JP5249225B2 - 凝固第ＩＸａ因子インヒビターとしての使用のための酒石酸誘導体 - Google Patents

凝固第ＩＸａ因子インヒビターとしての使用のための酒石酸誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、抗血栓活性、特に血液凝固第ＩＸａ因子を阻害する活性を有する新規な式Ｉの化合物、それらを製造するための方法および薬剤としてのそれらの使用に関する。
血液凝固は哺乳動物が生存する上で欠かすことができない血流制御プロセスである。凝固プロセスおよびそれに引き続く創傷治癒後の血餅分解のプロセスは血管損傷後に開始され、そしてこれは以下の４相に分けることができる：
１．血管収縮（ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ）または血管収縮（ｖａｓｏｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ）の相：これにより、損傷部位における失血を減少させる。
２．次の相はトロンビンによる血小板活性化である。血小板は血管壁の損傷部位に結合し、そして血小板凝集塊を形成する。タンパク質フィブリノゲンは、ここで適切な表面受容体による血小板の架橋形成に関与する。血小板はまた、損傷を受けた血管壁の細胞外マトリクスの露出したコラーゲンに結合し、これによって活性化される。血小板の活性化後、多数のメッセンジャー物質が分泌され、これにより血小板の活性化がさらに誘導される。同時に、膜脂質、ホスファチジルセリンが血小板の膜の内部から外部へ輸送され、そこで凝固因子の複合体が蓄積し得る。血小板はこの機構により血液凝固を促進する。
３．これらの凝固複合体の形成は、大量のトロンビン形成をもたらし、このトロンビンは２つの小さなペプチドを切断することにより可溶性のフィブリノゲンをフィブリンに変換する。フィブリンモノマーは自然に細長い線維を形成し、凝固第ＸＩＩＩ因子による架橋後、安定したタンパク質ネットワークを形成する。当初は密でなかった血小板凝集塊もこのフィブリンネットワークによって安定化される；血小板凝集塊およびフィブリンネットワークの２つは、極めて重要な血栓の構成要素である。
４．創傷治癒後、血栓は内因性線維素溶解系鍵となる酵素、プラスミンの作用により溶解される。
２つの代替経路、内因性経路および外因性経路は、フィブリン塊の形成をもたらすことができる。これらの経路は、異なる機序により開始されるが、後の段階において、これらは収束し、共通の凝固カスケードの最終経路を与える。この凝固の最終経路において、凝固第Ｘ因子が活性化される。活性化第Ｘ因子は、血中を循環する不活性な前駆体プロトロンビンからのトロンビン形成に関与する。創傷のない異常な血管壁の下部での血栓の形成は内因性経路の結果である。組織損傷または傷害に対する応答としてのフィブリン塊形成は外因性経路の結果である。両方の経路は、凝固因子として公知である比較的多数のタンパク質を含む。
内因性経路は、凝固第Ｖ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子、第ＸＩ因子および第ＸＩＩ因子、またプレカリクレイン、高分子量キニノーゲン、カルシウムイオンおよび血小板に由来するリン脂質を必要とする。
内因性経路は、プレカリクレイン、高分子量キニノーゲン、第ＸＩ因子および第ＸＩＩ因子が負に帯電した表面に結合した時に開始する。この時点は、接触相と呼ばれる。血管壁コラーゲンに対する露出が、接触相の一次刺激である。接触相のプロセスの結果はプレカリクレインからカリクレインへの変換であり、カリクレインはさらに第ＸＩＩ因子を活性化する。第ＸＩＩａ因子は、さらにプレカリクレインをカリクレインに加水分解し、その結果活性化が起こる。第ＸＩＩ因子の活性化の増加につれて、第ＸＩ因子の活性化が起こり、血管拡張因子であるブラジキニンの放出をもたらす。結果として、血管収縮の初期段階が終結する。ブラジキニンは高分子量キニノーゲンから形成される。Ｃａ2+イオンの存在下、第ＸＩａ因子が第ＩＸ因子を活性化する。第ＩＸ因子は、ビタミンＫ依存性のγ−カルボキシグルタミン酸（ＧＬＡ）残基を含むプロ酵素である。これらのＧＬＡ残基にＣａ2+が結合した後、セリンプロテアーゼの活性化が顕著になる。血液凝固カスケードの多数のセリンプロテアーゼ（第ＩＩ因子、第ＶＩＩ因子、第ＩＸ因子および第Ｘ因子）は、このようなビタミンＫ依存性ＧＬＡ残基を含む。第ＩＸａ因子は、第Ｘ因子を切断し、そして第Ｘａ因子の活性化をもたらす。第ＩＸａ因子を形成するための前提条件は、活性化血小板の表面上でのＣａ2+と第ＶＩＩＩａ因子、第ＩＸａ因子および第Ｘ因に由来するテナーゼ複合体（tenase complex）の形成である。活性化血小板の反応の１つは、表面に沿ったホスファチジルセリンおよびホスファチジルイノシトールの提示である。これらのリン脂質の露出は、最初にテナーゼ複合体の形成を可能にする。このプロセスにおいて、第ＶＩＩＩ因子は、第ＩＸａ因子および第Ｘ因子に対する受容体の機能を有する。従って、第ＶＩＩＩ因子は、凝固カスケードにおける補因子である。実際の受容体である第ＶＩＩＩａ因子の形成を伴う第ＶＩＩＩ因子の活性化は、必要最低限量のトロンビンのみを必要とする。トロンビンの濃度の増加に伴って、最終的に第ＶＩＩＩａ因子はさらに切断され、そしてトロンビンによって不活化される。第ＶＩＩＩ因子に関連するトロンビンのこのデュアル活性（dual activity）二重活性化は、テナーゼ複合体形成の自己制限をもたらし、従って血液凝固の制限をもたらす。
外因性経路は、組織因子（ＴＦ）および凝固第Ｖ因子、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子および第Ｘ因子を必要とする。血管傷害に場合において、組織因子（ＴＦ）は、凝固第ＶＩＩ因子と共に蓄積し、そして凝固第ＶＩＩ因子が活性化される。ＴＦと凝固第ＶＩＩ因子の複合体は２つの基質、凝固第Ｘ因子および第ＩＸ因子を有する。
凝固第ＩＸ因子は内因性経路および外因性経路によって活性化され得る。従って、第ＩＸａ因子の活性化は、凝固活性化の２つの経路の交点である。
第ＩＸａ因子は、血液凝固において重要な役割を果たす。第ＩＸａ因子の欠損は、Ｂ型血友病を引き起こし、血液中の第ＩＸａ因子の濃度が上昇している間、血栓形成の危険性が著しく増大する（非特許文献１）。第ＩＸａ因子活性の制御は、動物モデルにおいて血栓形成を減少させることができる（非特許文献２）。
Ｗｅｌｔｅｒｍａｎｎ Ａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ．２００３；１：２８−３２ Ｆｅｕｅｒｓｔｅｉｎ ＧＺ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ．１９９９；８２：１４４３−１４４５
本発明の式Ｉの化合物は、血栓症、塞栓症、凝固能亢進または線維化に伴って起こる疾患に罹患するヒトに予防的および治療的に投与するのに適切である。これらは、二次予防に利用することができ、そして急性療法および長期療法の両方に適切である。
従って、本発明は式Ｉ：
Figure 0005249225
 の化合物、ならびに／または式Ｉの化合物の全ての立体異性体形態および／もしくは任意の比率のそれらの形態の混合物、および／もしくは式Ｉの化合物の生理的に許容される塩に関する。
式中、
Ｒ１が、１）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−Ｚ（ここで、Ｚは塩基性窒素含有基であり、そしてアリールは非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）、
２）−（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−Ｚ（ここで、Ｚは塩基性窒素含有基であり、そしてシクロアルキルは非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）、
３）４〜１５員のＨｅｔ−Ｚ（ここで、Ｚは塩基性窒素含有基であり、そしてＨｅｔは非置換であるか、またはさらにＴで一、二または三置換されている）であり、
Ｒ２およびＲ４が、同一であるか、または異なり、そして互いに独立して、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ３が、１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、アリールは非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）、
２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈｅｔ（ここで、Ｈｅｔは非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）、
３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−Ｑ−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、２つのアリールは、各場合において、互いに独立して、非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）、
４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−Ｑ−（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル（ここで、アリールおよびシクロアルキルは、各場合において、互いに独立して、非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）、
５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−Ｑ−Ｈｅｔ（ここで、アリールおよびＨｅｔは、各場合において、互いに独立して、非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）、
６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈｅｔ−Ｑ−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、アリールおよびＨｅｔは、各場合において、互いに独立して、非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）または
