HU206686B - Process for producing new imidazol derivatives - Google Patents

Process for producing new imidazol derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU206686B
HU206686B HU904946A HU494690A HU206686B HU 206686 B HU206686 B HU 206686B HU 904946 A HU904946 A HU 904946A HU 494690 A HU494690 A HU 494690A HU 206686 B HU206686 B HU 206686B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
solution
reaction mixture
added
mmol
minutes
Prior art date
Application number
HU904946A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HU904946D0 (en
HUT54663A (en
Inventor
Susumu Okabe
Mitsuo Masaki
Tomio Yamakawa
Hitoshi Matsukura
Yutaka Nomura
Original Assignee
Nippon Chemiphar Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Chemiphar Co filed Critical Nippon Chemiphar Co
Publication of HU904946D0 publication Critical patent/HU904946D0/hu
Publication of HUT54663A publication Critical patent/HUT54663A/hu
Publication of HU206686B publication Critical patent/HU206686B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16C—SHAFTS; FLEXIBLE SHAFTS; ELEMENTS OR CRANKSHAFT MECHANISMS; ROTARY BODIES OTHER THAN GEARING ELEMENTS; BEARINGS
    • F16C33/00—Parts of bearings; Special methods for making bearings or parts thereof
    • F16C33/72—Sealings
    • F16C33/76—Sealings of ball or roller bearings
    • F16C33/78—Sealings of ball or roller bearings with a diaphragm, disc, or ring, with or without resilient members
    • F16C33/7816—Details of the sealing or parts thereof, e.g. geometry, material
    • F16C33/782—Details of the sealing or parts thereof, e.g. geometry, material of the sealing region
    • F16C33/7823—Details of the sealing or parts thereof, e.g. geometry, material of the sealing region of sealing lips
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16C—SHAFTS; FLEXIBLE SHAFTS; ELEMENTS OR CRANKSHAFT MECHANISMS; ROTARY BODIES OTHER THAN GEARING ELEMENTS; BEARINGS
    • F16C33/00—Parts of bearings; Special methods for making bearings or parts thereof
    • F16C33/72—Sealings
    • F16C33/76—Sealings of ball or roller bearings
    • F16C33/78—Sealings of ball or roller bearings with a diaphragm, disc, or ring, with or without resilient members
    • F16C33/784—Sealings of ball or roller bearings with a diaphragm, disc, or ring, with or without resilient members mounted to a groove in the inner surface of the outer race and extending toward the inner race
    • F16C33/7843—Sealings of ball or roller bearings with a diaphragm, disc, or ring, with or without resilient members mounted to a groove in the inner surface of the outer race and extending toward the inner race with a single annular sealing disc
    • F16C33/7853—Sealings of ball or roller bearings with a diaphragm, disc, or ring, with or without resilient members mounted to a groove in the inner surface of the outer race and extending toward the inner race with a single annular sealing disc with one or more sealing lips to contact the inner race
    • F16C33/7856—Sealings of ball or roller bearings with a diaphragm, disc, or ring, with or without resilient members mounted to a groove in the inner surface of the outer race and extending toward the inner race with a single annular sealing disc with one or more sealing lips to contact the inner race with a single sealing lip
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16C—SHAFTS; FLEXIBLE SHAFTS; ELEMENTS OR CRANKSHAFT MECHANISMS; ROTARY BODIES OTHER THAN GEARING ELEMENTS; BEARINGS
    • F16C33/00—Parts of bearings; Special methods for making bearings or parts thereof
    • F16C33/72—Sealings
    • F16C33/76—Sealings of ball or roller bearings
    • F16C33/78—Sealings of ball or roller bearings with a diaphragm, disc, or ring, with or without resilient members
    • F16C33/7869—Sealings of ball or roller bearings with a diaphragm, disc, or ring, with or without resilient members mounted with a cylindrical portion to the inner surface of the outer race and having a radial portion extending inward
    • F16C33/7873—Sealings of ball or roller bearings with a diaphragm, disc, or ring, with or without resilient members mounted with a cylindrical portion to the inner surface of the outer race and having a radial portion extending inward with a single sealing ring of generally L-shaped cross-section
    • F16C33/7876—Sealings of ball or roller bearings with a diaphragm, disc, or ring, with or without resilient members mounted with a cylindrical portion to the inner surface of the outer race and having a radial portion extending inward with a single sealing ring of generally L-shaped cross-section with sealing lips
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16J—PISTONS; CYLINDERS; SEALINGS
    • F16J15/00—Sealings
    • F16J15/16—Sealings between relatively-moving surfaces
    • F16J15/32—Sealings between relatively-moving surfaces with elastic sealings, e.g. O-rings
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16J—PISTONS; CYLINDERS; SEALINGS
    • F16J15/00—Sealings
    • F16J15/16—Sealings between relatively-moving surfaces
    • F16J15/32—Sealings between relatively-moving surfaces with elastic sealings, e.g. O-rings
    • F16J15/3204—Sealings between relatively-moving surfaces with elastic sealings, e.g. O-rings with at least one lip
    • F16J15/322—Sealings between relatively-moving surfaces with elastic sealings, e.g. O-rings with at least one lip supported in a direction perpendicular to the surfaces
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16J—PISTONS; CYLINDERS; SEALINGS
    • F16J15/00—Sealings
    • F16J15/16—Sealings between relatively-moving surfaces
    • F16J15/32—Sealings between relatively-moving surfaces with elastic sealings, e.g. O-rings
    • F16J15/3268—Mounting of sealing rings
    • F16J15/3276—Mounting of sealing rings with additional static sealing between the sealing, or its casing or support, and the surface on which it is mounted
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16C—SHAFTS; FLEXIBLE SHAFTS; ELEMENTS OR CRANKSHAFT MECHANISMS; ROTARY BODIES OTHER THAN GEARING ELEMENTS; BEARINGS
    • F16C19/00—Bearings with rolling contact, for exclusively rotary movement
    • F16C19/22—Bearings with rolling contact, for exclusively rotary movement with bearing rollers essentially of the same size in one or more circular rows, e.g. needle bearings
    • F16C19/24—Bearings with rolling contact, for exclusively rotary movement with bearing rollers essentially of the same size in one or more circular rows, e.g. needle bearings for radial load mainly
    • F16C19/26—Bearings with rolling contact, for exclusively rotary movement with bearing rollers essentially of the same size in one or more circular rows, e.g. needle bearings for radial load mainly with a single row of rollers
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16C—SHAFTS; FLEXIBLE SHAFTS; ELEMENTS OR CRANKSHAFT MECHANISMS; ROTARY BODIES OTHER THAN GEARING ELEMENTS; BEARINGS
    • F16C2361/00—Apparatus or articles in engineering in general
    • F16C2361/61—Toothed gear systems, e.g. support of pinion shafts

Landscapes

  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új imidazol-származékok előállítására.
A találmány szerint előállított vegyületeket az (I) általános képlet ábrázolja, ebben R2 jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport, amely 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal van helyettesítve,
R3, R4, R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, azzal a feltétellel, hogy a négy szubsztituens közül legalább egy hidrogénatom.
A 2 163 747 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás az (A) általános képletű benzimidazol-származékokat ismerteti. A képletben
R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és
R12 és R13 közül az egyik jelentése halogénatom, trifluor-metil-, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil- vagy aminocsoport.
Ezek a vegyületek fekélyellenes hatásúak, és H++K+
ATP-áz gátló hatásúak.
A 234 690 számú európai közrebocsátási irat a (B) általános képletű szulfoxidszármazékokat ismerteti, amelyek szintén fekélyellenes hatásúak és H++K+ ATPáz gátló hatásúak. A képletben
R14 és R15 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és
RI6és R17 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxi- vagy rövidszénláncú alkilcsoport.
A találmányunk szerint előállított új vegyületek erős fekélygátló hatásúak, és biztonságosságuk jobb az ismert vegyületeknél.
A találmány szerint előállított (1) általános képletű új imidazol-származékok kiváló gyomomedv-gátló hatásúak.
Az eddig ismert benzimidazol-származékokhoz és imidazo-piridin-származékokhoz viszonyítva a találmány szerint előállított imidazol-származékok nem tartalmaznak az imidazolgyűrűvel kondenzált aromás gyűrűt. így tehát a találmányunk szerint előállított imidazol-származékok szerkezetileg nagymértékben különböznek az említett ismert vegyületektŐl.
A találmányunk szerint előállított imidazol-származékok hatásos fekélygátló szerek, nagy a biztonságuk, javított a stabilitásuk, különösen jó stabilitást mutatnak oldatokban.
