt：1.49分鐘 [M＋H^＋ ]：196.2.

20c)2－溴甲基－6－甲氧基異菸鹼酸乙酯

將16.9克(86.6毫莫耳)的2－甲氧基－6－甲基異菸鹼酸乙酯(19b)溶解於四氯化碳，於添加16.18克(90.9毫莫耳)的N－溴琥珀醯亞胺及0.28克(1.73毫莫耳)的AIBN後，加熱迴流，3小時後，在室溫下靜置過夜，再加入7.7克(43.3毫莫耳)的N－溴琥珀醯亞胺，加熱迴流3小時，冷卻至室溫後，加入DCM稀釋，以飽和的NaHCO₃ 溶液洗滌二遍及以水洗滌一遍，以MgSO₄ 乾燥，在旋轉濃縮器內濃縮，殘留物藉由製備性HPLC純化，減壓下將含產物的劃分中之乙腈除去，水溶液層以DCM萃取，有機層以MgSO₄ 乾燥，在旋轉濃縮器內濃縮，製得10.95克的標題化合物。

LCMS－Rt：1.65分鐘 [M＋H^＋ ]：274.1

20d)2－胺基甲基－6－甲氧基異菸鹼酸乙酯

先將6.72克(47.9毫莫耳)的六亞甲基四胺(胱胺酸)置入於250毫升的氯仿後，在0℃下滴入溶解在氯仿之10.95克(39.95毫莫耳)的2－溴甲基－6－甲氧基異菸鹼酸乙酯(20c)，在室溫下將混合物攪4.5小時，之後，丙加入3.36克(24.0毫莫耳)的六亞甲基四胺(urotropin)，在室溫下放置60小時後，減壓下蒸餾除去溶劑，殘留物被溶解於500毫升的乙醇，加入50毫升的濃HCl，在室溫下攪拌2小時，再添加30毫升的濃HCl，於室溫下攪拌過夜，減壓下除去溶劑，殘留物被置入於DCM內，小心地加入K₂ CO₃ 直到不再冒泡，接著，以飽和的K₂ CO₃ 溶液洗滌二遍，有機層以MgSO₄ 乾燥，濃縮，所得粗製品(7.60克)無需再被精製下可被繼續反應。

LCMS－Rt：0.74分鐘 [M＋H^＋ ]：211.2

20e)N－(4－乙氧基羰基－6－甲氧基吡啶－2－基甲基)－N'－(茀－9－基甲基－氧羰基)硫脲

將6.67克(31.7毫莫耳)的2－胺基甲基－6－甲氧基異菸鹼酸乙酯(20d)溶解於175毫升的甲苯後，在室溫下，加入8.93克(281.3毫莫耳)的茀－9－基甲基氧羰基異菸鹼酸酯，15分鐘後，濾下產生之沈澱，在50℃下乾燥，分離得4.6克的標題化合物，將濾液濃縮，殘留物置入於DCM，以水洗滌三遍，有機層以MgSO₄ 乾燥，濃縮，所得粗製品於矽膠上層析純化(庚烷/乙酸乙酯90：10→75：25)，可再分離得8.1克的標題化合物。

LCMS－Rt：2.21分鐘 [M＋H^＋ ]：492.0

20f)3－亞胺基－5－甲氧基－2,3－二氫咪唑并[1,5－a]吡啶－7－羧酸乙酯

對1.17克(2.38毫莫耳)的N－(4－乙氧基羰基－6－甲氧基吡啶－2－基甲基)－N'－(茀－9－基甲基氧羰基)硫脲(20e)，加入溶解於25毫升的甲苯中之491毫克(2.38毫莫耳)的DCC溶液，加熱迴流6小時，在室溫下靜置過夜後，除去溶劑，殘留物置於矽膠上層析(庚烷/乙酸乙酯75：25→乙酸乙酯/甲醇90：10)，可分離得88毫克的標題化合物。

