NO300805B1 - Nye substituerte salicylsyrer - Google Patents

Nye substituerte salicylsyrer Download PDF

Info

Publication number
NO300805B1
NO300805B1 NO941799A NO941799A NO300805B1 NO 300805 B1 NO300805 B1 NO 300805B1 NO 941799 A NO941799 A NO 941799A NO 941799 A NO941799 A NO 941799A NO 300805 B1 NO300805 B1 NO 300805B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
spin system
hydroxy
added
solution
Prior art date
Application number
NO941799A
Other languages
English (en)
Other versions
NO941799D0 (no
NO941799L (no
Inventor
Karl Hubert Agback
Leif Ahrgren
Thomas Berglindh
Martin Haraldsson
Lars-Inge Olsson
Goeran Smedegaard
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia & Upjohn Ab filed Critical Pharmacia & Upjohn Ab
Publication of NO941799D0 publication Critical patent/NO941799D0/no
Publication of NO941799L publication Critical patent/NO941799L/no
Publication of NO300805B1 publication Critical patent/NO300805B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye substituerte salisylsyrer. Det har lenge vært kjent at forbindelser som inkluderer en salicylsyrestruktur koblet med en reduktiv kløyvbar bro —N=N- (=—A—) til en ringposisjon i en benzensulfonsyre, som i sin tur er amidert ved amingruppen av en aminsubstituert heterocyklisk ring som inkluderer konjugert dobbeltbindinger, kan utvise en terapeutisk effekt mot ulterativ kolitt, reumatoid artritt og andre sykdommer som betraktes å være autoimmune. Se f.eks. Askelof et al, US-A 2 396 145, Agback og Lindblom, US-A-3 915 951, T. Pullar: Br. J. Clin. Pharmacol., vol. 30, sidene 501-510 (1990), I.G. Tumanova, Ia A. Sigidin: Ter-Arkh., vol 59, sidene 80-83 (1987), S.
Pacheco, K. Hillier, CL. Smith, Brazilian J. Med. Biol.
Res., vol. 23, sidene 1323-34 (1990) og C. Astbury, J. Hill, J.R. Lowe, D. Campbell, H.A. Bird, British J. Rheumatology,
vol 29, sidene 465-467 (1990). Autoimmune sykdommer er beskrevet og eksemplifisert i bl.a. I. Roitt, J. Brostoff, D. Male: Immunology, 2nd ed., 1989.
Den best kjente forbindelsen som innehar den forannevnte terapeutiske effekten er sulfasalazin. Selv om analoger av sulfasalazin har være beskrevet, har ennå ingen resultert i et akseptert medikament.
Sulfasalazin er klinisk effektiv i behandling av autoimmune sykdommer, slik som f.eks. reumatoid artritt, ulterativ kolitt, ankylosis spondylitt, reaktiv artritt, psoriasis artritt. Se f.eks. D.R. Porter og H.A. Capell: Bailliers Clin. Rheumatol., vol. 4, sidene 535-551 (1990), M.B. Ferraz, P. Tugwell, C.H. Goldsmith og E. Atra: J. Rheumatol., vol.
17, sidene 1482-1486 (1990), A.K. Gupta, C.N. Ellis, M.T. Siegel, E.A. Duell, C.E.M. Griffiths, T.A. Hamilton, B.J. Nickoloff og J.J. Voorhees: Arch. Dermatol, vol. 126, sidene 487-493 (1990), G. Watkinson; Drugs, vol. 32: suppl. 1,
sidene 1-11 (1986).
Medikamentene som for det meste blir foreskrevet i behandling av reumatoid artritt er antiinflammatoriske medikamenter, såkalte NSAID (ikke-steroidiske anti-inflammatoriske
medikamenter). Disse medikamentene ansees å virke mot
5 symptomene i sykdommen. På den annen side er sulfasalazin klassifisert som et sykdoms-modifiserende medikament. Også tilhørende samme gruppe medikamenter er gullsalter, penicill-amin, kloroquin og de immunosuppressive medikamentene med
metotreksat, azatioprin og cyklofosfamid, og alle har
™ radikalt divergerende strukturer.
Et antall farmakologiske modellsystemer er tilgjengelig for å evaluere medikamenter som er potensielt brukbare for
behandling av autoimmune sykdommer. En av de mest viktige
<!>5 egenskapene ved NSAID i slike modellsystemer er deres evne til å hemme prostaglandinsyntese og de dermed forbundede biologiske effektene.
Sulfasalazin avviker radikalt fra det aktive mønsteret av
20 NSAID i slike modellsystemer, både klinisk og eksperimentelt. Sulfasalazin har blitt karakterisert i en lang rekke modeller som vurderes å være relevante for å beskrive den sykdoms-modif iserende effektive komponenten. Det har f.eks. vært vist
at aktivering av immunkompetente og inflammatoriske celler er 25 påvirket av salfasalazin fordi den hemmer aktivering og proliferasjon av T-lymfocytter og også aktivering av granulocyter og frigjøring av mediatorer.
Den kliniske effekten av sulfasalazin ved behandling av
'° ulterativ kolitt har vært tillagt 5-aminosalicylsyre, som blir dannet ved reduktiv spalting av det opprinnelige molekylet i colon. Sulfapyridin blir dannet samtidig. Når man behandler andre autoimmune sykdommer, slik som reumatoid
artritt f.eks., har den effektive komponenten blitt betraktet 35 å være det intakte sulfasalazinmolekylet eller frigjort sulfapyridin, eller mest sannsynlig begge komponentene. De
sekundære effektene av sulfasalazin betraktes hovedsakelig å være beslektet med frigjort sulfapyridin.
Det er nå oppdaget en ny type av analoger til sulfasalazin som har god biologisk tilgjengelighet og effekter i modeller som blir anvendt ved studier av autoimmune sykdommer, slik som reumatoid artritt og ulterativ kolitt.
Foreliggende oppfinnelse angår således en ny forbindelse som er kjennetegnet ved formelen
hvor:
Ri er H eller lavere alkyl;
R2 er H eller halogen;
C 0
II II
A er -CH2-CH2, -CH=CH-, -C<=>C-, -C-CH2 eller -C-CH=CH;
Het er en evt. med lavere alkyl, halogen eller benzyloksy substituert pyridin-, isoxazol-, pyrimidin-, pyridazin- eller benzothiazolring.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en immunmodulerende effekt i biologiske systemer, f.eks. ved å hemme immuno-kompetent og inflammatorisk celleaktivering og i deres farmakologiske profil likner de sulfasalazin, men er ofte mer aktiv. Som en konsekvens er forbindelsene ifølge oppfinnelsen potensielle medikamenter for å behandle slike autoimmune sykdommer som reumatoid artritt, ulterativ kolitt, ankyloserende spondylitt, reaktiv artritt, psoriasis, psoriasis artritt, Morbus Crohn, multippel sklerose, type 1 diabetes, skleroderma, myasthenia gravis, Sjogrens syndrom, systematisk lupus erythematosus og kronisk astma. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan muligens også bli anvendt for å behandle andre sykdommer, særlig de sykdommene som har en immunologisk komponent, uavhengig av om forbindelsene er kjent for denne medisinske vitenskap eller ikke.
Fordi disse nye forbindelsene ikke har evne til å danne sulfapyridin eller andre toksiske analoger derav på grunn av den spesielle naturen til nevnte forbindelser, er det meget sannsynlig at nevnte forbindelser mangler sideeffekten som skyldes fri sulfapyridin. Eksperimenter har vist at den biologiske tilgjengeligheten i laboratoriedyr ofte er mye større for forbindelsene ifølge oppfinnelsen enn for sulfasalazin og dens analoger.
Som oppsummering kan man si at de nye forbindelsene viser seg meget fordelaktige som medikamenter for behandling av autoimmune sykdommer. De nye forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli produsert på flere måter.
Oppfinnelsen angår også farmasøytiske sammensetninger som inkluderer forbindelsene, særlig til oral anvendelse, eventuelt i kombinasjon med en organisk eller uorganisk inert bærer som er velegnet for oralt inntak og/eller andre konvensjonelle additiver. Den farmasøytiske sammensetningen kan f.eks. være i form av en tablett, drasje, kapsel, etc, eventuelt enterisk belagt eller oppløsninger og suspensjoner som inneholder forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Den farmasøytiske sammensetningen kan bli fremstilt på en kjent måte av en person med kompetanse innenfor fagfeltet, ved å blande forbindelsen med det ønskede bærermateriale og/eller ytterligere additiver, og omdanne denne blandingen til en
ønsket galenisk form i overensstemmelse med det forannevnte. Oppløsninger og suspensjoner blir fremstilt på en kjent måte ved hjelp av farmasøytisk passende additiver. Doseringen blir tilpasset kravene og ønskene i de individuelle situasjonene, og doseringer på 50-2000 mg/dag i det tilfellet med voksne pasienter kan nevnes som en generell indikasjon.
Eksempler
Identiteten til alle sluttforbindelser har blitt bestemt ved deres NMR-spektra og renheten ved tynnsjiktkromatografi (TLC) eller væskekromatografi. NMR-protonspektra har blitt bestemt på et 500 MHz NMR-spektrometer, med denteriumbehand-let dimetylsulfoksid som oppløsningsmiddel dersom annet ikke er angitt. NMR-kjemisk skift er gitt i ppm.
Eksempel 1
2- hvdroksy- 5- r f 4- f( 2- pyridinylamino) sulfonyl~ l f enyll etynvll-benzos<y>re
Eksempel la
Metvl- 5- f( trimetylsilyl ) etynyll2- hydroksybenzoat
Til en oppløsning av metyl-2-hydroksy-5-jodbenzoat (275 g, 0,92 mol) i tørr trietylamin (2000 ml) ble det tilsatt diklorbis(trifenylfosfin)palladium (3 g, 0,004 mol) og kobber(I) jodid (1,6 g, 0,008 mol). Blandingen ble avluftet med nitrogen. Trimetylsilylacetylen (100 g, 10 mol) ble tilsatt med en sprøyte og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50°C. Etter 30 min hadde det dannet seg et voluminøst presipitat av aminhydrojodid og etter 2 timer var reaksjonen fullført i henhold til TLC. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet i vakuum. Resten ble renset ved tørrflammekrornatografi på silika, ved å anvende toluen som elueringsmiddel. Utbytte 211 g (92%).
Eksempel lb
Metvl- 5- etynyl- 2- hydroksybenzoat
En blanding av metyl 5-[(trimetylsilyl)etynyl]-2-hydroksybenzoat (100 g, 0,57 mol) og kaliumfluoriddihydrat (150 g, 1,59 mol) i DMF (600 ml) ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Oppløsningen ble ekstrahert med eter (3 x 400 ml) og de kombinerte eterekstraktene ble vasket med IM HC1 (2 x 200 ml) og vann (2 x 100 ml). Eterlaget ble tørket med Na2S04 og inndampet til tørrhet. Utbytte 66,5 g (93%).
Eksempel lc
4-. iod- N-( 2- pyridinyl ) benzensulf onamid
4-jod-benzensulfonylklorid (52,3 g, 0,17 mol) ble oppløst i diklormetan (300 ml) og 2-aminopyridin (65 g, 0,69 mol) ble tilsatt. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager, vasket med 2 M svovelsyre (2 x 200 ml) og vann (100 ml), tørket med Na2S04 og inndampet til tørrhet. Utbytte 46,9 g (76%).
Eksempel ld
Metyl- 2- hydroksy- 5- f f4- f( 2- pvridinylaminoIsulfonyl] fenyll-etynvl1benzoat
4-jod-N-(2-pyridinyl)benzensulfonamid (35 g, 97 mmol) ble oppløst i en blanding av trietylamin og tetrahydrofuran (750 + 750 ml). Blandingen ble avluftet med nitrogen og diklor-bis(trifenylfosfin)palladium (1,2 g, 1,7 mmol) og kobber(I)-jodid (0,6 g, 3,4 mmol) ble tilsatt. Endelig ble metyl 5-etynyl-2-hydroksybenzoat (23 g, 130 mmol) tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 60"C i 4 timer, inndampet til tørrhet. Resten ble løst i kloroform (1000 ml) og vasket med vann (3 x 200 ml) og tørket med MgSO^j. Oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum. Utbytte 31 g (77%). Produktet kan bli renset ved flamme-kromatografi på silika med kloroform som elueringsmiddel.
Eksempel le
2- hydroksy- 5- f f4- f( 2- pyridinylamino) sulfonyllfenylletynyll-benzosyre
Esteren fra eksempel ld (23,7 g, 58 mmol) ble oppløst i 1 M NaOH (190 ml) og tilbakekjølt i 6 timer. Den kjølte oppløs-ningen ble surgjort med et overskudd 6 M HC1. Det dannede presipitatet fikk anledning til å stå i 2 timer, filtrert av og vasket med vann (3 x 200 ml). Det hvite produktet ble tørket ved 60<0>C i vakuum. Utbytte 21,7 g (95 %).
1- H-NMR: Spinnsystem A: S 7,00(d), 7,66(dd), 7,95(d):
(=salicylatring).
Spinnsystem B: S7,66(d,2H), 7,87(d,2E):
(=sentralbenzenring).