７）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈｅｔ−Ｑ−Ｈｅｔ（ここで、２つのＨｅｔ基は、各場合において、互いに独立して、非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）であり、
Ｑが共有結合、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン、−ＮＨ−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−、−Ｏ−、−ＳＯ2−または−Ｓ−であり、
Ｔが、１）ハロゲン、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここで、アルキルは非置換であるか、または独立して、−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで一、二または三置換されている）、
３）−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
４）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、
５）−ＯＨ、
６）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
７）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
８）−ＮＯ2、
９）−ＣＮ、
１０）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素原子、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ハロゲンまたは−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである）、
１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０、
１２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
１３）−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ１０、
１４）−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１５）−ＳＯ2−ＮＨ−Ｒ１０、
１６）−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
１７）−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは
１８）−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキルであり、
Ｒ５およびＲ６が、同一であるか、または異なり、そして互いに独立して、水素原子、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１２または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、Ｒ１２は、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたはＨｅｔである。
さらに、本発明は、式Ｉの化合物、ならびに／または式Ｉの化合物の全ての立体異性体形態および／もしくは任意の比率のそれらの形態の混合物、および／もしくは式Ｉの化合物の生理的に許容される塩であって、ここで、
Ｒ１が１）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−Ｚ（ここで、アリールは、フェニルおよびナフチルからなる群から選択され、そしてアリールは非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されており、そしてＺは、アミノ、アミノメチレン、アミジノ、グアニジノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジニルまたはアミノピリジニルである）または
２）４〜１５員のＨｅｔ−Ｚ（ここで、Ｈｅｔは以下：アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリニル、ベンゾイミダゾリル、べンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、β−カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、ジオキソレニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソキノリニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソチアゾリジニル、２−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキソチオラニル、フェナントリジニル、フェナントレニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアダジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアジニル、チアゾリル、チエニル、チエノイミダゾリル、チエノオキサゾリル、チエノピリジニル、チエノピロリル、チエノチアゾリル、チエノチオフェニル、チオモルホリニル、チオピラニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルまたはキサンテニルからなる群から選択され、そしてＨｅｔは非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されており、そしてＺは上で定義される通りである）であり、
Ｒ２およびＲ４が、同一であるか、または異なり、そして互いに独立して、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ３が、１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、アリールは、上で定義される通りであり、そして非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）、
２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−Ｑ−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、２つのアリールは、各場合において、互いに独立して、上で定義される通りであり、そして各場合において、において、互いに独立して、非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）、
３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−Ｑ−（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル（ここで、アリールは、上で定義される通りであり、そしてシクロアルキルは、非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）、または
４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−Ｑ−Ｈｅｔ（ここで、アリールおよびＨｅｔは、上で定義される通りであり、そして各場合において、互いに独立して、非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）であり、
Ｑが、共有結合、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン、−ＮＨ−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−または−Ｏ−であり、
Ｔが、１）ハロゲン、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここで、アルキルは非置換であるか、または独立して、−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで一、二または三置換されている）、
３）−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
４）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
５）−ＯＨ、
６）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
７）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
８）−ＮＯ2、
９）−ＣＮ、
１０）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素原子、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ハロゲンまたは−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである）、
１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０、
１２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
１３）−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ１０、
１４）−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１５）−ＳＯ2−ＮＨ−Ｒ１０、
１６）−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
１７）−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは
１８）−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキルであり、
