PL163654B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazoiu PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazoiu PL PL PL

Info

Publication number
PL163654B1
PL163654B1 PL90286432A PL28643290A PL163654B1 PL 163654 B1 PL163654 B1 PL 163654B1 PL 90286432 A PL90286432 A PL 90286432A PL 28643290 A PL28643290 A PL 28643290A PL 163654 B1 PL163654 B1 PL 163654B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
substituted
fluoro
solution
carbon atoms
mixture
Prior art date
Application number
PL90286432A
Other languages
English (en)
Other versions
PL286432A1 (en
Inventor
Susumu Okabe
Mitsuo Masaki
Tomio Yamakawa
Hitoshi Matsukura
Yutaka Nomura
Original Assignee
Nippon Chemiphar Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Chemiphar Co filed Critical Nippon Chemiphar Co
Publication of PL286432A1 publication Critical patent/PL286432A1/xx
Publication of PL163654B1 publication Critical patent/PL163654B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16C—SHAFTS; FLEXIBLE SHAFTS; ELEMENTS OR CRANKSHAFT MECHANISMS; ROTARY BODIES OTHER THAN GEARING ELEMENTS; BEARINGS
    • F16C33/00—Parts of bearings; Special methods for making bearings or parts thereof
    • F16C33/72—Sealings
    • F16C33/76—Sealings of ball or roller bearings
    • F16C33/78—Sealings of ball or roller bearings with a diaphragm, disc, or ring, with or without resilient members
    • F16C33/7816—Details of the sealing or parts thereof, e.g. geometry, material
    • F16C33/782—Details of the sealing or parts thereof, e.g. geometry, material of the sealing region
    • F16C33/7823—Details of the sealing or parts thereof, e.g. geometry, material of the sealing region of sealing lips
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16C—SHAFTS; FLEXIBLE SHAFTS; ELEMENTS OR CRANKSHAFT MECHANISMS; ROTARY BODIES OTHER THAN GEARING ELEMENTS; BEARINGS
    • F16C33/00—Parts of bearings; Special methods for making bearings or parts thereof
    • F16C33/72—Sealings
    • F16C33/76—Sealings of ball or roller bearings
    • F16C33/78—Sealings of ball or roller bearings with a diaphragm, disc, or ring, with or without resilient members
    • F16C33/784—Sealings of ball or roller bearings with a diaphragm, disc, or ring, with or without resilient members mounted to a groove in the inner surface of the outer race and extending toward the inner race
    • F16C33/7843—Sealings of ball or roller bearings with a diaphragm, disc, or ring, with or without resilient members mounted to a groove in the inner surface of the outer race and extending toward the inner race with a single annular sealing disc
    • F16C33/7853—Sealings of ball or roller bearings with a diaphragm, disc, or ring, with or without resilient members mounted to a groove in the inner surface of the outer race and extending toward the inner race with a single annular sealing disc with one or more sealing lips to contact the inner race
    • F16C33/7856—Sealings of ball or roller bearings with a diaphragm, disc, or ring, with or without resilient members mounted to a groove in the inner surface of the outer race and extending toward the inner race with a single annular sealing disc with one or more sealing lips to contact the inner race with a single sealing lip
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16C—SHAFTS; FLEXIBLE SHAFTS; ELEMENTS OR CRANKSHAFT MECHANISMS; ROTARY BODIES OTHER THAN GEARING ELEMENTS; BEARINGS
    • F16C33/00—Parts of bearings; Special methods for making bearings or parts thereof
    • F16C33/72—Sealings
    • F16C33/76—Sealings of ball or roller bearings
    • F16C33/78—Sealings of ball or roller bearings with a diaphragm, disc, or ring, with or without resilient members
    • F16C33/7869—Sealings of ball or roller bearings with a diaphragm, disc, or ring, with or without resilient members mounted with a cylindrical portion to the inner surface of the outer race and having a radial portion extending inward
    • F16C33/7873—Sealings of ball or roller bearings with a diaphragm, disc, or ring, with or without resilient members mounted with a cylindrical portion to the inner surface of the outer race and having a radial portion extending inward with a single sealing ring of generally L-shaped cross-section
    • F16C33/7876—Sealings of ball or roller bearings with a diaphragm, disc, or ring, with or without resilient members mounted with a cylindrical portion to the inner surface of the outer race and having a radial portion extending inward with a single sealing ring of generally L-shaped cross-section with sealing lips
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16J—PISTONS; CYLINDERS; SEALINGS
    • F16J15/00—Sealings
    • F16J15/16—Sealings between relatively-moving surfaces
    • F16J15/32—Sealings between relatively-moving surfaces with elastic sealings, e.g. O-rings
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16J—PISTONS; CYLINDERS; SEALINGS
    • F16J15/00—Sealings
    • F16J15/16—Sealings between relatively-moving surfaces
    • F16J15/32—Sealings between relatively-moving surfaces with elastic sealings, e.g. O-rings
    • F16J15/3204—Sealings between relatively-moving surfaces with elastic sealings, e.g. O-rings with at least one lip
    • F16J15/322—Sealings between relatively-moving surfaces with elastic sealings, e.g. O-rings with at least one lip supported in a direction perpendicular to the surfaces
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16J—PISTONS; CYLINDERS; SEALINGS
    • F16J15/00—Sealings
    • F16J15/16—Sealings between relatively-moving surfaces
    • F16J15/32—Sealings between relatively-moving surfaces with elastic sealings, e.g. O-rings
    • F16J15/3268—Mounting of sealing rings
    • F16J15/3276—Mounting of sealing rings with additional static sealing between the sealing, or its casing or support, and the surface on which it is mounted
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16C—SHAFTS; FLEXIBLE SHAFTS; ELEMENTS OR CRANKSHAFT MECHANISMS; ROTARY BODIES OTHER THAN GEARING ELEMENTS; BEARINGS
    • F16C19/00—Bearings with rolling contact, for exclusively rotary movement
    • F16C19/22—Bearings with rolling contact, for exclusively rotary movement with bearing rollers essentially of the same size in one or more circular rows, e.g. needle bearings
    • F16C19/24—Bearings with rolling contact, for exclusively rotary movement with bearing rollers essentially of the same size in one or more circular rows, e.g. needle bearings for radial load mainly
    • F16C19/26—Bearings with rolling contact, for exclusively rotary movement with bearing rollers essentially of the same size in one or more circular rows, e.g. needle bearings for radial load mainly with a single row of rollers
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16C—SHAFTS; FLEXIBLE SHAFTS; ELEMENTS OR CRANKSHAFT MECHANISMS; ROTARY BODIES OTHER THAN GEARING ELEMENTS; BEARINGS
    • F16C2361/00—Apparatus or articles in engineering in general
    • F16C2361/61—Toothed gear systems, e.g. support of pinion shafts

Landscapes

  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1 - 6 atomach wegla, R2 oznacza grupe alkilowa o 2-6 atomach wegla pod- stawiona grupe alkoksylowa o 1 -4 atomach wegla, R3, R4, R5 i R6 oznaczaja niezaleznie atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, gru- pe alkoksylowa o 1-6 atomach wegla, fluoropodsta- wiona grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla lub fluoropodstawiona grupe alkoksylowa o 1-6 atomach wegla, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzo- rze 2, w którym R1, R2, R3, R4, R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe odszczepialna, poddaje sie reakcji z 2-merkaptoimidazolem i utlenia sie otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R1, R2, R3, R4, R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie. Wzór 1 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, r2 oznacza grupę alkilową o 2-6 atomach węgla podstawioną grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, r3, r4, r5 i r6 oznaczają niezależnie atom wodoru, atom chlorowca, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla, fluoropodstawioną grupę alkilową o 1-6 atomach węgla lub fluoropodstawioną grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla.
Związki wytworzone sposobem według wynalazku wykazują działanie przeciwwrzodowe.
W brytyjskim opisie patentowym nr 2 163 747 opuszczono pochodne nazimidazolu o ogólnym wzorze 4, w którym r1° i R1r oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkilową, ajeden z podstawników Rn i Rn oznacza atom chlorowca, trójfluorometyl, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, niższą grupę alkoksykarbonylową lub aminową, skuteczne jako środki przeciwwrzodowe wykazujące działanie inhibitujące H+K+ATPase.
W europejskim opisie patentowym nr 234 690 sulfotlenki o ogólnym wzorze 5, w którym R14 i R15 oznaczają każdy atom wodoru lub niższą grupę alkilową a R^ i R17 oznaczają każdy niższą grupę alkoksylową lub niższą grupę alkilową, skuteczne jako środki przeciwwrzodowe wykazujące działanie inhibitujące H+K+ATPase.
Celem wynalazku było opracowanie sposobu wytwarzania nowego związku o silnym działaniu przeciwwrzodowym i o zwiększonym bezpieczeństwie stosowania. Stwierdzono, że nowe pochodne imidazolu o ogólnym wzorze 1 wywierają doskonałe działanie inhibitujące wydzielanie soków żołądkowych.
W przeciwieństwie do wymienionych znacznych pochodnych benzimidazolu i pochodnych imidazopirydyny, w których pierścienie imidazolu są skondensowane z pierścieniami aromatycznymi, pochodne imidazolu wytwarzane sposobem według wynalazku nie zawierają pierścienia aromatycznego skondensowanego z pierścieniem imidazolu. Na tym polega różnica w budowie pochodnych imidazolu wytwarzanych sposobem według wynalazku w stosunku do wymienionych poprzednio znanych związków.
Pochodne imidazolu, wytwarzane sposobem według wynalazku, są skutecznymi środkami o działaniu przeciwwrzodowym, odznaczają się dużym bezpieczeństwem i podwyższoną trwałością. Zwłaszcza wykazują one doskonałą trwOość w roztworach.