Az (I) általános képletű imidazol-származékokat úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben
R2 jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport, amely 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal van helyettesítve,
R3, R4, R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, azzal a feltétellel, hogy a négy szubsztituens közül legalább egy hidrogénatom,
X jelentése lehasadó csoport, így halogénatom, toziloxi-vagy mezil-oxi-csoport2-merkapto-imidazollal reagáltatunk, és a kapott (III) általános képletű imidazol-származékot - a képletben R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a (II) általános képletnél megadott - oxidáljuk.
Az előzőekben ismertetett, a (II) általános képletű vegyület és 2-merkapto-imidazol közötti reakciót lefolytathatjuk szobahőmérséklettől az alkalmazott inért oldószer, így benzol, etanol vagy aceton visszafolyatási hőmérsékletéig terjedő hőmérsékleten. A reakciót lefolytathatjuk alkáli reagens, így nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát vagy trietil-amin jelenlétében a reakcióban keletkező sav megkötése céljából.
A (III) általános képletű vegyületnek a szulfinilszármazékká való oxidálását ismert módon folytatjuk le. így például a (III) általános képletű vegyületet oxidálhatjuk oxidálószerrel, így vizes hidrogén-peroxid-oldattal, fémion (például vanádium-, molibdénvagy wolframion) jelenlétében, vagy szerves peroxiddal (például m-klór-perbenzoesavval vagy terc-butil-hidroperoxiddal), vagy nátrium-hipoklorittal. A reakciót inért oldószerben, így kloroformban, diklór-metánban, metanolban vagy etil-acetátban folytathatjuk le -30 °C és 50 °C, előnyösen -15 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten.
A leírásunkban és a példákban az 1-6 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, terc-butil-, η-pentil-, izopentil-, neopentil-, n-hexil- vagy izohexilcsoport. Az 1-4 szénatomos alkoxicsoport például metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi- vagy terc-butoxicsoport. A 2-6 szénatomos alkilcsoport például etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, terc-butil-, npentil-, izopentil-, neopentil-, n-hexil- vagy izohexilcsoport. Az 1-6 szénatomos alkoxicsoport például metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, terc-butoxi-, pentil-oxi- vagy hexil-oxi-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek példáiként felsoroljuk az 1. táblázatban megadott vegyületeket. A táblázatban megadjuk az R2, R3, R4, R5 és R6 szubsztituensek jelentését.
1. táblázat
No R2 R3 R4 R5 R6
1 -CH2CH2OMc H H H H
2 -CH2CH2OMe H H Me H
3 -CH2CH2OMe H H H Me
4 -CH2CH2OEt H H H H
5 -(CH2)3OMe H H H H
6 -CH2CH20i-Pr H H H H
7 ~(CH2)3OEt H H -OMe H
8 -CH2CH2OPr -OMe -OMe H H
9 -CH2CH2OEt H H Me H
10 -CH2CH2OMe H Me -OMe Me
n -CH2CH2OEt H Me -OMe Me
H: hidrogén, Me: metil, Et etil, Pr: propil, i-Pr: izopropil
HU 206 686 Β
A találmány szerinti vegyületek hatásosságát a következő farmakológiai vizsgálatokban vizsgáltuk;
(1) H++K+ ATP-áz gátló hatás (1. vizsgálat)
Forte és munkatársai [J. Applied Physiol., 32, 714717 (1972)] szerint nyulak gyomornyálkahártyáját izoláltuk. H++K+ ATP-ázt tartalmmazó vezikulumokat állítottunk elő a sejteknek Ficollban szakaszos sűrűség gradiens mellett való centrifugálásával G. Saccomani és mtsai. [Biochim. Biophys. Acta 465, 311-330 (1977)] szerint. Az enzimet 25 percig inkubáltuk szobahőmérsékleten 0,5 ml oldatban, amely 5 mmól imidazol puffért (pH = 6,0) és 2X10-4 mól 2-[2-(2-metoxietil-amino)-benzilszulfinil]-imidazolt (1. példa szerinti vizsgálati vegyület) tartalmazott, majd a reakcióelegyet 37 °C hőmérsékletre melegítettük. A kapott reakcióelegyet 5 percig állni hagytuk. Az így kapott reakcióelegyhez 0,5 ml oldatot adtunk, amely 4 mmól magnézium-kloridot, 80 mmól imidazol-puffert (pH=7,4), 20 mmól kálium-kloridot és 4 mmól ATP-t tartalmazott. Az így kapott reakcióelegyet 15 percig reagáltattuk 37 °C hőmérsékleten, majd a reakció leállítása céljából hozzáadtunk 1 ml 24%-os triklór-ecetsavat. A felszabaduló szervetlen foszfortartalmat kvantitatív határoztuk meg Taussky és Shorr [J. Bioi. Chem., 202, 675-685 (1953)] szerint.
Az előzőekben leírt eljárást ismételtük meg azzal az eltéréssel, hogy nem alkalmaztunk kálium-kloridot, és az ATP aktivitást kálium-klorid nélkül határoztuk meg. A kívánt K+-függő ATP-áz aktivitást a kálium-klorid nélkül mért ATP-áz aktivitás értéknek a kálium-klorid jelenlétében mért ATP-áz aktivitás értékből való kivonásával számítottuk.
A mérések eredményeképpen a H++K+ ATP-áz gátló hatása a vizsgált vegyületnek (1. példa szerinti vegyület) 73,1%.
(2) H++K+ ATP-áz gátló hatás (2. vizsgálat)
Az enzimet az 1. példában leírtak szerint állítottuk elő. Ezután az enzimet 25 percig inkubáltuk szobahőmérsékleten 0,5 ml oldatban, amely 5 mmól imidazol puffért (pH = 6,0 illetve pH = 7,4) és különböző koncentrációban a vizsgálati vegyületeket tartalmazta, majd az elegyet 37 °C hőmérsékletre melegítettük. A kapott reakcióelegyet 5 percig állni hagytuk. A vizsgált vegyületek H++K+ ATP-áz gátló hatását az 1. vizsgálatban leírtak szerint határoztuk meg.
Az eredményeket a 2. táblázat tartalmazza.
2. táblázat
Vizsgálati vegyület H++K+ATP-áz gátló hatás IC5o(iunól)
pH 6,0 pH 7,4
1. példa szerinti vegyület 43 180
2. példa szerinti vegyület 46 190
3. példa szerinti vegyület 25 >180
4. példa szerinti vegyület 4,4 26
5. példa szerinti vegyület 22 53
6. példa szerinti vegyület 13 60
Vizsgálati vegyület H++K+ATP-áz gátló hatás IC5o(gmól)
pH 6,0 pH 7,4
7. példa szerinti vegyület 18 94
8. példa szerinti vegyület 0,46 11
(3) A gyomorsav kiválasztására kifejtett gátló hatás (I) vizsgálat
200-250 g testtömegű hím Donryu patkányokat éheztettünk 24 órán át (az állatok szabadon kaptak vizet) a szokásos módszer szerint [Shay, H. és mtsai, Gastroenterology, 5,43-61 (1945)]. Éteres altatás alatt elkötöttük az állatok pilorusát és intraduodenálisan beadagoltunk 2-[2-(2-metoxi-etil-amino)-benzilszulfinil]imidazolt (1. példa szerinti vizsgálati vegyület). 4 óra elteltével az állatokat megöltük, gyomrukat eltávolítottuk és a gyomomedvet összegyűjtöttük. A gátló hatást a kiválasztott sav mennyiségének meghatározásával vizsgáltuk, ezt pH = 7,0 értékig 0,1 n nátrium-hidroxidoldattal való titrálással automata titráló berendezés alkalmazásával határoztuk meg, kontrollként olyan állatokat vizsgáltunk, amelyeknek csak hordozót adagoltunk.
A vizsgálat eredményeképpen a vizsgált vegyület (1. példa szerinti vegyület) gátló hatása 75,9%, illetve 94,5% 10 mg/kg, illetve 30 mg/kg adagolási mennyiségnél.
(4) Gyomorsav kiválasztására kifejtett gátló hatás (II) vizsgálat
Hím vadászkutyákból származó Heidanhain kutyákat éheztettünk. A kutyáknak intravénásán hisztaminhidrokloridot (gyomomedv kiválasztást indukáló szer) adagoltunk folyamatosan 160 pg/kg/óra mennyiségben. A gyomomedvet 15 percenként összegyűjtöttük és meghatároztuk a gyomornedv mennyiségét, és a kiválasztott sav mennyiségét és így határoztuk meg a savgátlás mennyiségét (mekv/15 perc).
A vizsgált vegyületeket a kutyáknak intravénásán adagoltuk a hisztamin adagolás megkezdése után 1 órával.
A gátló hatást úgy határoztuk meg, hogy összehasonlítottuk a hatóanyag adagolás előtti (közvetlenül a hatóanyag adagolása előtt) savgátlási mennyiséget és a hatóanyag adagolása utáni (30 perccel a hatóanyag adagolása után) savgátlási mennyiséget.