Ｒ５およびＲ６が、同一であるか、または異なり、そして互いに独立して、水素原子、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１２または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、Ｒ１２は、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）−
シクロアルキル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたはＨｅｔであり、そしてアリールおよびＨｅｔは、上で定義される通りである化合物に関する。
さらに、本発明は、式Ｉの化合物、ならびに／または式Ｉの化合物の全ての立体異性体形態および／もしくは任意の比率のそれらの形態の混合物、および／もしくは式Ｉの化合物の生理的に許容される塩であって、ここで、
Ｒ１が、カルバムイミドイルフェニル（ベンゾアミジノ）、アミノメチルフェニルまたはＨｅｔ−Ｚ（ここでＨｅｔは、ベンゾイミダゾリルおよびイソキノリニルからなる群から選択され、そしてＺはアミノまたはアミジノである）であり、
Ｒ２およびＲ４が、各場合において、水素原子であり、
Ｒ３が１）フェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、またはＴで一または二置換されている）、
２）−フェニル−Ｑ−フェニル（ここで、２つのフェニル基は、各場合において、互いに独立して、非置換であるか、またはＴで一または二置換されている）、
３）フェニル−Ｑ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、フェニルおよびシクロアルキルは、各場合において、互いに独立して、非置換であるか、またはＴで一または二置換されている）または
４）フェニル−Ｑ−Ｈｅｔ−２（ここで、Ｈｅｔ−２は、以下：キノリニル、キノキサリニル、フラニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、チエノピロリル、またはチエノチオフェニルからなる群から選択され、そしてフェニルおよびＨｅｔ−２は、各場合において、互いに独立して、非置換であるか、またはＴで一または二置換されている）であり、
Ｑが、共有結合、−ＣＨ2−、−Ｎ（ＣＨ3）−または−Ｏ−であり、
Ｔが、１）Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるか、または独立して、−ＣＦ3または−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3で一または二置換されている）、
３）−ＣＦ3、
４）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
５）−Ｏ−ＣＦ3、
６）−ＮＯ2、
７）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）または
８）−ＳＯ2−ＣＨ3であり、そして
Ｒ５およびＲ６が、各場合において、水素原子である化合物に関する。
本発明のさらなる主題は、以下：
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ’−ｐ−トリルタルタルアミド、
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ’−ｐ−トリルタルタルアミド、
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−Ｎ’−（４−シクロヘキシルフェニル）−２，３−ジヒドロキシ−タルタルアミド、
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−アミノメチルフェニル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ’−ｐ−トリルスクシンアミド、
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイルフェニル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ’−ｐ−トリルスクシンアミド、
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロキシ−タルタルアミド、
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−Ｎ’−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロキシ−タルタルアミド、
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ’−フェニルタルタルアミド、
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ’−（４−ニトロフェニル）−タルタルアミド、
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ’−（４−イソプロピルフェニル）−タルタルアミド、
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ’−（４−ピペリジン−１−イルフェニル）タルタルアミドまたは
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ’−（４−フェノキシフェニル）−タルタルアミド
からなる群からの式Ｉの化合物である。
用語「（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル」または「（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル」とは、炭素鎖が直鎖または分子鎖であり、そして１〜４個または１〜６個の炭素原子を含む炭化水素基を意味するとして理解され、例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２，３−ジメチルブタンまたはネオヘキシルが挙げられる。用語「−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン」とは、炭素鎖が直鎖または分子鎖であり、そして１〜４個の炭素原子を含む炭化水素基を意味するとして理解され、例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、イソブチレン、ブチレンまたは第三級−ブチレンが挙げられる。「−Ｃ0−アルキレン」とは共有結合である。用語「−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン」とは、炭素鎖が直鎖または分子鎖であり、そして１〜４個の炭素原子を含む炭化水素基を意味するとして理解され、例としては、メチレン（−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2−ＣＨ2−）、プロピレン（−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−）、イソプロピレン、イソブチレン、ブチレンまたは第三級−ブチレンが挙げられる。
用語「−（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル」とは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンまたはシクロオクタンのような環に３〜８個の炭素原子を有する単環から誘導される化合物、ビシクロ［４．２．０］オクタン、オクタヒドロインデン、デカヒドロナフタレン、デカヒドロアズレン、デカヒドロベンゾシクロヘプタンまたはデカヒドロヘプタレンのような二環（ｂｉｃｙｃｌｅ）から誘導される化合物、またはスピロ［２．５］オクタン、スピロ［３．４］オクタン、スピロ［３．５］ノナン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタンまたはビシクロ［２．２．２］オクタンのような架橋環から誘導される化合物のような３〜１２個の炭素原子の環を意味するとして理解される。
用語「−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル」または「−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル」とは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンまたはシクロオクタンのような環に３〜６個または３〜８個の炭素原子を有する単環から誘導される基を意味するとして理解される。
用語「−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール」とは、環に６〜１４個の炭素原子を有する芳香族炭素水素基を意味するとして理解される。（Ｃ6−Ｃ14）−アリール基としては、例えばフェニル、ナフチル、例えば１−ナフチル、２−ナフチル、アントリルまたはフルオレニルが挙げられる。ナフチル基および特にフェニル基が、好ましいアリール基である。
用語「４〜１５員のＨｅｔ」または「Ｈｅｔ」とは、４〜１５個の炭素原子を有し、互いに連結される１、２または３個の環系で存在し、そしてこの環系において、酸素、窒素または硫黄からなる群からの１、２、３または４個の同一または異なるヘテロ原子をそれぞれの炭素原子と置き換えることができる環系を意味するとして理解される。これらの環系の例としては、アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリニル、ベンゾイミダゾリル、べンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、β−カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、ジオキソレニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソキノリニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソチアゾリジニル、２−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキソチオラニル、フェナントリジニル、フェナントレニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアダジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアジニル、チアゾリル、チエニル、チエノイミダゾリル、チエノオキサゾリル、チエノピリジニル、チエノピロリル、チエノチアゾリル、チエノチオフェニル、チオモルホリニル、チオピラニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルまたはキサンテニルの基が挙げられる。
