JP2009545542A - 抗血栓作用を有するイミノイミダゾピリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
1. 血管収縮の相:これにより、損傷領域での失血が減少する。
2. 次の相はトロンビンによる血小板活性化である。血小板は血管壁損傷部位で凝集し、さらに遊離した血小板凝集塊を形成する。タンパク質フィブリンーゲンは主に血小板凝集の刺激に関与する。血小板はまた、損傷した血管壁の露出したコラーゲンと結合する。
3. 最初に遊離した血小板凝集塊はフィブリンにより架橋する。血栓が血小板およびフィブリンだけを含有する場合、それは白色血栓である:赤血球がさらに存在する場合、それは赤色血栓である。
4. 創傷治癒後、血栓はタンパク質プラスミンの作用により溶解する。
1) −(C1−C6)−アルキルであり、前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立して−(C6−C14)−アリール、−(C3−C6)−シクロアルキル、Het、ハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換され、
2) −O−(C1−C8)−アルキルであり、前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立して−(C6−C14)−アリール、−(C3−C6)−シクロアルキル、Het、ハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換され、前記−(C6−C14)−アリールおよびHetは未置換であるか、またはさらにR15により一置換、二置換または三置換され、
3) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11であり、前記R11は
3)1) 水素原子、
3)2) −(C1−C6)−アルキル、
3)3) −(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール、
3)4) −(C0−C4)−アルキレン−Hetまたは
3)5) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキルであり、
4) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11であり、前記R11は上記で定義された通りであり、
5) −(C0−C4)−アルキレン−N(R12)−R13であり、前記R12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して
5)1) 水素原子、
5)2) −(C1−C6)−アルキル、
5)3) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
5)4) −(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール、
5)5) −(C0−C4)−アルキレン−Hetまたは
5)6) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキルであり、
6) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R12)−R13であり、前記R12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して上記で定義された通りであり、
7) −(C0−C4)−アルキレン−N(R12)−C(O)−R13であり、前記R12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して上記で定義された通りであり、
8) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
9) −O−(C1−C3)−フルオロアルキル、
10) −SO2−CH3、
11) −SO2−CF3、
12) −NO2、
13) −CN、
14) −OH、
15) =O、
16) 水素原子または
17) ハロゲンであり、
1) 水素原子、
2) −(C1−C4)−アルキル、
3) −O−(C1−C4)−アルキル、
4) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
5) −O−(C1−C3)−フルオロアルキル、
6) −(C0−C4)−アルキレン−N(R16)(R17)であり、前記R16およびR17は互いに独立して水素原子または−(C1−C6)−アルキルであり、
7) −(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール、
8) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、
9) −(C0−C4)−アルキレン−Het、
10) −OH、
11) =O、
12) −NO2、
13) −CN、
14) ハロゲン、
15) −SO2−(C1−C4)−アルキルまたは
16) −SO2−(C1−C3)−フルオロアルキルであり、
1) 水素原子、
2) −(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリールであり、前記アリールは未置換であるか、または互いに独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C6−C14)−アリール、Het、−(C3−C6)−シクロアルキル、ハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換され、
3) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、
4) −(C0−C4)−アルキレン−Hetであり、前記Hetは未置換であるか、または互いに独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C6−C14)−アリール、Het、−(C3−C6)−シクロアルキル、−C(O)−O−R16、−C(O)−N(R16)(R17)(ここでR16およびR17は上記で定義された通りである)、ハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換され、
5) −SF5、
6) −(C1−C6)−アルキルであり、前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換され、
7) −O−(C1−C8)−アルキルであり、前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立して−(C6−C14)−アリール、−(C3−C6)−シクロアルキル、Het、ハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換され、
8) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11であり、前記R11は上記で定義された通りであり、
9) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11であり、前記R11は上記で定義された通りであり、
10) −(C0−C4)−アルキレン−N(R12)−R13であり、前記R12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して上記で定義された通りであり、
11) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R12)−R13であり、前記R12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して上記で定義された通りであり、
12) −(C0−C4)−アルキレン−N(R12)−C(O)−R13であり、前記R12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して上記で定義された通りであり、
13) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
14) −O−(C1−C3)−フルオロアルキル、
15) −SO2−CH3、
16) −SO2−CF3、
17) −NO2、
18) −CN、
19) −OHまたは
20) ハロゲンであり、あるいは
R5およびR6、R6およびR7、R7およびR8、またはR8およびR9はそれらが結合している環原子と一緒になって4〜8員の複素環を形成し、複素環が縮合しているフェニル環と一緒になって二環系を形成し、前記複素環部分は未置換であるか、または互いに独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C6−C14)−アリール、−(C3−C6)−シクロアルキル、ハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換される]の化合物、および/または式Iの化合物のすべての立体異性体または互変異性体、および/またはこれらの異性体の何れかの比率の混合物、および/または式Iの化合物の生理学的に許容しうる塩に関する。
1) −(C1−C6)−アルキルであり、前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立して−(C3−C6)−シクロアルキル、ハロゲン、−NH2、−OH、メトキシ、−(C6−C14)−アリールまたはHetにより一置換、二置換または三置換され、
前記アリールはフェニル、ナフチル、アントリルおよびフルオレニルからなる群より選択され、また前記アリールは未置換であるか、またはR15により一置換、二置換または三置換され、