LCMS－Rt：0.81分鐘 [M＋H^＋ ]：236.2

20g)2－[2－(3－第三－丁基－4－甲氧基－5－嗎啉－4－基苯基)－2－氧代乙基]－3－亞胺基－5－甲氧基－2,3－二氫咪唑并[1,5－a]吡啶－7－羧酸乙酯，為三氟乙酸鹽將88毫克(0.37毫莫耳)的3－亞胺基－5－甲氧基－2,3－二氫咪唑并[1,5－a]吡啶－7－羧酸乙酯(20f)溶解於4毫升的二甲基乙醯胺後，加入溶解於2毫升的二甲基乙醯胺之138.5毫克(0.37毫莫耳)的2－溴－1－(3－第三－丁基－4－甲氧基－5－嗎啉－4－基苯基)乙酮(根據WO 2004/078721所製備)之溶液，在室溫下24小時後，減壓下除去溶劑，殘留物在製備性HPLC上純化，可分離得61毫克的標題化合物。

LCMS－Rt(方法B)：1.66分鐘 [M＋H^＋ ]：525.3

藥學的實例

PAR1之測定方法：PAR1－媒介的血小板凝集之抑制作用此物質之藥學試驗，係在96－孔格式中進行受TRAP(凝血酶－受體活化胜肽)誘導的血小板凝集試驗，為此目的，從志願者抽取血液，置入事先已包含2毫升3.13%強度檸檬酸鈉溶液之20毫升注射筒內，在150 x g下離心20分鐘後，分出富含血小板之血漿(PRP)，加入1微升的PGE1溶液(500微克/毫升,在乙醇內)/毫升的PRP，在室溫下培育5分鐘後，在120 x g下離心15分鐘以除去白血球，將不含白血球之PRP以5毫升為一份移置至15毫升PP管並在360 x g下離心15分鐘以使血小板結成丸粒，接著，傾去血漿，自5毫升的PRP沉降下之血小板被再懸浮於1毫升的Tyrode(120 mM NaCl,2.6 mM KCl,12 mM NaHCO₃ ,0.39 mM NaH₂ PO₄ x H₂ O,10 mM HEPES,0.35% BSA,5.5 mM葡萄糖,pH 7.4)，以Tyrode調整血小板計數為3x10⁵ /微升(μl)：取13毫升的此種細胞懸浮液，吸取866微升的10 mM CaCl₂ 溶液及120微升加於96－孔板之每孔內，在其中已先加有15微升的受試物質，在室溫、暗處培養30分鐘後，添加15微升的TRAP溶液(70－100 μM)作為興奮劑，在SpectraMax 340中，於650 nm下記錄37℃下振搖20分鐘之動力學(kinetics)，計算負對照組(Tyrode/DMSO)及正對照組(15微升的興奮劑/DMSO)的曲線下的面積，其差異被定義為100%值：吸取受試物質成二倍稀釋之一系列物質進行試驗，同樣地測定各物質濃度之AUC以及計算AUC相對於對照組之抑制%，由抑制作用的百分比，可利用非線性回歸分析法，根據4個參數方程式，計算出IC₅₀ 。