用語「−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル」とは、部分的にまたは完全にフッ素化されたアルキル基を意味するとして理解され、例えば、以下：−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨＦ2または−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆの基から誘導される。
用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するとして理解され；フッ素、塩素または臭素、特に、塩素または臭素が好ましい。
用語「塩基性窒素含有基」とは、この基の共役酸が約５〜１５のｐＫａを有する基を意味するとして理解される。この塩基性窒素含有基の例としては、アミノ、アミノメチレン、アミジノ（カルバムイミドイル）、グアニジノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジニルまたはアミノピリジニルが挙げられる。
使用される中間体の官能基、例えばアミノ基またはカルボキシル基は、適切な保護基によってマスクされていてもよい。アミノ官能基に対する適切な保護基は、例えばｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはフタロイル（ｐｈｔｈａｌｏｌｙｌ）、およびトリチルまたはトシル保護基である。カルボキシル官能基に対する適切な保護基は、例えばアルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルである。保護基は、良く知られたまたは本明細書中に記載される技術によって導入され、そして除去され得る（Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｚ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），第２版．，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，またはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ（１９９４），Ｔｈｉｅｍｅを参照のこと）。用語保護基はまた、ポリマー結合保護基を包含し得る。このようにマスクされた式（Ｉ）の化合物（ここで、例えば基Ｕ、Ｖ、ＸまたはＷの官能基もまた、場合によって、マスクされてもよい）は、場合によってはそれ自体薬理学的に活性でないが、場合によって、哺乳動物への投与後、代謝によって本発明の薬理学的に活性な化合物に変換され得る。
本発明の化合物は、良く知られた方法または本明細書中に記載される方法によって製造され得る。
さらに、本発明は式Ｉの化合物、ならびに／または式Ｉの化合物の立体異性体形態、および／もしくは式Ｉの化合物の生理的に許容される塩の製造方法であって、スキーム１に従う式Ｉの化合物を製造することを含む方法に関する。
スキーム１：
Figure 0005249225
スキーム１で使用される基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉの化合物におけるものと同じ意味を有する；ＢＯＣは保護基ブトキシカルボニルである。工程Ａにおいて、ジアセチル−Ｌ−酒石酸無水物（式ＩＩの化合物）を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジオキサンまたはジクロロメタンのような溶媒に溶解し、そして式ＮＨ（Ｒ３）−Ｒ４の適切なアミンと反応させ、対応するアミド（ＩＩＩ）を得る。このために、Ｎ−メチルモルホリンあるいはヒューニッヒ塩基、トリエチルアミン（ＮＥｔ3）または４−ジメチルアミノピリジン（４−ＤＭＡＰ）のような別のアミン塩基のような適切な塩基を添加する。次の工程Ｂにおいて、モノアミドＩＩＩをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ＮＭＰ、ジオキサンまたはジクロロメタンのような溶媒に溶解し、そして式ＮＨ（Ｒ１−ＢＯＣ）−Ｒ２の適切なアミンとカップリングさせ、対応するジアミド（ＶＩ）を得る。このために、上記のように、ＴＯＴＵ、ＰｙＢｒｏｐ、ＰｙＢｏｐ、ＨＡＴＵまたはＥＤＣのような通常のカップリング試薬およびヒューニッヒ塩基、ＮＥｔ3またはＤＭＡＰのようなアミン塩基のような適切な塩基を使用する。
Ｎ（Ｒ１）−Ｒ２上のＢｏｃ保護基のような保護基を、ＴＦＡ−ＣＨ2Ｃｌ2を使用するような標準方法を使用して除去し、そして例えば室温（ＲＴ）でＮａＯＨを使用する塩基性加水分解によりアセチル基を除去した後、標的化合物（Ｉ）を得る。（保護基を除去するための代替方法について、例えばＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．Ｊ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ １９９４，ｐｐ．１−１６を参照のこと）。この経路により、Ｒ６＝ＨのＩ型の化合物を得る。Ｒ６がＨでない化合物は、原則として、公知の標準方法（例えば、エステル形成またはカルバモイル化）に従ってこれらから製造し得る。
代替方法（Ｃ）において、酒石酸モノアミド（ＩＶ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ＮＭＰ、ジオキサンまたはＣＨ2Ｃｌ2のような溶媒中に直接溶解し、そして式ＮＨ（Ｒ１−ＢＯＣ）−Ｒ２の適切なアミンとカップリングさせ、対応するジアミド（Ｖ）を得る。このために、ＴＯＴＵ、ＰｙＢｒｏｐ、ＰｙＢｏｐ、ＨａｔｕまたはＥＤＣのような通常のカップリング試薬およびヒューニッヒ塩基、ＮＥｔ3またはＤＭＡＰのようなアミン塩基のような適切な塩基を使用する。Ｎ（Ｒ１）−Ｒ２上のＢｏｃ保護基のような保護基を、標準方法（例えば、ＲＴでＴＦＡ−ＣＨ2Ｃｌ2）を使用して除去し、標的化合物（Ｉ）を得る。Ｒ６がＨでない化合物もまた、原則として、この方法に従って製造され得る。
さらに、本発明は式Ｉの化合物、ならびに／または式Ｉの化合物の立体異性体形態および／もしくは式Ｉの化合物の生理的に許容される塩の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ：
Figure 0005249225
 の化合物を化合物ＮＨ（Ｒ３）（Ｒ４）と反応させ、式ＩＩＩ：
Figure 0005249225
 の化合物（ここで、基Ｒ３およびＲ４は式Ｉで定義される通りである）を得、式ＩＩＩの化合物を化合物ＮＨ（Ｒ２）（Ｒ１）−Ｂｏｃと反応させ、式ＩＶ：
Figure 0005249225
 の化合物（ここで、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式Ｉで定義される通りであり、そしてＢｏｃは保護基ブトキシカルボニルである）を得、続いて反応させ、式Ｉの化合物を得ること、または
ｂ）式ＩＶ：
Figure 0005249225
 の化合物（ここで、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式Ｉで定義された通りである）を化合物ＮＨ（Ｒ２）（Ｒ１）−Ｂｏｃと反応させ、式Ｖ：
Figure 0005249225
 の化合物（ここで、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式Ｉで定義された通りであり、そしてＢｏｃは保護基ブトキシカルボニルである）を得、そして続いて反応させ、式Ｉの化合物を得ること、または
ｃ）方法ａ）またはｂ）に従って製造された式Ｉの化合物を遊離形態で単離すること、または生理学的に許容されない塩から遊離させること、または酸性基または塩基性基が存在する場合、生理学的に許容される塩に変換すること、または
ｄ）方法ａ）またはｂ）に従って製造された式Ｉの化合物またはその化学構造のために鏡像異性形態またはジアステレオマー形態で存在する式Ｉの適切な前駆体を、鏡像異性的に純粋な酸または塩基との塩形成、キラル固定相でのクロマトグラフィーまたはアミノ酸のようなキラルな鏡像異性的に純粋な化合物による誘導体化、このようにして得たジアステレオマーの分離、およびキラル補助基の除去によって純粋な鏡像異性体またはジアステレオマーに分離すること
を含む方法に関する。
スキーム１に従って製造された式Ｉの化合物またはその化学構造のために鏡像異性形態で存在する式Ｉの適切な前駆体を、鏡像異性的に純粋な酸または塩基との塩形成、キラル固定相でのクロマトグラフィーまたはアミノ酸のようなキラルな鏡像異性的に純粋な化合物による誘導体化、このようにして得たジアステレオマーの分離、およびキラル補助基の除去によって純粋な鏡像異性体に分離し得るか（方法ｄ）、またはスキーム１に従って製造された式Ｉの化合物を遊離形態で単離し得るか、または酸性基または塩基性基が存在する場合、生理的に許容される塩に変換し得る（方法ｃ）。