前記Hetはアクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン[2,3−b]テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、2−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、2−イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキソチオラニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリル、チエニル、チエノイミダゾリル、チエノオキサゾリル、チエノピロリル、チエノピリジニル、チエノチアゾリル、チエノチオフェニル、チオモルホリニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルからなる群より選択され、また前記Hetは未置換であるか、またはさらにR15により一置換、二置換または三置換され、
2) −O−(C1−C6)−アルキルであり、前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立して−(C6−C14)−アリール、−(C3−C6)−シクロアルキル、Het、ハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換され、前記Hetおよびアリールは上記で定義された通りであり、
3) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11であり、前記R11は
3)1) 水素原子、
3)2) −(C1−C6)−アルキル、
3)3) −(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリールであり、前記アリールは上記で定義された通りであり、
3)4) −(C0−C4)−アルキレン−Hetであり、前記Hetは上記で定義された通りであり、または
3)5) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキルであり、
4) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11であり、前記R11は上記で定義された通りであり、
5) −(C0−C4)−アルキレン−N(R12)−R13であり、前記R12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して
5)1) 水素原子、
5)2) −(C1−C6)−アルキル、
5)3) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
5)4) −(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリールであり、前記アリールは上記で定義された通りであり、
5)5) −(C0−C4)−アルキレン−Hetであり、前記Hetは上記で定義された通りであり、または
5)6) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキルであり、
6) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R12)−R13であり、前記R12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して上記で定義された通りであり、
7) −(C0−C4)−アルキレン−N(R12)−C(O)−R13であり、前記R12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して上記で定義された通りであり、
8) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
9) −O−(C1−C3)−フルオロアルキル、
10) −SO2−CH3、
11) −SO2−CF3、
12) −NO2、
13) −CN、
14) −OH、
15) =O、
16) 水素原子または
17) ハロゲンであり、
R10およびR15は同一であるか、または異なって互いに独立して
1) 水素原子、
2) −(C1−C4)−アルキル、
3) −O−(C1−C4)−アルキル、
4) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
5) −O−(C1−C3)−フルオロアルキル、
6) −(C0−C4)−アルキレン−N(R16) (R17)であり、前記R16およびR17は互いに独立して水素原子または−(C1−C6)−アルキルであり、
7) −(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリールであり、前記アリールは上記で定義された通りであり、
8) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、
9) −(C0−C4)−アルキレン−Hetであり、前記Hetは上記で定義された通りであり、
10) −OH、
11) =O、
12) −NO2、
13) −CN、
14) ハロゲン、
15) −SO2−(C1−C4)−アルキルまたは
16) −SO2−(C1−C3)−フルオロアルキルであり、
1) 水素原子、
2) −(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリールであり、前記アリールは未置換であるか、または互いに独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C6−C14)−アリール、Het、−(C3−C6)−シクロアルキル、ハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換され、前記アリールおよびHetは上記で定義された通りであり、
3) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、
4) −(C0−C4)−アルキレン−Hetであり、前記Hetは未置換であるか、または互いに独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C6−C14)−アリール、Het、−(C3−C6)−シクロアルキル、−C(O)−O−R16、−C(O)−N(R16)(R17)(ここでR16およびR17は上記で定義された通りである)、ハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換され、前記アリールおよびHetは上記で定義された通りであり、
5) −SF5、
6) −(C1−C6)−アルキルであり、前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換され、
7) −O−(C1−C8)−アルキルであり、前記アルキルは未置換であるか、または互いに独立して−(C6−C14)−アリール、−(C3−C6)−シクロアルキル、Het、ハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換され、前記アリールおよびHetは上記で定義された通りであり、
8) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11であり、前記R11は上記で定義された通りであり、
9) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11であり、前記R11は上記で定義された通りであり、
10) −(C0−C4)−アルキレン−N(R12)−R13であり、前記R12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して上記で定義された通りであり、
11) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R12)−R13であり、前記R12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して上記で定義された通りであり、
12) −(C0−C4)−アルキレン−N(R12)−C(O)−R13であり、前記R12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して上記で定義された通りであり、
13) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
14) −O−(C1−C3)−フルオロアルキル、
15) −SO2−CH3、
16) −SO2−CF3、
17) −NO2、
18) −CN、
19) −OHまたは
20) ハロゲンであり、あるいは
R5およびR6、R6およびR7、R7およびR8、またはR8およびR9はそれらが結合している環原子と一緒になって4〜8員の複素環を形成し、複素環が縮合しているフェニル環と一緒になってベンゾイミダゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾ[1,3]ジオキソール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾ[1,3]オキサチオール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、キナゾリン、キナゾロン、キノリン、4H−キノリジン、キノキサリン、クロマン、クロメン、シンノリン、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン、2,3−ジヒドロベンゾオキサゾール、2,3−ジヒドロベンゾチアゾール、1,3−ジヒドロベンゾ[c]チオフェン、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン、インダゾール、インドール、インドリン、イソベンゾフラン、イソキノリン、イソクロマン、イソインダゾール、イソインドール、イソインドリン、7−オキサビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン、フタラジン、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン、6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザベンゾシクロヘプテン、3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサゾジン、テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリンまたはテトラヒドロイソキノリンからなる群より選択される二環系を形成し、前記複素環部分は未置換であるか、または互いに独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C6−C14)−アリール、−(C3−C6)−シクロアルキル、ハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換される]の化合物、および/または式Iの化合物のすべての立体異性体または互変異性体、および/またはこれらの異性体の何れ