Az eredményeket 3 mg/kg adagolási mennyiség esetén a 3. táblázat tartalmazza.
3. táblázat
Vizsgált vegyület Visszaszorító hatás%
1. példa szerinti 89
2. példa szerinti 97
3. példa szerinti 85
4. példa szerinti 89
5. példa szerinti 98
6. példa szerinti 92
HU 206 686 Β
Egy másik kísérletben a vizsgálati vegyületeket a hisztamin adagolás megkezdése előtt 2 órával adagoltuk orálisan, és a gátló hatás meghatározásánál összehasonlítottuk a kapott sav kiválasztási értéket az azonos módon kezelt, csak hordozóval ellátott kontroll kutya esetén kapott sav kiválasztási értékkel. Az eredményeket 10 mg/kg adagolási mennyiség esetén a 4. táblázat tartalmazza.
4. táblázat
Vizsgált vegyület Visszaszorító hatás%
3. példa szerinti 100
8. példa szerinti 100
Akut toxicitási vizsgálat
Mintegy 190 g testtömegű hím SD patkányoknak orálisan a 8. példa szerinti vegyületet adagoltuk. A patkányokat ezután 2 napon át megfigyeltük. Az MLDérték (minimális halálos adag) 1000 mg/kg vagy ennél nagyobb.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket adagolhatjuk orálisan vagy parenterálisan. Az orális készítmények lehetnek például tabletták, kapszulák, porok, granulátumok vagy szirupok. A parenterális adagolásra alkalmas készítmények például az injektálható készítmények, A készítmények előállításánál kötőanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat, síkosítóanyagokat, pigmenteket, hígítóanyagokat alkalmazunk. A készítményeket ismert módon állítjuk elő. A kötőanyag lehet például dextróz, laktóz. Szétesést elősegítő anyagként alkalmazhatunk keményítőt, karboxi-metil-cellulóz-kalciumot, a síkosítóanyag lehet például magnézium-sztearát vagy talkum. A kötőanyag lehet még hidroxi-propil-cellulóz, zselatin, polivinil-pirrolidon.
Az adagolási mennyiség mintegy 1 mg/nap és 50 mg/nap közötti injektálható készítmények esetén és mintegy 10 mg/nap és 500 mg/nap közötti orális készítmények esetén felnőtteknél. Az adagolási mennyiség lehet ennél nagyobb vagy ennél alacsonyabb a beteg korát és egyéb körülményeket figyelembe véve,
Találmányunkat a következőkben a példákban mutatjuk be.
1. példa
2-[2-(2-Metoxi-etil-amino)-benzilszulfonil]-imidazol előállítása (i) Metil-2-metoxi-acetamido-benzoát előállítása
3,02 g (20 mmól) metil-antranilátnak 30 ml metilénkloridban készített oldatához hozzáadnk 2,22 g (22 mmól) trietil-amint. A kapott reakcióelegyhez jéghűtés közben hozzácsepegtetjük 2,39 g (22 mmól) metoxi-acetil-kloridnak 15 ml metilén-kloridban készített oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Ezután jeget adunk hozzá, és a reakcióelegyet keverés közben 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist összegyűjtjük és egymást követően 3 n sósav-oldattal, 6 n sósav-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A mosott kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így 3,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR (CDC13):5 3,56 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,05 (s,
2H), 6,9-8,8 (m,4H) (ii) 2-(2-Metoxi-etil-amino)-benzil-alkohol előállítása
912 mg (24 mmól) lítium-alumínium-hidridnek 40 ml száraz tetrahidrofuránban készített szuszpenziójához hozzácsepegtetjük 3,6 g (16,1 mmól) (i) lépés szerint előállított metil-2-metoxi-acetamido-benzoátnak 10 ml száraz tetrahidrofuránban készített oldatát keverés és jéghűtés közben 10 perc alatt. A kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Az így kapott reakcióelegyhez telített vizes nátrium-szulfát-oldatot adunk. A szerves fázist összegyűjtjük és csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, így 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként.
Ή-NMR (CDC13):6 3,38 (s, 3H), 3,2-3,4 (m, 2H),
3.5- 3,7 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,5-7,3 (m, 4H) (iii) 2-[2-(2-Metoxi-eti1-amino)-benzil-tio]-imidazol előállítása
1,2 g (6,6 mmól) (ii) lépés szerint előállított 2-(2metoxi-etil-amino)-benzil-alkoholnak 10 ml metilénkloridban készített oldatához keverés és jéghűtés közben 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 0,62 ml (8,6 mmól) tionil-kloridnak 2 ml metilén-kloridban készített oldatát. A reakcióelegyet 15 percig keverjük szobahőmérsékleten, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz 1,32 g (13,2 mmól) 2-merkapto-imidazolt és 10 ml etanolt adunk. A kapott reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Jég hozzáadása után a visszamaradó anyagot 1 n vizes nátrium-hidroxid oldat adagolásával meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist összegyűjtjük és vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A mosott kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, így 1,52 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként.
Ή-NMR (CDC13):Ö 3,44 (s, 3H), 3,2-3,5 (m, 2H),
3.6- 3,8 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 6,4-7,2 (m, 4H), 7,00 (s,2H).
(iv) 2-[2-(2-Metoxi-etil-amino)-benziIszulfinil]imidazol előállítása
1,45 g (5,5 mmól) (iii) lépés szerint előállított 2-[2(2-metoxi-etil-amino)-benzil-tio]-imidazolt feloldunk 13 ml metilén-kloridnak, 13 ml metanolnak és 1,3 ml ecetsavnak az elegyében. A kapott reakcióelegyhez
2,6 ml 35%-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot és 37 mg ammónium-metavanadátot adunk jéghűtés közben. Az igy kapott reakcióelegyet 2,5 órán át keverjük ezen a hőmérsékleten. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez keverés közben telített vizes nátrium4
HU 206 686 Β hidrogén-karbonát-oldatot adunk. A reakcióelegyet ezután kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist összegyűjtjük és 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes fázist 20%-os vizes ammónium-kloridoldattal meglúgosítjuk. A kiváló olajos terméket kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot dietiléterböl kristályosítjuk, így 760 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályos porként.
IRv (KBr): cm'1 3390, 1605,1585,1525,1475,1310,
1105,1000,885,745,505 ’H-NMR (CDC13/CD3OD = 1/1 ν/ν):δ 3,04-3,38 (m,
2H), 3,34 (s, 3H), 3,44-3,70 (m, 2H), 4,26 és 4,56 (mind d, 2H, J= 14 Hz), 5,08 (m, IH), 6,4-7,3 (m,
6H).
Op.: 126-128 °C (bomlik).
2. példa
-[2-(2-Izopropoxi-etil-amino )-benzilszulfinil]-imidazol előállítása (i) Izopropoxi-ecetsav előállítása
8,4 g fémnátriumot feloldunk 160 ml izopropil-alkoholban melegítés közben. A kapott oldathoz 10 perc alatt hozzáadjuk 20,09 g bróm-ecetsavnak 20 ml izopropil-alkoholban készített oldatát mintegy 50 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Tömény sósav-oldat beadagolása után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz dietil-étert adunk, és a kiváló szervetlen sót szűrjük. A szűrletet vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az étert ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyagot csökkentett nyomáson bepároljuk, így 5,37 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olajként (kitermelés: 30,3%).
’H-NMR (CDC13):ö 1,23 (d, 6H, J = 6 Hz), 3,73 (m,
IH), 4,12 (s, 2H), 8,79 (széles s, IH)
Fp.: 83-87 °C/6,7-8xlO2 Pa.
(ii) Izopropoxi-acetil-klorid előállítása
5,37 g (46 mmól) izopropoxi-ecetsavnak és 3,7 ml tionil-kloridnak az elegyét egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd melegítjük és 1,5 órán át 55 °C hőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így 4,43 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként (kitermelés: 71,3%) ’H-NMR (CDC13):8 1,21 (d, 6H, J = 6 Hz), 3,72 (m,
IH), 4,40 (s, 2H) fp.: 70 °C/102,7xl02 Pa.
(iii) Metil-(2-izopropoxi-acetamido)-benzoát előállítása
4,90 g (33 mmól) metil-antranilátnak és 6,1 ml trietil-aminnak 50 ml diklór-metánban készített oldatához hozzácsepegtetjük 15 perc alatt jéghűtés közben 4,43 g (33 mmól) izopropoxi-acetil-kloridnak 20 ml diklór-metánban készített oldatát. A kapott reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott reakcióelegyet egymást követően 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, 3 n sósav-oldattal és
5%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, így 5,59 g cím szerinti vegyületet kapunk visszamaradó anyagként halványbama olaj formájában (kitermelés: 68,6%).