Wytwarzanie nowych pochodnych imidazolu sposobem według wynalazku polega na tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, R2 oznacza grupę alkilową o 2-6 atomach węgla podstawioną grupą alkoksylową o 1-4 atomach węgla, R3, R, r5 i R6 oznaczają każdy niezależnie atom wodoru, atom chlorowca, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla ewentualnie podstawioną atomem lub atomami fluoru, lub grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla, ewentualnie podstawioną atomem lub atomami fluoru, a X oznacza grupę odszczepialną, zwłaszcza atom chlorowca, grupę toksyloksylową lub mesyloksylową, poddaje się reakcji z 2-merkaptoimidazolem, i utlenia się otrzymany związek o ogólnym wzorze 3, w którym r\ r2, r3, r4, r5 i r6 mają takie samo znaczenie jak we wzorze 2.
Reakcje związku o wzorze 2 z 2-merkaptoimidazolem prowadzi się w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia obojętnego rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną, takiego jak benzen, etanol lub aceton. Reakcję można prowadzić w obecności środka alkalicznego, takiego jak NaOH, KOH, K2CO3 lub NaHCC3 i trójetyloaminy w celu wiązania kwasu, wywiązującego się podczas reakcji.
Utlenianie związku o wzorze 3 w celu wytworzenia pochodnej sulfinylowej można prowadzić w zwykły sposób. Np. związek o wzorze 3 można utleniać za pomocą środka utleniającego, takiego jak wodny roztwór nadtlenku wodoru, w obecności jonu metalu (np. wanadu, molibdenu lub wolframu), organiczny nadtlenek (np. kwas m-chloronadbenzoesowy lub wodorotlenek IlIrzęd. butylu) lub podchloryn sodu. Reakcję można prowadzić w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak chloroform, dwuchlorometan, metanol lub octan etylu, w temperaturze od -30°C do 50°C, korzystnie od - 15°C do 5°C.
Stosowne określenie grupa alkilowa o 1-6 atomach węgla obejmuje metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, IIIrzęd, butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl, n-heksyl i izoheksyl. Przykładowymi grupami alkoksylowymi o 1-4 atomach węgla są grupy metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropoksylowa, n-butoksylowa, izobutoksylowa, IlIrzęd. butoksylowa lub cyklopropoksylowa. Przykładowymi grupami alkilowymi o 2-6 atomach węgla są grupy: etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, IIIrzęd. butylowa, n-pentylowa, izopentylowa, neopentylowa, n-heksylowa i izoheksylowa. Jeśli chodzi o podstawnik r2 (to jest grupę alkilową o 2-6 atomach węgla podstawioną grupą alkoksylową o 1-4 atomach węgla) we wzorach 1, 2 i 3, to -grupa alkoksylowa o 1-4 atomach węgla jest korzystnie przyłączona do końcowego atomu węgla (nie związanego z atomem azotu) grupy alkilowej o 2-6 atomach węgla. Przykładowymi grupami alkoksylowymi o 1-6 atomach węgla są grupy: metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropoksylowa, n-butoksylowa, izobutoksylowa, IIIrzęd. butoksylowa, pentyloksylowa i heksyloksylowa. Jeśli chodzi o podstawniki R3, R4, r5 i r6,
163 654 fluoropodstawioną grupą alkilową jest fluoropodstawiony metyl, fluoropodstawiony izopropyl, fluoropodstawiony n-butyl, fluoropodstawiony izobutyl, fluoropodstawiony IIIrzęd. butyl, fluoropodstawiony n-pentyl, fluoropodstawiony izopentyl, fluoropodstawiony neopentyl, fluoropodstawiony n-heksyl lub fluoropodstawiony izoheksyl, a fluoropodstawioną grupą alkoksylową jest fluoropodstawiony metaoksył, fluoropodstawiony etoksyl, fluoropodstawiony n-propoksyl, fluoropodstawiony izopropoksyl, fluoropodstawiony IIIrzęd. butoksyl, fluoropodstawiony pentyloksyl lub fluoropodstawiony heksyloksyl. Atomem chlorowca jest atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Przykładowe pochodne imidazolu o ogólnym wzorze 1, wytworzone sposobem według wynalazku, przedstawiono w tabeli 1, przy czym stosowane w tej tabeli symbole mają następujące znaczenie: H - atom wodoru, Me - metyl, Et -etyl, Pr - propyl, i - Pr - izopropyl, Bu - butyl, CF3 - trójfluorometyl.
Tabela 1
Związek nr Związek o wzorze 1
R1 R2 R3 R4 R5 r6
1 H CH2CH2OMe H H H H
2 H CH2CH2OMe H H Me H
3 H CH2CH2OMe H H H Me
4 Me CH2CH2OMe H H H H
5 H CH2CH2OEt H H H H
6 H (CH2)3OMe H H H H
7 H CH2CH2Oi-Pr H H H H
8 H (CH2)3OEt H H OMe H
9 H (CH2)4OMe H OCF3 H H
10 H CH2CH2OPr OMe OMe H H
11 Me CH2CH2OBU H Cl H H
12 H CH2CH2OEt H H Me H
13 H CH2CH2OMe H Me OMe Me
14 H CHzCHOEt H Me OMe Me
15 H CH2CH2OMe H Cl OMe H
16 H CH2CH2OMe H CF3 OMe H
Działanie farmakologiczne związków o wzorze 1 badano w następujących próbach.
1. Działanie inhibitujące H+K+ATPase (Próba 1).
Wyizolowano błonę śluzową żołądka królika, sposobem opisanym przez Forte et. el. [J. Applied Physiol., 32, 714-717 (1972)]. Przygotowano nośnik zawierający H++K+ATPase, odwirowując komórki w Ficoll o nieciągłym gradiencie gęstości, jak opisano przez G. Saccomani et. al. [Biochem. Biophys. Acta, 465, 311-330 (1977)], po czym po inkubowamu enzymu w ciągu 25 minut w temperaturze pokojowej w 0,5 ml roztworu zawierającego 5 mmoli buforu imidazolowego (pH 6,0) i 2 · 10’4 mola [2-(2-metoksyetyloammo)beczylosulfinylo]imidazolu (badany związek, wytworzony w przykładzie I), mieszaninę ogrzano do temperatury 37°C. Następnie pozwolono na odstanie się mieszaniny w ciągu 5 minut i dodano do niej 0,5 ml roztworu, zawierającego 4 mmole chlorku magnezu, 80 mmoli buforu imidazolowego (pH 7,4), 20 mmoli chlorku potasu i 4 mmole ATP. Powstałej mieszaninie pozwolono przereagować w ciągu 15 minut w temperaturze 37°C i następnie w celu przerwania reakcji dodano 1 ml 24% kwasu trójchlorooctowego. Wydzielony nieorganiczny fosfór oznaczono ilościowo metodą zaproponowaną przez Taussky’eho i Shorra [J. Biul. Chem., 202,675-685 (1953)].
Postępowanie to powtórzono z tą różnicą, że nie stosowano chlorku potasu aby wykazać że ATP wykazuje działanie także pod nieobecność chlorku potasu. Pożądaną aktywność AT
163 654
Pase, zależną od K+ obliczono, odejmując wartość aktywności oznaczonej pod nieobecność KCl od wartości aktywności oznaczonej w obecności KCl.
W wyniku tego oznaczenia stwierdzono, że wartość działania inhibitującego H++K+ATPase badanego związku wynosi 73,1%.
2. Działanie inhibitujące H++K+ATPase (Próba 2).
Enzym przygotowano w taki sam sposób jak w próbie 1. Po inkubowaniu w ciągu 25 minut w temperaturze pokojowej w 0,5 ml roztworu zawierającego 5 mmoli buforu imidazolowego (pH 6,0 lub 7,4) i różne stężenia badanego związku, mieszaninę ogrzano do temperatury 37°C. Następnie mieszaninę pozostawiono do odstania w ciągu 5 minut. Oznaczono wartość działania inhibitującego H++K+ATPase każdego badanego związku jak opisano wyżej w próbie 1. Wyniki podano w tabeli 2.
Tabela 2
Badany związek wytworzony w przykładzie nr Działanie inhibitujące H+ + K+ AT Pase IC50 (μΜ)
pH 6,0 pH 7,4
I 43 180
II 46 190
III 25 powyżej 300
IV 4,4 26
V 22 53
VI 13 60
VII 18 94
VIII 0,46 11
3. Działanie inhibitujące wydzielanie kwasów żołądkowych (próba 1).
Męskie osobniki szczurów Donryn o masie ciała 2°°-25°g głodzono (przy swobodnym dostępie do wody) w ciągu 25 godzin w znany sposób [Shay, H.et al. Gastroenterology, 5,43-61, (1945)], po czym w stanie znieczulenia eterem podwiązano im odźwiernik i podano wewnątrzdwunastniczo 2-[2-(2- metoksyetyloamino)benzylosulfinylo]imidazol (badany związek, wytworzony jak opisano w przykładzie I). Po czterech godzinach szczury zabijano i usuwano z nich żołądek w celu zebrania soku żołądkowego. Działanie inhibitujące oznaczano, porównując wydajność kwasu oznaczoną przez miareczkowanie do pH 7,0 0,1 n roztworem NaOH za pomocą automatycznego urządzenia miareczkującego z wartością uzyskaną dla szczura kontrolnego, traktowanego w taki sam sposób, z tą różnicą, że podawano tylko samą zaróbkę.
W wyniku tych prób stwierdzono, że działanie inhibitujące badanego związku (wytworzonego w przykładzie I) wynosiło 75,9% i 94,5% przy dawce odpowiednio 10 mg/kg i 30 mg/kg.
4. Działanie inhibitujące wydzielanie kwasów żołądkowych (próba 2).
Miniaturowe psy Heidenhain, pochodzące od męskich osobników psów gończych głodzono, po czym podawano psom dożylne w sposób ciągły chlorowodorek histaminy (środek pobudzający wydzielanie soków żołądkowych) w dawce 160 [tg/kg/godzinę. Sok żołądkowy gromadzono co 15 minut, w celu zmierzenia ilości soku żołądkowego i wydajność kwasu w celu oznaczenia ilości wydzielanego kwasu (milirównoważników/15 minut).