方法ｄ）において、式Ｉの化合物は、ジアステレオマーまたは鏡像異性体の混合物として存在するか、または選択した合成においてそれらの混合物として得られる場合、場合によってキラルな支持材上でのクロマトグラフィーにより、または式Ｉのラセミ化合物が塩形成可能である場合、補助剤としての光学活性な塩基または酸を使用して生成したジアステレオマー塩の分別結晶により、純粋な立体異性体に分離される。鏡像異性体の薄層またはカラムクロマトグラフィー分離に適切なキラル固定相としては、例えば改質シリカゲル支持体（「Ｐｉｒｋｌｅ相」）およびトリアセチルセルロースのような高分子量糖質が挙げられる。分析目的のために、当業者に公知の適切な誘導体化の後にキラル固定相上のガスクロマトグラフ法もまた使用し得る。ラセミ体カルボン酸の鏡像異性体を分離するために、一般に市販されている、（−）−ニコチン、（＋）−および（−）−フェニルエチルアミン、キニン塩基、Ｌ−リジンまたはＬ−およびＤ−アルギニンのような光学活性塩基を使用して、溶解度の異なるジアステレオマー塩を形成し、より難溶性の成分を固体として単離し、より易溶性のジアステレオマーを母液から沈殿させ、そして純粋な鏡像異性体をこのように得られたジアステレオマー塩から得る。原則として同じ方法で、（＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸、Ｄ−およびＬ−酒石酸、Ｄ−およびＬ−乳酸ならびに（＋）および（−）−マンデル酸のような光学活性酸を使用して、アミノ基のような塩基性基を含む式Ｉのラセミ化合物を純粋な鏡像異性体に変換し得る。アルコールまたはアミン官能基を含むキラル化合物もまた、適切に活性化された、または場合によって、Ｎ−保護された鏡像異性的に純粋なアミノ酸を使用して対応するエステルまたはアミドに変換し得るか、または逆に、キラルカルボン酸を、カルボキシ保護された鏡像異性的に純粋なアミノ酸を使用してアミドに変換し得るか、または乳酸のような鏡像異性的に純粋なヒドロキシカルボン酸を使用して対応するキラルエステルに変換し得る。次いで、鏡像異性的に純粋な形態で導入されたアミノ酸またはアルコール基のキラリティーは、結晶化または適切な固定相でのクロマトグラフィーにより現存しているジアステレオマーの分離を行い、次いで含まれるキラル部分を適切な方法により再び除去することによって、異性体を分離するのに使用することができる。
さらに、本発明の化合物のいくつかの場合において、環構造を製造するためにジアステレオマー的に（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ）または鏡像異性的に純粋な出発物質を利用する可能性がある。この方法により、最終生成物を精製するために、他のまたは単純化された方法を利用することができる。これらの出発物質は、文献から公知の方法に従って、鏡像異性的またはジアステレオマー的に純粋な形態で予め製造された。このことは、特に骨格構造の合成においては、エナンチオ選択的な方法を使用するか、あるいは鏡像異性体（またはジアステレオマー）の分離を最終生成物の段階だけではなく合成の初期段階で行なうことを意味し得る。同様に、二段階またはそれ以上の段階で行なうことにより分離の単純化を達成し得る。
式Ｉの化合物の酸性または塩基性の生成物は、それらの塩の形態または遊離形態で存在し得る。薬理学的に許容される塩、例えばアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、全ての可能性のあるリン酸塩、およびアミノ酸、天然の塩基もしくはカルボン酸の塩が好ましい。
塩形成することができる式Ｉの化合物（その立体異性形態を含む）からの生理学的に許容される塩の製造は、工程ｃ）に従って、それ自体公知の方法で行われる。式Ｉの化合物は、塩基性試薬、例えば水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコキシド、およびアンモニア、または有機塩基、例えばトリメチルアミンもしくはトリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンもしくはトリエタノールアミン、トロメタモールまたは代替の塩基性アミノ酸、例えばリジン、オルニチンもしくはアルギニンと、安定なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、または場合によって置換されたアンモニウム塩を形成する。式Ｉの化合物が塩基性基を有する場合、強酸を用いて安定な酸付加塩を製造することもできる。このために、無機酸および有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、ヘミ硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、グリセロールリン酸、乳酸、リンゴ酸、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、グルクロン酸、パルミチン酸またはトリフルオロ酢酸が適切である。
本発明はまた、薬学的に適切でかつ生理学的に許容されるビヒクル、添加剤、および／または他の活性物質および助剤と一緒に、少なくとも１つの、式Ｉの化合物、および／または式Ｉの化合物の生理的に許容される塩および／または式Ｉの化合物の任意の立体異性形態の有効量を含有する薬剤に関する。
それらの薬学的特性のために、本発明の化合物は、例えば血液凝固第ＩＸａ因子の阻害によって治療可能である全ての疾患の予防、二次予防および治療に適切である。従って、本発明の化合物は、インヒビターとしてヒトへの予防的投与および治療的投与の両方に適切である。これらは、急性治療および長期療法の両方に適切である。式Ｉの化合物は、血栓症、塞栓症、凝固能亢進または線維化に伴って起こるウェルビーイングまたは疾患に罹患する患者に利用され得る。これらの疾患としては、心筋梗塞、狭心症および急性冠症候群の全ての他の形態、発作（stroke）、末梢血管疾患、深部静脈血栓症、肺塞栓症、心不整脈によって引き起こされる塞栓性または血栓性の事象、血管再開通術、血管形成術、およびステント移植およびバイパス術のような同様の介入後の再狭窄のような心臓血管の事象が挙げられる。さらに、式Ｉの化合物は、透析患者および留置カテーテルを有する患者にあるような異物面と血液との接触をもたらす全ての介入に利用され得る。式Ｉの化合物はまた、膝関節または股関節の手術のような外科的介入後の血栓症の危険性を低下させるために利用され得る。
式Ｉの化合物は、播種性血管内凝固症候群、敗血症、および炎症に伴って起こる他の血管内事象を有する患者の治療に適切である。さらに、式Ｉの化合物は、アテローム性動脈硬化症、糖尿病および代謝症候群、およびそれらの続発症を有する患者の予防および治療に適切である。止血系の障害（例えば、フィブリン沈着）は、腫瘍増殖および腫瘍転移をもたらす機序において、ならびに関節リウマチおよび関節症のような炎症性および変形性の関節疾患において関係している。式Ｉの化合物は、このようなプロセスの遅延または予防に適切である。
式Ｉの化合物の使用についてのさらなる適応症は、慢性閉塞性肺疾患のような肺の線維化、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、および目の手術後のフィブリン沈着のような目の線維化である。式Ｉの化合物はまた、瘢痕形成の予防および／または治療に適切である。
本発明の薬剤は、経口投与、吸入投与、直腸投与もしくは経皮投与により、または皮下注射、関節内注射、腹腔内注射もしくは静脈内注射により投与され得る。経口投与が好ましい。ステントおよび身体の血液と接触するようになる他の表面を式Ｉの化合物でコーティングすることが可能である。
本発明はまた、薬学的に適切でかつ生理学的に許容される担体、および場合によってさらなる適切な活性物質、添加剤または助剤を使用して、少なくとも１つの式Ｉの化合物を適切な投与形態にすることを含む薬剤の製造方法に関する。
適切な固形のまたはガレヌスの製剤形態としては、例えば顆粒剤、散剤（末）、コーティング錠剤、錠剤、（マイクロ）カプセル剤、坐剤、シロップ剤、ジュース剤、懸濁剤、乳剤、滴剤または注射剤、および活性成分の持続放出を有する薬剤が挙げられ、これらの調製において、通常の賦形剤、例えばビヒクル、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨潤剤、流動促進剤または滑沢剤、着香料、甘味料および可溶化剤が使用される。頻繁に使用され挙げ得る助剤としては、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、乳糖、マンニトールおよび他の糖類、タルク、ラクトース、ゼラチン、デンプン、セルロースおよびその誘導体、動物油および植物油（例えば、タラ肝油、ヒマワリ油、ラッカセイ油またはゴマ油）、ポリエチレングリコールならびに溶剤（例えば、滅菌水、および一価アルコールまたは多価アルコール（例えば、グリセリン））が挙げられる。
医薬製剤は、好ましくは投薬単位で調製され、そして投与され、ここで各単位は活性成分として一定の用量の本発明の式Ｉの化合物を含む。錠剤、カプセル剤、コーティング錠剤または坐剤のような固形投薬単位の場合では、この用量は約１０００ｍｇの可能性があるが、好ましくは約５０〜３００ｍｇであり、そしてアンプル形態の注射剤の場合、約３００ｍｇの可能性があるが、好ましくは約１０〜１００ｍｇである。
体重約７０ｋｇの成人患者の治療について、式Ｉの化合物の効果に依存して、約２ｍｇ〜１０００ｍｇの活性物質、好ましくは約５０ｍｇ〜５００ｍｇのそれの日用量が適応される。しかし、一定の状況下では、より高いかまたはより低い日用量も適切であり得る。日用量は、単一投薬単位または多数のより小さい投薬単位の形態での単回投与により、および一定の間隔での分割された用量の反復投与により投与され得る。
式Ｉの化合物は、単剤療法として、および全ての抗血栓剤（抗凝固剤および血小板凝集阻害剤）、血栓溶解剤（任意の型のプラスミノーゲンアクチベーター）、他の繊維素溶解促進（ｐｒｏｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃａｌｌｙ）活性成分、降圧剤、血糖調節剤、脂質低下剤および抗不整脈剤と組み合わせるか、またはこれらと一緒に投与され得る。
最終生成物は、通常、質量分光法（ＦＡＢ−、ＥＳＩ−ＭＳ）および1Ｈ−ＮＭＲにより測定され、各場合において、主要ピークまたは２つの主要ピークが示される。温度データは摂氏であり、Ｙｌｄ．は収率である。使用される略語は説明されているか、または通常の取り決めに従う。
他に記載がない場合、クロマトグラフ分離は溶離液として酢酸エチル／ヘプタン混合物を使用してシリカゲルで行った。他に記載がない場合、以下の条件下、分取用の分離（preparative separation）は逆相（ＲＰ）シリカゲル（ＨＰＬＣ）で行った：カラム Ｍｅｒｃｋ Ｈｉｂａｒ ＲＴ ２５０−２５ Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ １００ ＲＰ−１８ｅ ５μｍ，Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，Ｇｅｒｍａｎｙ，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ，６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ；移動相Ａ：Ｈ2Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、相Ｂ：８０％ アセトニトリル＋０．１％ ＴＦＡ、流速２５ｍｌ／分、０〜７分 １００％ Ａ、７〜２２分 １００％ Ｂまで、２２〜３０分 １００％ Ｂ、３０〜３３分 １００％ Ａまで、３３〜３５分 １００％ Ａ。