表2為所得的結果。

Claims

一種具式I之化合物，及/或式I化合物之所有的立體異構物或互變異構物及/或這些型式以任意比例混合成的混合物、及/或式I化合物之生理上可容許之鹽，其中R1、R2、R3及R4為相同或相異，且彼此獨立地為1)-(C₁ -C₆ )-烷基，其中烷基彼此獨立地為無取代的或經單-、二-或三個的-(C₆ -C₁₄ )-芳基、-(C₃ -C₆ )-環烷基、Het、鹵素、-NH₂ 、-OH或甲氧基之取代基取代，2)-O-(C₁ -C₈ )-烷基，其中烷基彼此獨立地為無取代的或經單-、二-或三個的-(C₆ -C₁₄ )-芳基、-(C₃ -C₆ )-環烷基、Het、鹵素、-NH₂ 、-OH或甲氧基之取代基取代，其中-(C₆ -C₁₄ )-芳基及Het為無取代的或經單-、二-或三個的R15取代，3)-(C₀ -C₄ )-亞烷基-C(O)-R11，其中R11為3)1)氫原子，或3)2)-(C₁ -C₆ )-烷基，4)-(C0-C4)-亞烷基-C(O)-O-R11，其中R11之定義如前，5)-(C₀ -C₄ )-亞烷基-N(R12)-R13、其中R12及R13為相同或相異且彼此獨立地為5)1)氫原子，5)2)-(C₁ -C₆ )-烷基，或5)3)-(C₁ -C₃ )-氟烷基，6)-(C₀ -C₄ )-亞烷基-C(O)-N(R12)-R13，其中R12及R13為相同或相異且彼此獨立地為如上述之定義，7)-(C₀ -C₄ )-亞烷基-N(R12)-C(O)-R13，其中R12及R13為相同或相異且彼此獨立地為如上述之定義，8)-(C₁ -C₃ )-氟烷基，9)-O-(C₁ -C₃ )-氟烷基，10)-SO₂ -CH₃ ，11)-SO₂ -CF₃ ，12)-NO₂ ，13)-CN，14)-OH，15)=O，16)氫原子或17)鹵素，R10及R15為相同或相異且彼此獨立地為1)氫原子， 2)-(C₁ -C₄ )-烷基，3)-O-(C₁ -C₄ )-烷基，4)-(C₁ -C₃ )-氟烷基，5)-O-(C₁ -C₃ )-氟烷基，6)-(C₀ -C₄ )-亞烷基-N(R16)(R17)，其中R16及R17彼此獨立地為氫原子或-(C₁ -C₆ )-烷基，7)-(C₀ -C₄ )-亞烷基-(C₆ -C₁₄ )-芳基，8)-(C₀ -C₄ )-亞烷基-(C₃ -C₆ )-環烷基，9)-(C₀ -C₄ )-亞烷基-Het，10)-OH，11)=O，12)-NO₂ ，13)-CN，14)鹵素，15)-SO₂ -(C₁ -C₄ )-烷基或16)-SO₂ -(C₁ -C₃ )-氟烷基，R5、R6、R7、R8及R9為相同或相異且彼此獨立地為1)氫原子，2)-(C₀ -C₄ )-亞烷基-(C₆ -C₁₄ )-芳基，其中芳基彼此獨立地為無取代的或經單-、二-或三個的-(C₁ -C₄ )-烷基、-(C₆ -C₁₄ )-芳基、Het、-(C₃ -C₆ )-環烷基、鹵素、-NH₂ 、-OH或甲氧基之取代基取代，3)-(C₀ -C₄ )-亞烷基-(C₃ -C₆ )-環烷基，4)-(C₀ -C₄ )-亞烷基-Het，其中Het彼此獨立地為無取代的或經單-、二-或三個的-(C₁ -C₄ )-烷基、-(C₆ -C₁₄ )-芳基、Het、-(C₃ -C₆ )-環烷基、-C(O)-O-R16、其中R16及R17為被定義如前之C(O)-N(R16)(R17)、鹵素、-NH₂ 、-OH或甲氧基之取代基取代，5)-SF₅ ，6)-(C₁ -C₆ )-烷基，其中烷基彼此獨立地為無取代的或經單-、二-或三個的鹵素、-NH₂ 、-OH或甲氧基之取代基取代，7)-O-(C₁ -C₈ )-烷基，其中烷基彼此獨立地為無取代的或經單-、二-或三個的-(C₆ -C₁₄ )-芳基、-(C₃ -C₆ )-環烷基、Het、鹵素、-NH₂ 、-OH或甲氧基之取代基取代，8)-(C₀ -C₄ )-亞烷基-C(O)-R11，其中R11被定義如前，9)-(C₀ -C₄ )-亞烷基-C(O)-O-R11，其中R11被定義如前，10)-(C₀ -C₄ )-亞烷基-N(R12)-R13，其中R12及R13為相同或相異且彼此獨立地為如上述之定義，11)-(C₀ -C₄ )-亞烷基-C(O)-N(R12)-R13，其中R12及R13為相同或相異且彼此獨立地為如上述之定義，12)-(C₀ -C₄ )-亞烷基-N(R12)-C(O)-R13，其中R12及R13為相同或相異且彼此獨立地為如上述之定義，13)-(C₁ -C₃ )-氟烷基，14)-O-(C₁ -C₃ )-氟烷基，15)-SO₂ -CH₃ ，16)-SO₂ -CF₃ ，17)-NO₂ ，18)-CN，19)-OH或20)鹵素，或R5及R6、R6及R7、R7及R8或R8及R9，一起與彼等結合之環原子，形成一種4-至8-成員的雜環，其一起與被此雜環稠合的苯基環，形成一種雙環系統，其中的雜環部位彼此獨立地為無取代的或經單-、二-或三個的-(C₁ -C₄ )-烷基、-(C₆ -C₁₄ )-芳基、-(C₃ -C₆ )-環烷基、鹵素、-NH₂ 、-OH或甲氧基之取代基取代。