’H-NMR (CDC13):ö 1,20 (d, 6H, J = 6 Hz), 3,74 (m,
2H), 3,92 (s, 3H), 4,09 (s, 2H), 6,9-8,8 (m, 4H),
11,74(széless, IH).
(iv) 2-(2-Izopropoxi-etil-amino)-benzil-alkohol előállítása
2,12 g lítium-alumínium-hidridnek 50 ml tetrahidrofuránban készített szuszpenziójához 15 perc alatt jéghűtés közben hozzácsepegtetjük 5,59 g metil-(2-izopropoxi-acetamido)-benzoátnak 20 ml tetrahidrofuránban készített oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyhez jéghűtés közben telített vizes nátrium-szulfát-oldatot adunk, és így a feleslegben lévő lítium-alumínium-hidridet elbontjuk. A szerves fázist Összegyűjtjük, és az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk kloroformban. A kapott oldatot vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A kloroformot ledesztilláljuk, így 5,19 g cím szerinti vegyületet kapunk halványbama olajként (tisztaság: 89,7%). ’H-NMR (CDC13):8 1,17 (d, 6H, J = 6 Hz), 3,28 (t, 2H,
J = 5 Hz), 3,3-3,8 (m, 3H), 4,63 (s, 2H), 6,4-7,3 (m,
4H).
(v) 2-[2-(2-Izopropoxi-etil-amino)-benzil-tio]-imidazol előállítása
5,19 g (22 mmól) (iv) lépés szerint előállított 2-(2izopropoxi-etil-amino)-benzil-alkoholnak 50 ml diklór-metánban készített oldatához 10 perc alatt jéghűtés közben hozzácsepegtetjük 2,4 ml tionil-kloridnak 10 ml diklór-metánban készített oldatát. A kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, így halványsárga kristályos terméket kapunk. A kapott kristályos terméket hozzáadjuk 15 perc alatt 2,66 g 2-merkapto-imidazolnak 27 ml etanolban készített oldatához, és a reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az etanolt ledesztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot és 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk. A szerves fázist öszszegyűjtjük és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A kloroformot ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, és dietil-éter/hexán elegyéből kristályosítjuk, így
2,40 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályos porként (kitermelés: 37,0%).
’H-NMR (CDC13):ö 1,20 (t, 6H, J = 6 Hz), 3,34 (t, 2H,
J = 5 Hz), 3,4-3,9 (m, 3H), 4,12 (s, 2H), 6,3-7,3 (m,
4H), 6,98 (s, 2H) (vi) 2-[2-(2-Izopropoxi-etil-amino)-benzil-szulfinil]-imidazol előállítása
1,50 g (5,2 mmól) 2-[2-(2-izopropoxi-etil-amino)benziltioj-imidazolt feloldunk 15 ml diklór-metánnak, 15 ml metanolnak és 1,5 ml ecetsavnak az elegyében. A kapott reakcióelegyhez jéghűtés közben hozzáadunk
2,3 ml 35%-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot és 48 mg ammónium-metavanadátot. A kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük jéghűtés közben. A reakció
HU 206 686 Β befejeződése után a reakcióelegyhez keverés közben 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk. A szerves fázist összegyűjtjük és 20 ml 0,2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. Az összegyűjtött vizes fázishoz kis részletekben 60 ml 1 n vizes ammónium-klorid-oldatot adunk. A kiváló olajos terméket kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és a kloroformot ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot dietil-éterből kristályosítjuk, így 1,20 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályos porként (kitermelés: 75,8%).
IR v (KBr): cm·1: 3360, 2970, 2950,2850,1600, 1580,
1520, 1460, 1320, 1310, 1265, 1150, 1130, 1100,
1080, 1035, 750, 500.
Ή-NMR (CDC!3/CD3OD=1/1 ν/ν):δ 1,21 (d, 6H,
J = 6 Hz), 3,26 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,5-3,8 (m, 3H),
4,31 (d, IH, J= 14 Hz), 4,54 (d, IH, J= 14 Hz),
6,4-7,3 (m, 4H), 7,21 (s, 2H)
Op.: 140-142 °C (bomlik).
3. példa
2-[2-(2-Metoxi-etil-amino)-5-metil-benzilszulfinil]imidazol előállítása (i) Metil-(2-metoxi-acetamido-5-metil)-benzoát előállítása
4,00 g (24 mmól) metil-5-metil-antranilátnak és 5,2 ml trietil-aminnak 40 ml diklór-metánban készített oldatába jéghűtés közben 15 perc alatt becsepegtetjük 3,42 g (32 mmól) metoxi-acetil-kloridnak 10 ml diklór-metánban készített oldatát. A kapott reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet egymás után 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, 3 n sósav-oldattal és 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, így 5,50 g cím szerinti vegyületet kapunk halványbama kristályos anyagként (kitermelés: 95,7%). 'H-NMR (CDC13):8 2,33 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,93 (s,
3H), 4,05 (s, 2H), 7,1-8,7 (m, 3H) (ii) 2-(2-Metoxi-.etil-amino)-5-metil-benzil-alkohol előállítása
1,76 g lítium-alumínium-hidridnek 55 ml tetrahidrofuránban készített szuszpenziójához hozzácsepegtetjük
5,50 g (23 mmól) metil-(2-metoxi-acetamido-5-metil)benzoátnak 20 ml tetrahidrofuránban készített oldatát 15 perc alatt jéghűtés közben. A reakcióelegyet ezután 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyhez telített vizes nátrium-szulfát-oldatot adunk jéghűtés közben, és így a feleslegben lévő lítiumalumínium-hidridet elbontjuk. A szerves fázist összegyűjtjük és az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk kloroformban. A kapott oldatot vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A kloroformot ledesztilláljuk, így 4,88 g cím szerinti vegyületet kapunk halványbama olajként (tisztaság: 92,7%), Ή-NMR (CDC13):8 2,23 (s, 3H), 3,1-3,7 (m, 4H), 3,37 (s, 3H), 4,60 (s, 2H), 6,4-7,1 (m, 3H) (iii) 2-[2-(2-Metoxi-etil-amino)-5-metil-benzil-tio)imidazol előállítása
4,88 g (23 mmól) (ii) lépés szerint előállított 2 (2metoxi-etil-amino)-5-metil-benzil-aIkoholnak 50 ml diklór-metánban készített oldatához 15 perc alatt jéghűtés közben hozzácsepegtetjük 2,5 ml tionil-kloridnak 10 ml diklór-metánban készített oldatát. A kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert ledesztilláljuk, így olaj marad vissza. A kapott olajos terméket feloldjuk 15 ml diklór-metánban. A kapott diklór-metános oldathoz hozzáadjuk 2,78 g 2-merkapto-imidazolnak 30 ml etanolban készített oldatát 15 perc alatt, majd a reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. Az etanolt ledesztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot és 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk. A szerves fázist összegyűjtjük és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A kloroformot ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk és éter/hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 4,91 g cím szerinti vegyületet kapunk halványbama kristályos porként (kitermelés: 76,4%).
Ή-NMR (CDC13):5 2,15 (s, 3H), 3,35 (t, 2H, J = 5 Hz),
3,43 (s, 3H), 3,72 (t, 2H, J = 5 Hz), 4,11 (s, 2H),
6.4- 7,0 (m,3H),7,01 (s,2H) (iv) 2-[2-(Metoxi-etil-amino)-5-metil-benzilszulfinil]-imidazol előállítása
1,50 g (5,4 mmól) 2-[2-(2-metoxi-etil-amino)-5metil-benzil-tio]-imidazolt feloldunk 15 ml diklórmetánnak, 15 ml metanolnak és 1,5 ml ecetsavnak az elegyében. A kapott reakcióelegyhez jéghűtés közben hozzáadunk 2,3 ml 35%-os vizes hidrogén-peroxidoldatot és 46 mg ammónium-metavanadátot. A kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük jéghűtés közben. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez keverés közben 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk. A szerves fázist összegyűjtjük és 20 ml 0,05 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, majd 10 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. Az összegyűjtött vizes fázisba kis részletekben beadagolunk 40 ml 1 n vizes ammónium-klorid-oldatot. A kiváló kristályos terméket szűréssel összegyűjtjük, dietiléterrel és vízzel mossuk, így 1,04 g cím szerinti vegyületet kapunk halványbarna kristályos porként (kitermelés: 65,5%).
IR v (KBr): cnf' 3320, 2990, 2910, 2850, 2810, 1600,
1525, 1475, 1440, 1420, 1310, 1125, 1110, 1020,
970, 795, 785
Ή-NMR (CDC13/CD3OD = 1/1 ν/ν):δ 2,14 (s, 3H),
3,24 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,42 (s, 3H), 3,64 (t, 2H, J = 5
Hz), 4,30 (d, IH, J = 13 Hz), 4,50 (d, IH, J = 13 Hz),
6.4- 7,1 (m, 3H), 7,23 (s,2H)
Op.: 147-149 °C (bomlik).