通常、溶媒のエバポレートを減圧下、３５℃〜４５℃のロータリーエバポレーターで行った。他に記載がない場合、ＬＣ／ＭＳ分析を以下の条件で行った：
方法Ａ：
カラム：ＹＭＣ Ｊ’ｓｈｅｒｅ Ｈ８０ ３３×２，１ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ ＧｍｂＨ，Ｈｅｌｆｍａｎｎ−Ｐａｒｋ １０， ６５７６０ Ｅｓｃｈｂｏｒｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ；充填剤 ４μｍ，
溶媒：ＡＣＮ＋０．０５％ ＴＦＡ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ ＴＦＡ（流速 １．３ｍｌ／分）
グラジエント：５：９５（０分）〜９５：５（２．５分）〜９５：５（３．０分）
イオン化法：ＥＳＩ+
方法Ｂ：
カラム：ＹＭＣ Ｊ’ｓｈｅｒｅ Ｈ８０ ３３×２，１ｍｍ；充填剤 ４μｍ，
溶媒：ＡＣＮ＋０．０５％ ＴＦＡ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ ＴＦＡ（流速 １ｍｌ／分）
グラジエント：５：９５（０分）〜９５：５（３．４分）〜９５：５（４．４分）
イオン化法：ＥＳＩ+
方法Ｄ：
カラム：ＹＭＣ Ｊ’ｓｈｅｒｅ ＯＤＳ Ｈ８０ ２０×２，１ｍｍ 充填剤 ４μｍ、
溶媒：ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ ＴＦＡ（流速 １ｍｌ／分）
グラジエント：４：９６（０分）〜９５：５（２分）〜９５：５（２．４分）〜９６：４（２．４５分）
イオン化法：ＥＳＩ+
以下の方法を使用して、分取用ＨＰＬＣを行った：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ＯＢＤ ３０×１００ｍｍ ５μｍ；Ｗａｔｅｒｓ ＧｍｂＨ，Ｈｅｌｆｍａｎｎ−Ｐａｒｋ １０，６５７６０ Ｅｓｃｈｂｏｒｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ
溶媒：ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ（流速 ６０ｍｌ／分）
グラジエント：１０：９０（０分）〜９０：１０（１０分）
使用される略語：
ＡＣＮ アセトニトリル
Ｂｏｃ ブトキシカルボニル
ＤＣＭ ジクロロメタン
（ＤＨＱ）2ＰＨＡＬ １−［（Ｒ）−（（４Ｓ，５Ｒ）−５−エチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）メトキシ］−４−［（Ｒ）−（（４Ｒ，５Ｓ）−５−エチル−１−アザビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−イル）−（６−メトキシキノリン−４−イル）メトキシ］フタラジン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡｔ １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
Ｋ2［ＯｓＯ2（ＯＨ）4］ オスミウム酸カリウム二水和物
ＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
ＭｅＯＨ メタノール
ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン
ＰｙＢｏｐ １−ベンゾトリアゾリルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＰｙＢｒｏｐ ブロモトリスピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｒｔ 保持時間
ＴＤＢＴＵ Ｏ−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトフルオロボレート
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＯＴＵ Ｏ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレンイミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＲＴ 室温（２１℃〜２４℃）
実施例１
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ’−ｐ−トリルタルタルアミド；トリフルオロ酢酸との化合物
Figure 0005249225
工程１：
［６−（（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−３−ｐ−トリルカルバモイルプロピオニルアミノ）イソキノリン−１−イル］−Ｎ−ジカルボキシアミノ第三級−ブチルエステル
Figure 0005249225
 ＮＭＭ（０．０３７ｍｌ、０．３３４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−ｐ−トリル酒石酸（２６．６ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、（６−アミノイソキノリン−１−イル）−Ｎ−ジカルボキシアミノｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０．０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）（（６−アミノイソキノリン−１−イル）−Ｎ−ジカルボキシアミノｔｅｒｔ−ブチルエステルはＷＯ２００４／０７２１０１、１０８頁に記載される方法と同様にして得た）、およびＨＯＡｔ（１５．１ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして混合物を１０分間撹拌した。ＰｙＢｒｏｐ（５２ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物をＲＴで４２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして分取用ＨＰＬＣにより精製した。生成物の精製画分を凍結乾燥させた。白色固体（４ｍｇ）を得た。
収率：６％ ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）（Ｍ＋Ｈ）+５８１
工程２：
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ’−ｐ−トリルタルタルアミド；トリフルオロ酢酸との化合物
ＴＦＡ（１ｍｌ）を工程１から得られた化合物（４ｍｇ、６．９μｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）溶液に添加し、そして混合物をＲＴで２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留し、残留物をＭｅＯＨおよび水に溶解し、続いて溶液を一晩凍結乾燥させ、そして白色固体として表題化合物（４ｍｇ）を得た。純度 ８５％。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）３８０．１５（Ｒt＝１．０５分、９７％）
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．７３（不純物），２．２６（ｓ，３Ｈ），３．０１（不純物），４．５１（ｄｄ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，１Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ），６．２２（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｍ，３Ｈ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ），８．４８（ｑ，２Ｈ），８．７６（ｓ，２Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ），１２．７１（ｓ，１Ｈ）
実施例２：
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ’−ｐ−トリルタルタルアミド；トリフルオロ酢酸との化合物
Figure 0005249225
工程１：
（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−６−（２，３−ジヒドロキシ−３−ｐ−トリルカルバモイルプロピオニルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシアミノｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005249225
 （２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−ｐ−トリル酒石酸（１１９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアミノベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート（１２４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）（ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアミノ−Ｎ−Ｂｏｃ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレートを国際出願ＷＯ２００２／０４２２７３に従って製造した）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。ＨＯＡｔ（７４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏｐ（１８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１９３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍｌ）およびＤＭＦ（１．５ｍｌ）の混合物に溶解し、そして反応混合物に添加した。一晩撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。油状物として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）+４１４