根據申請專利範圍第1項之式I之化合物，其中R1、R2、R3及R4為相同或相異且彼此獨立地為1)-(C₁ -C₆ )-烷基，其中烷基彼此獨立地為無取代的或經單-、二-或三個的-(C₃ -C₆ )-環烷基、鹵素、-NH₂ 、-OH、甲氧基、-(C₆ -C₁₄ )-芳基、或Het之取代基取代，其中芳基為挑選自包括苯基、萘基、蒽基(anthryl)及茀基(fluorenyl)之基，且其中芳基為無取代的或經單-、二-或三個的R15取代：其中Het為挑選自包括下述基：吖啶基 (acridinyl)、氮呯基(azepinyl)、氮雜環丁烷基(azetidinyl)、氮丙啶基(aziridinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并硫苯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔波啉基(carbolinyl)、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹啉基、喹噁啉基、喹啶基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并硫苯基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃基、二氫呋喃基、二噁茂基、二氧戊烷基、2H,6H-1,5,2-二噻基、呋喃基，1,2,5-氧雜二唑基(furazanyl)、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚啉基、吲哚基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑啶基、2-異噻唑啉基、異噻唑基、異噁唑基、異噁唑啶基、2-異噁唑啉基、嗎啉基、萘啶基(naphthyridinyl)、八氫異喹啉基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、噁噻烷基(oxothiotanyl)、嘧啶基、菲啶基(phenanthridinyl)、菲蒽羅啉基(phenanthrolinyl)、吩基(phenazinyl)、吩噻基(phenothiazinyl)、菲噁噻基(phenoxathiinyl)、菲噁基 (phenoxazinyl)、酞基(phthalazinyl)、六氫吡基、六氫吡啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、噠基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶并硫苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫吡啶基、6H-1,2,5-噻二基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、硫雜蒽基(thianthrenyl)、噻唑啶基、噻唑啉基、噻唑基、噻吩基、噻吩并咪唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并吡咯基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并硫苯基、硫嗎啉基、三基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基及二苯并吡喃基(xanthenyl)且其中Het為無取代的或經單-、二-或三個的R15取代，2)-O-(C₁ -C₆ )-烷基，其中烷基彼此獨立地為無取代的或經單-、二-或三個的-(C₆ -C₁₄ -芳基、-(C₃ -C₆ )-環烷基、Het、鹵素、-NH₂ 、-OH或甲氧基之取代基取代，其中Het及芳基被定義如前，3)-(C₀ -C₄ )-亞烷基-C(O)-R11，其中R11是3)1)氫原子，或3)2)-(C₁ -C₆ )-烷基，4)-(C₀ -C₄ )-亞烷基-C(O)-O-R11，其中R11被定義如前，5)-(C₀ -C₄ )-亞烷基-N(R12)-R13，其中R12及R13為相同或相異且彼此獨立地為5)1)氫原子，5)2)-(C₁ -C₆ )-烷基，或5)3)-(C₁ -C₃ )-氟烷基，6)-(C₀ -C₄ )-亞烷基-C(O)-N(R12)-R13，其中R12及R13為相同或相異且彼此獨立地為如上述之定義，7)-(C₀ -C₄ )-亞烷基-N(R12)-C(O)-R13，其中R12及R13為相同或相異且彼此獨立地為如上述之定義，8)-(C₁ -C₃ )-氟烷基，9)-O-(C₁ -C₃ )-氟烷基，10)-SO₂ -CH₃ ，11)-SO₂ -CF₃ ，12)-NO₂ ，13)-CN，14)-OH，15)=O，16)氫原子或17)鹵素，R10及R15為相同或相異且彼此獨立地為1)氫原子， 2)-(C₁ -C₄ )-烷基，3)-O-(C₁ -C₄ )-烷基，4)-(C₁ -C₃ )-氟烷基，5)-O-(C₁ -C₃ )-氟烷基，6)-(C₀ -C₄ )-亞烷基-N(R16)(R17)，其中R16及R17彼此獨立地為氫原子或-(C₁ -C₆ )-烷基，7)-(C₀ -C₄ )-亞烷基-(C₆ -C₁₄ )-芳基，其中芳基被定義如前，8)-(C₀ -C₄ )-亞烷基-(C₃ -C₆ )-環烷基，9)-(C₀ -C₄ )-亞烷基-Het，其中Het被定義如前，10)-OH，11)=O，12)-NO₂ ，13)-CN，14)鹵素，15)-SO₂ -(C₁ -C₄ )-烷基或16)-SO₂ -(C₁ -C₃ )-氟烷基，R5、R6、R7、R8及R9為相同或相異且彼此獨立地為1)氫原子，2)-(C₀ -C₄ )-亞烷基-(C₆ -C₁₄ )-芳基，其中芳基彼此獨立地為無取代的或經單-、二-或三個的-(C₁ -C₄ )-烷基、-(C₆ -C₁₄ )-芳基、Het、-(C₃ -C₆ )-環烷基、鹵素、-NH₂ 、-OH或甲氧基之取代基取代，其中芳基及Het被定義如前， 3)-(C₀ -C₄ )-亞烷基-(C₃ -C₆ )-環烷基，4)-(C₀ -C₄ )-亞烷基-Het，其中Het彼此獨立地為無取代的或經單-、二-或三個的-(C₁ -C₄ )-烷基、-(C₆ -C₁₄ )-芳基、Het、-(C₃ -C₆ )-環烷基、-C(O)-O-R16、其中R16及R17為如前面被定義之-C(O)-N(R16)(R17)、鹵素、-NH₂ 、-OH或甲氧基的取代基取代，其中芳基及Het被定義如前，5)-SF₅ ，6)-(C₁ -C₆ )-烷基，其中烷基彼此獨立地為無取代的或經單-、二-或三個的鹵素、-NH₂ 、-OH或甲氧基之取代基取代，7)-O-(C₁ -C₈ )-烷基，其中烷基彼此獨立地為無取代的或經單-、二-或三個的-(C₆ -C₁₄ )-芳基、-(C₃ -C₆ )-環烷基、Het、鹵素、-NH₂ 、-OH或甲氧基之取代基取代，其中芳基及Het被定義如前，8)-(C₀ -C₄ )-亞烷基-C(O)-R11，其中R11被定義如前，9)-(C₀ -C₄ )-亞烷基-C(O)-O-R11，其中R11被定義如前，10)-(C₀ -C₄ )-亞烷基-N(R12)-R13，其中R12及R13為相同或相異且彼此獨立地為如上述之定義，，11)-(C₀ -C₄ )-亞烷基-C(O)-N(R12)-R13，其中R12及 R13為相同或相異且彼此獨立地為如上述之定義，12)-(C₀ -C₄ )-亞烷基-N(R12)-C(O)-R13，其中R12及R13為相同或相異且彼此獨立地為如上述之定義，13)-(C₁ -C₃ )-氟烷基，14)-O-(C₁ -C₃ )-氟烷基，15)-SO₂ -CH₃ ，16)-SO₂ -CF₃ ，17)-NO₂ ，18)-CN，19)-OH或20)鹵素，或R5及R6、R6及R7、R7及R8或R8及R9，一起與彼等結合之環原子，形成一種4-至8-成員的雜環，其一起與被此雜環稠合的苯基環，形成一種挑選自包括下述之雙環系統：苯并咪唑、苯并異噻唑、苯并異噁唑、苯并[1,3]二噁茂、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并異噁唑、苯并硫呋喃、苯并噻吩、苯并[1,3]噁噻烷、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并三唑、喹唑啉、喹唑酮、喹啉、4H-喹啉、喹噁啉、色滿、色烯、噌啉、2,3-二氫苯并[1,4]二噁、2,3-二氫苯并呋喃基、1,3-二氫-異苯并呋喃、3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁、2,3-二氫苯并噁唑、2,3-二氫苯并噻唑、2,3-二氫苯并[c]噻吩、2,3- 