かの比率の混合物、および/または式Iの化合物の生理学的に許容しうる塩に関する。
1) 水素原子、
2) −(C1−C4)−アルキル、
3) −O−(C1−C4)−アルキル、
4) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R12)−R13であり、前記R12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して水素原子または−(C1−C4)−アルキルであり、
5) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
6) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル
7) =Oまたは
8) ハロゲンであり、
R10は
1) 水素原子、
2) −(C1−C4)−アルキル、
3) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキルまたは
4) −(C0−C4)−アルキレンフェニルであり、
R5、R6、R7、R8およびR9は同一であるか、または異なって互いに独立して
1) 水素原子、
2) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
3) ハロゲン、
4) −O−(C1−C4)−アルキル、
5) −OH、
6) −(C1−C4)−アルキル、
7) −SF5、
8) −(C0−C4)−アルキレン−NH−C(O)−(C1−C3)−フルオロアルキル、
9) −(C0−C4)−アルキレン−N(R12)−R13であり、前記R12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して水素原子または−(C1−C4)−アルキルであり、または
10) −(C0−C4)−アルキレン−Hetであり、前記Hetはモルホリニルまたはピロリジニルからなる群より選択され、また未置換であるか、または互いに独立して−(C1−C4)−アルキル、=Oまたは−NH2により一置換または二置換され、あるいは
R5およびR6、R6およびR7、R7およびR8、またはR8およびR9はそれらが結合している環原子と一緒になって4〜8員の複素環を形成し、複素環が縮合しているフェニル環と一緒になって2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン、ベンゾ[1,3]ジオキソール、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリンまたは6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザベンゾシクロヘプテンからなる群より選択される二環系を形成し、前記複素環部分は未置換であるか、または−(C1−C4)−アルキルまたはハロゲンにより一置換または二置換される]の化合物、および/または式Iの化合物のすべての立体異性体または互変異性体、および/または これらの異性体の何れかの比率の混合物、および/または式Iの化合物の生理学的に許容しうる塩に関する。
トリフルオロ酢酸塩としての2−(3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−1−(3−ペンタフルオロスルファニルフェニル)エタノン、
トリフルオロ酢酸塩としての2−(1−シクロプロピル−3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)エタノン、
トリフルオロ酢酸塩としての1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−(3−イミノ−1−フェニルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン、
トリフルオロ酢酸塩としての1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−(3−イミノ−8−メチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン、
臭化水素酸塩としての1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−(3−イミノ−8−メチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン、
トリフルオロ酢酸塩としての1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−(3−イミノ−7−トリフルオロメチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン、
臭化水素酸塩としての1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−(3−イミノ−7−トリフルオロメチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン、
トリフルオロ酢酸塩としてのメチル2−[2−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル]−3−イミノ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−カルボキシレート、
トリフルオロ酢酸塩としてのメチル2−[2−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−オキソエチル]−3−イミノ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−カルボキシレート、
トリフルオロ酢酸塩としての1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン、
トリフルオロ酢酸塩としての1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(3−イミノ−8−メチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン、
トリフルオロ酢酸塩としての1−(3−ジメチルアミノ−5−ペンタフルオロスルファニルフェニル)−2−(3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン、
トリフルオロ酢酸塩としての2−[2−(8−t−ブチル−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−2−オキソエチル]−7−エトキシ−3−イミノ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸メチルアミド、
トリフルオロ酢酸塩としての2−[2−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−オキソエチル]−7−クロロ−3−イミノ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸メチルアミド、
トリフルオロ酢酸塩としての2,2,2−トリフルオロ−N−[3−[2−(3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アセチル]−5− ペンタフルオロスルファニルフェニル]アセトアミド、
トリフルオロ酢酸塩としての1−(3−ブロモ−4−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)−2−(3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)− エタノン、
トリフルオロ酢酸塩としての2−(3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−1−(4−メトキシ−3−モルホリン−4−イル−5−トリフルオロメチルフェニル)エタノン、
トリフルオロ酢酸塩としての6−エトキシ−3−イミノ−2−[2−(3−メチルアミノ−5−ペンタフルオロスルファニルフェニル)−2−オキソエチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−オン、
トリフルオロ酢酸塩としての2−[2−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−オキソエチル]−6−エトキシ−3−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−オン、
トリフルオロ酢酸塩としての2−[2−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−オキソエチル]−7−エトキシ−3−イミノ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸メチルアミド、または
トリフルオロ酢酸塩としてのエチル 2−[2−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−オキソエチル]−3−イミノ−5−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−7−カルボキシレート
からなる群より選択される式Iの化合物に関する。
または分枝状であり、1〜4個の炭素原子または1〜6個の炭素原子を含有する炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、2,3−ジメチルブチルまたはネオヘキシルを意味する。
b) 式VII
c) 工程a)またはb)に従って製造された式Iの化合物を遊離形態で単離するか、またはそれを生理学的に許容されない塩から放出するか、さらに酸性または塩基性基が存在する場合はそれを生理学的に許容される塩に変換するか、あるいは