Badany związek podawano psom dożylnie w godzinę po rozpoczęciu podawania histaminy.
Działanie inhibitujące oznaczano, porównując ilość wydzielanego kwasu z wartością przed podaniem leku (tuż przed podaniem leku) i wartością po dodaniu leku (30 minut po podaniu leku). Wyniki uzyskane w tej próbie przy dawce 3 mg/kg podano w tabeli 3.
163 654
Tabela 3
Badany związek wytworzony w przykładzie nr Działanie tłumiące (%)
I 89
II 97
III 85
IV 89
V 98
VI 92
W innej próbie badane związki podawano doustnie na 2 godziny przed rozpoczęciem podawania histaminy i oznaczano działanie inhibitujące przez porównanie ilości wydzielanego kwasu z odpowiednią ilością uzyskaną od psa kontrolnego potraktowanego w taki sam sposób z tą różnicą, że podawano mu samą zaróbkę. Wyniki uzyskane przy dawce 10 mg/kg podano w tabeli 4.
Tabela 4
Badany związek wytworzony w przykładzie nr Działanie tłumiące (%)
III 100
VIII 100
Badanie toksyczności ostrej.
Męskim osobnikom szczurów SD o ciężarze ciała około 190g podawano doustnie związek wytworzony w przykładzie VIII. Następnie szczury obserwowano w ciągu 2 dni. Stwierdzono, że wartość MDL wynosi 1000 mg/kg lub więcej.
Związki o wzorze 1 można podawać doustnie lub pozajelitowo. Postaciami preparatów do podawania doustnego mogą być np. tabletki, kapsułki, proszki, granulat, syrop i podobne. Postacie preparatów do podawania pozajelitowego mogą być preparaty do wstrzykiwania i podobne. Do sporządzania tych preparatów stosuje się zaróbki, środki dezintegrujące, środki wiążące, środki smarujące, pigmenty, rozpuszczalniki i podobne inne środki znane w technice. Zaróbki mogą obejmować dekstrozę, laktozę i podobne substancje. Jako środki dezintegrujące można stosować skrobię, sól wapniową karboksymetylocelulozy i podobne związki, a jako środki smarujące - stearynian magnezu, talk i podobne substancje. Środkami wiążącymi może być hydroksypropyloceluloza, żelatyna, poliwinylopirolidon i podobne środki.
Dawka dla dorosłych, w przypadku preparatów do wstrzykiwania, wynosi zwykle około 1-50 mg/dzień, a w przypadku podawania doustnie - około 10-500 mg/dzień. Dawkę tę można zwiększyć lub zmniejszyć, w zależności od wieku pacjenta i innych warunków.
Sposób według wynalazku zilustrowano następującymi przykładami.
Przykład I. Wytwarzanie 2-[2-(2- metoksyetyloamino)benzylosulfinylo]imidazolu.
a) wytwarzanie 2-metoksyacetamidobenzoesanu metylu.
Do roztworu 3,02g (20 mmoli) antranilanu metylu w 30 ml chlorku metylenu dodano 2,22g (22 mmoli) trójetyloaminy. Do mieszaniny dodano kroplami roztwór 2,39g (22 mmola) chlorku metoksy-acetylu w 15 ml chlorku metylenu, chłodząc lodem. Otrzymaną mieszaninę następnie mieszano przez 1 godzinę. Po dodaniu lodu, mieszaninę zalkalizowano poprzez dodanie 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i następnie ekstrahowano chloroformem. Zebrano część organiczną i kolejno przemyto 3N HCl, 6N HCl, wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Wymytą część chloroformową wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 3,6g pożądanego związku ’H-NMR (CDCls): δ 3,56 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 6,0-8,8 (m, 4H)
b) wytwarzanie alkoholu 2-(2-metoksyamino)-benzylowego.
Do zawiesiny 912 mg (24 mmoli) wodorku litowo-glinowego w 40 ml suchego tetrahydrofuranu (THF) dodano kroplami do roztworu 3,6g (16,1 mmola) 2-metoksyacetamido-benzoesanu metylu otrzymanego w przykładzie Ia/ w 10 ml suchego THF mieszając i chłodząc lodem przez okres 10 minut. Mieszaninę następnie mieszano przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasyconego wodnego roztworu siarczanu sodu. Zebrano część organiczną i umieszczono pod zmniejszonym ciśnieniem do oddestylowania rozpuszczalnika. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym do otrzymania 1,2g pożądanego związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCla): δ δ = 3,44 (s, 3H), 3,2-3,5 (m, 2H), 3,6-3,8 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 6,4-7,2 (m, 4H, 7,00 (s, 2H)
d) wytw^zania ^-[^-( 2-metoksyetyloammoamnzylosulfinylo]i imidazolu.
1,45g (5,5 mmola) 2-[2-t2-metoksyetaloammo)-benzylotio]imidazolu otrzymanego w przykładzie Ic/ rozpuszczono w mieszaninie 13 ml chlorku metylu, 13 ml metanolu i 1,3 ml kwasu octowego. Do otrzymanej mieszaniny dodano 2,6 ml 35% roztworu nadtlenku wodoru i 37g meta-wanadauiauu amonu chłodząc lodem. Otrzymaną mieszaninę następnie mieszano przez 2,5 godziny w tej samej temperaturze. Po zakończeniu reakcji, mieszając dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodu. Następnie otrzymana mieszanina była przedmiotem ekstrakcji chloroformem. Część organiczną zebrano i później poddano ekstrakcji In wodnym roztworem wodorotlenku sodu. Część wodną zalkalizowano amoniakiem przez dodanie 20% wodnego roztworu chlorku amonu. Oleisty osad ekstrahowano chloroformem. Część chloroformową przemyto nasyconym, wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i następnie pozostałość krystalizowano w eterze. Otrzymano 760 mg pożądanego związku w postaci białego krystalicznego proszku.
IR (ΚΒγ) : cm'1
3390, 1605, 1585, 1525, 1475, 1310,1105, 1000, 885,745,505 1H-NMR (CDCls) CD3OD = 1/1 v/v/: δ
3,04-3,38 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,44-3,70 (m, 2H), 4,26 and 4,56 (each d, 2H, J = 14 Hz), 5,08 (m, 1H), 6,4-7,3 (m, 6H)
Temperatura topnienia 126-128°C (rozkład).
Przykład II.Wytwarzanie 2-[2-(2- izopropokoyetaloamino)benzalosulfmalo]imidazolu.
a) wytwarzanie kwasu izopropoksyoctowego.
Ogrzewając rozpuszczono 8,4g metalicznego sodu w 160 ml alkoholu izopropylowego. Do otrzymanego roztworu dodano roztwór 20,9g kwasu bromooctowego w 20 ml alkoholu izopropylowego w temperaturze około 50°C przez okres 10 minut. Otrzymaną mieszaninę następnie ogrzewano w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Po dodaniu stężonego kwasu solnego, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano eter, i następnie osad soli nieorganicznej odsączono. Otrzymany przesącz wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Eter oddestylowano i pozostałość destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 5,37g pożądanego związku w postaci jasnożółtego oleju. (Wydajność: 30,3%) ‘H-NMR (CDCls): δ
1,23 (d, 6H, J = 6 Hz), 3,73 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 8,79 (bs, 1H)
Temperatura wrzenia: 83-87°C/6,67-8 102 Pa
b) wytwarzanie chlorku izop)opokoaacetalu.
Mieszaninę 5,37g (46 mmola) kwasu izopropoksyoctowego i 3,7 ml chlorku tionylu mieszano całą noc w temperaturze pokojowej, następnie ogrzano i później mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze 55°C. Otrzymany roztwór oddestylowano pod zmniejszonym ciśnie8 niem. Otrzymano 4,43g pożądanego związku w postaci bezbarwnego oleju. (Wydajność: 71,3%) !H-NMR (CDCl3): δ
1,21 (d, 6H, J = 6 Jz), 3,72 (m, 1H), 4.40 (s, 2H)
Temperatura wrzenia: 70°C/10,26 · 103Pa
c) wytwarzanie (2-izopropoksyacetamido)-benzoesanu metylu.
Do roztworu 4,90g (33 mmola) antranilanu metylu i 6,1 ml trójetyloaminy w 50 ml chlorku metylenu dodano kroplami roztwór 4,43g (33 mmola) chlorku izopropoksyacetylu w 20 ml chlorku metylenu chłodząc lodem przez okres 15 minut. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto kolejno 5% wodnym roztworem węglanu sodu, 3N kwasem solnym i 5% wodnym roztworem węglanu sodu i następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano do pozostałości 5,59g pożądanego związku w postaci jasnobrązowego oleju resztkowego. (Wydajność: 68,6%)
1H-NMR (CDCl3): δ
1,20 (d, 6H, J = 6 Hz), 3,74 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,09 (s, 2H), 6,9-8,8 (m, 4H), 11,74 (bs, 1H)
d) wytwarzanie alkoholu 2-(2-izopropoksyetyloamino)benzylowego.
Do zawiesiny 2,12g wodorku litowo-glinowego w 50 ml tHf dodano kroplami roztwór 5,59g (2-izopropoksyacetamido)-benzoesanu metylu w 20 ml THF chłodząc lodem w okresie 15 minut. Mieszaninę następnie ogrzewano w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Do otrzymanej mieszaniny dodano nasycony wodny roztwór siarczanu sodu chłodząc lodem do rozłożenia się nadmiaru wodorku litowo- glinowego. Część organiczną zebrano i rozpuszczalnik usunięto. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie. Otrzymaną mieszaninę przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Chloroform oddestylowano do pozostałości 5,19g pożądanego związku (czystość: 89,7%) w postaci jasnobrązowego oleju.