Spinnsystem C: S 7,18(d), 7,73(ddd), 6,84(dd), 7,96(dd): (=pyridinring).
Eksempel 2
2- hvdroksv- 5- f f4- f( 3- metyl- 2- pyridinylamino)- sulfonyll-fenylletynyllbenzosyre
Eksempel 2a
4-. i od- N-( 3- metyl- 2- pyridinyl Ibenzensul f onamid
Denne forbindelsen ble fremstilt hovedsakelig som tilsvarende forbindelse i eksempel lc. Utbytte 76 %.
Eksempel 2b
Metyl- 2- hydroksy- 5- r f 4 — f( 3- metyl- 2- pyridinylamino) sulfonyll-fenylletynyllbenzoat
Denne forbindelsen ble fremstilt hovedsakelig som tilsvarende forbindelse i eksempel ld. Utbytte 76 %.
Eksempel 2c
2- hydroksy- 5- f f 4 — f( 3- metyl- 2- pyridinylamino) sulfonyll-fenylletynyllbenzosyre
Denne forbindelsen ble fremstilt hovedsakelig som tilsvarende forbindelse i eksempel le. Utbytte 24,7 g (85 %).
<i>H-NMR: Spinnsystem A: S 7,04(d), 7,70(dd), 8,00(d):
(=salicylatring).
Spinnsystem B: § 7,70(d,2H), 7,96(d,2H):
(=sentralbenzenring).
Spinnsystem C: S 7,66(d, bred), 6,83(s, bred):
(=pyridinring).
Spinnssystem D: S 2,15(s): (=metylgruppe)
Breddeøkningen av signalene i pyridinringen er typisk for 3-metylsubstituerte derivater.
Eksempel 3
2- hydroksy- 5- f2- f4- f( 2- pyridinylamino) sulfonyllfenylletenyll-benzosyre
Eksempel 3a
Metyl- 5- etenyl- 2- hydroksybenzoat
Metyl-5-etynyl-2-hydroksybenzoat (8 g, 45,4 mmol) fremstilt ifølge eksempel lb ble oppløst i en blanding av dietyleter og lett petroleum (200 + 200 ml) i en hydrogeneringsflaske. Quinolin (1,7 ml) og palladium på CaCO^, forgiftet med Pb (Lindlar katalysator; 200 mg) ble tilsatt og flasken ble festet til en atmosfærisk trykkhydrogeringsapparatur. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur, og da var den beregnede mengden av hydrogen konsumert. Katalysatoren ble filtrert av og oppløsningen ble inndampet til tørrhet. Produktet ble renset ved flammekronratografi på silika, ved å anvende toluen som elueringsmiddel. Et nært kvantitativt utbytte ble oppnådd.
Eksempel 3b
Metyl- 2- hydroksy- 5- f2- f4- T( 2- pyridinylamino) sulfonyll-fenylletenyllbenzoat
4-jod-N-2-pyridinylbenzensulfonamid (25 g, 69 mmol) fremstilt ifølge eksempel lc, og metyl 5-etenyl-2-hydroksybenzoat (13,5
g, 76 mmol) ble oppløst i en blanding av trietylamin og tetrahydrofuran (150 + 800 ml). Blandingen ble oppvarmet til 80°C i 18 timer. Palladium(II)acetat (i totalt 0,5 g) ble tilsatt i små porsjoner under hele reaksjonstiden. Amin-hydrojodidet som var dannet ble filtrert av og filtratet dampet til tørrhet. Resten ble oppløst i kloroform (500 ml)
og renset ved flammekronratografi på silika med kloroform som elueringsmiddel. Oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum og resten oppløst i den minst mulige mengden av varm tetrahydrofuran. Produktet ble utfelt ved tilsetning av dietyleter.
Utbytte 13,5 g (47
Eksempel 3c
2- hydroksv- 5- r2- r4- r( 2- pyridinylamino) sulfonyllfenylletenvll-benzosyre
Metyl-2-hydroksy-5-[2-[4-[(2-pyridinylamino)sulfonyl]-fenyl]etenyl]benzoat (12 g, 29 mmol) ble oppløst i 1 M KOE (120 ml) og oppløsningen ble tilbakekjølt i 7 timer. Den avkjølte løsningen ble surgjort med et overskudd 1 M saltsyre. Presipitatet ble filtrert av og vasket med vann (3 x 200 ml). Produktet ble oppløst på nytt i en liten del IM NaOH. Vann og dioksan (500 + 500 ml) ble tilsatt og oppløs-ningen oppvarmet til 100°C. Oppløsningen ble surgjort med et overskudd av 1 M HC1, og produktet felt ut ved avkjøling. Utbytte 9 g (75 #). l-H-NMR: Spinnsystem A: S 7,02(d), 7,84(dd), 8,04(d): (=salicylatring).
Spinnsystem B: S 7,73(d,2H), 7,88(d,2H):
(=sentralbenzenring).
Spinnsystem C: S 7,22(d), 7,74(m), 6,89(ddd), 8,04(m): (=pyridinring)
Spinnsystem D: S 7,19(d), 7,38(d):
(=etendiylbro)
Eksempel 4
2- hydroksy- 5- f2- f4- f( 3- metyl- 2— pyridinylamino) sulfonyll-fenylletenyllbenzosyre
Eksempel 4a
Metyl- 2- hydroksy- 5- r2- r4- f( 3- metyl- 2- pyridinylamino) sul-fony11 feny11 etenvl1benzoat
Denne forbindelsen ble fremstilt analog til eksempel 3 fra 4-jod-N-(3-metyl-2-pyridinyl)-benzensulfonamid, fremstilt ifølge eksempel 2a, og metyl-5-etenyl-2-hydroksybenzoat, fremstilt ifølge eksempel 3a. Utbytte 52 %.
Eksempel 4b
2- hydroksy- 5- r2- r4- r( 3- metyl- 2- pyridinylamino) sulfonyll-fenylletenyllbenzosyre
Denne forbindelsen ble fremstilt analog til eksempel 3. Utbytte 82 %. l-H-NMR: Spinnsystem A: S 7,02(d), 7,85(dd), 8,04(d): (=salicylatring).
Spinnsystem B: S 7,74(d,2H), 7,92(d,2H):
(=sentralbenzenring).
Spinnsystem C: S 7,63(d, bred), 6,81(bred), 7,85(bred): (=pyridinring)
Spinnsystem D: S 7,21(d), 7,39(d):
(=etendiylbro)
Spinnsystem E: S 2,15(s): (=metylgruppe)
Breddeøkningen av signalene i pyridinringen er typisk for 3-metylsubstituerte derivater.
Eksempel 5
Isobutyl- 2- hydroksy- 5- r2- r4- r( 2- pyridinylamino) sulfonyll-fenylletenyllbenzoat
Eksempel 5a
I sobutyl - 2- hydroksy- 5 -. i odbenzoat
2-hydroksy-5-jodbenzosyre (477 g, 1,8 mol), isobutanol (225
g), kons.svovelsyre (20 ml) i toluen (2 1) ble tilbakekjølt i 6 timer ved å anvende en vannseparator. Løsningen ble avkjølt
og vasket med vann. Løsningen ble behandlet med avfargings-karbon og toluen ble inndampet. Resten ble krystallisert på nytt fra metanol. Utbytte 376 g.
Eksempel 5b
Isobutyl- 5- etenyl- 2- hydroksybenzoat
Isobutyl-2-hydroksy-5-jodbenzoat (16 g, 0,05 mol), tributylamin (13,9 g, 0,075 mol) og palladium(II)acetat (0,11 g, 0,5 mmol) ble oppløst i dimetylacetamid (100 ml) og oppløsningen ble fylt i en 250 ml trykkreaktor.
Luft ble drevet ut ved innløp av argon ved 10 bar etterfulgt av ventilering til omgivelsestrykk. Denne prosedyren ble gjentatt to ganger. Temperaturen ble øket til 90°C. Eten ved 13 bar ble ledet inn. Etter omrøring i 5 minutter ble gassen ventilert og etantrykket ble igjen hevet til 13 bar. Temperaturen ble øket til 110°C i løpet av 30 min. under kraftig omrøring og kontinuerlig innføring av eten for å holde trykket konstant ved 13 bar. Etter 1,5 timer var temperaturen sunket til 20°C og eten ble fjernet ved hjelp av argoninnførsel.
Oppløsningsmidlet ble inndampet ved 70° C. "Vann (150 ml) ble tilsatt. pH var justert til ca. 5 med saltsyre og oppløs-ningen ble ekstrahert med toluen (2x50 ml). Etter eks-traher ing på nytt med fortynnet natriumhydrogenkarbonat (50 ml) ble de kombinerte toluenekstraktene inndampet og produktet ble igjen som en olje. Destillering ved 0,5 mm Hg og 100-105°C ga 15,4 g (70 %) av kromatografisk rent materiale. Under destillasjon ble materialet beskyttet fra polymerisasjon ved tilsetning av 10 mg hydroquinon.
Eksempel 5c
Isobutyl- 2- h. vdroks. v- 5- r2- r4- r ( 2- pyridinylamino Isulfonyll-fenylletenyllbenzoat
Palladium(II)acetat (0,15 g, 0,67 mmol) ble tilsatt en omrørt oppløsning av isobutyl-5-etenyl-2-hydroksybenzoat (6,6 g, 30 mmol) og 4-jod-N-2-pyridinylbenzensulfonamid (10,8 g, 30 mmol) i dimetylacetamid (40 ml) og tributylamin (10 ml, 42 mmol) ved 95°C. Etter 100 min. ble oppløsningen filtrert og inndampet ved 50-60°C (badtemp.) inntil faststoffmaterialet fremkom. Blandingen ble fortynnet med isopropanol (0,5 1) og avkjølt i en fryser. Produktet ble filtrert av og ga 7,1 g (52 *).
<1>H-NMR: Spinnsystem A: S 7,0(d), 7,84(dd), 7,93(d):
(=salicylatring).
Spinnsystem B: S 7,70(d,2H), 7,84(d,2H):
(=sentralbenzenring).
Spinnsystem C: S 7,18(d), 7,69(ddd),
6,85(ddd), 8,0(dd): (=pyridinring).
Spinnsystem D: S 7,12(d), 7,36(d):
(=etendiylbro).
Spinnsystem E: 5 l,0(d, 6H), 2,l(m, 1H),
4,1 (d,2H): (=isobutylgruppe).
Eksempel 6
2- hvdroksv- 5- f 2 - f4 - f ( 2- pyridinylamino ) sul f on. vll f enyll etenvll - benzosyre
Eksempel 6a
I sopropyl - 2- hydroksy- 5-. i odbenzoat
2-hydroksy-5-jodbenzosyre (184 g, 0,7 mol), isopropanol (50 ml), kons.svovelsyre (5 ml) og p-toluensulfonsyre (10 g) i toluen (1 1) ble tilbakekjølt ved å anvende en vannseparator. Deler av isopropanol ble tilsatt med jevne mellomrom for å kompensere for tap av 2-propanol ved dehydratisering. Etter 24 timer ble oppløsningen avkjølt og vasket med vann. Toluen ble inndampet delvis. Iso-oktan ble tilsatt og utfelt 2-hydroksy-5-jodbenzosyre (106 g) ble filtrert av. Oppløsningen ble tatt til tørrhet og resten krystallisert på nytt fra metanol. Utbytte 64 g, (71 %, korrigert for utvunnet utgangsmateriale).
Eksempel 6b
Isopropyl- 5- etenyl- 2- hydroksybenzoat
Isopropyl-2-hydroksy-5-jodbenzoat (30,6 g, 0,1 mol) ble oppløst i en blanding av tributylamin (27,8 g, 0,15 mol) og dimetylacetamid. Etter tilsetning av palladium(II)acetat og luftventilering ble temperaturen øket til 110°C under argon. Eteninnførsel ble gjennomført ved å følge fremgangsmåten i eksempel 5b.
Reaksjonen ble avsluttet etter 1,5 timer ved avkjøling til romtemperatur og samtidig ventilering av eten.
Etter inndamping av oppløsningsmidlet i vakuum ved 70°C ble vann (100 ml) tilsatt og pH justert til ca. 5 med saltsyre. Ekstrahering med 2x50 ml toluen og etterfølgende inndamping ga et oljeaktig råmateriale.
Produktet "ble destillert ved 0,7 mm Hg ved 95-98° C. Utbytte 15,5 g (75 %) av kromatografisk rent materiale.
Eksempel 6c
2- hvdroksy- 5- T2- r4- r( 2- pyr i d inylam i no) sulfonvl1 fenvi1eteny1]-benzosyre
Isopropyl-5-etenyl-2-hydroksybenzoat ble reagert med 4-jod-N-(2-pyridinyl)benzensulfonamid tilsvarende fremgangsmåten i eksempel 5c. Etter reaksjon ble oppløsningsmidlet inndampet, toluen ble tilsatt og suspensjonen filtrert og vasket med toluen. Etter tørking på filteret og vasking med vann ble materialet hydrolysert og utfelt på samme måte som fremgangsmåten i eksempel 3c. Utbytte 40%.
NMR viste identitet med produktet i eksempel 3.