d) その化学構造がエナンチオマーまたはジアステレオマー形態で存在するために工程a)またはb)に従って製造された式Iの化合物または式Iの適当な前駆体をエナンチオマー的に純粋な酸または塩基との塩形成、キラル固定相におけるクロマトグラフィー、またはアミノ酸のようなエナンチオマー的に純粋なキラル化合物による誘導体化、このようにして得られたジアステレオマーの分離、およびキラル補助基の純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマーへの分解により分離することからなる式Iの化合物、および/または式Iの化合物の立体異性体、および/または式Iの化合物の生理学的に許容しうる塩の製造法に関する。
ル/THF混合物中、例えばBr2、N−ブロモスクシンイミド(NBS)または三臭化フェニルトリメチルで直接臭素化して式IIaの化合物を得ることができ、またはアセトフェノン誘導体Xの相当するケタールである式XIaの化合物は例えば上記の臭素化試薬、好ましくは三臭化フェニルトリメチルを使用して臭素化される。その後、式IIaの化合物を得るために、ケタールは酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、好ましくは硫酸の存在下で分解される。
カラム: YMC J'sphere ODS H80 20×2.1mm、Waters社製(ドイツ国ヘルフマン−パーク10、エシュボーン65760);充填材4μm
溶離剤: ACN:H2O+0.05%TFA(流量1ml/分)
グラジエント: 4:96(0分) → 95:5(2分) → 95:5(2.4分) → 4:96(2.45分)
イオン化: ESI+
カラム: YMC J'sphere 33×2;充填材4μm
溶離剤: ACN+0.05%TFA:H2O+0.05%TFA(流量1ml/分)
グラジエント: 5:95(0分) → 95:5(2.5分) → 95:5(3.0分)
イオン化: ESI+
逆相(RP)シリカゲルを使用する分取用HPLCは次の方法を使用して行なった:
カラム: Merck社製(ドイツ国ダルムシュタット)のPurosphere(登録商標)RP18 25×250mm、10μm
溶媒: ACN:H2O+0.05%TFA(流量25ml/分)
グラジエント: 10:90(0分) → 90:10(40分)
方法B
カラム: Merck Purosphere(登録商標)RP18 25×250mm、10μm
溶媒: ACN:H2O+0.05%TFA(流量25ml/分)
グラジエント: 0:100(0分) → 0:100(5分) → 20:80(20分)
abs. 無水
ACN アセトニトリル
Boc ブトキシカルボニル
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン(Huenig塩基)
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
LCMS−Rt イオン流における化合物の保持時間
LCUV/MS 液体クロマトグラフィー−紫外分光/質量分析
MeOH メタノール
RT 室温(20℃〜25℃)
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
LCMS−Rt:1.21分。[M+H+]:355.1。
1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]エタノン臭化水素酸塩(95mg)を水に溶解した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた後、混合物を酢酸エチル(3回)で抽出した。合一した酢酸エチル相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。67mgの遊離塩基を得た。
これをトルエン(5ml)に取り、撹拌しながら臭化シアン(22mg;1.5mlのトルエンに溶解した)で処理した。1.5時間後、溶媒を濃縮し、残留物を分取用HPLCにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、アセトニトリルを取り除いて凍結乾燥した。40mgの目的化合物を得た。LCMS−Rt:1.30分。[M+H+]:380.1。
1c) トリフルオロ酢酸塩としてのイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イルアミン
イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イルアミントリフルオロ酢酸塩(10mg)をRTで撹拌しながら無水DMF(1.5ml)に溶解し、Huenig塩基(7μl)で処理した。次に、2−ブロモ−1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)エタノン(14mg;0.5mlのDMFに溶解した)を滴加した。RTで4時間撹拌した後、混合物を一晩放置し、次に飽和食塩溶液で処理し、酢酸エチルで3回抽出した。合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留するDMFを高真空下で除去した。得られた粗生成物を分取用HPLCにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、アセトニトリルを取り除いて凍結乾燥した。9mgの目的化合物を得た。LCMS−Rt:1.33分。[M+H+]:380.2。
トリフルオロ酢酸塩としてのイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イルアミン(20mg、実施例1c)を実施例1d)に従ってHuenig塩基の存在下で2−ブロモ−1−(3−ペンタフルオロスルファニル−フェニル)エタノン(26mg)と反応させた。DMFの代わりに、THFを溶媒として使用した。25mgの目的化合物を単離した。LCMS−Rt:1.13分。[M+H+]:378.0。
2−[(シクロプロピルピリジン−2−イルメチル)アミノ]−1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)エタノン(13mg)を実施例1b)に記載のようにしてトルエン中の臭化シアン(4mg)で環化した。4mgの目的化合物を得た。LCMS−Rt:1.42分。[M+H+]:420.2。
1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−[(フェニルピリジン−2−イルメチル)アミノ]エタノン−トリフルオロ酢酸塩(12mg)を実施例1b)と同様にしてトルエン中で反応させた。3mgの目的化合物を得た。LCMS−Rt:1.50分。[M+H+]:456.2。
トリフルオロ酢酸塩としての1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−(3−イミノ−8−メチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン
8−メチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イルアミン(30mg;トリフルオロ酢酸塩として)を無水THF(5ml)に溶解し、Huenig塩基(19μl)で処理し、2−ブロモ−1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)エタノン(38mg;1.5mlの無水THFに溶解した)をゆっくりと滴加した。RTで2時間撹拌した後、混合物を一晩放置し、次に60℃まで加温して反応を完了させ、少量の臭化物(4mg)を再び加えた。生成した沈殿物を吸引ろ過し、乾燥した。8.5mgの表題化合物を臭化水素酸塩として得た。LCMS−Rt:1.30分。[M+H+]:394.2。
7−トリフルオロメチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イルアミン(25mg)を実施例5b)に従って反応させた。11.6mgの臭化水素酸塩、さらにクロマトグラフィー処理後に9mgのトリフルオロ酢酸誘導体を得た。
TFA塩:LCMS−Rt:1.38分。[M+H+]:448.2。
HBr塩:LCMS−Rt:1.38分。[M+H+]:448.2。
メチル3−アミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−カルボキシレート(26mg)を無水DMF(2.5ml)に溶解し、2−ブロモ−1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)エタノン(45mg;1.5mlの無水DMFに溶解した)をゆっくりと滴加した。5時間撹拌した後、反応混合物を一晩放置し、さらに臭化物(10mg;0.5mlの無水DMFに溶解した)を加えて反応を完了させた。さらに2時間撹拌した後、溶媒を除去し、残留物を分取用HPLCにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、アセトニトリルを取り除いて凍結乾燥した。50mgの目的化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。LCMS−Rt:1.30分。[M+H+]:438.3。
ニルフェニル)−2−(3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン
トリフルオロ酢酸塩としてのイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イルアミン(20mg、実施例1c)を無水THF(5ml)に溶解し、2−ブロモ−1−(3−ジメチルアミノ−5−ペンタフルオロスルファニルフェニル)エタノン(29mg)およびHuenig塩基(14μl)を加えた。RTで6時間撹拌した後、一晩放置し、水を加えて混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を分取用HPLCにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、アセトニトリルを取り除いて凍結乾燥した。18mgの目的化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。LCMS−Rt:1.21分。[M+H+]:421.0。