工程２：
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ’−ｐ−トリルタルタルアミド；トリフルオロ酢酸との化合物
工程１からの残留物をＤＣＭ（２ｍｌ）およびＴＦＡ（２ｍｌ）の混合物に溶解した。ＲＴで２時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、そしてＨＰＬＣを使用して精製した。白色固体として表題化合物（９０ｍｇ、収率：３７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）３７０．１５（Ｒt＝１．０分、１００％）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．２３（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ），６．００（ｄｄ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ ｂｒ，２Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ）
実施例３：
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−Ｎ’−（４−シクロヘキシルフェニル）−２，３−ジヒドロキシ−タルタルアミド；トリフルオロ酢酸との化合物
Figure 0005249225
工程１：
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）酒石酸
Figure 0005249225
 （＋）−ジアセチル−Ｌ−酒石酸無水物（２１６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および４−シクロヘキシル−フェニルアミン（２６３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２００μｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、そして混合物をＲＴで３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を１ Ｎ ＨＣｌ溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。油状物として表題化合物（４３０ｍｇ）を得た （収率 約１００％）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）（Ｍ＋Ｈ）+３９２
工程２：
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−６−［２，３−ジアセトキシ−３−（４−シクロヘキシルフェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート
Figure 0005249225
 工程１から得られた化合物（１１８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１１０μｌ）を０℃でＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した。ＴＤＢＴＵ（１１５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物をさらに３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアミノベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート（８２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を０℃で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。油状物として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｄ）（Ｍ＋Ｈ）+６２２
工程３：
（２Ｒ，３Ｒ）−２−アセトキシ−２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−１−（４−シクロヘキシル−フェニルカルバモイル）酢酸エチル；トリフルオロ酢酸との化合物
Figure 0005249225
 工程２からの化合物をＤＣＭ（３ｍｌ）およびＴＦＡ（１．５ｍｌ）に溶解し、そして混合物をＲＴで２時間撹拌した。油状物として表題化合物を得た。
工程４：
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−Ｎ’−（４−シクロヘキシルフェニル）−２，３−ジヒドロキシ−タルタルアミド；トリフルオロ酢酸との化合物
工程３からの油状物をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、そして５ Ｎ ＮａＯＨ（５００μｌ）で一晩処理した。溶媒を減圧下で蒸留し、そして残留物をＴＦＡ（２ｍｌ）に溶解し、そしてエバポレートした。残留物をＨＰＬＣにより精製し、白色固体として表題化合物（７ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）４３７．２１（Ｒt＝１．３９分、１００％）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．１６−１．４２（ｍ，５Ｈ），１．６８−１．８３（ｍ，５Ｈ），４．４９（ｄｄ，２Ｈ），５．９９（ｄｄ，２Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ ｂｒ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），８．０２（ｓ ｂｒ，１Ｈ），８．３６（ｓ ｂｒ，２Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ）
実施例４：
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−アミノメチルフェニル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ’−ｐ−トリルスクシンアミド；トリフルオロ酢酸との化合物
Figure 0005249225
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−３−ｐ−トリルカルバモイルプロピオニルアミノ）ベンジル］カルバメート
Figure 0005249225
 実施例１、工程１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノベンジル）カルバメート（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−ｐ−トリル−コハク酸（３６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、そしてＤＩＰＥＡ（７８μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２２．５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）およびＰｙＢｒｏｐ（７６．９ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。さらに後処理することなく、得られたバッチを濾過し、そしてＨＰＬＣにより精製した。生成物含有画分を凍結乾燥させた。
工程２：
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−アミノメチルフェニル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ’−ｐ−トリルスクシンアミド；トリフルオロ酢酸との化合物
Figure 0005249225
 工程１からの生成物を実施例１、工程２と同様に反応させ、次いで混合物を濃縮し、水で処理し、そして凍結乾燥させた。
収率：１５．５ｍｇ（２段階で２３％）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）Ｍ−ＮＨ2＝３２７．３６（Ｒt＝０．８８分、９３％）
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．２５（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ ｂｒ，２Ｈ），４．４９（ｍ，２Ｈ），５．９９（ｄ，１Ｈ），６．０９（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），８．１２（ｓ ｂｒ，３Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ）。
実施例５：
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイルフェニル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ’−ｐ−トリルスクシンアミド；トリフルオロ酢酸との化合物
Figure 0005249225
工程１：
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−Ｎ−（４−カルバムイミドイルフェニル）コハク酸；トリフルオロ酢酸との化合物
Figure 0005249225
 ４−アミノベンズアミジン二塩酸塩（５００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−２，５−ジオキソテトラヒドロフラン−３−イルアセテート（５１９ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍｌ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、そして４−ＤＭＡＰ（２５ｍｇ）で処理した。次いで、混合物を１００℃で１時間加熱した。混合物を濾過し、そしてＨＰＬＣを使用して精製した。生成物含有画分を合わせて、そして凍結乾燥させた。