4. példa
2-[2-(2-Metoxi-etil-amino)-6-metil-benzilszulfinil]imidazol előállítása (i) Metil-(2-metoxi-acetamido-6-metil)-benzoát előállítása
5,00 g (30 mmól) metil-(2-arnino-6-metiI)-benzoátnak és 5,00 g trietil-aminnak 50 ml diklór-metánban készített oldatába 15 perc alatt jéghűtés közben becsepegtetjük 4,67 g (43 mmól) metoxi-acetil-kloridnak
HU 206 686 Β ml diklór-metánban készített oldatát. A kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet egymást követően vízzel, 3 n sósav-oldattal és vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A diklór-metánt ledesztilláljuk, így 7,67 g cím szerinti vegyületet kapunk halványbama olajként (tisztaság: 93,6%).
’H-NMR (CDC13):Ó 2,44 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,94 (s,
3H), 4,00 (s,2H), 6,8-7,3 (m,3H) (ii) 2-(2-Metoxi-etil-amino)-6-metil-benzil-alkohol előállítása
2,28 g lítium-alumínium-hidridnek 45 ml száraz éterben készített szuszpenziójához 20 perc alatt jéghűtés közben hozzácsepegtetjük 7,76 g (30 mmól) (i) lépés szerint előállított metil-(2-metoxi-acetamido-6-metil)-benzoátnak 20 ml száraz dietil-éterben készített oldatát. A kapott reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az így kapott reakcióelegyhez jéghűtés közben telített vizes nátrium-szulfát oldatot adunk, és így a feleslegben lévő lítium-alumínium-hidridet elbontjuk. A szerves fázist összegyűjtjük és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, így 5,42 g cím szerinti vegyületet kapunk halványbama kristályos anyagként (kitermelés: 91,7%). ’H-NMR (CDC13):Ó 2,31 (s, 3H), 3,27 (t, 2H, J = 5 Hz),
3,36 (s, 3H), 3,60 (t, 2H, J=5 Hz), 4,69 (s, 2H),
6,3-7,2 (m, 3H) (iii) 2-[2-(2-Metoxi-etil-amino-6-metil)-benzil-tio]imidazol előállítása
5,42 g (28 mmól) 2-(2-metoxi-etil-amino)-6-metilbenzil-alkoholnak 55 ml diklór-metánban készített oldatához 10 perc alatt jéghűtés közben hozzácsepegtetjük 2,7 ml tionil-kloridnak 10 ml diklór-metánban készített oldatát. A kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük jéghűtés közben. Az oldószert ledesztilláljuk, így halványsárga kristályos terméket kapunk. A kapott kristályos terméket hozzáadjuk 3,36 g 2-merkaptoimidazolnak 35 ml etanolban készített oldatához 15 perc alatt, majd a reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. Az etanolt ledesztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot és 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk. A szerves fázist öszszegyűjtjük és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A kloroformot ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk és dietil-éter/hexán elegyéből kristályosítjuk, így
5,27 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályos anyagként (kitermelés: 68,4%).
’H-NMR (CDC13):Ö 2,21 (s, 3H), 3,32 (t, 2H, J =
Hz), 3,42 (s, 3H), 3,71 (t, 2H, J = 5 Hz), 4,20 (s,
2H), 6,3-7,1 (m, 3H), 7,03 (s, 2H) (iv) 2-[2-(2-Metoxi-etil-amino)-6-metil-benzilszulfinil]-imidazol előállítása
1,50 g (5,4 mmól) 2-[2-(2-metoxi-etil-amino)-6-metil-benzil-tio]-imidazolt feloldunk 15 ml kloroformnak, 15 ml metanolnak és 1,5 ml ecetsavnak az elegyében. A kapott reakcióelegyhez 2,3 ml 35%-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot és 48 mg ammónium-metavanadátot adunk jéghűtés közben. A kapott reakcióelegyet
1,5 órán át keverjük jéghűtés közben. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez keverés közben 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk. A szerves fázist összegyűjtjük és 20 ml 0,05 n vizes nátrium-hidroxidoldattal mossuk, majd 20 ml 0,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. Az összegyűjtött vizes fázishoz kis részletekben 15 ml 1 n vizes ammónium-klorid-oldatot adunk. A kiváló olajos terméket kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és a kloroformot ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot dietil-éterből kristályosítjuk, így 1,09 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályos porként (kitermelés: 68,7%)
IR v (KBr): cm·' 3340,2870, 1585, 1520, 1470,1440,
1305,1105,1020,960,770 ’H-NMR (CDC13/CD3OD = 2/1 ν/ν):δ 2,22 (s, 3H),
3,1-3,8 (m, 4H), 3,42 (s, 3H), 4,39 (d, IH, J =
Hz), 4,62 (d, IH, J= 14 Hz), 6,4-7,2 (m, 3H),
7.27 (s,2H)
Op.: 129-132 °C (bomlik)
5. példa
2-[2-(2-Etoxi-etil-amino)-benzilszulfinil]-imidazol előállítása (i) Metil-(2-etoxi-acetamido)-benzoát előállítása
4,53 g (30 mmól) metil-antranilátnak és 6,1 ml trietil-aminnak 50 ml diklór-metánban készített oldatához 15 perc alatt jéghűtés közben hozzácsepegtetjük
4,41 g (36 mmól) etoxi-acetil-kloridnak 10 ml diklórmetánban készített oldatát. A kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet egymást követően vízzel, 4 n sósav-oldattal és 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, így 7,66 g cím szerinti vegyületet kapunk halványbama olajként (tisztaság: 92,8%). ’H-NMR (CDC13):ö 1,37 (t, 3H, J = 7 Hz), 3,70 (q, 2H,
J = 7 Hz), 3,93 (s, 3H) 4,10 (s, 2H), 6,9-8,8 (m, 4H) (ii) 2-(2-Etoxi-etil-amino)-benzil-alkohol előállítása
3,42 g lítium-alumínium-hidridnek 90 ml tetrahidrofuránban készített szuszpenziójához hozzácsepegtetjük jéghűtés közben 10 perc alatt 7,66 g (30 mmól) (i) lépés szerint előállított metil-(2-etoxi-acetamido)-benzoátnak 15 ml tetrahidrofuránban készített oldatát. A reakcióelegyet 1 ótán át 70 °C hőmérsékleten visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott reakcióelegyhez telített vizes nátrium-szulfát-oldatot adunk jéghűtés közben, így a feleslegben lévő lítium-alumínium-hidridet elbontjuk. A szerves fázist összegyűjtjük, és az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk kloroformban. A kapott reakcióelegyet vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A kloroformot ledesztilláljuk, így 5,27 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként (kitermelés: 90,1%) ’H-NMR (CDC13):6 1,20 (t, 3H, J = 7 Hz), 3,30 (t, 2H,
J = 5 Hz), 3,53 (q, 2H, J=7 Hz), 3,66 (t, 2H, J =
Hz), 4,62 (s, 2H), 6,4-7,4 (m, 4H) (iii) 2-[2-(2-Etoxi-etil-amino)-benzil-tio]-imidazol előállítása
5.27 g (27 mmól) 2-(2-etoxi-etil-amino)-benzil-alkoholnak 50 ml diklór-metánban készített oldatába jég7
HU 206 686 Β hűtés közben hozzácsepegtetjük 10 perc alatt 3,0 ml tionil-kloridnak 10 ml diklór-metánban készített oldatát. A kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük jéghűtés közben. Az oldószert ledesztilláljuk, így halványsárga kristályos terméket kapunk. A kapott kristályos terméket hozzáadjuk 15 perc alatt 3,24 g 2-merkaptoimidazolnak 35 ml etanolban készített oldatához, majd a reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. Az etanolt ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyaghoz kloroformot és 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk. A szerves fázist összegyűjtjük és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A kloroformot ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk és dietil-éter/hexán elegyéből kristályosítjuk, így 3,25 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga kristályos anyagként (kitermelés: 43,4%).
•H-NMR (CDCl3):ö 1,22 (t, 3H, J = 7 Hz), 3,37 (t, 2H,
J = 5 Hz), 3,61 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,78 (t, 2H, J =
Hz), 4,13 (s, 2H), 6,4-7,3 (m, 4H), 6,99 (s, 2H) (iv) 2-[2-(2-Etoxi-etil-amino)-benzilszulfinil]-imidazol előállítása
1,50 g (5,4 mmól) 2-[2-(2-etoxi-etil-amino)-benziltio]-imidazolt feloldunk 15 ml kloroform, 15 ml metanol és 1,5 ml ecetsav elegyében. A kapott reakcióelegyhez 2,3 ml 35%-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot és 48 mg ammónium-metavanadátot adunk jéghűtés közben. A kapott reakcióelegyet 3 órán át jéghűtés közben keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk és keverjük. A szerves fázist összegyűjtjük és 0,1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, majd 20 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes fázishoz kis részletekben 30 ml 1 n vizes ammóniumklorid-oldatot adunk. A kiváló olajos terméket kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és a kloroformot ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot dietil-éterből kristályosítjuk, így 0,84 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályos porként (52,9%).