1H-NMR (CDCl3): δ
1,17 (d, 6H, J = 6 Hz), 3,28 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,3-3,8 (m, 3H), 4,63 (s, 2H), 6,4-7,3 (m, 4H)
e) wytwarzanie 2-[2-(2-izopropoksyetyloamino)benzylotio]- imidazolu.
Do roztworu 5,19 (22 mmoli) alkoholu 2-(2- izopropoksyetyloamino)benzylowego otrzymanego w przykładzie Id/ w 50 ml chlorku metylenu dodano kroplami roztwór 2,4 ml chlorku tionylu w 10 ml chlorku metylenu chłodząc lodem przez 10 minut. Otrzymaną mieszaninę następnie mieszano przez 30 minut. Rozpuszczalnik oddestylowano do otrzymania jasnożółtego krystalicznego produktu. Produkt krystaliczny dodano do roztworu 2,66g 2-merkaptoimidazolu w 27 ml etanolu przez 15 minut i następnie mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Etanol oddestylowano. Do pozostałości dodano chloroform i 5% wodny roztwór węglanu sodu. Zebrano część organiczną i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Chloroform oddestylowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej i wykrystalizowano z mieszaniny eter/heksan. Otrzymano 2,40g pożądanego związku w postaci białego krystalicznego proszku. (Wydajność: 37,0%) ’H-NMR (CDCla): δ
1,20 (t, 6H, J = 6 Hz), 3,34 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,4-3,9 (m, 3H), 4,12 (s,2H), 6,3-7,3 (m, 4H), 6,98 (s, 2H)
f) wytwarzanie 2-['2-(2-izopropoksyetyloamino)benzylosulfinylo]-imidazolu.
1,50g (5,2 mmoli) 2-[2-(2-izopropoksyetyloamino]benzylotio]-imidazolu rozpuszczono w mieszaninie 15 ml chlorku metylenu, 15 ml metanolu i 1,5 ml kwasu octowego. Do otrzymanej mieszaniny dodano 2,3 ml 35% wodnego roztworu nadtlenku wodoru i 48 mg metawanadianu amonu chłodząc lodem. Następnie mieszaninę mieszano przez 2 godziny chłodząc lodem. Po zakończeniu reakcji, do mieszanej mieszaniny dodano 5% wodny roztwór węglanu sodu. Część organiczną zebrano i poddano ekstrakcji 20 ml 0,2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Do zebranej części wodnej dodano stopniowo 60 ml 1N wodnego roztworu chlorku amonu. Osadzony oleisty produkt ekstrahowano chloroformem. Chloroformowy ekstrahent wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i następnie chloroform oddestylowano. Pozostałość wykry163654 stalizowano z eteru do otrzymania 1,20g pożądanego związku w postaci białego krystalicznego proszku. (Wydajność: 75,8%)
IR v (KBr): cm'1
3360, 2970, 2950, 2850, 1600, 1580, 1520, 1460, 1320, 1310, 1265, 1150, 1130, 1100, 1080, 1035,750, 500 ’H-NMR (CDCI3) CD3OD = 1/1 obj./obj.: δ
1,21 (d, 6H,J = 6 Hz) , 3,26 (3 2H, J = 5 Hz), 3,5-3,8 (m, 3H), 4,31 (d, 3H, J =14 Hz), 4,54 (d, 1H, J = 14 Hz), 6,4-7,3 (m, 4H), 7,21 (s, 2H).
Temperatura topnienia: 140-142°C (rozkład).
Przykład III. Wytwarzanie 2-[2-(2-metoksyetyloamino)- metylobenzylosulfinylo]imidazolu
a) wytwarzanie (2-metoksyacetamido-5-metylo)-benzoesanu metylu.
Do roztworu 4,00g (24 mmoli) antranilanu 5-metylometylu i 5,2 ml trójetyloaminy w 40 ml chlorku metylenu dodano kroplami roztwór 3,42g (32 mmoli) chlorku metoksyacetylu w 10 ml chlorku metylenu chłodząc lodem przez okres 15 minut. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto kolejno 5% wodnym roztworem węglanu sodu, 3N kwasem solnym, i 5% węglanem sodu i następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano do otrzymania pożądanego związku w postaci jasnobrązowych kryształów. (Wydajność: 95,7%)
1H-NMR (CDCl3): δ
2,33 (s, 3H), 3,56 (s,3H), 3,93 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 7,1-8,7 (m, 3H).
b) wytwarzanie alkoholu 2-(2-metoksyetyloamino)-5-metylobenzylowego.
Do zawiesiny 1,76g wodorku litowo-glinowego w 55 ml THF dodano kroplami roztwór 5,50g (23 mmoli) (2-metoksyacetamido-5-metylo)- benzoesanu metylu w 20 ml THF chłodząc lodem przez okres 15 minut. Mieszanina była następnie ogrzewana przez 1 godzinę w warunkach powrotu skroplin. Do otrzymanej mieszaniny dodano nasycony wodny roztwór siarczanu sodu chłodząc lodem aż do rozkładu nadmiaru wodorku litowo-glinowego. Zebrano część organiczną i rozpuszczalnik usunięto. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie. Otrzymaną mieszaninę przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Chloroform oddestylowano do pozostania 4,88g pożądanego związku (czys^to^ść: 92,7%) w postaci resztkowego jasnobrązowego oleiu.
Ή-NMR (CDCI3): δ
2,23 (s, 3H), 3,1-3,7 (m, 4H), 3,37 (s, 3H) 4,60 (s, 2H), 6,4-7,1 (m, 3H).
c) wytwarzanie 2-[2-(2-metoksyetyloamino)-5-metylobenzylotio]- imidazolu.
Do roztworu 4,88g (23 mmoli)alkoholu 2-(2-metoksy-etyloamino)-5-metylobenzy lowego otrzymanego w przykładzie Hb/ w 50 ml dwuchlorometanu dodano kroplami roztwór 2,5 ml chlorku tionylu w 10 ml dwuchlorometanu chłodząc lodem przez okres 15 minut Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik oddestylowano do pozostania resztkowego produktu oleistego. Oleisty produkt rozpuszczono w 15 ml dwuchlorometanu. Dwuchlorometanowy roztwór dodano do roztworu 2,78g 2-merkaptoimidazolu w 30 ml etanolu przez 15 minut i mieszaninę następnie mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Etanol oddestylowano. Do pozostałości dodano chloroform i 5% wodny roztwór węglanu sodu. Część organiczną zebrano i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Chloroform oddestylowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i wykrystalizowano z mieszniny eter/heksan do otrzymania 4,91 pożądanego związku w postaci jasnobrązowego proszku krystalicznego. (Wydajność: 76,4%)
1H-NMR (CDCl3): δ δ = 2,15 (s, 3H), 3,35 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,43 (s, 3H), 3,72 (t, 2H, J = 5 Hz), 4,11 (s, 2H),
6,4-7,0 (m, 3H), 7,01 (s, 2H)
d) 2-[2'(2-metoksyetyloamino)-5-metylobenzylosulfinylo]imidazol 1,50g (5,4 mmola) 2-[2-(2-metoksyetyloamino)-5-metylobenzyloiio]iimidί6.o1u rozpuszczono w mieszaninie 15 ml dwuchlorometanu, 15 ml metanolu i 1,5 ml kwasu octowego. Do otrzymanej mieszaniny dodano 2,3 ml 35% wodnego roztworu nadtlenku wodoru i 46 mg metawanadianu amonu chłodząc lodem. Otrzymaną mieszaninę następnie mieszano przez 2 godziny chłodząc lodem.
Po zakończeniu reakcji dodano 5% wodnego roztworu węglanu sodu. Część organiczną zebrano i przemyto 20 ml 0,05N wodnego roztworu wodorotlenku sodu, następnie poddano ekstrakcji 10 ml 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Do zebranej części wodnej dodano stopniowo 40 ml 1N wodnego roztworu chlorku amonu. Osadzony krystaliczny produkt zebrano przez przesączenie i umyto odpowiednim eterem i wodą. Otrzymano 1,04g pożądanego związku w postaci jasnobeżowego krystalicznego proszku. (Wydajność : 65,5%).
IR v (KBr): cmi
3320, 2990, 2910, 2850,2810,1600,1525,1475,1420,1310,1125,1110,1020,970,795,
785 ’H-NMR (CDCb) CD3OD = 1/1 v/v/ : δ
2,14 (s, 3H), 3,24 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,42 (s, 3H), 3,64 (t, 2H, J = 5 Hz), 4,30 (d, 1H, J = 13 Hz), 4,50 (d, 1H, J = 13 Hz), 6,4- 7,1 (m, 3H), 7,23 (s, 2H)
Temperatura topnienia: 147-149°C (rozkład).
Przykład IV. Wytwarzanie 2-[2-(2-metoksyetyloamino)-6- metylobenzylosulfinylo]imidazolu
a) wytwarzanie (2-metoksyacetamido-6-metylo)-benzoesanu metylu. Do roztworu 5,00g (30 mmoli) benzoesanu (2-amino-6-metylo)metylu i 5,0g trójetyloaminy w 50 ml dwuchlorometanu dodano kroplami roztwór 4,67g (43 mmoli) chlorku metoksyacetylu w 100 ml dwuchlorometanu chłodząc lodem przez okres 15 minut. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Wymieszaną mieszaninę przemyto kolejno wodą, 3N kwasem solnym i wodą, i następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Chloroform oddestylowano do pozostawienia 7,67g pożądanego związku w postaci jasnobrązowego oleju resztkowego. (Czystość: 93,6%) ’H-NMR (CDCb) : δ = 2,44 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,00 (s, 2H), 6,8-7,3 (m, 3H)
b) wytwarzanie alkoholu 2-(2-metoksyetyloamino)-6- metylobenzylowego.