トリフルオロ酢酸塩としての3−アミノ−7−エトキシイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸チルアミド(12mg)をアルゴン下、無水DMF(3ml)中で撹拌しながらHuenig塩基(6.3μl)で処理した。その後、無水DMF(0.5ml)に溶解した2−ブロモ−1−(8−t−ブチル−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)エタノン(12.5mg)を溶液に滴加した。RTで2.5時間撹拌した後、混合物を40℃で30分間加温し、続いて一晩放置した。次に、溶媒を高真空下で除去し、残留物を分取用HPLCにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、アセトニトリルを減圧下で除去した。凍結乾燥した後、10mgの表題化合物を得た。LCMS−Rt:1.24分。[M+H+]:480.2。
実施例12に記載の方法と同様にして、3−アミノ−7−クロロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸メチルアミド(9mg;TFA塩として)をHuenig塩基の存在下で2−ブロモ−1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)エタノン(10mg;WO 2004/078721に従って製造した)と結合させた。4mgの表題化合物を得た。LCMS−Rt:1.24分。[M+H+]:514.2。
イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イルアミントリフルオロ酢酸塩(20mg、実施例1c)を無水THF(4ml)に溶解し、撹拌しながらN−[3−(2−ブロモアセチル)−5−ペンタフルオロスルファニルフェニル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(26mg)を加えた。DIPEA(10μl)を加えた後、混合物をRTで1時間撹拌し、一晩放置した。その後、反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで3回抽出し、そして合一した酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。油性残留物を分取用クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、アセトニトリルを取り除いて凍結乾燥した。7mgの目的化合物を得た。LCMS−Rt:1.22分。[M+H+]:489.0。
最初にイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イルアミントリフルオロ酢酸塩(8mg、実施例1c)をRTでHuenig塩基(5.5μl)と一緒に無水DMF(0.5ml)に入れた。2−ブロモ−1−(3−ブロモ−4−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)エタノン(12mg;0.5mlの無水DMFに溶解した)を撹拌しながら滴加した。RTで3.5時間撹拌した後、溶媒を除去し、残留物を分取用クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、アセトニトリルを取り除いて凍結乾燥した。4mgの目的化合物を得た。LCMS−Rt:1.21分。[M+H+]:428.0;430.0。
イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イルアミントリフルオロ酢酸塩(30mg、実施例1c)を撹拌しながら無水DMF (4ml)に溶解し、DIPEA (20μl)を加えた。2−ブロモ−1−(4−メトキシ−3−モルホリン−4−イル−5−トリフルオロメチルフェニル)エタノン(51mg;1mlのDMFに溶解した)をゆっくりと15分間滴加した後、混合物をRTで3.5時間撹拌した。一晩放置した後、溶媒を除去し、残留物を分取用クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、アセトニトリルを取り除いて凍結乾燥した。35mgの目的化合物を得た。LCMS−Rt:1.17分。[M+H+]:435.1。
、混合物を50℃で3時間撹拌し、RTで一晩放置した。溶媒を除去した後、残留物を水に取り、凍結乾燥した。粗生成物の一部を分取用クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、アセトニトリルを取り除いて凍結乾燥した。134mgの目的化合物を得た。LCMS−Rt:0.48分。[M+H+]:171.1。
3−アミノ−6−エトキシ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−オントリフルオロ酢酸塩(25mg)を少量の水に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にした。水相を酢酸エチルで3回抽出し、合一した抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。14mgの遊離塩基を得、それをDMF(2.5ml)に溶解した。この溶液に2−ブロモ−1−(3−メチルアミノ−5−ペンタフルオロスルファニルフェニル)エタノン(26mg;0.5mlのDMFに溶解した)を撹拌しながら5分間滴加した。混合物をRTで3時間撹拌し、一晩放置した。溶媒を除去し、粗生成物を分取用クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合一し、アセトニトリルを取り除いて凍結乾燥した。17mgの目的化合物を得た。LCMS−Rt:1.18分。[M+H+]:467.0。
ミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イリデン)カルバメート
590mgの9H−フルオレン−9−イルメチル(7−エトキシ−6−メチルカルバモイル−2H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イリデン)カルバメート(19b、粗生成物)を25mlのジメチルアセトアミドに溶解し、573mg(1.55ミリモル)の2−ブロモ−1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)エタノン(WO 2004/078721に従って製造した)で処理した。溶液を70℃で3時間撹拌した。RTで一晩放置した後、それを95℃でさらに2時間撹拌した。溶媒を分離し、粗生成物を分取用HPLCにより2回精製し、その後63.5mgの表題化合物を単離することができた。LCMS−Rt(方法B):1.52分。[M+H+]:524.2。
88mg(0.37ミリモル)のエチル3−イミノ−5−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−7−カルボキシレート(20f)を4mlのジメチルアセトアミドに溶解し、2mlのジメチルアセトアミド中における138.5mg(0.37ミリモル)の2−ブロモ−1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)エタノン(WO 2004/078721に従って製造した)の溶液で処理した。RTで24時間後、混合物から溶媒を減圧下で取り除き、残留物を分取用HPLCにより精製して61mgの表題化合物を単離できた。LCMS−Rt(方法B):1.66分。[M+H+]:525.3。
PAR1の定量法:PAR1が介在する血小板凝集の阻害
本物質の薬理試験は96ウェルフォーマットにおいてTRAP(トロンビン受容体活性化ペプチド)により誘発される血小板凝集で行なった。このために、健常ボランティアから20mlのシリンジに採血し、それに2mlの3.13%クエン酸ナトリウム溶液を最初に加えた。150×gで20分間遠心した後、多血小板血漿(PRP)を分離し、1mlのPRPあたり1μlのPGE1溶液(500μg/ml、エタノール中)で処理した。RTで5分間インキュベーションした後、それを120×gで15分間遠心して白血球を除去した。白血球を含まないPRPを15mlのPP管に5mlずつ移し、360×gで15分間遠心して血小板をペレット化した。次に、血漿をデカントし、5mlのPRPから沈降した血小板を1mlのタイロード液(120mMのNaCl、2.6mMのKCl、12mMのNaHCO3、0.39mMのNaH2PO4・H2O、10mMのヘペス、0.35%BSA、5.5mMのグルコース、pH7.4)中で再懸濁し、タイロード液で血小板数を3×105/マイクロリットル(μl)に調整した。次に、この懸濁液(13ml)を866μlの10mMCaCl2溶液で処理し、その120μl/ウェルをピペットで96ウェルプレートに入れ、それに15μlの試験物質を最初に加えた。暗所においてRTで30分間インキュベーションした後、15μlのTRAP溶液(70〜100μM)をアゴニストとして加え、650nmのSpectraMax 340において37℃で20分間振とうしながら反応速度を記録した。負の対照(タイロード液/DMSO)および正の対照(15μlのアゴニスト/DMSO)の濃度曲線下面積を計算し、その差を100%値として定義した。繰り返し測定において試験物質を希釈系列としてピペットで入れ、同様にして各物質濃度のAUCを測定し、対照に対するAUCの阻害%を計算した。阻害%を使用して、非線形回帰分析により4つのパラメーターの式に従ってIC50を計算した。表2に結果を示す。
Claims (11)
- 式I
式中、R1、R2、R3およびR4は同一であるか、または異なって互いに独立して
1) −(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して−(C6−C14)−アリール、−(C3−C6)−シクロアルキル、Het、ハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換され、