IR v (KBr): cm'1 3370, 2870, 2840, 1605, 1585, 1525,
1310, 1130, 1115, 1110, 1040,750,500 ‘H-NMR (CDCI3/CD3OD = 1/1 ν/ν):δ 1,24 (t, 3H,
J = 7 Hz), 3,28 t, 2H, J = 5 Hz), 3,59 (q, 2H, J = 7
Hz), 3,69 (t, 2H, J = 5 Hz), 4,31 (d, IH, J= 13 Hz),
4,53 (d, IH, J= 13 Hz), 6,4-7,3 (m, 4H), 7,21 (s,
2H)
Op.: 119-121 °C (bomlik)
6. példa
2-[2-(3-MetoxÍ-propil-amino)-benzilszulfinil]-imidazol előállítása (i) 3-Metoxi-propionsav-nátriumsó előállítása g (212 mmól) metil-3-metoxí-propionátnak 250 ml metanolban készített oldatához jéghűtés közben hozzácsepegtetjük 8,9 g (212 mmól) nátrium-hidroxidnak 25 ml vízben készített oldatát. A reakcióelegyet 30 percig keverjük ugyanezen a hőmérsékleten, majd egy éjszakára hűtőszekrénybe helyezzük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot csökkentett nyomáson szárítjuk. így 26,2 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 98,1%) ‘H-NMR (CD3OD):ó 2,41 (t, 2H, .1 = 7 Hz), 3,33 (s,
3H), 3,63 (q, 2H, J = 7 Hz) (ii) Metil-N-(3-metoxi-propanoil)-antranilát előállítása
12,6 g (100 mmól) (i) lépés szerint előállított nátriumsónak 100 ml benzolban készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten keverés közben 5 perc alatt hozzácsepegtetünk 8,0 ml (110 mmól) tionil-kloridot. A reakcióelegyet ezután 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Jéghűtés közben az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk. A szűrlethez 15,1 g (100 mmól) metil-antranilátot és 13,8 g (100 mmól) kálium-karbonátot adunk. A kapott reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az így kapott reakcióelegyhez jeges vizet adunk, majd a reakcióelegyet egymást követően 6 n sósav-oldattal, telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, így
8,8 g olajos terméket kapunk. Ezt hexánból kristályosítjuk, így 8,3 g g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga kristályos anyagként.
'H-NMR (CDC13):ő 2,69 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,40 (s,
3H), 3,76 (t, 2H, J = 6 Hz) 3,91 (s, 3H), 7,05 (dt, IH,
J= 1 Hz, 8 Hz), 7,52 (dt, IH, J = 2 Hz, 8 Hz), 8,00 (dd, IH, J = 2 Hz, 8 Hz), 8,73 (dd, IH, J = 1 Hz,
Hz).
(iii) 2-(3-Metoxi-propil-amino)-benzil-alkohol előállítása
0,96 g (25,3 mmól) lítium-alumínium-hidridnek 40 ml száraz tetrahidrofuránban készített szuszpenziójához jéghűtés közben 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 4,0 g (16,9 mmól) metil-N-(3-metoxi-propanoil)antranilátnak 10 ml száraz tetrahidrofuránban készített oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd jéghűtés közben telített vizes nátrium-szulfát-oldatot adunk hozzá a feleslegben lévő lítium-alumínium-hidrid elbontása céljából. 40 ml dietiléter hozzáadagolása után az oldhatatlan anyagokat sellaiten való szűréssel eltávolítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így 3,1 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olajként (kitermelés: 94,0%).
Ή-NMR (CDC13):5 1,92 (m, 2H), 3,25 (t, 2H, J = 6
Hz), 3,34 (s, 3H), 3,51 (t, 2H, J = 6 Hz), 4,62 (s, 2H),
6,4-7,5 (m, 4H) (iv) 2-[2-(3-Metoxi-propil-amino)-benzil-tio]-imidazol előállítása
2,9 g (14,8 mmól) 2-(3-metoxi-propil)-amino-benzil-alkoholnak 29 ml diklór-metánban készített oldatához jéghűtés közben 5 perc alatt hozzácsepegtetjük
1,3 ml (17,8 mmól) tionil-kloridnak 3 ml diklór-metánban készített oldatát. A kapott reakcióelegyet 15 percig keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert szobahőmérsékleten csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz 10 ml diklór-metánt adunk. A
HU 206686 Β kapott diklór-metános elegyet kis részletekben hozzáadjuk 2,22 g (22,2 mmól) 2-merkapto-imidazolnak 22 ml etanolban készített oldatához, és a kapott reakcióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, Az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz jeget és telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldatot adunk. Az így kapott reakcióelegyet dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, és egymást követően telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, így 2,7 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olajként (kitermelés: 65,8%).
‘H-NMR (CDC13):ö 1,92 (m, 2H). 3,23 (t, 2H, J = '
Hz), 3,32 (s, 3H), 3,54 (t, 2H, J = 6 Hz), 4,14 (s,
2H), 6,3-7,2 (m, 4H), 7,02 (s, 2H) (v) 2-[2-(3-Metoxi-propil-amino)-benzilszulfinil]imidazol előállítása
2,7 g (9,74 mmól) 2-[2-(3-metoxi-propil-amino)benziltio]-imidazolnak 27 ml kloroformban készített oldatához jéghűtés közben mintegy 10 perc alatt hozzáadunk 2,1 g (9,74 mmól, tisztaság: 80%) m-klór-perbenzoesavat. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és a kapott reakcióelegyet 30 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist elválasztjuk, és egymást követően telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 6 ml 0,1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A kapott reakcióelegyet 6 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal (6 mmól) extraháljuk. A lúgos reakcióelegyet telített ammónium-klorid-oldattal az ammónia megjelenéséig meglúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot acetonitril/dietil-éter elegyéből kristályosítjuk, így 890 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárga kristályos anyagként (kitermelés: 31,2%).
IR v (KBr): cm-’ 3390,2870,1600,1580,1510,1310,
1115,1100,1035,1000,890,745 ‘H-NMR (CDC13):ö 1,86 (m, 2H), 2,9-3,2 (m, 2H),
3,32 (s, 3H), 3,49 (t, 2H, J=6 Hz), 4,23,4,52 (mind d, 2H, J= 13 Hz), 4,95 (széles, IH), 6,4-7,3 (m, 6H)
Op.: 100-107 °C (bomlik)
7. példa
2-[2-(2-Etoxi-etil-amino)-5-metil-benzilszulfinil]imidazol előállítása (i) Metil-(2-etoxi-acetamido-5-metiI)-benzoát előállítása
4,95 g (30 mmól) metil-5-metil-antranilátnak és
6,5 ml trietil-aminnak 50 ml diklór-metánban készített oldatához jéghűtés közben 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 4,78 g (39 mmól) etoxi-acetil-kloridnak 15 ml diklór-metánban készített oldatát. A kapott reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük.
Az így kapott reakcióelegyet egymást követően 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, 3 n sósav-oldattal és 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A diklór-metánt ledesztilláljuk, így 7,60 g cím szerinti vegyületet kapunk halványbama kristályos anyagként (kitermelés: elméleti, tisztaság: 99,1%).
Ή-NMR (CDC13):5 1,37 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,33 (s, 3H),
3,69 (q, 2H, J = 7 Hz) 3,92 (s, 3H), 4,09 (s, 2H),
7,1-8,7 (m,3H) (ii) 2-(2-Etoxi-etil-amino)-5-metil-benzil-alkohol előállítása
2,28 g lítium-alumínium-hidridnek 70 ml tetrahidrofiiránban készített szuszpenziójához jéghűtés közben 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 7,60 g (30 mmól) metil(2-etoxi-acetamido-5-metil)-benzoátnak 20 ml tetrahidrofuránban készített oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatő hűtő alatt forraljuk, majd a kapott reakcióelegyhez telített vizes nátrium-szulfát-oldatot adunk jéghűtés közben a feleslegben lévő lítium-alumínium-hidrid elbontása céljából. A szerves fázist dekantálással összegyűjtjük, és az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk kloroformban, és a kapott oldatot vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A kloroformot ledesztilláljuk, így 7,19 g cím szerinti vegyületet kapunk halványbama olajként (kitermelés: elméleti, tisztaság: 87,2%).