Do zawiesiny 2,28g wodorku litowo-glinowego w 45 ml suchego eteru dodano kroplami roztwór 7,76g (30 mmoli) (2-metoksyacetamido-6- metylo)-benzoesanu metylu otrzymanego w etapie a) w 20 ml suchego eteru chłodząc lodem przez okres 20 minut. Mieszaninę następnie ogrzewano w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Do otrzymanej mieszaniny dodano nasycony wodny roztwór siarczanu sodu chłodząc lodem aż do rozkładu nadmiaru wodorku litowo- glinowego. Organiczną część zebrano i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano. Otrzymano 5,42g pożądanego związku w postaci jasnobrązowych resztkowych kryształów. (Wydajność : 91,7%).
'H-NMR (CDCI3): δ
2,31 (s, 3H(, 3,2H (t, 2H ,J = 5 Hz) , 3,36 ( s, 3H (, 4,60 (t, 2H , J = 5 H z) , 4,69 (s, 6H(, 6,3-7, 6 (m, 3H)
c) wytwarzanie 2-[2-(2-metoksyetyloamino-6- metylo^enzylotiohmidazolu.
Do roztworu 5,42g (28 mmoli) alkoholu 2-(2-metoksyetyloamino)-6- metylobenzylowego w 55 ml dwuchlorometanu dodano kroplami roztwór 2,7 ml chlorku tionylu w 10 ml dwuchlorometanie chłodząc lodem przez okres 10 minut. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 30 minut chłodząc lodem. Rozpuszczalnik oddestylowano do otrzymania jasno żółtego produktu krystalicznego. Produkt krystaliczny dodano do roztworu 3,36g 2-merkaptoimida^olu w 35 ml etanolu przez 15 minut i następnie otrzymaną mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Etanol oddestylowano. Do pozostałości dodano chloroformu i 5% węglanu sodu. Zebrano część organiczną i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Chloroform oddestylowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i wykrystalizowano z mieszaniny eter/heksan. Otrzymano 5,27g pożądanego związku w postaci białych kryształów. (Wydajność : 68,4%) 'H-NMR (CDCI3): δ
2,21 (s, 3H(s 3,32 (3 2H J H5 J) , 3^^^ (s, 3Ηξ 3,H 1 (t, 7H,J 2H Hz), 4Hz (s, 2^ 63-7,1 (m, 3H), 7,03 (s, 2H)
d) wytwarzanie H-[H-(2-metoksyetyloαmino)-6-metylo- benzylosulfinylo]-imidazolu.
U
1,50g (5,4 mmoli) 2-[2-(2-metoksyetyloamino)-6-metylobenzylotio]imidazolu rozpuszczono w mieszaninie 15 ml chloroformu, 15 ml metanolu i 1,5 ml kwasu octowego. Do otrzymanej mieszaniny dodano 2,3 ml 35% wodnego roztworu nadtlenku wodoru i 48 mg metawanadianu amonu chłodząc lodem..Otrzymaną mieszaninę następnie mieszano 1,5 godziny chłodząc lodem. Po zakończeniu reakcji do wymieszanej mieszaniny dodano 5% wodnego roztworu węglanu sodu. Część organiczną zebrano i przemyto 20 ml 0,05N wodnego roztworu wodorotlenku sodu, następnie poddano ekstrakcji 20 ml 0,5N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Do zebranej wodnej części stopniowo dodano 15 ml 1N wodnego roztworu chlorku amonu. Osadzony produkt oleisty ekstrahowano chloroformem. Chloroformowy ekstrakt suszono nad bezwodnym siarczanem sodu i następnie chloroform oddestylowano. Pozostałość wykrystalizowano z eteru. Otrzymano 1,09g pożądanego związku w postaci białego krystalicznego proszku. (Wydajność: 68,7%)
IR v (KBr): cm1
3340, 2870,1585,1520,1470, 1440, 1305,1105,1020, 960,770
1H-NMR (CDCl3) CD3OD = 2/1 v/v/ : δ
2,22 (s, 3H), 3,1-4,3 1ra, 4H), 3,42 (s, 3H), 4,39 (4, 1H, J =14 Hz), 4,62 (4, 2H, J =14 Hz), 6,4-7,2 (m, 3H), 7,27 (s, 2H)
Temperatura topnienia: 129-132°C (rozkład).
Przykład V. Wytwarzanie 2-[2-(2- etoksyetyloamino)benzylosulfinylo]imidazolu.
a) wytwarzanie (2-etoksyacetamido)-benzoesanu metylu
Do roztworu 4,53g (30 mmoli) antranilanu metylu i 6,1 ml t^(5j^t^loaminy w 50 ml dwuchlorometanu dodano kroplami roztwór 4,41g (36 mmoli) chlorku etoksyacetylu w 10 ml dwuchlorometanu chłodząc lodem przez okres 15 minut. Otrzymaną mieszaninę następnie mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przemyto kolejno wodą, 4N kwasem solnym i 5% wodnym roztworem węglanu sodu i następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano do pozostałości 7,66g pożądanego związku (czystość: 92,8%) w postaci jasnobrązowego oleju resztkowego.
’H-NMR (CDCI3): δ
1,37 (t, 3H, J = 7 Hz), 3,70 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,93 (s, 3H), 4,10 (s, 2H), 6,9-8,8 (m, 4H)
b) wytwarzanie alkoholu 2-(2-etoksyetyloa^i^o)benzylowego
Do zawiesiny 3,42g wodorku litowo-glinowego w 90 ml THF dodano kroplami roztwór 7,66g (30 mmoli) (2-etoksyacetamidu)-benzoesanu metylu, otrzymanego w etapie a), w 15 ml THF chłodząc lodem przez okres 10 minut. Mieszaninę następnie ogrzewano w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę w temperaturze 70°C. Do otrzymanej mieszaniny dodano nasycony wodny roztwór siarczanu sodu chłodząc lodem do rozkładu nadmiaru wodorku litowoglinowego. Część organiczną zebrano i usunięto rozpuszczalnik., Pozostałość rozpuszczono w chloroformie. Otrzymany roztwór wymyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Chloroform oddestylowano. Otrzymano 5,27g pożądanego związku w postaci bezbarwnego oleju. (Wydajność : 90,1%).
1H-NMR (CDCI3): δ
1,20 (t, 3H, J = Hz), 3,30 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,53 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,66 (t, 2H, J = 5 Hz), 4,62 (s, 2H), 6,4-7,4 (m, 4H)
c) wytwarzanie 2-[2-)2-etoksyetyloamino)benzylotio]imidazolu
Do roztworu 5,27g (27 mmoli) alkoholu 2-(2-etoksyetyloamino) benzylowego w 50 ml dwuchlorometanu wkroplono roztwór 3,0 ml chlorku tionylu w 10 ml dwuchlorometanu chłodząc lodem przez okres 10 minut. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 30 minut, chłodząc lodem. Rozpuszczalnik oddestylowano i otrzymano jasno żółty krystaliczny produkt. Krystaliczny produkt dodano do roztworu 3,24g 2-merkaptoimidazolu w 35 ml etanolu w ciągu 15 minut i następnie mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Etanol oddestylowano. Do pozostałości dodano chloroform i 5% wodny roztwór węglanu sodu. Część organiczną zebrano i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Chloroform oddestylowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i wykrystalizowano z mieszaniny eter/heksan. Otrzymano 3,25g pożądanego związku w postaci jasnożółtych kryształów. (Wydajność : 43,4%)
1H-NMR (CDCl3) : δ
1,22 (t, 3H, J = 7 Hz) , 3,37 (t, 2H , J = 5 Hz), 3Hz (q, 6H,J = 7 Hz) , 3,78 ( t, 2H , J = 5 Hz) , 4,13 (s, 2H), 6,4-7,3 (m, 4H), 6,99 (s, 2H)
d) wytw^zania 8a[2-(2-etofc5yJiyloί^nino)tenzylosι8Zmylo]i imidazolu
1,50g (5,4 mmoli) 2-[2-(2-etokszetzloamino)ben8ylotio]imida8olu rozpuszczono w mieszaninie 15 ml chloroformu, 15 ml metanolu i 1,5 ml kwasu octowego. Do otrzymanej mieszaniny dodano 2,3 ml 35% wodnego roztworu nadtlenku wodoru i 48 mg metawanadianu amonu, chłodząc lodem. Otrzymaną mieszaninę następnie mieszano przez 3 godziny chłodząc lodem. Po zakończeniu reakcji, do mieszanej mieszaniny dodano 5% wodny roztwór węglanu sodu. Część organiczną zebrano i przemyto 0,1N wodnym roztworem wodorotlenku sodu i następnie poddano ekstrakcji 20 ml 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Do zebranej części wodnej dodano stopniowo 30 ml 1N wodnego roztworu chlorku amonu. Osadzony oleisty produkt ekstrahowano chloroformem. Chloroform ekstrakcyjny wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i następnie chloroform oddestylowano. Pozostałość wykrystalizowano w eterze. Otrzymano 0,84g pożądanego związku w postaci białego krystidicznego proszku. (Wydajność: 52,9%)
IR v (K3Bi^r: cm4
3370,2879,2840, 1605,1585, 1525,1310, 1130, 1115,1110, 1040,750, 500
1H-NMR (CDCl3) CD3OD = 1/1 v/vf: δ
1,24 (t, 3H, J = 7 Hz), 3,28 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,59 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,69 (t, 2H, J = 5 Hz), 4,31 (d, 1H, J = 13 Hz), 4,53 (d, 1H, J = 13 Hz), 6,4-7,3 (m, 4H), 7,21 (s, 2H).
Temperatura topnienia: 119-121°C (rozkład).