2) −O−(C1−C8)−アルキルであり、ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して−(C6−C14)−アリール、−(C3−C6)−シクロアルキル、Het、ハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換され、ここで−(C6−C14)−アリールおよびHetは未置換であるか、またはさらにR15により一置換、二置換または三置換され、
3) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11であり、ここでR11は
3)1) 水素原子、
3)2) −(C1−C6)−アルキル、
3)3) −(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール、
3)4) −(C0−C4)−アルキレン−Hetまたは
3)5) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキルであり、
4) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11であり、ここでR11は上記で定義された通りであり、
5) −(C0−C4)−アルキレン−N(R12)−R13であり、ここでR12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して
5)1) 水素原子、
5)2) −(C1−C6)−アルキル、
5)3) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
5)4) −(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール、
5)5) −(C0−C4)−アルキレン−Hetまたは
5)6) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキルであり、
6) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R12)−R13であり、ここでR12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して上記で定義された通りであり、
7) −(C0−C4)−アルキレン−N(R12)−C(O)−R13であり、ここでR12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して上記で定義された通りであり、
8) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
9) −O−(C1−C3)−フルオロアルキル、
10) −SO2−CH3、
11) −SO2−CF3、
12) −NO2、
13) −CN、
14) −OH、
15) =O、
16) 水素原子または
17) ハロゲンであり、
R10およびR15は同一であるか、または異なって互いに独立して
1) 水素原子、
2) −(C1−C4)−アルキル、
3) −O−(C1−C4)−アルキル、
4) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
5) −O−(C1−C3)−フルオロアルキル、
6) −(C0−C4)−アルキレン−N(R16)(R17)であり、ここでR16およびR17は互いに独立して水素原子または−(C1−C6)−アルキルであり、
7) −(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール、
8) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、
9) −(C0−C4)−アルキレン−Het、
10) −OH、
11) =O、
12) −NO2、
13) −CN、
14) ハロゲン、
15) −SO2−(C1−C4)−アルキルまたは
16) −SO2−(C1−C3)−フルオロアルキルであり、
R5、R6、R7、R8およびR9は同一であるか、または異なって互いに独立して
1) 水素原子、
2) −(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリールであり、ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C6−C14)−アリール、Het、−(C3−C6)−シクロアルキル、ハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換され、
3) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、
4) −(C0−C4)−アルキレン−Hetであり、ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C6−C14)−アリール、Het、−(C3−C6)−シクロアルキル、−C(O)−O−R16、−C(O)−N(R16)(R17)(ここでR16およびR17は上記で定義された通りである)、ハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換され、
5) −SF5、
6) −(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換され、
7) −O−(C1−C8)−アルキルであり、ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して−(C6−C14)−アリール、−(C3−C6)−シクロアルキル、Het、ハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換され、
8) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11であり、ここでR11は上記で定義された通りであり、
9) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11であり、ここでR11は上記で定義された通りであり、
10) −(C0−C4)−アルキレン−N(R12)−R13であり、ここでR12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して上記で定義された通りであり、
11) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R12)−R13であり、ここでR12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して上記で定義された通りであり、
12) −(C0−C4)−アルキレン−N(R12)−C(O)−R13であり、ここでR12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して上記で定義された通りであり、
13) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
14) −O−(C1−C3)−フルオロアルキル、
15) −SO2−CH3、
16) −SO2−CF3、
17) −NO2、
18) −CN、
19) −OHまたは
20) ハロゲンであり、あるいは
R5およびR6、R6およびR7、R7およびR8、またはR8およびR9はそれらが結合している環原子と一緒になって4〜8員の複素環を形成し、複素環が縮合しているフェニル環と一緒になって二環系を形成し、ここで複素環部分は未置換であるか、または互いに独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C6−C14)−アリール、−(C3−C6)−シクロアルキル、ハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換される。 - R1、R2、R3およびR4は同一であるか、または異なって互いに独立して、
1) −(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して−(C3−C6)−シクロアルキル、ハロゲン、−NH2、−OH、メトキシ、−(C6−C14)−アリールまたはHetにより一置換、二置換または三置換され、
ここでアリールはフェニル、ナフチル、アントリルおよびフルオレニルからなる群より選択され、またここでアリールは未置換であるか、またはR15により一置換、二置換または三置換され、
ここでHetはアクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン[2,3−b]テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、2−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、2−イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキソチオラニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリル、チエニル、チエノイミダゾリル、チエノオキサゾリル、チエノピロリル、チエノピリジニル、チエノチアゾリル、チエノチオフェニル、チオモルホリニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルからなる群より選択され、またここでHetは未置換であるか、またはさらにR15により一置換、二置換または三置換され、
2) −O−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して−(C6−C14)−アリール、−(C3−C6)−シクロアルキル、Het、ハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換され、ここでHetおよびアリールは上記で定義された通りであり、
3) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11であり、ここでR11は
3)1) 水素原子、
3)2) −(C1−C6)−アルキル、
3)3) −(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリールであり、ここでアリールは上記で定義された通りであり、
3)4) −(C0−C4)−アルキレン−Hetであり、ここでHetは上記で定義された通りであり、または