二氫-苯并[b]噻吩、吲唑、吲哚、吲哚啉、異苯并呋喃、異喹啉、異色滿、異吲唑、異吲哚、異吲哚啉、7-氧雜雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯、酞、2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯、6,7,8,9-四氫-5-氧雜-9-氮雜苯并環庚烯、3,4,5,6-四氫-2H-苯并[b][1,4]噁唑(oxazozine)、四氫喹啉、1,2,3,4-四氫喹噁啉或四氫異喹啉，其中雜環部分彼此獨立地為無取代的或經單-、二-或三個的-(C₁ -C₄ )-烷基、-(C₆ -C₁₄ )-芳基、-(C₃ -C₆ )-環烷基、鹵素、-NH₂ 、-OH或甲氧基之取代基取代。
根據申請專利範圍第1或2項之式I之化合物，其中R1、R2、R3及R4為相同或相異且彼此獨立地為1)氫原子，2)-(C₁ -C₄ )-烷基，3)-O-(C₁ -C₄ )-烷基，4)-(C₀ -C₄ )-亞烷基-C(O)-N(R12)-R13，其中R12及R13為相同或相異且彼此獨立地為氫原子或-(C₁ -C₄ )-烷基，5)-(C₁ -C₃ )-氟烷基，6)-(C₀ -C₄ )-亞烷基-C(O)-O-(C₁ -C₄ )-烷基或7)=O，8)鹵素，R10為1)氫原子，2)-(C₁ -C₄ )-烷基，3)-(C₀ -C₄ )-亞烷基-(C₃ -C₆ )-環烷基或 4)-(C₀ -C₄ )-亞烷基苯基，R5、R6、R7、R8及R9為相同或相異且彼此獨立地為1)氫原子，2)-(C₁ -C₃ )-氟烷基，3)鹵素，4)-O-(C₁ -C₄ )-烷基，5)-OH，6)-(C₁ -C₄ )-烷基，7)-SF₅ ，8)-(C₀ -C₄ )-亞烷基-NH-C(O)-(C₁ -C₃ )-氟烷基，9)-(C₀ -C₄ )-亞烷基-N(R12)-R13，其中R12及R13為相同或相異且彼此獨立地為氫原子或-(C₁ -C₄ )-烷基，或10)-(C₀ -C₄ )-亞烷基-Het，其中Het為挑選自包括嗎啉基或吡咯啶基之基且彼此獨立地為無取代的或經單-或二個的-(C₁ -C₄ )-烷基、=O或-NH₂ 之取代基取代，或R5及R6、R6及R7、R7及R8或R8及R9，一起與彼等結合之環原子，形成一種4-至8-成員的雜環，其一起與被此雜環稠合的苯基環，形成一種挑選自包括下述之雙環系統：2,3-二氫-苯并[1,4]二噁、苯并[1,3]二噁茂烷、3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁、2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯、四氫喹啉、四氫異喹啉、1,2,3,4-四氫喹噁啉或6,7,8,9-四氫-5-氧雜-9-氮雜苯并環庚烯，其中雜環的部分為無取代的或經單-或二個的-(C₁ -C₄ )-烷基或鹵素之取代基取代。
根據申請專利範圍第1或2項之式I之化合物，其中1-(3,5-二-第三-丁基-4-羥基苯基)-2-(3-亞胺基咪唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酮，2-(3-亞胺基咪唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1-(3-五氟硫烷基苯基)乙酮，2-(1-環丙基-3-亞胺基咪唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1-(3,5-二-第三-丁基-4-羥基苯基)乙酮，1-(3,5-二-第三-丁基-4-羥基苯基)-2-(3-亞胺基-1-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酮，1-(3,5-二-第三-丁基-4-羥基苯基)-2-(3-亞胺基-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