Przykład VI. Wytwarzanie 2-[2-(3- metokszpropyloamino)benzylosulfmzlo]imidazolu
a) wytwarzanie soli sodowej kwasu 3-metoksyprop ionowego
Do roztworu 25g (212 mmola) 3 metokszpropionianu metylu w 250 ml metanolu dodano kroplami roztwór 8,9g (212 mmola) wodorotlenku sodu w 25 ml wody chłodząc lodem. Mieszaninę mieszano przez 30 minut w tej samej temperaturze, i następnie umieszczono w lodówce na całą noc. Rozpuszczalnik oddestylowano, pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 26,2g pożądanego związku. (Wydajność: 98,1%)
Ή-NMR (CDCla): δ
2,41 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,33 (s, 3H), 3,63 (q, 2H, J = 7 Hz).
b) wytwarzanie N-(3-metoksypropamylo)£rntranilanu metylu
Do zawiesiny 12,6g (100 mmola) soli sodowej, otrzymanej w etapie a), w 100 ml benzenu dodano kroplami 8,0 ml (110 mmoli) chlorku tionylu mieszając w temperaturze pokojowej przez okres 5 minut. Mieszaninę następnie ogrzano w warunkach powrotu skroplin przez 30 minut Po schłodzeniu lodem, część nierozpuszczoną usunięto przez odsączenie. Do przesączu dodano 15,1g (100 mmoli) antranilanu metylu i 13,8g (100 mmoli) węglanu potasu. Otrzymaną mieszaninę następnie ogrzewano w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Po dodaniu lodowatej wody, mieszaninę reakcyjną przemywano kolejno 6N kwasem solnym, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano do pozostałości 8,8g oleistego produktu. Oleisty produkt krystalizowano z heksanu. Otrzymano 8,3g pożądanego związku w postaci jasnożółtych kryształów.
1H-NMR (CDCla): δ
2,69 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,40 (s, 3H), 3,76 (t, 2H, J = Hz), 3,91 (s, 3H), 7,05 (dt, 1H, J = 1 Hz, 8 Hz), 7,52 (dt, 1H, J = 2 Hz, 8 Hz), 8,00 (dd, 1H, J = 2 Hz, 8 Hz), 8,73 (dd, 1H, J = 1 Hz, 8 Hz).
c) wytwarzanie alkoholu 2-(3-metoksz-propylo)-aminobenzylonego
Do zawiesiny 0,96g (25,3 mmoli) wodorku litowo-glinowego w 40 ml suchego THF dodano kroplami roztwór 4,0g (16,9 mmoli) N-(3-meiokzypΓop<u^olio--ίntrranilanu metylu w 10 ml suchego THF chłodząc lodem przez okres 15 minut. Mieszaninę następnie ogrzewano w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Do otrzymanej mieszaniny dodano nasycony wodny roztwór siarczanu sodu chłodząc lodem do rozkładu nadmiaru wodorku litowo- glino163 654 wego. Po dodaniu 40 ml eteru, nierozpuszczoną część usunięto drogą przesączenia przez warstwę fluorku magnezowego. Część organiczną zebrano i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 3,lg pożądanego związku w postaci jasnożółtego oleju. (Wydajność: 94,0%) !H-NMR (CDCla): δ
1.92 (m, 2JH), 3,25 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,34 (s, 3H), 3,51 (t, 2H, J = 6 Hz), 4,62 (s, 2H),
6,4-7,5 (m, 4H)
d) wytwarzanie 2a[2-(3ametokoapropaloamino)-benzalotio]imidazolu
Do roztworu 2,9g (14,8 mmoli) alkoholu 2-(3-metokoapropalo)- aminobien;^;^l^i^iego w 29 ml dnuchlorometauu dodano kroplami roztwór 1,3 ml (17,8 mmoli) chlorku tionylu w 3 ml dwuchlorometanu chłodząc lodem przez okres 5 minut. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej. Do pozostałości dodano 10 ml dwuchlorometanu. Otrzymany roztwór dwuchlorometanowy dodawano stopniowo do roztworu 2,22g (22,2 mmoli) 2-merkaptoimidazolu w 22 ml etanolu i mieszaninę następnie mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Etanol oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano lód i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Otrzymaną mieszaninę t^jO^l^t^wano eterem w celu ekstrakcji. Część organiczną zebrano i myto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, następnie suszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Otrzymano 2,7g pożądanego związku w postaci jasnożółtego oleju. (Wydajność: 65,8%)
1H-NMR (CDCla): δ
1.92 (m, 2H), 3,23 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,32 (s, 3H), 3,54 (t, 2H, J = 6 Hz), 4,14 (s, 2H),
6,3-7,2 (m, 4H), 7,02 (s, 2H)
e) wytwarzanie 2-[2-(3-metoksypropaloamiuo)beuzylosulfiuylo]- imidazolu
Do roztworu 2,7g (9,74 mmoli) 2-[2-(3- metoksypropyloamiuo)beuzalotio]-imidazolu w 27 ml chloroformu dodano 2,1g (czystość: 80%, 9,74 mmola) kwasu m-chloro- nadbenzoesowego chłodząc lodem przez okres około 10 minut. Po zakończeniu reakcji dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Otrzymaną mieszaninę traktowano 30 ml chloroformu w celu ekstrakcji. Część chloroformową zebrano i przemyto kolejno nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i 6 ml 0,1 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Wymyty roztwór traktowano 6 ml 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (6 mmola) w celu ekstrakcji. Część zasadową zalkalizowano przez dodanie nasyconego chlorku amonu, i następnie ekstrahowano chloroformem. Część organiczną zebrano i myto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z mieszanmy acetouitral eter. Otrzymano 890 mg pożądanego związku w postaci żółtych kryształów. (Wydajność: 31,2%)
IR v (ΚΒγ) : cm4
3390, 2870, 1600, 1580, 1510, 1310, 1115, 1100,1035, 1000, 890,745 !H-NMR (CDCla): δ
1,86 (m, 2H), 2,9-3,2 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,49 (t, 2H, J = 6 Hz), 4,23,4,52 (each d, 2H, J = 13 Hz), 4,95 (br, 1H), 6,4-7,3 (m, 6H).
Temperatura topnienia: 100-107°C (rozkład).
Przykład VII. Wytwarzanie 2-[2-(2-etokoaetaloamiuo)-5- metalobeuzalooulfmyloimidazolu.
a) wytwarzanie (2-etokoaacetamido-5-metalo)beuzoes-nlu metylu.
Do roztworu 4,95g (30 mmoli) 5-metyloautrauilauu metylu i 6,5 ml trójetyloaminy w 50 ml dnuchlo)ometauu wkroplono w ciągu 15 minut, w warunkach chłodzenia lodem, roztwór 4,78g (39 mmoli) chlorku etoksaacetalu w 15 ml dwuchlorometanu. Powstałą mieszaninę mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, po czym przemyto ją kolejno 5% wodnym roztworem węglanu sodu, 3 u kwasem solnym i 5% wodnym roztworem węglanu sodu, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Oddestylowano dnuchlo)ometau, otrzymując
163 654 jako pozostałość 7,60g pożądanego związku ( o czystości 99,1%) w postaci jasnobrązowych kryształów. (Wydajność: teoretyczna).
Widmo ’H-NMR (CDCis): δ 1,37 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,33 (s, 3H), 3,69 (q, 2H, J = 7 Hz),
3,92 (s, 3H), 4,09 (s, 2H), 7,1- 8,7 (m, 3H).
b) Wytwarzanie alkoholu 2-(2-etoksyetyloamino)-5- metylobenzylowego.
Do zawiesiny 2,28g wodorku litowo-glinowego w 70 ml THF wkroplono w ciągu 15 minut, w warunkach chłodzenia lodem, roztwór 7,60g (30 mmoli) (2-etoksyacetamido-5-metylo)benzoesanu metylu w 20 ml THF. Mieszaninę ogrzewano następnie w ciągu 1 godziny w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Do powstałej mieszaniny, podczas chłodzenia lodem, dodano nasycony wodny roztwór siarczanu sodu w celu rozłożenia nadmiaru wodorku litowo-glinowego. Część organiczną mieszaniny zebrano przez dekantację i usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie. Powstały roztwór przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Oddestylowano chloroform, otrzymując jako pozostałość 7,19g pożądanego związku (o czystości 87,2%) w postaci jasnobrązowego oleju. (Wydajność: teoretyczna).
Widmo !H-NMR (CDCl3): δ 1,20 (t, 3H, J = 7Hz). 2,23 (s, 3H), 3,28 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,52 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,64 (t, 2H, J = 6 Hz), 4,60 (s, 2H), 6,4-7,1 (m, 3H).
c) Wytwarzanie 2-[2-(2-etoksyetyloamino)-5- metyiobenzyiotio]imidazoiu.
Do roztworu 7,19g (30 mmoli) alkoholu 2-(2-etoksyetyloamino)-5- metylobenzylowego otrzymanego jak opisano wyżej w części b) w 60 ml dwuchlorometanu wkroplono w ciągu 15 minut, w warunkach chłodzenia lodem, roztwór 2,8g chlorku tionylu w 10 ml dwuchlorometanu. Powstałą mieszaninę mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. Oddestylowano rozpuszczalnik, otrzymując jako pozostałość brązowy oleisty produkt, który rozpuszczono w 20 ml dwuchlorometanu. Roztwór w dwuchlorometanie dodano w ciągu 15 minut do roztworu 3,60g 2-merkaptoimidazolu w 36 ml etanolu, po czym mieszaninę mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. Oddestylowano etanol, a do pozostałości dodano chloroform i 5% wodny roztwór węgalnu sodu. Zebrano część organiczną i wysuszono ją nad bezwodnym siarczanem sodu. Oddestylowano chloroform, a pozostałość krystalizowano z mieszaniny eter/heksan, otrzymując 6,82g pożądanego związku w postaci jasnobrązowego krystalicznego proszku. (Wydajność: 78,1).