3)5) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキルであり、
4) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11であり、ここでR11は上記で定義された通りであり、
5) −(C0−C4)−アルキレン−N(R12)−R13であり、ここでR12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して
5)1) 水素原子、
5)2) −(C1−C6)−アルキル、
5)3) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
5)4) −(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリールであり、ここでアリールは上記で定義された通りであり、
5)5) −(C0−C4)−アルキレン−Hetであり、ここでHetは上記で定義された通りであり、または
5)6) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキルであり、
6) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R12)−R13であり、ここでR12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して上記で定義された通りであり、
7) −(C0−C4)−アルキレン−N(R12)−C(O)−R13であり、ここでR12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して上記で定義された通りであり、
8) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
9) −O−(C1−C3)−フルオロアルキル、
10) −SO2−CH3、
11) −SO2−CF3、
12) −NO2、
13) −CN、
14) −OH、
15) =O、
16) 水素原子または
17) ハロゲンであり、
R10およびR15は同一であるか、または異なって互いに独立して
1) 水素原子、
2) −(C1−C4)−アルキル、
3) −O−(C1−C4)−アルキル、
4) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
5) −O−(C1−C3)−フルオロアルキル、
6) −(C0−C4)−アルキレン−N(R16) (R17)であり、ここでR16およびR17は互いに独立して水素原子または−(C1−C6)−アルキルであり、
7) −(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリールであり、ここでアリールは上記で定義された通りであり、
8) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、
9) −(C0−C4)−アルキレン−Hetであり、ここでHetは上記で定義された通りであり、
10) −OH、
11) =O、
12) −NO2、
13) −CN、
14) ハロゲン、
15) −SO2−(C1−C4)−アルキルまたは
16) −SO2−(C1−C3)−フルオロアルキルであり、
R5、R6、R7、R8およびR9は同一であるか、または異なって互いに独立して
1) 水素原子、
2) −(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリールであり、ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C6−C14)−アリール、Het、−(C3−C6)−シクロアルキル、ハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換され、ここでアリールおよびHetは上記で定義された通りであり、
3) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、
4) −(C0−C4)−アルキレン−Hetであり、ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C6−C14)−アリール、Het、−(C3−C6)−シクロアルキル、−C(O)−O−R16、−C(O)−N(R16)(R17)(ここでR16およびR17は上記で定義された通りである)、ハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換され、ここでアリールおよびHetは上記で定義された通りであり、
5) −SF5、
6) −(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換され、
7) −O−(C1−C8)−アルキルであり、ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して−(C6−C14)−アリール、−(C3−C6)−シクロアルキル、Het、ハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換され、ここでアリールおよびHetは上記で定義された通りであり、
8) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11であり、ここでR11は上記で定義された通りであり、
9) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11であり、ここでR11は上記で定義された通りであり、
10) −(C0−C4)−アルキレン−N(R12)−R13であり、ここでR12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して上記で定義された通りであり、
11) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R12)−R13であり、ここでR12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して上記で定義された通りであり、
12) −(C0−C4)−アルキレン−N(R12)−C(O)−R13であり、ここでR12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して上記で定義された通りであり、
13) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
14) −O−(C1−C3)−フルオロアルキル、
15) −SO2−CH3、
16) −SO2−CF3、
17) −NO2、
18) −CN、
19) −OHまたは
20) ハロゲンであり、あるいは
R5およびR6、R6およびR7、R7およびR8、またはR8およびR9はそれらが結合している環原子と一緒になって4〜8員の複素環を形成し、複素環が縮合しているフェニル環と一緒になってベンゾイミダゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾ[1,3]ジオキソール、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾ[1,3]オキサチオール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、キナゾリン、キナゾロン、キノリン、4H−キノリジン、キノキサリン、クロマン、クロメン、シンノリン、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン、2,3−ジヒドロベンゾオキサゾール、2,3−ジヒドロベンゾチアゾール、1,3−ジヒドロベンゾ[c]チオフェン、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン、インダゾール、インドール、インドリン、イソベンゾフラン、イソキノリン、イソクロマン、イソインダゾール、イソインドール、イソインドリン、7−オキサビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン、フタラジン、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン、6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザベンゾシクロヘプテン、3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサゾジン、テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリンまたはテトラヒドロイソキノリンからなる群より選択される二環系を形成し、ここで複素環部分は未置換であるか、または互いに独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C6−C14)−アリール、−(C3−C6)−シクロアルキル、ハロゲン、−NH2、−OHまたはメトキシにより一置換、二置換または三置換される、請求項1記載の式Iの化合物。 - R1、R2、R3およびR4は同一であるか、または異なって互いに独立して
1) 水素原子、
2) −(C1−C4)−アルキル、
3) −O−(C1−C4)−アルキル、
4) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R12)−R13であり、ここでR12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して水素原子または−(C1−C4)−アルキルであり、
5) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
6) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル
7) =Oまたは
8) ハロゲンであり、
R10は
1) 水素原子、
2) −(C1−C4)−アルキル、
3) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキルまたは
4) −(C0−C4)−アルキレンフェニルであり、
R5、R6、R7、R8およびR9は同一であるか、または異なって互いに独立して