Eksempel 7
2- hydroksy- 5- f2- r4- r( 2- pyridinylaminoIsulfonyllfenylletenyll-benzosyre
Isobutyl-2-hydroksy-5-jod-benzoat (16 g, 0,05 mol) ble reagert med eten som beskrevet i eksempel 5b.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 85°C og 4-jod-N-(2-pyridinyl)benzensulfonamid (14,8 g, 0,0425 mol) og palladium(II)acetat (0,11 g, 0,5 mmol) ble tilsatt under omrøring.
Etter 4 timer ved 85°C hadde all sulfonamid blitt forbrukt men reaksjonsblandingen inneholdt fremdeles noe isobutyl 5-etenyl-2-hydroksybenzoat. En ytterligere mengde sulfonamid (2,6 g, 0,0075 mol) ble tilsatt og reaksjonen ble fortsatt i 18 timer.
Etter tilsetning av eddiksyre ble den varme blandingen tømt i kokende isopropanol (450 ml). Ved langsom avkjøling til 4°C ga oppløsningen 11,3 g av produktet. Ytterligere 1,5 g ble oppnådd ved å konsentrere den opprinnelige væsken til ca. 100 ml og avkjøling til 4°C. Totalutbytte 12,7 g (56%).
Materialet ble hydrolysert over natten ved tilbakekjøling i IM kaliumhydroksid (150 ml) og produktet ble utfelt ved tilsetning av overskudd IM HC1. Krystallisering på nytt fra maursyre/vann (70/30) ga etter filtrering og tørking 8,5 g (43%) produkt.
NMR viste identitet med produktet i eksempel 3.
Eksempel 8
Isobutyl- 2- hvdroksv- 5- r2- r4- f( 3- pyridinvlamino) sulfonyll-fenylletenyllbenzoat
10% palladium på trekull (0,5 g) ble tilsatt en oppløsning av isobutyl-5-etenyl-2-hydroksybenzoat (6,6 g, 30 mmol) og 4-jod-N-(3-metyl-2-pyridinyl)benzensulfonamid (11,2 g, 30 mmol) i dimetylacetamid (10 ml) og tributylamin (10 ml, 42 mmol) ved 110°C. Etter 90 min. ble oppløsningen filtrert og fortynnet med isopropanol (0,3 1) og avkjølt i en fryser. Produktet ble filtrert av, tørket og oppløst i kokende maursyre (100 ml). Løsningen ble filtrert og vann (65 ml) ble tilsatt. Etter avkjøling til kjøleskapstemperatur ble produktet filtrert av og tørket og ga 7,2 g (51%) produkt.
<1->H-NMR: Spinnsystem A: § 7,0(d), 7,84(d, bred), 7,94(s,
bred): (=salicylatring).
Spinnsystem B: S 7,69(d,2H), 7,9(d,2H):
(=sentralbenzenring).
Spinnsystem C: 5 7,58(d, bred), 6,74(bred), 7,8-8,0(bred): (=pyridinring)
Spinnsystem D: S 7,21(d), 7,35(d):
(=etendiylbro)
Spinnsystem E: S 2,l(s, bred): (=metylgruppe) Spinnsystem F: S l,0(d, 6H), 2,1 (m, skjult ved metyl av spinnsystem E), 4,1 (d, 2H): (=iso-butylgruppe).
Breddeøkningen av signalene i pyridinringen er typisk for 3-metylsubstituerte derivater.
Eksempel 9
Etyl- 2- hydroksy- 5- 1" f4- 1" ( 3- metyl- 2- pyridinylamino) sulfonyll-fenylletenyllbenzoat
Eksempel 9a
Etyl- 5- etynyl- 2- hydroksybenzoat
Denne forbindelsen ble syntetisert fra etyl-2-hydroksy-5-jodbenzoat analog til fremgangsmåten la og lb for tilsvarende etylester.
Eksempel 9b
Etyl- 2- hydroksy- 5- r f4- f( 3- metyl- 2- pyridinylamino) sulfonyll-fenylletenyllbenzoat
Tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,29 g, 0,25 mmol) og kobber(I)jodid (0,095 g, 0,5 mmol) ble tilsatt en oppløsning av etyl-5-etynyl-2-hydroksybenzoat (10,5 g, 55 mmol) og 4-jod-N-(3-metyl-2-pyridinyl)benzensulfonamid (18,7 g, 50 mmol) i tetrahydrofuran (75 ml) og trietylamin (75 ml) ved 55°C. Etter 2 timer ble det faste produktet samlet ved filtrering og vasket med saltsyre (IM). Materialet ble kokt i maursyre (300 ml) i 15 min. og filtrert. Vann (200 ml) ble tilsatt og produktet krystallisert ved avkjøling. Utbytte 17,3 g (79%).
<1>H-NMR (pyridin-ds som oppløsningsmiddel)
Spinnsystem A: S 7,ll(d), 7,70(dd), 8,14(d):
(=salicylatring).
Spinnsystem B: S 7,71(d,2H), 8,33(d,2E):
(=sentralbenzenring).
Spinnsystem C: S 7,37(d), 6,64(dd), 7,94(d):
(=pyridinring)
Spinnsystem D: S 2,ll(s, bred): (metylgruppe). Spinnsystem E: S 1,22 (t, 3H), 4,33 (q, 2H):
(=etylgruppe).
Eksempel 10
2- hydroksy- 5- r T4- F( 3- mety1- 2- pyridinylamino) sulfonyll-fenvlletenyllbenzosyre
Eksempel 10a
4-( 3- hydroksy- 3- metvl- l- butyn- l- yl)- N-( 3- metyl- 2- pyridinyl )-benzensulfonamid
4-jod-N-(3-metyl-2-pyridinyl)benzensulfonamid (37,4 g, 0,1
mol) ble tilsatt i porsjoner i en blanding av trietylamin (31 ml, 0,22 mol) og dimetylacetamid (25 ml) ved 60°C. Diklorbis-(trifenylfosfin)palladium (0,14 g, 0,002 mol) og Cul (0,08 g, 0,004 mol) ble tilsatt under et nitrogenteppe. Til slutt ble 2~metyl-3-butyn-2-ol (10,4 g, 0,125 mol) tilsatt i porsjoner i løpet av 20 min. for å beholde temperaturen i den eksoterme reaksjonen ved 65-70°C.
Blandingen ble omrørt ved 65°C i 1 time. Vann (250 ml) ble tilsatt og etter avkjøling til romtemperatur ble det slørede presipitatet filtrert av. 85% kaliumhydroksid (13,2 g, 0,2 mol) oppløst i vann ble tilsatt. Ca. 100 ml vann/trietylamin ble destillert av i vakuum ved 50°C. Den gjenværende løsningen ble ekstrahert med isobutylmetylketon (3x30 ml) og fra vannfasen ca. 50 ml isobutylmetylketon/vann ble inndampet ved 50°C.
Volumet ble justert til 300 ml med vann og etanol (100 ml) ble tilsatt. Saltsyre ble forsiktig dråpevis tilsatt ved 60°C inntil pH nådde 4. Ved avkjøling til 8°C utfelte produktet. Produktet ble filtrert av, vasket med vann og tørket. Utbytte 29,6 g, (90%).
Eksempel 10b
4- etvnyl- N-( 3- metyl- 2- pyridinyl) benzensulfonamid
4-(3-hydroksy-3-metyl-l-butyn-l-yl)-N-(3-metyl-2-pyridinyl)-benzensulfonamid (49,6, 0,15 mol) og vann (900 ml) ble oppvarmet til ca. 90°C under et nitrogenteppe. 85% kaliumhydroksid (64,9 g, 1,05 mol) ble tilsatt ved en hastighet under vedvarende kraftig koking. En kraftig koking ble opprettholdt i 2 timer uten tilbakekjøling for å effektivt fjerne aceton som ble dannet i reaksjon. Vann ble tilsatt for å holde volumet nærmest konstant.
Den varme oppløsningen ble tilsatt etanol (200 ml) som inneholdt en mindre mengde SOg. Saltsyre ble tilsatt dråpevis ved 90°C. Når en ugjennomsiktighet ble observert, ble aktivert karbon (1,5 g) tilsatt og løsningen filtrert. Fortsatt tilsetning av saltsyre ble gjort til pH 4 som sørget for utfelling av produktet.
Etter avkjøling til 8°C ble det faste materialet filtrert av og vasket med vann. Produktet ble tørket ved 80°C i vakuum i 18 timer. Utbytte 38,2 g (94%).
Eksempel 10c
Etyl- 2- hydroksy- 5- r f 4 — f( 3- metyl- 2- pyridinvlamino) sulfonyl]-f enyl1etenyllbenzoat
Diklorbis(trifenylfosfin)palladium (0,07 g, 0,1 mmol) og kobber(I)jodid (0,04 g, 0,2 mmol) ble tilsatt en oppløsning av etyl-2-hydroksy-5-jodbenzoat (14,9 g, 50 mmol) og 4-etynyl-N-(3-metyl-2-pyridinyl)benzensulfonamid (14,3 g, 50 mmol) i trietylamin (10 g, 0,1 mol) og dimetylacetamid (60 ml) ved 65°C. Varm etanol ble tilsatt etter 1 time og deretter varmt vann (100 ml) under omrøring. Det faste stoffet ble filtrert av etter avkjøling i kjøleskap og krysallisert på nytt fra maursyre og vann og ga 17,0 g (77%) produkt.
Eksempel lOd
2- hydroksy- 5- f f 4 — f( 3- metyl- 2- pyridinylamino) sulfonyll-fenylletenyllbenzosyre
Etyl-2-hydroksy-5-[[4-[(3-metyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]-fenyl]etynyl]benzoat (15,5 g, 35 mmol) ble tilbakekjølt i kaliumhydroksid (10 g, 0,15 mol) i vann (100 ml) i 1 time. Etter avkjøling til ca. 70°C ble etylacetat (50 ml) tilsatt og saltsyre ble tilsatt til den nådde pH 7-8. Avkjøling under omrøring og deretter filtrering ga et faststoff som ble oppløst i aceton (100 ml) og vann. Oppløsningen ble surgjort ved ca. 50°C og avkjølt, filtrert og vasket med vann. Utbytte 8,0 g (56%).
NMR viste identitet med produktet i eksempel 2.
Eksempel 11
Kalium- 2- hydroksy- 5- r f4- f( 3- metyl- 2- pyridinylamino) sulfonyll-fenylletenyllbenzoat
Eksempel lia
4-( 3- hydroksy- 3- metyl- l- butyn- l- yl)- N-( 3- metyl- 2- pyridinyl )-benzensulfonamid
Syntesen ble gjennomført som i eksempel 10a i 0,2 mol skala med aceton (100 ml) i stedet for dimetylacetamid som oppløsningsmiddel. Reaksjonstid ved tilbakekjøling (60-62°C) var 2 timer.
Utbytte 60,0 g, 91%.
Eksempel 11b
4- etynyl- N-( 3- metyl- 2- pyridinyl) benzensulfonamid Denne syntesen ble kjørt nøyaktig som i eksempel 10b.
Eksempel lic
Etyl- 2- hydroksy- 5 - 1" f4 - f( 3- metyl- 2- pyridinylamino) sulfonyll-f enyl1 etenyllbenzoat
Denne syntesen ble gjennomført som i eksempel 10c, med unntagelse av at saltsyre ble tilsatt etter etanol og vanntilsetning. Utbytte 72%.
Eksempel lid
Kalium- 2- hydroksy- 5- f f 4 — f( 3- metyl- 2- pyridinylamino) sulfonyll-f enyl1 etenyl1benzoat
Ety1-2-hydroksy-5-[[4-[(3-metyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]-fenyl]etenyllbenzoat (15,5 g, 35 mmol) ble tilbakekjølt i kaliumhydroksid (10 g, 0,15 mol) i vann (100 ml) i 1 time. Etter avkjøling til ca. 70°C, ble etylacetat (50 ml) tilsatt og saltsyre ble tilsatt til man nådde pH 7-8. Avkjøling med omrøring og deretter filtrering ga direkte 8,5 g av produktet (51%).
Tilsvarende syre av produktet viste seg å være identisk med produktet fra eksempel 2.
Eksempel 12
2- hydroksy- 5- r2- r4- r( 3- metyl- 2- pyridinylamino) sulfonyll-fenylletenyllbenzosyre
Eksempel 12a
4-( 2- brometyl)- N-( 3- metyl- 2- pyridinyl) benzensulfonamid
3- metyl-2-pyridinamin (432 g, 4,0 mol) ble oppløst i diklormetan (700 ml) og 4-(2-brometyl)benzensulfonylklorid (340 g, 1,33 mol) ble tilsatt ved romtemperatur. Etter 1 time ved 20°C ble oppløsningen oppvarmet til 35°C i 2 timer. Overskudd av fortynnet saltsyre ble tilsatt og deretter ble fasene separert. Etter vasking en gang med vann, ble den
organiske fasen tørket med MgSO^ og behandlet med avfargende karbon. Oppløsningen ble inndampet og varm etanol tilsatt resten som krystalliserte. Materialet ble samlet og krystallisert på nytt,fra toluen. Utbytte 178 g. En ytterligere masse på 36 g ble oppnådd ved opparbeiding av den opprinnelige væsken. Totalutbytte 45%.