Widmo JH-NMR (CDCls): δ 1,23 (t, 3H, J = 7Hz), 2,15 (s, 3H), 3,35 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,62 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,78 (t, 2H, J = 5 Hz), 4,10 (s, 2H), 6,4-7,1 (m, 3H), 6,99 (s, 2H).
d) Wytwarzanie 2-[2-(2-etoksyetyloamino)-5- metylobenzylosulfinyloimidazolu.
W mieszaninie 60 ml dwuchlorometanu, 60 ml metanolu i 6,0 ml kwasu octowego rozpuszczono 6,00g (21 mmoli) 2-[2-(2- etoksyetyloamino^-metylobenzylot^imidazolu. Do powstałej mieszaniny, w warunkach chłodzenia lodem, dodano 9,0 ml 35% wodnego roztworu nadtlenku wodoru i 120 mg metawanadianu amonowego. Otrzymaną mieszaninę mieszano następnie w ciągu 2,5 godziny, chłodząc ją lodem. Po zakończeniu reakcji, do poddawanej mieszaniu mieszaniny dodano 5% wodny roztwór węglanu sodu. Zgromadzono część organiczną mieszaniny i przemyto ją dwukrotnie 40 ml 1 n wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Zebrano fazę wodną i usunięto z niej substancje nierozpuszczalne przez odsączenie. Do przesączu, małymi porcjami dodano 100 ml 1 n wodnego roztworu chlorku amonowego. Wydzielony krystaliczny produkt zgromadzono przez odsączenie i przemyto dostateczną ilością wody. Otrzymany produkt wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej, otrzymując 3,61g pożądanego związku w postaci jasnobrązowego krystalicznego proszku.
(Wydajność: 57,4%).
Widmo IR v (KBr): cm'1 3320, 2960, 2900, 2860, 1615, 1520, 1470, 1435, 1420, 1335, 1310, 1105, 1020,795,780
Widmo 'H-NMR (CDCl3)CD3OD = 1/1 (objętościowo): δ 1,23 (t, 3H, J = 7Hz), 2,13 (s, 3H), 3,24 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,58 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,69 (t, 2H, J = 6 Hz), 4,29 (d, 1H, J = 13 Hz), 4,42 (d, 1H, J = 13 Hz), 6,4-7,0 (m, 3H), 7,22 (s, 2H).
Temperatura topnienia: 145-146°C ( z rozkładem).
Przykład VHI. Wytwarzanie 2-[4,6-dwumetyio-5-metoksy-2-(2-metoksyetyioamino)benzyiosulfinyio]imidazoiu.
a) Wytwarzanie N-(3,5-dwumetylo-4-metoksyfenylo)-2-metofc»yaataimidu.
Do roztworu 5,00g (33 mmoli) 2,5-dwumetylo-4-metoksyaniliny i 7,1 ml trójetyloaminy w 50 ml dwuchlorometanu wkroplono w ciągu 30 minut, w warunkach chłodzenia lodem, roztwór 4,31g (40 mmoli) chlorku metoksyacetylu w 20 ml dwuchlorometanu. Powstałą mieszaninę mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym przemyto ją kolejno 5% wodnym roztworem węglanu sodu, 3 n kwasem solnym, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Oddestylowano dwuchlorometan, a krystaliczną pozostałość krystalizowano z mieszaniny eter/heksan, otrzymując H(70g pożądanego związku (o czystości 99,1%) w postaci białych kryształów. (Wydajność: 90,7%).
Widmo 1H-NMR (CDCl3): δ 2,27 (s, HH), 3,48 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 7,21 (s, 2H), 8,07 (bs, 1H).
b) Wytwarzanie 3,5-dwumetylo-4 metoksy-N-(2-metoksyetylo)aniliny.
Do zawiesiny 2,50g wodorku litowo-glinowego w 70 ml THF wkroplono w ciągu 10 minut, w warunkach chłodzenia lodem, 6,70g (30 mmoli) N-(3,5-dwumetylo-4-metoksyfenylo)-2-metoksyacetamidu. Mieszaninę ogrzewano następnie w ciągu 1 godziny w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Do powstałej mieszaniny, podczas chłodzenia lodem, dodano nasycony wodny roztwór siarczanu sodu w celu rozłożenia nadmiaru wodorku litowo-glinowego. Część organiczną mieszaniny zebrano przez dekantację i oddestylowano rozpuszczalnik. Do pozostałości dodano dwuchlorometan i wodę. Oddzielono fazę dwuchlorometanową i wysuszono ją nad bezwodnym siarczanem sodu. Oddestylowano rozpuszczalnik, otrzymując jako pozostałość 6,50g pożądanego związku (o czystości 96,6%) w postaci jasnożółtego oleju. (Wydajność: teoretyczna).
Widmo 1H-NMR (CDCb): δ 2,22 (s, HH), 3,22 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,37 (s, 3H), 3,58 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,65 (s, 3H), 6,29 (s, 2H).
c) Wytwarzanie [3,5-dwumetylo-4 metoksy-N-(2-metoksyetylo)-2- metylotiometylo]aniliny.
Do roztworu 6,50g (30 mmoli) 2,5-dwumetylo-4-metoksy-N-(H- metoksyetylo)aniliny otrzymanej jak opisano wyżej w części b) 13,3 ml siarczku dwumetylu w 100 ml dwuchlorometanu dodano w ciągu 30 minut, w warunkach chłodzenia lodem, 5,98g N- chlorosukcynamidu (NSC). Powstałą mieszaninę mieszano w ciągu 10 minut, chłodząc ją lodem. Po dodaniu 6,3g trójetyloaminy poddawaną mieszaniu mieszaninę ogrzewano następnie w ciągu 1 godziny w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu reakcji do mieszaniny dodano 5% wodny roztwór węglanu sodu. Oddzielono fazę organiczną i wysuszono ją nad bezwodnym siarczanem sodu. Oddestylowano dwuchlorometan, a pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym. Oddestylowano rozpuszczalnik, otrzymując 5,H2g pożądanego związku w postaci jasnożółtego oleju. (Wydajność: 69,6%).
Widmo 1H-NMR (CDCb): δ 2,06 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,27 (t, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,65 (t, 2H), 3,75 (s, 2H), 6,37 (s, 1H).
d) Wytwarzanie [3,5-dwumetylo-4metoksy-N-(2-metoksyetylo)-2- metylosulfinylometylojaniliny.
W mieszaninie 50 ml chloroformu i 5 ml metanolu rozpuszczono 5,H2g (21 mmoli) [2,5-dwumetylo-4-metoksy-N-(H-metoksyetylo)-2- metylotiometylojaniliny. Do powstałego roztworu, w warunkach chłodzenia lodem, dodano w ciągu 15 minut 3H1g 85% kwasu mchloronadbenzoesowego. Po zakończeniu reakcji, do mieszaniny dodano chloroform i 5% wodny roztwór węglanu sodu. Zgromadzono fazę organiczną mieszaniny i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Oddestylowano chloroform, a pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymano 3,74g pożądanego związku w postaci jasnobrązowych kryształów. (Wydajność: 62,8%).
Widmo ’H-NMR (CDCb): δ 2,22 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 3,22 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,61 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,96 (d, J = 14 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 14 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H).
163 654
e) Wytwarzanie 2-[4,6-dwumetylo-5-metoksy-2-(2- metoksyetyloamino)benzylotio]imidazolu.
Przez roztwór 3,74g (13 mmoli) [3,5-dwumetylo-4-metoksy-N-(2-metoksyetylo)-2metylosulfinylometylo] aniliny w 40 ml dwuchlorometanu przedmuchiwano w ciągu 10 minut w temperaturze pokojowej gazowy chlorowodór. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszczono w 20 ml dwuchlorometanu. Powstały roztwór dodano w ciągu 10 minut do roztworu 3,9g 2- merkaptoimidazolu w 40 ml etanolu, po czym roztwór mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. Oddestylowano etanol, a do pozostałości dodano dwuchlorometan i 5% wodny roztwór węglanu sodu. Zebrano fazę organiczną i wysuszono ją nad bezwodnym siarczanem sodu. Oddestylowano dwuchlorometan, a pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostałość krystalizowano z mieszaniny eter/heksan, otrzymując 3,16g pożądanego związku w postaci białego krystalicznego proszku. (Wydajność: 75,0%).
Widmo 1H-NMR (CDCl3): δ 2,16 (s, 3H), 2,24 (s,3H), 3,30 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,60 (s, 3H), 3,67 (t, 2H, J = 5 Hz), 4,18 (s, 2H), 6,42 (s, 2H), 7,04 (s, 2H).
f) Wytwarzanie 2-[4,6-dwumetylo-5-metoksy-2-(2- metoksyetyloammo)benzylosufinylo]imidazolu.
W mieszaninie 20 ml chloroformu i 2 ml metanolu rozpuszczono 2,00g (6,2 mmoli) 2-[4,6-dwumetylo-5-metoksy-2-(2-metoksyetyloamino)benzylotio]imidazolu. Do powstałego roztworu, w warunkach chłodzenia mieszaniną NaCl z lodem, dodano w ciągu 20 minut 1,27g 85% kwasu m-chloronadbenzoesowego. Po zakończeniu reakcji, do mieszaniny dodano 5% wodny roztwór węglanu sodu. Zgromadzono fazę organiczną i przemyto ją dwukrotnie 20 ml 0,05 n wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Powstałą mieszaninę ekstrahowano następnie 30 ml 1 n wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Zebrano fazę wodną i przemyto ją chloroformem. Do przemytego roztworu dodano 45 ml 1 n wodnego roztworu chlorku amonowego. Wydzielony oleisty produkt ekstrahowano dwuchlorometanem. Oddzielono fazę dwuchlorometanową i wysuszono ją nad bezwodnym siarczanem sodu. Oddestylowano dwuchlorometan, a pozostałość krystalizowano z mieszaniny eter/heksan, otrzymując 0,78g pożądanego związku w postaci jasnobrązowego krystalicznego proszku. (Wydajność: 37%).