1) 水素原子、
2) −(C1−C3)−フルオロアルキル、
3) ハロゲン、
4) −O−(C1−C4)−アルキル、
5) −OH、
6) −(C1−C4)−アルキル、
7) −SF5、
8) −(C0−C4)−アルキレン−NH−C(O)−(C1−C3)−フルオロアルキル、
9) −(C0−C4)−アルキレン−N(R12)−R13であり、ここでR12およびR13は同一であるか、または異なって互いに独立して水素原子または−(C1−C4)−アルキルであり、または
10) −(C0−C4)−アルキレン−Hetであり、ここでHetはモルホリニルまたはピロリジニルからなる群より選択され、また未置換であるか、または互いに独立して−(C1−C4)−アルキル、=Oまたは−NH2により一置換または二置換され、あるいは
R5およびR6、R6およびR7、R7およびR8、またはR8およびR9はそれらが結合している環原子と一緒になって4〜8員の複素環を形成し、複素環が縮合しているフェニル環と一緒になって2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン、ベンゾ[1,3]ジオキソール、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリンまたは6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザベンゾシクロヘプテンからなる群より選択される二環系を形成し、ここで複素環部分は未置換であるか、または−(C1−C4)−アルキルまたはハロゲンにより一置換または二置換される、請求項1または2記載の式Iの化合物。 - 化合物が、
1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−(3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン、
2−(3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−1−(3−ペンタフルオロスルファニルフェニル)エタノン、
2−(1−シクロプロピル−3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)エタノン、
1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−(3−イミノ−1−フェニルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン、
1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−(3−イミノ−8−メチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン、
臭化水素酸塩としての1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−(3−イミノ−8−メチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン、
1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−(3−イミノ−7−トリフルオロメチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン、
臭化水素酸塩としての1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−(3−イミノ−7−トリフルオロメチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン、
メチル2−[2−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル]−3−イミノ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−カルボキシレート、
メチル2−[2−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−オキソエチル]−3−イミノ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−カルボキシレート、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(3−イミノ−8−メチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン、
1−(3−ジメチルアミノ−5−ペンタフルオロスルファニルフェニル)−2−(3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン、
2−[2−(8−t−ブチル−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−2−オキソエチル]−7−エトキシ−3−イミノ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸メチルアミド、
2−[2−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−オキソエチル]−7−クロロ−3−イミノ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸メチルアミド、
トリフルオロ酢酸塩としての2,2,2−トリフルオロ−N−[3−[2−(3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アセチル]−5−ペンタフルオロ−スルファニルフェニル]アセトアミド、
トリフルオロ酢酸塩としての1−(3−ブロモ−4−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)−2−(3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)エタノン、
トリフルオロ酢酸塩としての2−(3−イミノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−1−(4−メトキシ−3−モルホリン−4−イル−5−トリフルオロメチルフェニル)エタノン、
トリフルオロ酢酸塩としての6−エトキシ−3−イミノ−2−[2−(3−メチルアミノ−5−ペンタフルオロスルファニルフェニル)−2−オキソエチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−オン、
トリフルオロ酢酸塩としての2−[2−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−オキソエチル]−6−エトキシ−3−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−オン、
トリフルオロ酢酸塩としての2−[2−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−オキソエチル]−7−エトキシ−3−イミノ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸メチルアミドまたは
トリフルオロ酢酸塩としてのエチル2−[2−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−オキソエチル]−3−イミノ−5−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−7−カルボキシレート
である、請求項1〜3の何れか一項記載の式Iの化合物。 - 有効量の少なくとも1種の請求項1〜4の何れか一項記載の式Iの化合物を薬学的に適し生理学的に許容されるビヒクル、添加剤および/または他の活性成分および賦形剤と一緒に含有する薬剤。
- 血栓症、塞栓症、血液凝固亢進または線維性変化を伴うすべての疾患を予防、二次予防および治療するための薬剤の製造における請求項1〜4の何れか一項記載の式Iの化合物の使用。
- 心筋梗塞、狭心症および他の形態の急性冠症候群;卒中、末梢血管障害、深部静脈血栓症、肺塞栓症;心不整脈により引き起こされる塞栓または血栓事象;血管再生術、血管形成術および同様の侵襲手術(例えばステント移植およびバイパス手術後の再狭窄のような心血管系事象);または膝および股関節の手術のような外科的侵襲処置後の血栓症リスクの減少;または透析患者および留置カテーテルをつけた患者のように血液が異種表面と接触する侵襲処置、または播種性血管内凝固症候群、敗血症、および炎症を伴う他の血管内事象、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、メタボリック症候群およびそれらの続発症;腫瘍増殖および腫瘍転移;炎症および変形性関節症(例えば関節リウマチおよび関節症);フィブリン沈着のような止血系の障害;慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群のような肺の線維性変化;または眼の手術後のフィブリン沈着のような眼の線維性変化;または瘢痕形成の予防および/または治療における請求項6記載の使用。
- a) 式II
b) 式VII
c) 工程a)またはb)に従って製造された式Iの化合物を遊離形態で単離するか、またはそれを生理学的に許容されない塩から放出するか、さらに酸性または塩基性基が存在する場合はそれを生理学的に許容される塩に変換するか、あるいは
d) その化学構造がエナンチオマーまたはジアステレオマー形態で存在するために工程a)またはb)に従って製造された式Iの化合物または式Iの適当な前駆体をエナンチオマー的に純粋な酸または塩基との塩形成、キラル固定相におけるクロマトグラフィー、またはアミノ酸のようなエナンチオマー的に純粋なキラル化合物による誘導体化、このようにして得られるジアステレオマーの分離、およびキラル補助基の純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマーへの分解により分離すること
からなる請求項1〜4の何れか一項記載の式Iの化合物の製造法。 - a) 式Xa
b) 式XIa
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