‘H-NMR (CDC13):5 1,20 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,23 (s,
3H), 3,28 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,52 (q, 2H, J = 7 Hz),
3,64 (t, 2H, J = 6 Hz), 4,60 (s,' 2H) 6,4-7,1 (m, 3H) (iii) 2-[2-(2-Etoxi-etil-amíno)-5-metil-benzil-tio]imidazol előállítása
7,19 g (30 mmól) (ii) lépés szerint előállított 2-(2-etoxi-etil-amino)-5-metil-benzil-alkoholnak 60 ml diklór-metánban készített oldatához jéghűtés közben 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 2,8 ml tionil-kloridnak 10 ml diklór-metánban készített oldatát. A kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert ledesztilláljuk, így barna olajos termék marad vissza. A kapott olajos terméket feloldjuk 20 ml diklór-metánban. A diklór-metános oldatot 15 perc alatt hozzáadjuk 3,60 g 2-merkapto-imidazolnak 36 ml etanolban készített oldatához, és az így kapott reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az etanolt ledesztilláljuk és a visszamaradó anyaghoz kloroformot és 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk. A szerves fázist elválasztjuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A kloroformot ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot dietiléter/hexán elegyéből kristályosítjuk, így 6,82 g cím szerinti vegyületet kapunk halványbarna kristályos porként (kitermelés: 78,1%).
‘H-NMR (CDC13):ö 1,23 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,15 (s, 3H),
3,35 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,62 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,78 (t,
2H, J = 5 Hz), 4,10 (s, 2H), 6,4-7,1 (m, 3H), 6,99 (s,
2H) (iv) 2-[2-(2-Etoxi-etil-amino)-5-metil-benzilszulfinil]-imidazol előállítása
6,00 g (21 mmól) 2-[2-(2-etoxi-etil-amino)-5-metilbenzil-tioj-imidazolt feloldunk 60 ml diklór-metán,
HU 206 686 Β ml metanol és 6,0 ml ecetsav elegyében. A kapott reakcióelegyhez jéghűtés közben hozzáadunk 9,0 ml 35%-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot és 120 mg ammónium-metavanadátot. Az így kapott reakcióelegyet
2,5 órán át keverjük jéghűtés közben. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez keverés közben 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, és kétszer 40 ml 0,1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, majd kétszer 40 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk és az oldhatatlan anyagokat szűréssel összegyűjtjük. A szűrlethez kis részletekben 100 ml 1 n vizes ammónium-klorid-oldatot adunk. A kiváló kristályos terméket szűréssel összegyűjtjük és elegendő mennyiségű vízzel mossuk. A kapott terméket csökkentett nyomáson szobahőmérsékleten szárítjuk, így
3,61 g cím szerinti vegyületet kapunk halványbama kristályos porként (kitermelés; 57,4%).
IR v (KBr): cm'1 3320, 2960, 2900, 2860, 1615, 1520,
1470, 1435, 1420, 1335, 1310, 1105, 1020,795, 780 ‘H-NMR (CDC13/CD3OD = 1/1 ν/ν):δ 1,23 (t, 3H,
J = 7 Hz), 2,13 (s, 3H), 3,24 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,58 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,69 (t, 2H, J = 6 Hz), 4,29 (d, IH,
J= 13 Hz), 4,42 (d, IH, J= 13 Hz), 6,4-7,0 (m, 3H),
7,22 (s, 2H)
Op.: 145-146 °C (bomlik)
8. példa
2-[4,6-Dimetil-5-metoxi-2-(2-metoxi-etil-amino)benzil-szulfinil]-imidazol előállítása (i) N-(3,5-DimetiI-4-metoxi-feníl)-2-metoxi-acetamid előállítása
5,00 g (33 mmól) 3,5-dimetil-4-metoxi-anilinnak és 7,1 ml trietil-aminnak 50 ml diklór-metánban készített oldatához hozzácsepegtetjük jéghűtés közben 30 perc alatt 4,31 g (40 mmól) metoxi-acetil-kloridnak 20 ml diklór-metánban készített oldatát. A kapott reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd egymást követően 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal és 3 n sósav-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A diklór-metánt ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot dietil-éter/hexán elegyéből kristályosítjuk, így 6,70 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályos anyagként (kitermelés: 90,7%) ’H-NMR (CDC13):ó 2,27 (s, 6H), 3,48 (s, 3H), 3,69 (s,
3H), 3,98 (s, 2H), 7,21 (s, 2H), 8,07 (széles s, IH) (ii) 3,5-Dimetil-4-metoxi-N-(2-metoxi-etil)-anilin előállítása
2,50 g lítium-alumínium-hidridnek 70 ml tetrahidrofuránban készített szuszpenziójához jéghűtés közben 10 perc alatt hozzáadunk 6,70 g (30 mmól) N-(3,5-dimetil-4-metoxi-fenil)-2-metoxi-acetamidot. A kapott reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az így kapott reakcióelegyhez jéghűtés közben telített vizes nátrium-szulfát-oldatot adunk a feleslegben lévő Iítium-alumínium-hidrid elbontása céljából. A szerves fázist dekantálással elválasztjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz diklór-metánt és vizet adunk. A diklór-metános fázist elválasztjuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, így 6,50 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olajként (kitermelés: elméleti, tisztaság: 96,6%).
Ή-NMR (CDC13):ö 2,22 (s, 6H), 3,22 (t, 2H, J = 5 Hz),
3,37 (s, 3H), 3,58 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,65 (s, 3H), 6,29 (s, 2H) (iii) 3,5-Dimetil-4-metoxi-N-(2-metoxi-etil)-2-[metil-tio-metil]-anilin előállítása
6,50 g (30 mmól) (ii) lépés szerint előállított 3,5-dimetil-4-metoxi-N-(2-metoxi-etil)-anilinnek és 3,3 ml dimetil-szulfidnak 100 ml diklór-metánban készített oldatához jéghűtés közben 30 perc alatt hozzáadunk 5,98 g N-klór-szukcinimidet. A reakcióelegyet 10 percig jéghűtés közben keverjük, majd hozzáadunk 6,3 ml trietilamint, és a reakcióelegyet 1 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcó befejeződése után a reakcióelegyhez 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A diklór-metánt ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, így
5,62 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olajként (kitermelés: 69,6%).
'H-NMR (CDC13):8 2,06 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,27 (s,
3H), 3,27 (t, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,65 (t,
2H), 3,75 (s, 2H), 6,37 (s, IH).
(iv) 3,5-Dimetil-4-metoxi-N-(2-metoxi-etil)-2-[(metilszulfinil)-metil]-anilin előállítása
5,62 g (21 mmól) 3,5-dimetil-4-metoxi-N-(2-metoxi-etil)-2-[metil-tio-metiI]-ani!ínt feloldunk 50 ml kloroform és 5 ml metanol elegyében, A kapott reakcióelegyhez jéghűtés közben 15 perc alatt hozzáadunk 3,61 g 85%-os m-klór-perbenzoesavat. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez kloroformot és 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A kloroformot ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, így 3,74 g cím szerinti vegyületet kapunk halványbarna kristályos anyagként (kitermelés: 62,8%).
Ή-NMR (CDC13):5 2,22 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,59 (s,
3H), 3,22 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,61 (t, J =
Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,96 (d, J= 14 Hz, IH),
4,18 (d,J = 14 Hz), 6,43 (s, IH) (v) 2-[4,6-Dimetil-5-metoxi-2-(2-metoxi-etil-amino)-benzil-tio]-imidazol előállítása
3,74 g (13 mmól) 3,5-dimetil-4-metoxi-N-(2-metoxietil)-2-(metilszulfinil-metil)-anilinnek 40 ml diklór-metánan készített oldatán hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk át szobahőmérsékleten 10 percig, A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot feloldjuk 20 ml diklór-metánban. A kapott reakcióelegyet hozzáadjuk 3,9 g 2-merkaptoimidazolnak 40 ml etanolban készített oldatához 10 perc alatt, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az etanolt ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyaghoz diklór-metánt és 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A
HU 206686 Β diklór-metánt ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó ányagot dietiléter/hexán elegyéből kristályosítjuk, így 3,16 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályos porként (kitermelés: 75,0%).
’H-NMR (CDC13):ö 2,16 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,30 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,42 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,67 (t, 2H, J = 5 Hz), 4,18 (s, 2H), 6,42 (s, IH), 7,04 (s, 2H) (vi) 2-[4,6-Dimetil-5-metoxi-2-(2-metoxi-etil-amino)-benzilszulfinil]-imidazol előállítása
2,00 g (6,2 mmól) 2-[4,6-dimetil-5-metoxi-2-(2metoxi-etil-amino)-benzil-tio]-imidazolt feloldunk 20 ml kloroform és 2 ml metanol elegyében. A kapott reakcióelegyhez nátrium-klorid/jég hűtés közben 20 perc alatt hozzáadunk 1,27 g 85%-os m-klór-perbenzoesavat. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez kloroformot és 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk. A szerves fázist összegyűjtjük és 2x20 ml 0,05 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A kapott reakcióelegyet 30 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldattal extraháljuk, a vizes fázist elválasztjuk és kloroformmal mossuk. A mosott reakcióelegyhez 45 ml 1 n vizes ammónium-klorid-oldatot adunk. A kiváló olajos terméket diklór-metánnal extraháljuk, és a diklór-metános fázist elválasztjuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A diklór-metánt ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyagot dietil-éter/hexán elegyéből kristályosítjuk, így 0,78 g cím szerinti vegyületet kapunk halványbama kristályos porként (kitermelés: 37%).