酮，1-(3,5-二-第三-丁基-4-羥基苯基)-2-(3-亞胺基-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酮，1-(3,5-二-第三-丁基-4-羥基苯基)-2-(3-亞胺基-7-三氟甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酮，1-(3,5-二-第三-丁基-4-羥基苯基)-2-(3-亞胺基-7-三氟甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酮，為氫溴酸鹽，2-[2-(3,5-二-第三-丁基-4-羥基苯基)-2-氧代乙基]-3-亞胺基-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸甲酯，2-[2-(3-第三-丁基-4-甲氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-氧代乙基]-3-亞胺基-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸甲酯， 1-(3-第三-丁基-4-甲氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-(3-亞胺基咪唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酮，1-(3-第三-丁基-4-甲氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-(3-亞胺基-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酮，1-(3-二甲基胺基-5-五氟硫烷基苯基)-2-(3-亞胺基咪唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酮，2-[2-(8-第三-丁基-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁-6-基)-2-氧代乙基]-7-乙氧基-3-亞胺基-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸甲基醯胺，2-[2-(3-第三-丁基-4-甲氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-氧代乙基]-7-氯-3-亞胺基-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸甲基醯胺，2,2,2-三氟-N-{3-[2-(3-亞胺基咪唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙醯基]-5-五氟硫烷基苯基}乙醯胺，為三氟乙酸鹽，1-(3-溴-4-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-2-(3-亞胺基咪唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙酮，為三氟乙酸鹽，2-(3-亞胺基咪唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1-(4-甲氧基-3-嗎啉-4-基-5-三氟甲基苯基)乙酮，為三氟乙酸鹽，6-乙氧基-3-亞胺基-2-[2-(3-甲基胺基-5-五氟硫烷基苯基)-2-氧代乙基]-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,5-a]吡啶-5-酮，為三氟乙酸鹽，2-[2-(3-第三-丁基-4-甲氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-氧代乙基]-6-乙氧基-3-亞胺基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,5-a]吡啶-5-酮，為三氟乙酸鹽， 2-[2-(3-第三-丁基-4-甲氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-氧代乙基]-7-乙氧基-3-亞胺基-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸甲基醯胺，為三氟乙酸鹽，或2-[2-(3-第三-丁基-4-甲氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-氧代乙基]-3-亞胺基-5-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-7-羧酸乙酯，為三氟乙酸鹽。