Eksempel 12b
4- etenyl- N-( 3- metyl- 2- pyridinyl) benzensulfonamid
4-(2-brometyl)-N-(3-metyl-2-pyridinyl)benzensulfonamid (183 g, 0,5 mol) og kaliumhydroksid (120 g, 1,83 mol) og hydroquinon (lg) i etanol (2 1) ble tilbakekjølt i 1 time. 5 1 vann ble tilsatt og oppløsningen surgjort med eddiksyre. Det utfelte produktet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket. Utbytte 137 g (kvantitativ).
Eksempel 12c
Isobutvl- 2- hvdroksy- 5- r2- r4- r( 3- metyl- 2- pyridinylamino)-sulfonyllfenylletenyllbenzoat
Isobutyl-2-hydroksy-5-jodbenzoat (70,2 g, 0,22 mol) og 4-etenyl-N-(3-metyl-2-pyridinyl)benzensulfonamid (54,8 g, 0,20 mol) ble suspendert i en oppløsning av tributylamin (55,5 g, 0,3 mol) og palladium(II)acetat (0,44 g, 0,0022mol) i dimetylacetamid (200 ml).
Blandingen ble oppvarmet til 100°C i 3 timer. Aktivert karbon (2 g) ble tilsatt og suspensjonen filtrert og filtratet tømt i kokende isopropanol.
Oppløsningen ble langsomt avkjølt til 10°C og krystallene ble filtrert av. Filterkakene ble vasket med kald isopropanol (20 ml) og produktet ble tørket.
Utbytte 78 g, (83%).
Eksempel 12d
2- hvdroksv- 5- r2- f4- f( 3- metyl- 2- pyridinylamino) sulfonyll-fenylletenyllbenzosyre
Produktet fra eksempel 12c (78 g) ble tilsatt en oppløsning av kaliumhydroksid (50 g, 0,78 mol) i vann (600 ml) og blandingen ble tilbakekjølt over natten. Etter tilsetning av aktivert karbon (2 g) og natriumsulfitt (0,5 g) fikk blandingen anledning til å avkjøle med omrøring til romtemperatur og deretter filtrert.
Etter filtrering, etanol (600 ml) ble tilsatt og oppløsningen ble oppvarmet til ca. 90" C. Saltsyre (80 ml) ble tilsatt i en porsjon og etter ca. 3 min. begynte produktet å utfelle.
Suspensjonen ble langsomt avkjølt til romtemperatur og produktet ble filtrert av. Filterkaken ble grundig vasket med vann og tørket. Utbytte: 64 g, (78% samlet).
NMR viste identitet med produktet fra eksempel 4.
Eksempel 13
Isobutyl- 2- hydroksy- 5- f2- f4- f( 3- metyl- 2- pyridinylamino)-sulfonyllfenylletenyllbenzoat
Eksempel 13a
4-( 2- brometyl)- N-( 2- pyridinyl) benzensulfonamid
Denne forbindelsen ble syntetisert analog til eksempel 12a. Utbytte 67%.
Eksempel 13b
4- etenyl- N-( 2- pyridinyl) benzensulfonamid
Denne forbindelsen ble syntetisert analog til eksempel 12b. Utbytte 66%.
Eksempel 13c
Isobutyl- 2- hydroksv- 5- r2- r4- f( 2- pyridinylamino) sulfonyll-fenvlletenyllbenzoat
Isobutyl-2-hydroksy-5-jodbenzoat (19,2 g, 0,06 mol), 4-etenyl-N-(2-pyridinyl)-benzensulfonamid (13 g, 0,05 mol) og palladium(II)acetat (0,11 g, 0,0005 mol) ble suspendert i en blanding av tributylamin (13,8 g, 0,075 mol) og dimetylacetamid (50 ml).
Etter oppvarming og omrøring i 160 min. ved 85°C ble eddiksyre (5 ml) tilsatt og den varme blandingen ble tømt i kokende isopropanol (400 ml). Ved avkjøling i kjøleskap ble et presipitat dannet og dette ble samlet ved filtrering. Filterkaken ble vasket med vann og isopropanol.
Utbytte: 4,8 g (21,2%).
NMR viste identitet med produktet i eksempel 5.
Eksempel 14
2- hvdroksy- 5- f2- r4- f( 3- metyl- 2- pyridinylaminoIsulfonyll-fenvlletenyllbenzosyreacetonløsning
Kalium-2-hydroksy-5-[2-[4-[(3-metyl-2-pyridinylamino)-sulfonyl]fenyl]etenyllbenzoat (28 g) ble løst i vann (160 ml) og aceton (240 ml) under oppvarming til 50°C. Saltsyre (6 ml) ble raskt tilsatt. Produktet krystalliserte som en løsning som inneholdt ca. 0,14 mol aceton/mol 2-hydroksy-5-[2-[4-[(3-metyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etenyllbenzosyre. Utbytte 23,7 g.
<1->H-NMR: Spinnsystem A: S 7,04(d), 7,7(dd), 8,00(d): (=salicylatring). Spinnsystem B: S 7,70(d,2H), 7,95(d,2H):
(=sentralbenzenring).
Spinnsystem C: 5 7,66(d, bred), 6,83(s, bred), 7,84(s, bred): (=pyridinring)
Spinnsystem D: S 2,15(s, bred):
(=metylgruppe)
Spinnsystem E: S 2,10(s): (=aceton)
Breddeøkningen av signalene i pyridinringen er typisk for 3-metylsubstituerte derivater. Mengde av aceton tilsvarer ca. 0,15 ekvivalenter.
Eksempel 15
2- hydroksy- 5- f2- f4- f( 5- metyl- 2- pyridinylamino) sulfonyll-fenylletenyllbenzosyre
Eksempel 15a
Tributylammonium- 4- etenyl- benzensulfonat
4-(2-brometyl)benzensulfonylklorid (89,1 g, 0,36 mol) og kaliumhydroksid (86,2 g, 1,44 mol) og hydroquinon (0,5 g) ble tilbakekjølt i vann (1 1) og etanol (500 ml) i 3 timer.
Oppløsningen ble konsentrert til ca. 1 1 ved inndamping i vakuum og surgjøring med 2M svovelsyre (ca. 400 ml). Tributylamin (71,5 g, 0,39 mol) ble tilsatt og oppløsningen ekstrahert 4 ganger med diklormetan (150 ml hver gang). De kombinerte organiske fasene ble vasket med 0,5M svovelsyre (150 ml), tørket med magnesiumsulfat og tatt til tørrhet. Utbytte 134,1 g, kvantitativt.
Eksempel 15b
Metyl- 2- hydroksy- 5- r2-( 4- sulfofenyl) etenyllbenzoatkaliumsalt
Tributylammonium-4-etenyl-benzensulfonat (134 g, 0,36 mol), metyl-2-hydroksy-5-jod-benzoat (101 g, 0,36 mol), tributylamin (101 g, 0,54 mol) ble oppløst i dimetylacetamid (370 ml). Palladium(II)acetat (0,8 g, 0,0036 mol) og oppløsningen ble oppvarmet under omrøring til 85<0>C i 3 timer. Suspensjonen ble filtrert for å fjerne uoppløselig palladiumsalter og oppløsningen ble inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i diklormetan (500 ml). Med kraftig omrøring ble en oppløsning av kaliumhydroksid (94 g, 1,45 mol) i vann (300 ml) raskt tilsatt. Utfelt dikaliumsalt ble filtrert av og vasket med diklormetan og dietyleter. Etter tørking ble det faste materialet tilbakekjølt i eddiksyre (200 ml) i 30 min. Etter avkjøling til romtemperatur ble faste stoffer filtrert av og vasket med dietyleter. Utbytte 57,6 g (43%).
Eksempel 15c
Metvl- 2- acetyloksv- 5- r2-( 4- sulfofenvlletenvllbenzoatkalium-salt
Metyl-2-hydroksy-5-[2-(4-sulfofenyl)etenyl]benzoatkaliumsalt (57,5 g, 0,15 mol), eddiksyre (35 ml) og eddikanhydrid (142 ml) ble tilbakekjølt inntil hoveddelen av de faste stoffene hadde løst seg opp, og deretter ble mer eddikanhydrid (142 ml) og svovelsyre (1 ml) tilsatt. Etter koking i 1,5 time, ble blandingen avkjølt til romtemperatur og dietyleter tilsatt for å fullføre utfellingen. Etter filtrering og tørking var utbyttet 43,4 g (69%).
Eksempel 15d
Metvl- 2- acetyloksv- 5- r2-( 4- klorsulfonvl) fenvl) etenvllbenzoat
Metyl-2-acetyloksy-5-[2-[4-sulfofenyl)etenyl]benzoatkalium-salt (42,4 g, 0,104 mol) ble suspendert i diklormetan. Dimetylformamid (5 ml) og tionylklorid ble tilsatt, og blandingen ble tilbakekjølt med omrøring i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble vann (15 ml) tilsatt. Ved forsiktig tilsetning av 5M natriumhydroksid, ble pH i den vandige fasen justert til ca. 7. Fasen ble separert og den organiske fasen vasket med vann. Oppløsningen ble tørket (MgS04), behandlet med aktivert karbon og filtrert. Etter inndamping av oppløsningsmiddel ble den faste resten krystallisert på nytt fra toluen og petroleumeterblandingen. Utbytte 29,3 g (71%).
Eksempel 15e
2- hydroksv- 5- r2- f4- f( 5- metyl- 2- pyridinylamino) sulfonyll-fenylletenyllbenzosyre
Metyl-2-acetyloksy-5-[2-(4-(klorsulfonyl)fenyl)etenyl]benzoat (1,2 g, 0,003 mol) 2-amino-5-metyl-pyridin (0,39 g, 0,0036 mol) ble tilsatt til tørr pyridin (10 ml) og oppløsningen omrørt ved romtemperatur over natten. Oppløsningsmidlet ble inndampet og den faste resten omrørt med 2M svovelsyre. Etter filtrering ble 1,33 g mellomprodukt oppnådd. Dette ble tilbakekjølt med natriumhydroksid (0,6 g) i vann (20 ml) og etanol (10 ml) i 5 timer. Etter avkjøling og surgjøring med saltsyre, ble det krystallinske presipitatet filtrert av og vasket med vann. Etter omrøring med varmt vann i 1 time ble materialet samlet og tørket. Materialet ble krystallisert på nytt ved oppløsning i varm 70°C etanol med 3 ekvivalenter natriumhydroksid etterfulgt av surgjøring med saltsyre. Etter filtrering, vasking med vann og tørking var utbyttet 0,7 g (58%).
1- H-NMR: Spinnsystem A: S 7,01(d), 7,83(dd), 8,01(d):
(=salicylatring).
Spinnsystem B: S 7,72(d,2H), 7,82(d,2E):
(=sentralbenzenring).
Spinnsystem C: S 7,ll(d), 7,56(dd), 7,68(d):
(=pyridinring)
Spinnsystem D: S 7,17(d), 7,37(d):
(=etendiylbro)
Spinnsystem E: S 2,15(s): (=metylgruppe)
Eksempel 16
2- hydroksy- 5- f2- r4- r( 3-( fenylmetoksy)- 2- pyridinylamino)-sulfonyllfenylletenyllbenzosyre
Denne forbindelsen ble syntetisert analog til eksempel 15e. Utbytte 53%.
%-NMR: Spinnsystem A: S 6,99(d), 7,82(dd), 8,0(d):
(=salicylatring).
Spinnsystem B: S 7,71(d,2H), 7,93(d,2H):
(=sentralbenzenring).
Spinnsystem C: § 6,9(bred), 7,3(bred), 7,66(d): (=pyridinring)
Spinnsystem D: S 7,17(d), 7,38(d):
(=etendiylbro)
Spinnsystem E: S 7,48(s), 7,3-7,4(m):
(=fenylgruppe)
Spinnsystem F: S 5,15(s): (=metylengruppe).
Eksempel 17
5- f2- r4- r( 5- klor- 2- pyridinylamino) sulfonyllfenvlletenvll2-hydroksybenzosyre
Denne forbindelsen ble syntetisert analog til eksempel 15e. Utbytte 82%.
<1>H-NMR: Spinnsystem A: S 7,02(d), 7,84(dd), 8,04(d):
(=salicylatring).
Spinnsystem B: S 7,77(d,2H), 7,91(d,2H):
(=sentralbenzenring).
Spinnsystem C: S 7,14(d), 7,81(dd), 8,24(d):
(=pyridinring)
Spinnsystem D: S 7,20(d), 7,41(d):
(=etendiylbro)
Spinnsystem E: S 2,15(s): (=metylgruppe)
Eksempel 18
2- hydroksy- 5- r2- f4- r( 5- metyl- 3- isoksazolyl) aminosulfonyll-fenylletenyllbenzosyre
Denne forbindelsen ble syntetisert analog til eksempel 15e. Utbytte 78%.
<1>H-NMR: Spinnsystem A: 5 7,03(d), 7,85(dd), 8,05(d):
(=salicylatring).
Spinnsystem B: S 7,80(d,2H), 7,85(d,2H):
(=sentralbenzenring).
Spinnsystem C: S 6,18(s): (=isoksazolrin). Spinnsystem D: S 7,21(d), 7,43(d):
(=etendiylbro)
Spinnsystem E: S 2,33(s): (=metylgruppe).