収率：１３０ｍｇ（１２％）。
工程２：
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイルフェニル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ’−ｐ−トリルスクシンアミド；トリフルオロ酢酸との化合物
Figure 0005249225
 工程１で得られた誘導体（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、続いてトルイジン（１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏｐ（６２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（６５μｌ、０．５８ｍｍｏｌ）で処理した。ＲＴで１時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）およびナトリウムメトキシド（９０ｍｇ）を添加した。変換が完了した後、混合物を濾過し、そしてＨＰＬＣにより精製した。
収率：１９ｍｇ（２段階で３６％）。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）３５７．４３（Ｒt＝０．８８分、１００％）
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．２６（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ），８．８６（ｓ ｂｒ，２Ｈ），９．２０（ｓ ｂｒ，２Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ）。
以下の表１の化合物を上記の実施例と同様の方法で製造した。
Figure 0005249225
Figure 0005249225
薬理学的実施例
第ＩＸａ因子の定量法
基質ＰＥＦＡ ３１０７（Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ／Ｌｏｘｏ；ｖｉａ Ｓ．Ｂｌａｃｋ ＧｍｂＨ，Ｂａｕｍｓｔｒａｓｓｅ ４１，４７１９８ Ｄｕｉｓｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ；Ｐｒ．Ｎｏ．０９５−２０）および第ＩＸａ因子（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡｍａｒｋｅｔｓ Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ ｉｎ Ｇｅｒｍａｎｙ，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ，６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ；Ｐｒ．ＮＯ．２３３２９０）を使用して、ＦＩＸａの酵素活性の阻害について、実施例からの製造物質を試験した。この方法において、試験緩衝液（５０ｍＭ α，α，α−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（ＴＲＩＳ）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＣａＣｌ2、０．１％ ウシ血清アルブミン、ｐＨ ７．４）（２８μｌ）および第ＩＸａ因子（２７７ｎＭ試験バッチの最終濃度）（１０μｌ）を各試験物質の１０ｍＭ ジメチルスルホキシド溶液（２μｌ）に添加し、そして混合物を９６ハーフウェルマイクロタイタープレート中室温で１５分間インキュベートした。基質（水中１ｍＭ ストック溶液）（１０μｌ）を添加することにより酵素反応を開始した。反応の時間的経過をマイクロタイタープレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ｐｌｕｓ ３８４；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）中、４０５ｎｍで１５分間モニターした。ソフトウェアＧｒａｆｉｔ ４（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，ＵＫ）を用いて、試験物質の希釈系列の平均値（二重測定）からＩＣ50を計算した。Ｃｈｅｎｇ Ｐｒｕｓｏｆｆ式Ｋi＝ＩＣ50／（１＋（Ｓ／Ｋm）（ここで、Ｓは試験における試験物質の濃度であり、そしてＫmはＭｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｅｎ定数である）に従って、阻害定数（Ｋi）を計算した。表２に結果を示す。
Figure 0005249225

Claims (3)

  1. 式Ｉ
    Figure 0005249225
     ［式中、
    Ｒ１が、カルバムイミドイルフェニル、アミノメチルフェニルまたはＨｅｔ−Ｚ（ここでＨｅｔは、ベンゾイミダゾリルおよびイソキノリニルからなる群から選択され、そしてＺはアミノまたはアミジノである）であり、
    Ｒ２およびＲ４が、各場合において、水素原子であり、
    Ｒ３が、１）フェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、またはＴで一または二置換されている）、
    ２）−フェニル−Ｑ−フェニル（ここで、２つのフェニル基は、各場合において、互いに独立して、非置換であるか、またはＴで一または二置換されている）、
    ３）フェニル−Ｑ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、フェニルおよびシクロアルキルは、各場合において、互いに独立して、非置換であるか、またはＴで一または二置換されている）、または
    ４）フェニル−Ｑ−Ｈｅｔ−２（ここで、Ｈｅｔ−２は、以下：キノリニル、キノキサリニル、フラニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、チエノピロリルまたはチエノチオフェニルからなる群から選択され、そしてフェニルおよびＨｅｔ−２は、各場合において、互いに独立して、非置換であるか、またはＴで一または二置換されている）であり、
    Ｑが、共有結合、−ＣＨ2−、−Ｎ（ＣＨ3）−または−Ｏ−であり、
    Ｔが、１）Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、
    ２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるか、または独立し
    て、−ＣＦ3または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3で一または二置換されている）、
    ３）−ＣＦ3、
    ４）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
    ５）−Ｏ−ＣＦ3、
    ６）−ＮＯ2、
    ７）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）、
    ８）−ＳＯ2−ＣＨ3 または
    ９）−（Ｃ 3 −Ｃ 6 ）−シクロアルキルであり、そして
    Ｒ５およびＲ６が、各場合において、水素原子である］
    の化合物、または式Ｉの化合物の全ての立体異性体形態もしくは任意の比率のそれらの形態の混合物、もしくは式Ｉの化合物の生理的に許容される塩。
  2. 化合物が、
    （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ’−ｐ−トリルタルタルアミド、
    （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ’−ｐ−トリルタルタルアミド、
    （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−Ｎ’−（４−シクロヘキシルフェニル）−２，３−ジヒドロキシタルタルアミド、
    （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−アミノメチルフェニル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ’−ｐ−トリルスクシンアミド、
    （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイルフェニル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ’−ｐ−トリルスクシンアミド、
    （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロキシタルタルアミド、
    （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−Ｎ’−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロキシタルタルアミド、
    （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ’−フェニルタルタルアミド、
    （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ’−（４−ニトロフェニル）−タルタルアミド、
    （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ’−（４−イソプロピルフェニル）タルタルアミド、
    （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ’−（４−ピペリジン−１−イルフェニル）タルタルアミド、または
    （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ’−（４−フェノキシフェニル）タルタルアミド
    である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  3. 薬学的に適切でかつ生理学的に許容されるビヒクル、添加剤、および／または他の活性物質および助剤と一緒に、少なくとも１つの請求項１または２に記載の式Ｉの化合物の有効量を含む薬剤。
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