一種醫藥品，其係包含有效量的至少一種根據申請專利範圍1至4項中之一或多項的式I化合物，與一種藥學上適當的及生理上可容許之載劑、添加物及/或其他活性組分及賦形劑。
一種根據申請專利範圍1至4項中之一或多項的式I化合物的用途，係被使用於生產一種供事先防範、二次預防及治療伴生有血栓、插塞或高凝血狀態(hypercoagulability)之所有類型疾病及治療伴有纖維化的改變(fibrotic changes)之所有類型疾病的醫藥品。
根據申請專利範圍第6項之用途，其係包含急性冠狀動脈症候群、中風、周圍血管疾病類、深層靜脈血栓、肺插塞、由心律不整造成之插塞或栓塞事件、心血管疾病，或減少在介入外科手術後之血栓風險，或介入導致血液與外界表面接觸的情況、發炎伴生的血管內事件、動脈硬化症、糖尿病及代謝症候群及其後遺症、腫瘤生長及腫瘤遷移、炎性及退化性關節疾病、止血系統的疾病類、肺的纖維性改變、成人呼吸窘迫症候群或眼部手術後之纖維蛋白澱積或治療疤痕形成。
根據申請專利範圍第7項之用途，其係包含心肌梗塞、心絞痛、選自由下列群組之心血管疾病：在血管重建手術(revascularization)及氣球擴張術(angioplasty)、支架植入及繞道手術後之再狹窄、減少在膝部及髖關節手術後之血栓風險、於透析患者及埋有導尿管之患者中介入而導致血液與外界表面接觸或泛發性血管內血液凝固症(disseminated intravascular coagulation)、敗血性(sepsis)、風濕性關節炎及關節病、纖維蛋白澱積或慢性阻塞性肺疾。
一種用於製備根據申請專利範圍第1項的式I化合物之方法，其係包含a)令式II的化合物其中R5、R6、R7、R8與R9各基在式I中被定義且Y為氯、溴、甲磺酸根或甲苯磺酸根，與式III的化合物在一種鹼及一種溶劑存在下反應，製得式I的化合物，或b)令式VII之化合物其中R1至R10基被定義於式I，與Z-CN的化合物反應，其中Z為甲磺醯根或溴化物，係在鹼存在下進行，製得式I的化合物，或c)或是將根據製法a)或b)製得的式I化合物分離成游離態型式或釋放自其生理不相容的鹽類，或在酸性或鹼基存在下，將其轉變成生理上可容許的鹽類，或d)分離根據製法a)或b)製得的式I化合物，或式I的一種前驅物，其由於化學結構呈鏡像物或非鏡像物，藉由與鏡像地純態酸類或鹼類之鹽形成、於對掌固定相層析或藉由對掌鏡像地純化合物衍化，分離所得的非鏡像物，並斷裂對掌輔助物基團成純態鏡像物或非鏡像物。
根據申請專利範圍第9項之方法，其中，令式VIII的化合物其中R1、R2、R3、R4與R10各基在式I中被定義且Y為氯、溴、甲磺酸根或甲苯磺酸根，與式IX的化合物反應其中R5至R10基如式I所定義以產生式VII化合物，將申請專利範圍第9項(b)的式VII化合物與化合物Z-CN反應，其中Z為甲磺醯根或溴化物，係在一種鹼存在下及一種溶劑內進行，製得式I的化合物。
根據申請專利範圍第9項之方法，其中，Y為溴且R5、R6、R7、R8或R9基中一者為五氟硫烷基，其中a)令式Xa的化合物其中R5、R6、R7、R8或R9中之一者為五氟硫烷基且其餘的R5、R6、R7、R8及R9在式I中被定義，以一種溴化劑被轉變成式II的化合物，或b)令式XIa的化合物其中R5、R6、R7、R8或R9中之一者為五氟硫烷基且其餘的R5、R6、R7、R8及R9在式I中被定義，W為亞乙基、亞丙基或亞丁基，或一起與-O-C-O-，形成一種大小為5、6或7的環之1,3-二氧代環，被與一種溴化劑反應，並接著在一種酸存在下，被轉變成式II的化合物。
根據申請專利範圍第11項之方法，其中，R6為五氟硫烷基且R8係二甲基胺且R5、R7及R9基被定義於式I中，其中a)式XIVa的化合物先被硝酸化並接著地以氫還原，製得式XIIIa的胺， b)所得的式XIIIa的化合物，於氮上被二甲基化且羧酸以硫醯氯被轉變成酸氯化物，接著與O,N-二甲基羥基胺反應，製得式XIIa的化合物，及c)以甲基鎂溴化物，將所得的式XIIa之化合物轉變成式Xa之化合物。