Widmo IR v (KBr): cm4 3200, 2900, 2880, 1580, 1500, 1460, 1410, 1330, 1240, 1210, 1120, 1090,1050,1040, 1020,1000, 860, 750
Widmo 1H-NMR (CDCDCD3OD = 1/1 (objętościowo): δ 2,15 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,23 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,42 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,67 (t, 2H, J = 5 Hz), 4,39 (d, 1H, J = 14 Hz), 4.61 (d, 1H, J = 14 Hz), 6,46 (s, 1H), 7,27 (s, 2H).
Tepmeratura topnienia: 110-111°C (z rozkładem).
Przykład IX. Tabletki. Sporządzono tabletki (220 mg każda), o następującym składzie:
Związek o wzorze 1 50 mg
Laktoza 103 mg
Skrobia 550 nm
Stearynian magnezu 2 mm
Hydroksypropyloceluloza 11 nm
Przykład X. Kaspułki. Sporządzono twarde kapsułki żelatynowe (350 mg każda), zawierające następujące składniki:
Związek o wzorze 1 40 nm
Laktoza 200 mg
Skrobia 70 nm
Poliwinylopirolidon 5 nm
Krystaliczna celuloza 33 nm
Przykład XI. Granulat. Sporządzono granule (1g), zawierające następujące składniki:
Związek o wzorze 1 200 mm
Laktoza 450 mg
Skrobia kukurydziana 300 mg
Hydroksypropyloceluloza 5 nm
163 6S4
Wzór 5
R-N R3
R6 R5
Wzór 3
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupę alkilowa o 1- 6 atomach węgla, R2 oznacza grupę alkilowa o 2-6 atomach węgla podstawioną grupę alkoksylową o 1-4 atoniach węgla, R3, R4, R5 i R6 oznaczają niezależnie atom wodoru, atom chlorowca, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla, fluoropodstawioną grupę alkilową o 1-6 atomach węgla lub fluoropodstawioną grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym R1 r2, r3, r4, r5 i r6 mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza grupę odszczepialną, poddaje się reakcji z 2-merkaptoimidazolem i utlenia się otrzymany związek o ogólnym wzorze 3, w którym R1, R2, r3, R , r5 i r6 mają wyżej podane znaczenie.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o ogólnym wzorze 2, w którym R1 oznacza metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, IlIrzęd. butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl, n-heksyl lub izoheksyl.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o ogólnym wzorze 2, w którym grupa alkoksylowa o 1 -4 atomach węgla w podstawniku R2jest połączona z końcowym atomem węgla grupy alkilowej o 2-6 atomach węgla, który jest połączony z innym atomem niż atom azotu.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o ogólnym wzorze 2, w którym grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla w podstawniku R2jest grupa metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropoksylowa, n-butoksylowa, izobutoksylowa, ΙΠ rzęd. butoksylowa lub cyklopropoksylowa, a grupą alkilową o 2-6 atomach węgla w podstawniku R2 jest etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, IlIrzęd. butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl, n-heksyl lub izoheksyl.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym każdy z podstawników r3, r4, r5 i r6 oznacza niezależnie atom wodoru, atom fluoru, chloru, jodu lub bromu, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, IIIrzęd. butyl, n-pentyl, izopentyl, noepentyl, n-heksyl, izoheksyl, fluoropodstawiony metyl, fluoropodstawiony etyl, fluoropodstawiony n-propyl, fluoropodstawiony izopropyl, fluoropodstawiony n-butyl, fluoropodstawiony izobutyl, fluoropodstawiony IIIrzęd. butyl, fluoropodstawiony n-pentyl, fluoropodstawiony izopentyl, fluoropodstawiony neopentyl, fluoropodstawiony n-heksyl, fluoropodstawiony izoheksyl, metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, izobutoksyl, IIIrzęd. butoksyl, pentyloksyl, heksyloksyl, fluoropodstawiony metoksyl, fluoropodstawiony etoksyl, fluoropodstawiony n-propoksyl, fluoropodstawiony izopropoksyl, fluoropodstawiony n-butoksyl, fluoropodstawiony izobutoksyl, fluoropodstawiony IIIrzęd. butoksyl, fluoropodstawiony pentyloksyl lub fluoropodstawiony heksyloksyl.
PL90286432A 1989-08-10 1990-08-10 Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazoiu PL PL PL PL163654B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP20919289 1989-08-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL286432A1 PL286432A1 (en) 1991-04-22
PL163654B1 true PL163654B1 (pl) 1994-04-29

Family

ID=16568877

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90286432A PL163654B1 (pl) 1989-08-10 1990-08-10 Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazoiu PL PL PL

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5091403A (pl)
EP (1) EP0412529B1 (pl)
JP (1) JP2794640B2 (pl)
KR (1) KR960011377B1 (pl)
AT (1) ATE102610T1 (pl)
AU (1) AU630839B2 (pl)
CA (1) CA2022903A1 (pl)
DD (1) DD297159A5 (pl)
DE (1) DE69007203T2 (pl)
DK (1) DK0412529T3 (pl)
ES (1) ES2062223T3 (pl)
FI (1) FI903967A0 (pl)
HU (1) HU206686B (pl)
MX (1) MX171158B (pl)
NO (1) NO179004C (pl)
PL (1) PL163654B1 (pl)
RU (2) RU2026293C1 (pl)
ZA (1) ZA906247B (pl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2614756B2 (ja) * 1988-08-10 1997-05-28 日本ケミファ株式会社 イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
JPH0770083A (ja) * 1993-07-05 1995-03-14 Nippon Chemiphar Co Ltd イミダゾール誘導体を有効成分とする血圧降下剤
JP3046924B2 (ja) * 1995-03-27 2000-05-29 株式会社アラクス イミダゾリン誘導体又はそれらの可能な互変異性体及びそれらの製造方法並びにそれらを有効成分とする創傷治療薬
WO2013018899A1 (ja) 2011-08-03 2013-02-07 協和発酵キリン株式会社 ジベンゾオキセピン誘導体

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0251536A1 (en) * 1986-06-24 1988-01-07 FISONS plc Benzimidazoles, their production, formulation and use as gastric acid secretion inhibitors
IT1222412B (it) * 1987-07-31 1990-09-05 Chiesi Farma Spa Tiometil e sulfinil metil derivati ad azione antisecretiva acida gastrica,loro procedimento di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
JP2614756B2 (ja) * 1988-08-10 1997-05-28 日本ケミファ株式会社 イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤

Also Published As

Publication number Publication date
PL286432A1 (en) 1991-04-22
JP2794640B2 (ja) 1998-09-10
DE69007203T2 (de) 1994-07-28
NO179004C (no) 1996-07-17
EP0412529B1 (en) 1994-03-09
FI903967A0 (fi) 1990-08-10
CA2022903A1 (en) 1991-02-11
EP0412529A1 (en) 1991-02-13
US5091403A (en) 1992-02-25
HU904946D0 (en) 1991-01-28
MX171158B (pl) 1993-10-05
NO903514L (no) 1991-02-11
ES2062223T3 (es) 1994-12-16
RU2026293C1 (ru) 1995-01-09
DD297159A5 (de) 1992-01-02
NO903514D0 (no) 1990-08-09
KR960011377B1 (ko) 1996-08-22
JPH03163065A (ja) 1991-07-15
DE69007203D1 (de) 1994-04-14
KR910004573A (ko) 1991-03-28
HUT54663A (en) 1991-03-28
AU630839B2 (en) 1992-11-05
ZA906247B (en) 1991-06-26
ATE102610T1 (de) 1994-03-15
HU206686B (en) 1992-12-28
NO179004B (no) 1996-04-09
RU2069212C1 (ru) 1996-11-20
AU6085190A (en) 1991-02-14
DK0412529T3 (da) 1994-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR920004936B1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법.
KR100915481B1 (ko) 아미노퀴나졸린 화합물
NO162384B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av 1-hetero-aryl-4-(2,5-pyrrolidinion-1-yl)-alkyl)piperazinderivater.
FR2799756A1 (fr) Nouveaux derives benzothiopheniques, benzofuraniques et indoliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH0471077B2 (pl)
FR2846657A1 (fr) Nouveaux composes pyridopyrimidinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
KR0142815B1 (ko) 신규한 5-피롤릴-6-할로게노-2피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체
JPH0390062A (ja) 置換ｎ―（キノリン―２―イル―メトキシ）ベンジルスルホニルウレア
JP2707936B2 (ja) β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体
EP0053789B1 (en) 2-pyridinecarboxamide derivative, process for preparing same and pharmaceutical composition, useful as an anti-allergic agent
KR940007314B1 (ko) 신규 이미다졸 유도체
PL163654B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazoiu PL PL PL
LU86421A1 (fr) Derives de piperazine 1,4-disubstitues,composition pharmaceutique les contenant;leur procede d&#39;obtention
EP0366006B1 (en) Pyridylketoxime ether compound and pharmaceutical composition containing it
CZ325196A3 (en) Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process
EP0116628B1 (en) 1-acyl-3-pyridylmethylguanidines and their use as antihypertensive agents
US4289765A (en) 4-Aminopyridines and medicaments containing the same
FR2711992A1 (fr) Nouveaux dérivé hétérocycliques, procédé de préparation et composition pharmaceutique les contenant.
CH650254A5 (fr) Quinolones, leurs procedes de preparation et compositions therapeutiques les contenant.
EP1065209B1 (fr) Nouveaux inhibiteurs de métalloprotéases, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4179512A (en) 4-Substituted-2-arylimidazoles
JP2816974B2 (ja) ベンズイミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
AU2004254226C1 (en) 2,4-bis(trifluoroethoxy)pyridine compound and medicine containing the same
US4789676A (en) Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives, usefull as anxiolytic agents
JP3269658B2 (ja) フェノール誘導体