Eksempel 19
2~ hydroksy- 5- r2- r4-["( 4- metyl- 2- pyrimidyl ) amino ) sulfonvll-fenylletenyllbenzosyreetanoloppløsning ( 2:1)
Denne forbindelsen ble syntetisert analog til eksempel 15e. Utbytte 38%.
^-H-NMR: Spinnsystem A: S 7,02(d), 7,84(dd), 8,03(d):
(=salicylatring).
Spinnsystem B: 5 7,76(d,2H), 7,97(d,2E):
(=sentralbenzenring).
Spinnsystem C: 5 7,20(d), 7,40(dd):
(=pyridinring)
Spinnsystem D: S 7,20(d), 7,40(d):
(=etendiylbro)
Spinnsystem E: S 2,30(s): (=metylgruppe) Spinnsystem F: 5 l,05(t, 0,5x3H),
3,42(d, 0,5x2H): (etanol).
Eksempel 20
2- hydroksy- 5- r2~ r4- f( 2- pyridazinyl) aminosulfonyllfenvll-eten<y>llbenzos<y>re
Denne forbindelsen ble syntetisert analog til eksempel 15e. Utbytte 67%.
1- H-NMR: Spinnsystem A: S 7,02(d), 7,84(dd), 8,03(d):
(=salicylatring).
Spinnsystem B: S 7,78(d,2H), 7,93(d,2E):
(=sentralbenzenring).
Spinnsystem C: S 8,24(s, 2H), 8,40(s):
(=pyridinring)
Spinnsystem D: S 7,20(d), 7,41(d):
(=etendiylbro)
Spinnsystem E: S 2,15(s): (=metylgruppe)
Eksempel 21
2- hvdroksy- 5- r2- f 4 — ff6- fluor-( 2- benzo fdltiazolyl11aminosulf onvl 1 f enyl 1 eten. vl 1 benzosyre
Denne forbindelsen ble syntetisert analog til eksempel 15e. Utbytte 27%.
1- H-NMR: Spinnsystem A: S 7,0(d), 7,85(dd), 8,03(d):
(=salicylatring).
Spinnsystem B: S 7,76(d,2H), 7,83(d,2E):
(=sentralbenzenring).
Spinnsystem C: S 7,77(dd), 7,25(ddd), 7,30(dd):
(=benzotiazolring)
Spinnsystem D: S 7,20(d), 7,38(d):
(=etendiylbro)
Eksempel 22
2- hvdroksy- 5- r2- r4- rN- metyl-( 2- pyridinyl) aminosulfonyll-fenvlletenyllbenzosyre
Denne forbindelsen ble syntetisert analog til eksempel 15e. Utbytte 81%.
<1>H-NMR: Spinnsystem A: S 7,02(d), 7,87(dd), 8,04(d):
(=salicylatring).
Spinnsystem B: S 7,56(d,2H), 7,73(d,2H):
(=sentralbenzenring).
Spinnsystem C: S 7,59(d), 7,85 (ddd), 7,25(dd), 8,32(dd): (=pyridinring)
Spinnsystem D: S 7,20(d), 7,42(d):
(=etendiylbro)
Spinnsystem E: S 3,2(s): (=metylgruppe).
Eksempel 23
2- hydroksy- 5- r2- r4- r( 2- pyridinylamino) sulfonyllfenylletenyll-benzosyre
Eksempel 23a
Isobutyl- 2- hydroksy- 5-[ 2 -( 4- sulfofenylletenyllbenzoat-dikaliumsalt
Tributylammonium-4-etenyl-benzensulfonat (55,2 g, 0,15 mol), isobutyl-2-hydroksy-5-jod-benzoat (47,8 g, 0,36 mol), tributylamin (41,4 g, 0,15 mol) ble oppløst i dimetylacetamid (150 ml). Palladium(II)acetat (0,33 g, 0,0015 mol) ble tilsatt og oppløsningen ble oppvarmet under omrøring til 85<0>C i 7 timer. Etter ca. 3 timer ble en ytterligere porsjon av isobutyl-2-hydroksy-5-jod-benzoat (23,9 g, 0,18 mol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i diklormetan (750 ml). Med kraftig omrøring ble en oppløsning av 0,5M kaliumhydroksid raskt tilsatt. Utfelt dinatriumsalt ble filtrert av og vasket med diklormetan. Utbytte 42 g, (68%).
Eksempel 23b
Isobutyl- 2- acetyloksy- 5- r2-( 4- sulfofenyl) etenyllbenzoatkaliumsalt
Isobutyl-2-hydroksy-5-[2-(4-sulfofenyl)etenyl]benzoat-dikaliumsalt (37,2 g, 0,09 mol) ble tilsatt en kokende løsning av eddiksyre (20 ml) og eddikanhydrid (80 ml). Svovelsyre (8 ml) ble tilsatt forsiktig og blandingen tilbakekjølt inntil hoveddelen av de faste stoffene hadde løst seg opp, og deretter ble mer eddikanhydrid (80 ml) tilsatt. Etter koking i 1 time, ble blandingen avkjølt ved romtemperatur. Dietyleter (350 ml) ble tilsatt og suspensjonen filtrert og vasket med dietyleter. Utbytte 36,1 g ( 88%).
Eksempel 23c
Isobutyl- 2- acetyloksy- 5- f2-( 4-( klorsulfonyl) fenylletenyll-benzoat
Isobutyl-2-acetyloksy-5-[2-(4-sulfofenyl)etyl]benzoat-kaliumsalt (36,1 g, 0,08 mol) ble suspendert i diklormetan. Dimetylformamid (20 ml) og tionylklorid (20 ml) ble tilsatt, og blandingen tilbakekjølt under omrøring i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble vann tilsatt. Ved forsiktig tilsetning av 5M natriumhydroksid, ble pE i den vandige fasen justert til ca. 7. Fasene ble separert og den organiske fasen vasket med vann. Oppløsningen ble tørket (MgSO^, behandlet med aktivert karbon og filtrert. Etter inndamping av oppløsningsmiddel, ble den faste resten krystallisert på nytt fra toluen og petroleumeterblanding. Utbytte 19,5 g (57%).
Eksempel 23d
2- hydroksy- 5- f 2- f 4- f( 2- pyridinylamino) sulfonyllfenylletenyll-benzosyre
Isobutyl-2-acetyloksy-5-[2-(4-(klorsulfonyl)fenyl)etenyl]-benzoat (1,99 g, 0,0046 mol) og 2-pyridinamin (l,3g, 0,0138 mol) ble omrørt i diklormetan (10 ml) ved 45°C i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur ble diklormetan (20 ml) og 2M svovelsyre (20 ml) tilsatt. Utfelt faststoff (1,3 g) ble samlet og vasket med vann. Den organiske fasen ble tatt til tørrhet og resten behandlet med kokende metanol som inneholder ammoniakk (2 ml) i 20 min. Etter avkjøling ble 0,6 g oppsamlet og dette ble kombinert med det første. Det kombinerte materialet (1,9 g) ble tilbakekjølt med kaliumhydroksid (1 g) i vann (50 ml). Etter surgjøring og filtrering, ble den faste resten løst i 70% etanol med ca. 3 ekvivalenter kaliumhydroksid ved kokepunktet og surgjort under koking med saltsyre. Etter filtrering og tørking, var utbyttet 1,25 g (70%).
NMR viste identitet med produktet i eksempel 3.
Eksempel 24
2- hydroksy- 5- r2- f4- f( 6- metyl- 2- pyridinylamino) sulfonyll-fenylletenyllbenzosyre
Denne forbindelsen ble syntetisert analogt til eksempel 23d. Utbytte 69%.
3- H-NMR: Spinnsystem A: S 7,0(d), 7,82(dd), 8,02(d):
(=salicylatring).
Spinnsystem B: 57,71(d,2H), 7,83(d,2H):
(=sentralbenzenring).
Spinnsystem C: S 7,04(d), 7,61(ddd), 6,66(d):
(=pyridinring).
Spinnsystem D: S 7,17(d), 7,36(d):
(=etendiylbro)
Spinnsystem E: S 2,30(s):
(=metylgruppe).
Eksempel 25
2- hydroksy- 5- f2- f4- f( 4- mety1- 2- pyridinylamino) sulfonyll-fenyll- etenvllbenzosyreetanolløsning ( 2:1)
Denne forbindelsen ble syntetisert analogt til eksempel 23d. Utbytte 69%.
1-H-NMR: Spinnsystem A: S 7,0(d), 7,83(dd), 8,02(d):
(=salicylatring).
Spinnsystem B: S7,72(d,2H), 7,84(d,2H):
(=sentralbenzenring).
Spinnsystem C: å 7,04(d), 6,69(ddd), 7,83(d):
(=pyridinring).
Spinnsystem D: S 7,18(d), 7,37(d):
(=etendiylbro)
Spinnsystem E: S 2,25(s):
(=metylgruppe).
Eksempel 26
2- hvdroksv- 5- r2- r4- r( 2- pyridinylamino) sulfonyllfenylletyl]-benzos<y>re
En oppløsning av 2-hydroksy-5-[2-[4-[(2-pyridinylamino )-sulfonyl]fenyl]etenyllbenzosyre (3 g, 7,5 mmol) i tetrahydrofuran (100 ml) og eddiksyre (100 ml) ble hydrogenert over palladium på trekull (10%, 0,3 g) og hydrogen ved atmosfærisk trykk og romtemperatur i 27 timer. Katalysatoren ble filtrert av og oppløsningsmiddel inndampet. Resten ble oppløst i en løsning av natriumhydroksid (0,3 g) i aceton (30 ml) og vann (30 ml). Oppløsningen ble surgjort med saltsyre ved ca. 50°C. Etter avkjøling krystalliserte produktet seg og ga 1,6 g (52%).
1- H-NMR: Spinnsystem A: S 6,81(d), 7,29(dd), 7,61(d):
(=salicylatring).
Spinnsystem B: S7,35(d,2E), 7,76(d,2H):
(=sentralbenzenring).
Spinnsystem C: S 7,13(d), 7,67(ddd), 6,84(ddd), 7,98(d): (=pyridinring).
Spinnsystem D: S 2,7-2,9(m,4H):
(=etendiylbro)
Eksempel 27
2- hydroksy- 5- f f4- f( 3- metyl- 2- pyridinylamino) sulfonyllfenyllacetyl] benzosyre
En oppløsning av 2-hydroksy-5-[[4-[(3-metyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etynyl]benzosyre (4,1 g, 0,01 mol) i maursyre (100 ml) ble tilbakekjølt i 30 timer. Vann (200 ml) "ble tilsatt og produktet krystallisert og ga 3,0 g (71%) produkt.
1- H-NMR: Spinnsystem A: S 7,08(d), 8,20(dd), 8,48(d):
(=salicylatring).
Spinnsystem B: S7,42(d,2H), 7,90(d,2H):
(=sentralbenzenring).
Spinnsystem C: S 7,62(d), 7,78(bred), 7,82(bred): (=pyridinring).
Spinnsystem D: S 4,45(s):
(=metylenbro)
Spinnsystem E: S 2,15(s):
(=metylgruppe).
Eksempel 28
2- hydroksv- 5- r f 4 — T( 2- pyridinylamino) sulfonyllfenyllacetyl1 - benzosyre
Forbindelsen ble fremstilt fra 2-hydroksy-5-[[4-[2-pyridinylamino)sulfonyl]fenyl]etynyl]benzosyre etter fremgangsmåten i eksempel 27.
1- H-NMR: Spinnsystem A: S 7,05(d), 8,14(dd), 8,44(d):
(=salicylatring).
Spinnsystem B: S7,38(d,2H), 7,81(d,2H):
(=sentralbenzenring).
Spinnsystem C: S 7,16(d), 7,69(ddd), 6,84(ddd), 7,98(dd): (=pyridinring).
Spinnsystem D: 5 4,4(s):
(=metylenbro)
Eksempel 29
2- hydroksy- 5-[" l- okso- 3- r4- r ( 2- pyridinylamino) sulfonyl 1 f enyll - 2- propenyllbenzosyre
4- formyl-N-(2-pyridinyl)benzensulfonamid (5,7 g, 0,022 mol), 5- acetyl-2-hydroksybenzosyre (6,64 g, 0,044 mol) i 5M
natriumhydroksid (20 ml) ble omrørt i 3 dager ved romtemperatur. Oppløsningen ble fortynnet med vann (100 ml) og eddiksyre ble dråpevis tilsatt i overskudd. Det utfelte ble samlet ved filtrering og vasket med vann. Etter tørking, ble materialet krystallisert på nytt fra eddiksyre og tørket ved 120°C i vakuum. Utbytte 6,4 g, 66%.
1- H-NMK: Spinnsystem A: S 7,12(d), 8,35(dd), 8,58(d):
(=salicylatring).
Spinnsystem B: S7,93(d,2H), 8,05(d,2H):
(=sentralbenzenring).
Spinnsystem C: 5 7,23(d), 7,76(ddd), 6,88(ddd), 8,02(m): (=pyridinring).
Spinnsystem D: S 7,77(d), 8,02(d):
(=oksopropendiylbro)
Eksempel 30
2- hvdroksv- 5- f f 4 — f( 3- metyl- 2- pyridinylamino) sulfonyll-fen<y>lletynyllbenzosyre
Eksempel 30a
4- metvifenyl- 4- 1odbenzensulfonat
4-jodbenzensulfonylklorid (604 g, 2 mol) ble tilsatt under omrøring til en oppløsning av 4-metylfenol (227g, 2,1 mol) og trietylamin (222g, 2,2 mol) i toluen (1,5 1). Suspensjonen ble omrørt ved 60°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble
tilsatt til overskudd av fortynnet saltsyre. Det utfelte ble filtrert av og vasket med etanol. En annen mengde ble oppnådd ved å konsentrere den opprinnelige toluenvæsken og oppsamlet faststoffmateriale på samme måte. De kombinerte mengdene ble krystallisert på nytt fra 2-propanol (2,5 1). Utbytte 680 g, 91%.
Eksempel 30b
4- metylfenvl- 4-( 2- trimetylsilyletynyl) benzensulfonat
4-metylfenyl-4-jodbenzensulfonat (374 g, 1 mol) ble oppløst i tetrahydrofuran (1 1). Trietylamin (200 g, 2 mol), diklorbis-(trifenylfosfin)palladium (1,1 g, 1,6 mmol) og kobber(I) jodid (1,9 g, 10 mmol) ble tilsatt. Oppløsningen ble oppvarmet til 40°C og trimetylsilyletyn (108 g, 1,1 mol) ble tilsatt i løpet av 15 min under omrøring og avkjøling for å holde reaksjonstemperaturen under 55°C. Nær slutten av tilsetningen endret fargen i reaksjonsblandingen fra gul til brunaktig grønn. Reaksjonsblandingen ble holdt ved ca. 40°C i 30 min, filtrert fra partikkelformet materialet og oppløsningsmiddel inndampet. Resten ble oppløst i toluen og vasket med fortynnet saltsyre. Etter tørking og behandling med aktivert karbon, ble oppløsningen inndampet. 392 g av det oljeaktige produktet ble oppnådd, og inneholdt noe toluen. Materialet ble dannet direkte i neste trinn uten ytterligere rensing.
Eksempel 30c
4- metylfenvl- 4- etynylbenzensulfonat
Den rå oljeholdige 4-metylfenyl-4-(2-trimetylsilyletynyl)-benzensulfonat fra foregående trinn (392 g) ble oppløst i dimetylformamid (800 ml). Vann (20 ml) og kaliumfluorid (50 g, 0,86 mol) ble tilsatt. Løsningen ble mørk. Etter 20 min ble det fortynnet med vann og det utfelte oljeaktige produktet størknet snart. Materialet ble samlet og oppløst i kokende heptan (4 1). Oppløsningen ble behandlet med aktivert karbon og tørket med magnesiumsulfat. Etter filtrering av oppløsningen gjennom et lag (1 cm) av aluminiumoksid ble det oppnådd et krystallinsk produkt ved tre mengder ved krystal-lisasjon og inndamping. Totalutbytte var 242 g, 89% i de to trinnene fra 4-metylfenyl-4-jodbenzensulfonat.
Eksempel 30d
Etyl- 2- hvdroksy- 5- l" r4-( 4- metylfenoksysulfonyl) fenylletvnyll-benzoat
Etyl-2-hydroksy-5-jodbenzoat (58,5 g, 0,2 mol), 4-metylfenyl-4-etynylbenzensulfonat (54,4 g, 0,2 mol) og trietylamin (40 g, 0,4 mol) ble oppløst i tetrahydrofuran (100 g).
Oppløsningen ble oppvarmet til 50°C og diklorbis(trifenyl-fosfin)palladium (0,5 g, 0,72 mmol) og kobber(I)jodid (1 g, 5,2 mmol) ble tilsatt samtidig under omrøring. Reaksjonsblandingen ble mørk og trietylaminhydrojodid startet å utfelle etter ca. 10 min. Etter at man beholdt det ved 45°C i 45 min, ble suspensjonen tømt i fortynnet saltsyre og blandingen ble ekstrahert med toluen. Toluenløsningen ble inndampet til tørrhet. Resten ble triturert med acetonitril, filtrert av og tørket. Utbytte 73 g (84%). Det samlede materialet fra flere satser (270 g) ble krystallisert på nytt fra acetonitril (1,2 1). Utbytte 250 g.
Eksempel 30e
Etyl- 2- hvdroksy- 5- r( 4- sulfofenylletynyllbenzoatkaliumsalt
Etanol (500 ml) og toluen (100 ml) ble blandet og 200 ml destillert av. Natriummetall (11,5 g, 0,5 mol) ble tilsatt i porsjoner. Natriumetoksidoppløsningen ble oppvarmet til koking og etyl-2-hydroksy-5-[[4-(4-metylfenoksysulfonyl )-fenyl]etynyl]benzoat (43,6 g, 0,1 mol) ble tilsatt og oppløsningen tilbakekjølt i 30 minutter. Løsningen ble nøytralisert med eddiksyre og avkjølt. En tykk pasta ble dannet. Det faste ble filtrert av og vasket med etanol. Det ble oppløst i kokende vann og kaliumacetat ble tilsatt (90
g). Oppløsningen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og det krystallinske produktet ble filtrert av, vasket med aceton og
tørket ved 100°C. Utbytte i praksis kvantitativt. Produktet inneholder noen uorganiske salter.
Eksempel 30f
Etyl- 2- hydroksy- 5- f f4- klorsulfonylfenylletenyllbenzoat
Etyl-2-hydroksy-5-[[4-sulfonylfenyl]etenyl]benzoatkaliumsalt (19 g, 50 mmol) ble suspendert i toluen (100 ml). Dimetylformamid 1 ml) og tionylklorid (12 g) ble tilsatt og suspensjonen ble tilbakekjølt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble tilsatt i en nesten mettet natriumkloridoppløsning og den utfelte oljen ble ekstrahert med toluen. Oppløsningen ble tørket og tatt til tørrhet. Produktet var tilstrekkelig rent for det neste trinnet. Utbytte 16, 88%.
Eksempel 30g
Etyl- 2- acetyloksy- 5- f f4- klorsulfonylfenylletenyllbenzoat
Etyl-2-hydroksy-5-[[4-klorsulfonylfenyl]etenyl]benzoat (16 g, 44 mmol) ble oppløst i eddikanhydrid (40 ml) ved 120°C. Svovelsyre (ca. 0,4 ml) ble tilsatt dråpevis. Etter 5 minutter ble løsningen fortynnet med toluen (ca. 100 ml) og tilsatt til mettet natriumkloridoppløsning under kraftig røring. Fasene ble separert og toluenløsningen tørket og inndampet. Mer toluen ble tilsatt og inndampingen gjentatt. Det oljeholdige produktet krystalliserte. Produktet var tilstrekkelig rent for det neste trinnet. Utbytte 17,0 g (95%).
Eksempel 30h
2- hydroksy- 5- r f 4- f( 3- metyl- 2- pyridinylamino) sulfonyll-fenylletenyllbenzosyre
3- metyl-2-pyridinamin (1,3 g, 12 mmol) ble oppløst i tørr pyridin (20 ml) og etyl-2-acetyloksy-5-[(4-klorsulfonyl-fenyl)etynyl]benzoat (4,1 g, 10 mmol) ble tilsatt. Oppløs-ningen ble holdt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampet og resten oppløst i en liten mengde tetrahydrofuran. Oppløsningen ble tilsatt til en tilbakekjølt løsning av kaliumhydroksid (6 g) i vann (100 ml)
og etanol (50 ml). Etter 15 min. ble løsningen surgjort med maursyre for å fremstille et presipitat. Det faste stoffet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket. Utbytte 1,2 g, 19%.
NMR viste identitet med produktet fra eksempel 2.
Eksempel 31
2- hydroksv- 5- r f4- r r3-( fenvlmetoksy)- 2- pyridinylaminol-sulfonvllfenylletenyllbenzosyre
Denne forbindelsen ble syntetisert analog til eksempel 30h. Produktet ble krystallisert på nytt fra eddiksyre og deretter nitrometan. Utbytte 58%.
<1>H-NMR: Spinnsystem A: S 7,06(d), 7,7(dd, overlapp med andre signaler), 8,0(d): (=salicylatring). Spinnsystem B: S 7,7(d,2H, overlapp med andre signaler), 8,02(d,2H): (=sentralbenzenring). Spinnsystem C: S 7,40(d, bred), 6,97(t, bred), 7,7(overlapp med andre signaler): (=pyridinring) Spinnsystem D: 5 7,53(d, 2H)), 7,43(t, 2H), 7,36 (t): (=fenylgruppe)
Spinnsystem E: S 5,10(s): (=metylgruppe)
Eksempel 32
5- f f 4- f( 5- klor- 2- pyridinamino) sulfonyllfenylletenyll- 2-hydroksybenzosyre
Denne forbindelsen ble syntetisert analog til eksempel 30h. Produktet ble krystallisert på nytt to ganger fra en dimetoksyetan/metylcykloheksanblanding. Utbytte 58%.
■1-H-NMR: Spinnsystem A: S 7,04(d), 7,70(dd), 7,99(d):
(=salicylatring).
Spinnsystem B: S 7,73(d,2H), 7,94(d,2H):
(=sentralbenzenring).
Spinnsystem C: S 7,12(d), 7,82(dd), 8,23(d):
(=pyridinring)
Eksempel 33
2- hydroksy- 5- f f 4 — f( 4- metyl- 2- pyridinyl) amino- sulfonyll-fenylletenyllbenzosyre
Denne forbindelsen ble syntetisert analog til eksempel 30h. Produktet ble oppløst i kaliumhydroksid ved pH ca. 9. Kaliumacetat ble tilsatt og utfelt kaliumsalt ble samlet ved filtrering. Saltet ble løst i vann (100 ml) og etanol (50 ml) og produktet felt ut ved surgjøring med maursyre. Saltsyre ble deretter tilsatt for å senke pH til mindre enn 2. Det faste stoffet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket. Utbytte 2,5 g, 61%.
1- H-NMR: Spinnsystem A: S 7,04(d), 7,7(dd), 7,98(d):
(=salicylatring).
Spinnsystem B: S 7,68(d,2E), 7,89(d,2H):
(=sentralbenzenring).
Spinnsystem C: S 6,70(dd), 7,07(bred), 7,82(d):
(=pyridinring)
Spinnsystem D: 5 2,24(s): (=metylgruppe)
Eksempel 34
2- hydroksy- 5- r f4- f f6- fluor-( 2- benzo- fdltiazolyl) 1aminosul-fonyllfenylletenyllbenzosyre
Denne forbindelsen ble syntetisert analog til eksempel 30h. Produktet ble oppløst i fortynnet natriumhydroksid og forsiktig nøytralisert til ca. pH 7. Noe fast materiale ble filtrert av og oppløsningen utfelt på nytt ved tilsetning av maursyre og saltsyre som tidligere. Utbytte 2,2 g, 47%.
1-H-NMR: Spinnsystem A: 5 7,03(d), 7,70(dd), 7,99(d):
(=salicylatring).
Spinnsystem B: S 7,74(d,2E), 7,90(d,2H):
(=sentralbenzenring).
Spinnsystem C: S 7,79(dd), 7,27(ddd), 7,33(dd):
(=benzotiazolring).
Eksempel 35
2- hvdroksy- 5- f N- fN- metyl- f 2- pyridinyl) aminosulfonyllfenyll-etenyllbenzosyre
Denne forbindelsen ble syntetisert analog til eksempel 30h. Utbytte 2,6 g, 64%.
■'•H-NMR: Spinnsystem Å: S 7,05(d), 7,7(dd, overlapp med andre signaler), 8,01(d): (=salicylatring). Spinnsystem B: å 7,63(d,2H), 7,71(d,2E):
(=sentralbenzenring).
Spinnsystem C: S 7,58(ddd), 7,89(ddd), 7,25(ddd), 8,32(ddd): (=pyridinring). Spinnsystem E: S 3,2(s): (=metylgruppe).
Eksempel 36
2- hydroksy- 5- f f4- f( 5- metyl- 3- isoksazolyl) aminosulfonyll-fenylletenyllbenzosyre
Eksempel 36a
Etyl- 2- hydroksy- 5- f f4- f( 5- metyl- 3- isoksazolyl) aminosulfonyll-fenylletenyllbenzoat
5-metyl-2-isoksazolamin (1,2 g, 12 mmol) ble oppløst i tørr pyridin (20 ml) og etyl-2-acetyloksy-5-[(4-klorsulfonyl)-etynyl]-benzoat (4,1 g, 10 mmol) ble tilsatt. Løsningen ble
holdt ved omgivelsestemperatur i 72 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampet og resten oppløst i en liten mengde tetrahydrofuran. Oppløsningen ble tilsatt i en tilbakekjølt løsning av kaliumhydroksid (2,5 g, 38 mmol) i vann (100 ml). Etter 5 min. ble etanol (50 ml) tilsatt og løsningen surgjort med maursyre for å fremstille et presipitat. Det faste stoffet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket. Det ble
krystallisert på nytt tre ganger fra etanol. Utbytte 1,5 g, 35%.
Eksempel 36b
2- hydroksv- 5- f f 4- f ( 5- metyl- 3- isoksazol. yl ) aminosulf onyll - fenylletenyllbenzosyre
Etyl-2-hydroksy-5-[[4-[(5-metyl-3-isoksazolyl)aminosulfonyl]-fenyl]etenyllbenzoat (1,5 g) ble tilsatt en kokende oppløs-ning av kaliumhydroksid (6 g, 92 mmol) i vann (100 ml). Etter 5 min. ble etanol (25 ml) tilsatt og oppløsningen surgjort med maursyre. Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket. Utbytte 1,4 g, kvantitativt. l-H-NMR: Spinnsystem A: S 7,02(d), 7,68(dd), 7,97(d): (=salicylatring).
Spinnsystem B: S 7,74(d,2H), 7,87(d,2H):
(=sentralbenzenring).
Spinnsystem C: S 6,14(s): (=isokazolring). Spinnsystem E: § 2,25(s): (=metylgruppe).
Eksempel 37
4- fluor- 2- hvdroksy- 5- f2- f4- f( 3- metyl- 2- pyridinylamino)-sulfonvllfenylletenyllbenzosyre
Eksempel 37a
Etyl- 4- fluor- 2- hydroksybenzoat
4-fluor-2-hydroksy-benzosyre (10,8 g, 0,07 mol), natrium-acetat (6,9 g, 0,084 mol), etyljodid (55 g, 0,35 mol) og dimetylformamid ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 48 timer. Blandingen ble tømt i vann og ekstrahert med n-heksan. Oppløsningen ble filtrert gjennom en plugg av silikagel og inndampet. Resten var nesten rent produkt og blandet direkte i neste trinn. Utbytte 10,2 g, 80%.
Eksempel 37b
Etyl- 4- f luor- 2- hydroksy- 5-. iodbenzoat
Etyl-4-fluor-2-hydroksybenzoat (10,2 g, 55 mmol) ble oppløst i n-heptan. Jodmonoklorid (12 g, 74 mmol) ble dråpevis tilsatt ved omgivelsestemperatur under omrøring. Etter 1 time ble vann tilsatt og deretter fast natriumsulfitt i små porsjoner inntil suspensjonen var avfarget. Mer enn n-heptan ble tilsatt for å klargjøre oppløsningen og fasene separert. Den organiske fasen ble tørket og konsentrert. Produktet krystalliserte ved avkjøling. Det ble samlet ved filtrering og vasket med kald n-heptan. Råutbytte var 10 g. Produktet var en blanding av etyl-4-fluor-2-hydroksy-5-jodbenzoat (ca. 80%) og 5-kloranalogen (ca. 20%).
Eksempel 37c
Etyl- 4- fluor- 2- hydroksy- 5- f f4- f( 3- metyl- 2- pyridinylamino)-sulfonyllfenylletynyllbenzoat
Etyl-4-fluor-2-hydroksy-5-jodbenzoat (3,6 g, 80%, 10 mmol), 4-etynyl-N-(3-metyl-2-pyridinyl)benzensulfonamid (2,7 g, 10 mmol) og trietylamin (5 g, 50 mmol) ble suspendert i tetrahydrofuran (20 ml) og blandingen oppvarmet til 50°C. Diklorbis(trifenylfosfin)palladium (45 mg, 0,06 mmol) og kobber(I)jodid (76 mg, 0,4 mmol) ble tilsatt under omrøring. Etter 15 min. hadde en praktisk talt klar løsning blitt dannet. Etter 3 timer ved 50°C ble oppløsningen tatt til tørrhet og triturert med isobutylmetylketon og fortynnet saltsyre. Den organiske fasen ble separert og oppløsnings-midlet inndampet. Den oljeholdige resten ble triturert med en mindre mengde acetonitril for å danne krystaller. Disse ble krystallisert på nytt fra eddiksyre. Produktet ble løst i en mindre mengde kloroform og løsningen applisert på toppen av en kort silikagelkolonne og eluert med 25% isobutylmetylketon i toluen. Det rene produktet resulterte etter inndamping av oppløsningsmidlet. Utbytte 2,0 g, 44%.
Eksempel 37d
4- fluor- 2- hydroksy- 5- r f 4- T( 3- metyl- 2- pyridinylamino) sul-f onyl1 fenyl1etynyl1benzosyre
Etyl-4-fluor-2-hydroksy-5-[[4-[(3-metyl-2-pyridinylamino)-sulfonyl]fenyl]etynyl]benzoat (2,0 g, 4,4 mmol) ble tilsatt til en kokende løsning av kaliumhydroksid (2,0 g) i vann (50 ml). Etter 15 min. ble vann (50 ml) og etanol (50 ml) tilsatt og løsningen surgjort med maursyre og saltsyre. Etter avkjøling ble presipitatet filtrert av og tørket. Utbytte var kvantitativt.
^H-NMR. (Oppløsningsmiddel: trifluoreddiksyre)
Spinnsystem A: S 6,802(d), 8,21(d):
(=salicylatring).
Spinnsystem B: S 7,72(d,2H), 7,91(d,2H):
(=sentralbenzenring).
Spinnsystem C: S 7,64(dd), 8,31(d), 8,45(d):
(=pyridinring).
Spinnsystem D: S 2,35(s): (=metylgruppe).
Eksempel 38
4- fluor- 2- hydroksy- 5- r2- r4- r( 3- metyl- 2- pyridinylamino1-sulfonyllfenylletenyllbenzosyre
Eksempel 38a
Etyl- 4- fluor- 2- hydroksy- 5- r2- r4- f( 3- pyridinylamino) sulfonyll-f enylletenyl1benzoat
4-etenyl-N-(3-metyl-2-pyridinyl)benzensulfonamid (2,7 g, 10 mmol), etyl-4-fluor-2-hydroksy-5-jodbenzoat (3,6 g, 80%, 10 mmol), trietylamin (5 ml) og N,N-dimetylacetamid (5 ml) ble
blandet og oppvarmet til 50°C. Palladiumacetat ble tilsatt og oppløsningen holdt ved 50°C i 18 timer. Oppløsningen ble tømt i vann og presipitatet oppløst i kloroform. Oppløsningen ble tørket, applisert på toppen av en kort silikagelkolonne og
eluert med 30% isobutylmetylketon i toluen. Rene fraksjoner ble samlet og inndampet til tørrhet. Etter triturering med acetonitril krystalliserte produktet. Utbytte 1,1 g.
Eksempel 38b
4- fluor- 2- hydroksy- 5- r2- r4- f( 3- metyl- 2- pyridinylamino)-sulfony11 fenyl1eteny11benzosyre
Etyl-4-fluor-2-hydroksy-5-[2-[4-[(3-metyl-2-pyridinylamino)-sulfonyl]fenyl]etenyl]benzoat (1,1 g, 2,4 mmol) ble tilsatt en kokende løsning av kaliumhydroksid (2,0 g) i vann (50 ml). Etanol (10 ml) ble tilsatt for å fremstille en klar oppløs-ning. Etter 15 min. ble etanol (25 ml) tilsatt og oppløs-ningen nøytralisert til pH ca. 7 med maursyre. Den svakt ugjennomsiktige løsningen ble behandlet med avfargende karbon og surgjort med maursyre. Etter avkjøling ble presipitatet filtrert av og tørket. Utbytte 0,8 g.
<1>H-NMR. (Oppløsningsmiddel: trifluoreddiksyre)
Spinnsystem A: S 6,79(d), 8,29(d):
(=salicylatring).
Spinnsystem B: S 7,72(d,2H), 7,90(d,2H):
(=sentralbenzenring).
Spinnsystem C: § 7,62(dd), 8,29(d), 8,44(d):
(=pyridinring).
Spinnsystem D: S 7,21(d), 7,35(d): (=etylgruppe) Spinnsystem E: S 2,36(s): (=metylgruppe).
Eksempel 39
2- hydroksy- 5- f f3- f( 3- metyl- 2- pyridinylamino) sulfonyllfenvll-etenyllbenzosyre
Eksempel 39a
3- . iod-N-( 3- metyl- 2- pyridinvl Ibenzensulfonamid
32,4 g 3-metyl-2-pyridinamin (32,4 g, 0,3 mol) ble oppløst i isobutylmetylketon (200 ml) og 3-jod-benzensulfonylklorid
(30,2 g, 0,1 mol) ble tilsatt under omrøring. Løsningen ble holdt ved 40"C i 8 timer og dette ble tilsatt fortynnet saltsyre. Presipitatet ble filtrert av og den organiske fasen separert og inndampet. Resten ble kombinert med det første faste materialet og krystallisert på nytt fra etanol. Krystallene ble løst i IM natriumhydroksid (ca. 200 ml) og ekstrahert med isobutylmetylketon (3 x 100 ml). Den vandige fasen ble delvis inndampet for å fjerne isobutylmetylketon-rester. Etanol (100 ml) ble tilsatt og løsningen surgjort med eddiksyre. Presipitatet ble filtrert av og vasket med vann og tørket. Utbytte 23 g, 61%.
Eksempel 39b
Etyl- 2- hvdroksy- 5- r f3- f( 3- metyl- 2- pyridinylamino) sulfonyll-fenylletenyllbenzoat
3-jod-N-(3-metyl-2-pyridinyl)benzensulfonamid (18,7 g, 50 mmol), etyl-5-etynyl-2-hydroksybenzoat (9,5 g, 50 mmol), tritylamin (65 ml) og tetrahydrofuran (65 ml) ble omrørt ved 60°C. Diklorbis(trifenylfosfin)palladium (250 mg, 0,36 mmol) og kobber(I)jodid (140 mg, 0,7 mmol) ble tilsatt under omrøring. Etter 1 time ble oppløsningen tømt i fortynnet saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med vann, tørket, behandlet med aktivert karbon og oppløsningsmidlet inndampet. Resten ble krystallisert på nytt fra metanol, deretter fra toluen og tilslutt fra eddiksyre. Utbytte 12,7 g, 58%.
Eksempel 39c
2- hydroksv- 5- f f3- f f( 3- f( 3- metyl- 2- pyridinylamino) sulfonyll-fenylletenyllbenzosyre
Etyl-2-hydroksy-5-[[3-[(3-metyl-2-pyridinylamino)sulfonyl]-fenyl]etynyl]benzoat (4 g, 9,2 mmol) ble tilsatt i en kokende oppløsning av kaliumhydroksid (6 g, 90 mmol) i vann (100 ml). Etter 15 min. ble etanol (50 ml) tilsatt og oppløsningen surgjort med saltsyre. Produktet "ble samlet ved filtrering og tørket ved 110°C. Utbytte 3,5 g, 93%.
1-H-NMR: Spinnsystem A: S 7,0(d), 7,68(dd), 7,97(d):
(=salicylatring).
Spinnsystem B: S 7,55(t), 7,69(d), 7,90(d), 8,06(s): (=sentralbenzenring).
Spinnsystem C: § 7,62(d, bred), 6,78(t, bred), 7,81(s, bred): (=pyridinring).
Spinnsystem D: § 2,10(s): (=metylgruppe).
Breddeøkningen av signalene i pyridinringen er typisk for 3-metylsubstituerte derivater.
Eksempel 40
Effekt av forbindelser på human lymfocyttproliferasjon
Perifere blodmononukleaere celler blir isolert fra heparinisert blod fra friske frivillige ved tetthetsgradientsentri-fugering som beskrevet av Bain og Pshyk, Transplantation Proe, 4: 163-164 81972). Celleproliferasjon indusert med Concanavalin A ble målt i en standardanalyse som den som er beskrevet i Soderstrom et al., Scand J Immunol, 32:503-516
(1990) ved å anvende 5% fetalt bovint serum i kulturmedium. Reaksjonsblandingen (endelig konsentrasjoner) besto av 200.000 celler stimulert med 2,5 >jg/ml Concanavalin A og testforbindelser i et totalvolum på 0,2 ml. Testforbindelsene ble tilsatt ved starten av analysen, som ble kjørt i totalt tre dager med tilsetning av radioaktiv [3H]-tymidin under de siste 18 timene. Cellebundet radioaktivitet ble målt i en væskescintillasjonsteller.
Eksempel 41
Effekter av testforbindelser på superoksidproduksjon av humane granulocytter
Granulocytter ble isolert fra heparinisert blod fra friske frivillige. Superoksidanalysen var hovedsakelig den til JM McCord og I. Fridovich (J. Biol. Chem. 244:6049-6055 (1969)) som modifisert ved G. Carlin et al. (Pharmacol. Toxicol 65:121-127 (1989)). Reaksjonsblandingen inneholdt (endelige konsentrasjoner) 125 jjM cytokrom C i Dulbeccos fosfatbuffer med Mg og Ca, 10 jjM testforbindelse og 400.000 granulocytter behandlet med 5 ug/ml cytokalasin B umiddelbart før eksperi-mentet. Denne reaksjonsblandingen ble forinkubert ved 37°C i 10 min., hvoretter 10 nM N-formyl-L-metionyl-L-leucyl-L-fenylalanin ble tilsatt for å starte reaksjon, og endelig volum utgjør 1 ml. Etter 10 min. ble rørene sentrifugert og absorbans av supernatanten ved 540 og 550 nm ble målt. Superoksidproduksjon ble uttrykt som forskjell i absorbans ved disse bølgelengdene.
Eksempel 42
Effekter av testforbindelser på superoksidproduksjon av humane granulocytter ved 100 pm konsentrasjon
Granulocytter blir isolert fra heparinisert blod fra friske frivillige. Superoksidanalysen var hovedsakelig den til J.M. McCord og I. Fridovich (J. Biol. Chem. 244:6049-6055 (1969)) som modifisert av G. Carlin et al. (Pharmacol. Toxicol. 65:121-127 (1989)). Reaksjonsblandingen inneholdt (endelig konsentrasjon) 125 uM cytokrom C i Dulbeccos fosfatbuffer med Mg og Ca, 100 uM testforbindelse og 600.000 granulocytter behandlet med 5 jig/ml cytokalasin B umiddelbart før eks-perimentet. Denne reaksjonsblandingen ble forinkubert ved 37°C i 10 min., hvoretter 100 nM N-formyl-L-metionyl-L-leucyl-L-fenylalanin ble tilsatt for å starte reaksjonen, og utgjør et endelig volum på 1 ml. Etter 10 minutter ble rørene sentrifugert og absorbans av supernatanten ved 540 og 550 nm ble målt. Superoksidproduksjonen var uttrykt som forskjellig i absorbans ved disse bølgelengdene.

Claims (4)

1. Forbindelse, karakterisert ved formelen hvor: Ri er H eller lavere alkyl; R2 er H eller halogen; A er -CE2-CB2, -CH=CH-, -C<=>C-, Het er en evt. med lavere alkyl, halogen eller benzyloksy substituert pyridin-, isoxazol-, pyrimidin-, pyridazin- eller benzothiazolring.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at A og S02 bindes para eller meta til hverandre på fenylringen og at hydroksy og A bindes para til hverandre på fenylringen.
3. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-2, karakterisert ved at -A- blir valgt blant -CEC- og -CH=CH-.
4. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved atR^er hydrogen.
NO941799A 1991-11-18 1994-05-13 Nye substituerte salicylsyrer NO300805B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9103397A SE9103397D0 (sv) 1991-11-18 1991-11-18 Nya substituerade salicylsyror
PCT/SE1992/000758 WO1993010094A1 (en) 1991-11-18 1992-11-04 Novel substituted salicyclic acids

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO941799D0 NO941799D0 (no) 1994-05-13
NO941799L NO941799L (no) 1994-06-22
NO300805B1 true NO300805B1 (no) 1997-07-28

Family

ID=20384352

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO941799A NO300805B1 (no) 1991-11-18 1994-05-13 Nye substituerte salicylsyrer

Country Status (29)

Country Link
US (3) US5302718A (no)
EP (1) EP0613468B1 (no)
JP (1) JP3259915B2 (no)
KR (1) KR100253748B1 (no)
AT (1) ATE194597T1 (no)
AU (1) AU668528B2 (no)
CA (1) CA2123697C (no)
DE (1) DE69231252T2 (no)
DK (1) DK0613468T3 (no)
EE (1) EE03026B1 (no)
ES (1) ES2149780T3 (no)
FI (1) FI106857B (no)
GR (1) GR3034585T3 (no)
HU (2) HU221476B (no)
IL (1) IL103665A (no)
LT (1) LT3182B (no)
LV (1) LV10246B (no)
MX (1) MX9206647A (no)
MY (1) MY130169A (no)
NO (1) NO300805B1 (no)
NZ (1) NZ244998A (no)
PT (1) PT101068B (no)
RU (1) RU2124501C1 (no)
SE (1) SE9103397D0 (no)
SK (1) SK282080B6 (no)
TW (1) TW304944B (no)
UA (1) UA42869C2 (no)
WO (1) WO1993010094A1 (no)
ZA (1) ZA928864B (no)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5514696A (en) * 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
GB9310095D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
US5965732A (en) * 1993-08-30 1999-10-12 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
US5405842A (en) * 1994-01-28 1995-04-11 Silverman; Bernard A. Treatment of steroid dependent asthmatics
GB9504854D0 (en) * 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
WO1997010813A1 (en) 1995-09-18 1997-03-27 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Ppar gamma antagonists for treating obesity
JPH09124620A (ja) 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
US5856507A (en) * 1997-01-21 1999-01-05 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
NZ330464A (en) 1996-02-20 2000-04-28 Bristol Myers Squibb Co Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
JP3814742B2 (ja) * 1996-10-18 2006-08-30 イハラケミカル工業株式会社 ４−フルオロサリチル酸類
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
AU6187898A (en) * 1997-01-30 1998-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist
GB9804648D0 (en) 1998-03-06 1998-04-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9805520D0 (en) * 1998-03-17 1998-05-13 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9811427D0 (en) 1998-05-29 1998-07-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2003520758A (ja) 1998-06-12 2003-07-08 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 抗エストロゲン耐性乳癌のｒｘｒモジュレーターを用いた処置
KR20020004974A (ko) 1999-03-19 2002-01-16 스티븐 비. 데이비스 비페닐 이속사졸 술폰아미드의 제조방법
ES2216940T3 (es) 1999-09-04 2004-11-01 Astrazeneca Ab Derivados n-fenilicos de 2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida sustituidos que elevan la actividad de piruvato deshidrogenasa.
DE60031699T2 (de) 1999-09-04 2007-08-30 Astrazeneca Ab Hydroxyacetamidobenzolsulfonamidderivate
WO2001017942A1 (en) 1999-09-04 2001-03-15 Astrazeneca Ab Amides as inhibitors for pyruvate dehydrogenase
CA2307278A1 (en) * 2000-04-28 2001-10-28 University Of British Columbia Use of n-heterocyclic substituted salicylic acids for inhibition of cellular uptake of cystine
ATE311189T1 (de) * 2000-04-28 2005-12-15 Univ British Columbia N-heterosubstituierten salicylaten zur behandlung von krebs
US6639082B2 (en) 2000-10-17 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US7732442B2 (en) 2003-09-05 2010-06-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Chemokine receptor antagonist and medical use thereof
EP1696915A1 (en) * 2003-12-19 2006-09-06 Pfizer, Inc. Benzenesulfonylamino-pyridin-2-yl derivatives and related compounds as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11-beta-hsd-1) for the treatment of diabetes and obesity
JP2008504363A (ja) * 2004-06-29 2008-02-14 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー Ｐ２ｘ７受容体のベンズアミド阻害剤を利用する併用療法
GB2421947A (en) * 2005-01-07 2006-07-12 Univ Southampton Sulphonamide compounds for use as inhibitors of NF-kB
MX2008010668A (es) * 2006-02-21 2008-10-01 Amgen Inc Derivados de cinolina como inhibidores de fosfodiesterasa 10.
JP5304785B2 (ja) * 2008-06-23 2013-10-02 アステラス製薬株式会社 スルホンアミド化合物又はその塩
CN103547152A (zh) * 2011-02-23 2014-01-29 西奈山伊坎医学院 溴结构域蛋白的抑制剂作为基因表达的调节剂
RS60353B1 (sr) 2015-05-20 2020-07-31 Amgen Inc Agonisti triazola apj receptora
CN108602775B (zh) 2016-01-14 2022-04-29 贝思以色列女会吏医学中心公司 肥大细胞调节剂及其用途
WO2017192485A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Amgen Inc. Heterocyclic triazole compounds as agonists of the apj receptor
EP3541805B1 (en) 2016-11-16 2020-10-14 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted triazoles as apj receptor agonists
EP3541803B1 (en) 2016-11-16 2020-12-23 Amgen Inc. Triazole pyridyl compounds as agonists of the apj receptor
WO2018097944A1 (en) 2016-11-16 2018-05-31 Amgen Inc. Triazole furan compounds as agonists of the apj receptor
US10906890B2 (en) 2016-11-16 2021-02-02 Amgen Inc. Triazole phenyl compounds as agonists of the APJ receptor
WO2018093577A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Amgen Inc. Cycloalkyl substituted triazole compounds as agonists of the apj receptor
WO2018093576A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Amgen Inc. Alkyl substituted triazole compounds as agonists of the apj receptor
EP3704122B1 (en) 2017-11-03 2021-09-01 Amgen Inc. Fused triazole agonists of the apj receptor
MA52487A (fr) 2018-05-01 2021-03-10 Amgen Inc Pyrimidinones substituées en tant qu'agonistes du récepteur apj
CN111056978B (zh) * 2019-12-13 2021-01-19 西安交通大学 一种磺酰胺类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2396145A (en) * 1940-12-14 1946-03-05 Pharmscia Ab Heterocyclic sulphonamido azo compounds
BE791889A (fr) * 1971-11-26 1973-05-24 Pharmacia Ab Nouveaux derives de la pyridine
US4663334A (en) * 1985-12-11 1987-05-05 Mcneilab, Inc. Heteroaromatic acetylenes useful as antihypertensive agents
US4897397A (en) * 1988-12-16 1990-01-30 Schering Corporation Aryl-alkynoic, alkenoic or alkanoic compounds and compositions useful as antiallergy and anti-inflammatory agents

Also Published As

Publication number Publication date
LV10246B (en) 1995-04-20
US5556855A (en) 1996-09-17
GR3034585T3 (en) 2001-01-31
SE9103397D0 (sv) 1991-11-18
HUT69723A (en) 1995-09-28
DE69231252D1 (de) 2000-08-17
FI942289A0 (fi) 1994-05-17
JPH07501330A (ja) 1995-02-09
US5403930A (en) 1995-04-04
CA2123697C (en) 2003-12-09
ES2149780T3 (es) 2000-11-16
LT3182B (en) 1995-03-27
EE03026B1 (et) 1997-08-15
EP0613468B1 (en) 2000-07-12
NO941799D0 (no) 1994-05-13
RU2124501C1 (ru) 1999-01-10
IL103665A0 (en) 1993-04-04
ATE194597T1 (de) 2000-07-15
DK0613468T3 (da) 2000-10-23
NO941799L (no) 1994-06-22
TW304944B (no) 1997-05-11
LTIP229A (en) 1994-09-25
EP0613468A1 (en) 1994-09-07
SK54794A3 (en) 1995-02-08
FI106857B (fi) 2001-04-30
JP3259915B2 (ja) 2002-02-25
KR100253748B1 (ko) 2000-05-01
AU2958992A (en) 1993-06-15
AU668528B2 (en) 1996-05-09
SK282080B6 (sk) 2001-10-08
UA42869C2 (uk) 2001-11-15
ZA928864B (en) 1993-05-13
CA2123697A1 (en) 1993-05-27
IL103665A (en) 1997-08-14
HU9401391D0 (en) 1994-08-29
MX9206647A (es) 1993-05-01
DE69231252T2 (de) 2001-03-01
NZ244998A (en) 1995-09-26
FI942289A (fi) 1994-05-17
HU211163A9 (en) 1995-10-30
PT101068A (pt) 1994-02-28
HU221476B (en) 2002-10-28
PT101068B (pt) 1999-08-31
MY130169A (en) 2007-06-29
WO1993010094A1 (en) 1993-05-27
US5302718A (en) 1994-04-12
LV10246A (lv) 1994-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO300805B1 (no) Nye substituerte salicylsyrer
US4879301A (en) Antiallergic and antiinflammatory benzothiazolinone derivatives
PT98292A (pt) Processo para a preparacao de heterociclos tioxo e de composicoes farmaceuticas que os contem
CN111836795B (zh) 作为抗炎剂、免疫调节剂和抗增殖剂的钙盐多晶型物
JPS62155250A (ja) フエノキシアルキルカルボン酸およびエステル化合物，その製造方法および該化合物を含有する医薬組成物
JPH04308560A (ja) ベンズアミドおよびスルホンアミド低血糖剤
JPH01110682A (ja) 抗アレルギー性活性を有する新規ベンゾチオフエン
JPH06247934A (ja) アミノトリフルオロメチルピリジン誘導体の製造方法
NO770161L (no) Tiazolidinderivater og fremgangsm}te til deres fremstilling.
US11685720B2 (en) Salt forms of URAT-1 inhibitors
NO127149B (no)
US4090020A (en) Thienothiazine derivatives
US20100087496A1 (en) Novel cinnamic amide derivatives useful as ion channel modulators
NO164352B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive, antivirale, substituerte isoksazolderivater.
CN115417825B (en) Five-membered or six-membered fused ring pyrimidine cyclopropyl naphthalene derivative and preparation method and application thereof
US4175085A (en) Thienothiazine derivatives
NO824398L (no) 1,4-tiazankarboksylsyrederivater, fremstilling og bruk av disse og blandinger hvori disse derivater er tilstede
JP2013184934A (ja) オキサジアゾリジンジオン化合物の新規な塩及びその結晶
JPH0558434B2 (no)
CZ287285B6 (cs) Nové substituované salicylové kyseliny
JPS63258879A (ja) ビニルチアゾ−ル誘導体およびそれを有効成分とするロイコトリエン拮抗剤
JPH0139422B2 (no)
JPS5833222B2 (ja) 新規ジペプチド類
JPH01301680A (ja) ベンゾチアゾリノン誘導体