IR v (KBr): cm'1 3200, 2900, 2880, 1580,1500, 1460, 1410, 1330, 1240, 1210, 1120, 1090, 1050, 1040, 1020,1000,860,750 ’H-NMR (CDC13/CD3OD = 1/1 ν/ν):δ 2,15 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,23 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,42 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,67 (t, 2H, J = 5 Hz), 4,39 (d, IH, J =
Hz), 4,61 (d, IH, J= 14 Hz), 6,46 (s, IH), 7,27 (s,2H)
Op.: 110-111 °C (bomlik).
Készítmény előállítási példák
1. példa
Tabletták előállítása
A tabletták (220 mg) a következő komponenseket tartalmazzák:
hatóanyag 50 mg
laktóz 103 mg
keményítő 50 mg
magnézium-sztearát 2 mg
hidroxi-propil-cellulóz 15 mg
2. példa Kapszulák előállítása Kemény zselatin kapszulák (350 mg) a következő
komponenseket tartalmazzák:
hatóanyag 40 mg
laktóz 200
keményítő 70
polivinii-pirrolidon 5
kristályos cellulóz 35
3. példa
Granulátumok előállítása
A granulátumok (1 g) a következő komponenseket
tartalmazzák:
hatóanyag 200 mg
laktóz 450
búzakeményítő 300
hidroxi-propil-celulóz 50
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű imidazol-származékok - a képletben
    R2 jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport, amely 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal van helyettesítve,
    R3, R4,.R5 és R6jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, azzal a feltétellel, hogy a négy szubsztituens közül legalább egy hidrogénatom előállítására, azzaljellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben
    R2, R3, R4, R5 és R6jelentése az (I) általános képletnél megadott és
    X jelentése lehasadó csoport 2-merkapto-imidazollal reagáltatunk és a kapott (ΙΠ) általános képletű imidazol-származékot - a képletben R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése az (I) általános képletnél megadott - oxidáljuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében az R2 szubsztituensben lévő 1-4 szénatomos alkoxicsoport metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, nbutoxi-, izobutoxi- vagy terc-butoxi-csoport, és R2 jelentésében a 2-6 szénatomos alkilcsoport, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, terc-butil-, n-pentil-, izopentil-, neopentil-, n-hexil- vagy izohexilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyűleteket alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R3, R4, R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, terc-butil-, n-pentil-, izopentil-, neopentil-, n-hexil-, izohexil-csoport, metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, terc-butoxi-, pentil-οχί-, hexil-oxi-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyűleteket alkalmazunk.
HU904946A 1989-08-10 1990-08-09 Process for producing new imidazol derivatives HU206686B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP20919289 1989-08-10

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU904946D0 HU904946D0 (en) 1991-01-28
HUT54663A HUT54663A (en) 1991-03-28
HU206686B true HU206686B (en) 1992-12-28

Family

ID=16568877

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU904946A HU206686B (en) 1989-08-10 1990-08-09 Process for producing new imidazol derivatives

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5091403A (hu)
EP (1) EP0412529B1 (hu)
JP (1) JP2794640B2 (hu)
KR (1) KR960011377B1 (hu)
AT (1) ATE102610T1 (hu)
AU (1) AU630839B2 (hu)
CA (1) CA2022903A1 (hu)
DD (1) DD297159A5 (hu)
DE (1) DE69007203T2 (hu)
DK (1) DK0412529T3 (hu)
ES (1) ES2062223T3 (hu)
FI (1) FI903967A0 (hu)
HU (1) HU206686B (hu)
MX (1) MX171158B (hu)
NO (1) NO179004C (hu)
PL (1) PL163654B1 (hu)
RU (2) RU2026293C1 (hu)
ZA (1) ZA906247B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2614756B2 (ja) * 1988-08-10 1997-05-28 日本ケミファ株式会社 イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
JPH0770083A (ja) * 1993-07-05 1995-03-14 Nippon Chemiphar Co Ltd イミダゾール誘導体を有効成分とする血圧降下剤
JP3046924B2 (ja) * 1995-03-27 2000-05-29 株式会社アラクス イミダゾリン誘導体又はそれらの可能な互変異性体及びそれらの製造方法並びにそれらを有効成分とする創傷治療薬
WO2013018899A1 (ja) 2011-08-03 2013-02-07 協和発酵キリン株式会社 ジベンゾオキセピン誘導体

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0251536A1 (en) * 1986-06-24 1988-01-07 FISONS plc Benzimidazoles, their production, formulation and use as gastric acid secretion inhibitors
IT1222412B (it) * 1987-07-31 1990-09-05 Chiesi Farma Spa Tiometil e sulfinil metil derivati ad azione antisecretiva acida gastrica,loro procedimento di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
JP2614756B2 (ja) * 1988-08-10 1997-05-28 日本ケミファ株式会社 イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤

Also Published As

Publication number Publication date
HU904946D0 (en) 1991-01-28
MX171158B (hu) 1993-10-05
NO903514L (no) 1991-02-11
RU2026293C1 (ru) 1995-01-09
DD297159A5 (de) 1992-01-02
PL163654B1 (pl) 1994-04-29
EP0412529B1 (en) 1994-03-09
NO179004B (no) 1996-04-09
RU2069212C1 (ru) 1996-11-20
DK0412529T3 (da) 1994-04-05
CA2022903A1 (en) 1991-02-11
HUT54663A (en) 1991-03-28
AU630839B2 (en) 1992-11-05
KR960011377B1 (ko) 1996-08-22
NO903514D0 (no) 1990-08-09
US5091403A (en) 1992-02-25
DE69007203D1 (de) 1994-04-14
AU6085190A (en) 1991-02-14
FI903967A0 (fi) 1990-08-10
ZA906247B (en) 1991-06-26
PL286432A1 (en) 1991-04-22
KR910004573A (ko) 1991-03-28
JPH03163065A (ja) 1991-07-15
DE69007203T2 (de) 1994-07-28
ES2062223T3 (es) 1994-12-16
JP2794640B2 (ja) 1998-09-10
ATE102610T1 (de) 1994-03-15
EP0412529A1 (en) 1991-02-13
NO179004C (no) 1996-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR920004936B1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법.
HU195210B (en) Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds as active substance
AU2003223953A1 (en) Monocyclic aroylpyridinones as antiinflammatory agents
HU179022B (en) Process for producing substituted 2-bracket-2-benzimidasolyl-bracket closed-pyridines
CZ210992A3 (en) Pyrazolopyrimidine compounds, process of their preparation and use
HU206709B (en) Process for producing new 3-/4-/1-substituted-4-piperazinyl/-butyl/-4-thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU208811B (en) Process for producton of biaryl-compounds and pharmaceutical compositions comprising them as medical agent
SU1757464A3 (ru) Способ получени аминопроизводных бензоксазолона
CS247098B2 (en) Production method of substituted 2-phenyl hexahydro-1,2,4-triazine-3,5-diones
US5017581A (en) Pyridonecarboxylic acids and their anti-bacterial compositions
JPS6025423B2 (ja) １，４−ジヒドロピリジンの製法
KR100199356B1 (ko) 피리딘유도체, 이의 제조방법 및 용도
HU206686B (en) Process for producing new imidazol derivatives
HU198059B (en) Process for producing new 4,5-dihydrooxazole derivatives
KR940007314B1 (ko) 신규 이미다졸 유도체
IE52164B1 (en) Aroyl amino acids
AU617181B2 (en) Quinolonecarboxylic acids
HU197566B (en) Process for producing 2-benzimidazolyl-alkyl-thiosulfinyl and -sulfonyl derivatives and pharmaceuticals comprising same as active ingredient
SU1225482A3 (ru) Способ получени производных цис-бицикло @ 3,3,0 @ октана
EP1627875A1 (en) Method for producing cyclic diamine derivative or salt thereof
JP2816974B2 (ja) ベンズイミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
US5180836A (en) Imidazole derivatives
GB2173187A (en) Condensed 2-substituted thiazole derivatives
KR970001476B1 (ko) 아미드기를 가지는 신규한 벤즈이미다졸 유도체
JPH068283B2 (ja) ベンズイミダゾ−ル誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee