NO824398L - 1,4-tiazankarboksylsyrederivater, fremstilling og bruk av disse og blandinger hvori disse derivater er tilstede - Google Patents

Description

!i jFoi religgende o<pp>finnelse vedrører en 1,4-tiazankarboksylsi<y>re-jderivat og salter av disse forbindelser, fremgangsmåte ved |fremstilling av disse og farmasøytiske blandinger hvori minst jett av disse derivater er tilstede, og fremgangsmåte for i i janvendelse av dem.

i ! i '•'Derivatene ifølge oppfinnelsen har den generelle formel !

hvori j'R^ og R2/som kan være like eller forskjellige, er hydrogen,J ^en rettkjedet eller forgrenet C^, C^, eller alkylrest j 'eller en fenylkjerne som eventuelt er substituert med et ; i^halogenatom så som fluor, klor eller brom, med en rettkjedet; eller forgrenet , , C., eller alkylrest eller med en j rettkjedet eller forgrenet C.^, C2, eller alkoksyrest, \ .R-^ og R 2 kan sammen med det tilstøtende karbonatom danne ;en

cykloalkylrest med 3, 4, 5, 6, 7 eller 8 karbonatomer, hvori

ett eller flere karbonatomer eventuelt kan være erstattet

■ I<1>i med et svovel eller oksygenatom eller med en gruppe SO, SO^eller NR^, hvori Rg er hydrogen, en rettkjedet eller for-;

'grenet C^, C^ r eller alkylrest, en fenylkjerne eller benzylgruppe, j

, i 1 i ■ I i

R3 er i jen hydroksylgruppe<;->!en gruppe ORg, hvori Rg er en lineær eller forgrenet C^- j ,C-^2 alkylgruppe, en gruppe 0-CH-COOR^ eller en gruppe j

,OCH OCOR^-j^, j-^vor R, n er hydrogen eller en C, eller C alkyl-jio I rest og R.^er en rettkjedet eller forgrenet C^-C-^alkylrest,- 1

I. I

i<1>Irest, i

j- en gruppe

i ■ 1

i

I

, hvori R. „ og R , , 12 13, som kan være! .

!

i ili! ke eller forskjellige, er hydrogen eller en rettkjedet

■eller forgrenet C^-C^- alkylrest, eller

i-jen 3-ftalidyloksygruppe eller en 1-(2,5-dioksopyrrolidinyl)-jl-j-etoksygruppe, I. jR^er et hydrogenatom, en rettkjedet eller forgrenet C^-Gg jalkylrest, en rettkjedet eller forgrenet C^-Cg acylgruppejeller en gruppe CONI-^ ,^R^ og R^kan danne en hydantoinring med de tilstøtende karbon-!og nitrogenatomer, | i iRj. og Rg, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen,; ^en rettkjedet eller forgrenet c^~cg alkylrest, en fenylkjerne.eventuelt substituert med et halogenatom så som fluor, klor ;eller brom, med en lineær eller forgrenet C-^-C^alkylrest<:>eller med en rettkjedet eller forgrenet C-^-C^alkoksyrest, .eller en gruppe CI^COOR-^, hvor R.^er hydrogen eller en ■ 'rettkjedet eller forgrenet C-C. alkylrest, i i 14- i ,R^er hydrogen, en rettkjedet eller forgrenet C^-C^ alkyl- j Irest, en gem-dimetylrest eller en fenylkjerne eventuelt sub-,

; 1 " ■ i i

.stituert med et halogenatom, så som fluor, klor eller brom, jmed en rettkjedet eller forgrenet C^-C^alkylrest eller med j;en rettkjedet eller forgrenet C,-C. alkoksyrest, og i

! i n kan ha verdien 0, 1 eller 2. ,

Hvis R^, R^, R^og R^er hydrogen og hvis R^er en hydroksylgruppe eller en rettkjedet eller forgrenet C-^-C^alkylrest, , er' ikke Rj. og Rg hydrogen, en rettkjedet eller forgrenet C^-; ' C4 . alkylrest eller en fenylkjerne.

i Ifølge en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrør-er denne forbindelse med formel I hvori R, og R„ som kan j være like eller forskjellige, betyr hydrogen eller en rett- j

I

'kjedet eller forgrenet C^-C^-alkylrest, R^betyr en hydrok-jSylgruppe, en gruppe ORg hvori R^ betyr en rettkjedet el].er '.forgrenet C-C.-alkylgruppe, en gruppe 0-CH-COOR eller en

j 14 ' i 11

Igruppe 0-CH-OCOR, , hvori R, „ Rn _

I i 111010

!<R>10

i j betyr hydrogen eller en metylrest og R^^ betyr en rettkjedet eller forgrenet C^- Cq alkylrest, R^betyr hydrogen eller len metylgruppe, R og R^, som kan være like eller forskjellige, betyr hvdrogen, en rettkjedet eller forgrenet C,-C. alkyl-14 i ;

rest eller en gruppe Cf-^COOR^ hvori R-^betyr hydrogen eller en C -C_ alkylgruppe, R-, betyr hvdrogen og n kan ha verdien

i 11 1"* i ; 0 !i ; eller 1... 1ii

En foretrukket klasse av forbindelser med formel I er den ; i hvori R^ og R^ betyr hydrogen eller en metylgruppe, R^ betyrj en hydroksylgruppe.eller en gruppe OR^ hvori R^ betyr en j j rettkjedet eller forgrenet C^-C^-alkylgruppe, R^betyr hydroy gen eller en metylgruppe, R,- betyr hydrogen og Rg betyr en<1>rettkjedet eller forgrenet C-^-C^ alkylgruppe, R^ betyr hydrogen og n kan ha verdien 0 eller 1.

• 1 !

Eksempler på forbindelser ifølge oppfinnelsen er: li 1- okso-2,2,5-trimetyl-l,4-tiazan-3-karboksylsyre, etyl 1-oksoi-■2,2,5-trimetyl-l,4-tiazan-3-karboksylat, 2,2,4,5-tetrametyl-;

1,4-tiazan-3-karboksylsyre, 1-(pivaloyloksy)-etyl 1-okso-2,2,5-trimetyl-l,4-tiazan-3-karboksylat, (oktyloksykarbonyl)-metyl l-okso-2,2,5-trimetyl-l,4-tiazan-3-karboksylat, 1- \ i (etoksykarbonyl)-etyl l-okso-2,2,5-trimetyl-l,4-tiazan-3-kar-boksylat, 5-butyl-2 , 2-dimetyl-'l, 4-tiazan-3-karboksylsyre ,;' j 2,2-dimetyl-5-isopropyl-l,4-tiazan-3-karboksylsyre, 5-metyl-: i 2-fen<y>l-1,4-tiazan-3-karboksylsyre og etyl 3-karboksy-2 , 2-dimetyl-1,4-tiazan-5-acetat.

Hvis derivatene ifølge formel I foreligger i form av syre- j

I

. addisjonssalter, kan de ved vanlige metoder overføres i til-j i

I

svarende frie baser eller i salter med andre syrer'. | i

! iiDe i mest brukte salter er farmakologis.k fordragelige, ikke1-i jtoksisk syreaddisjonssalter som dannes med egnede uorganiske 'syrer, f.eks. saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller I ! |me' d egnede organiske syrer så som alifatiske, cvkloalikfa! tisk'e, li'. "li [aromatiske, aralifatiske eller heterocykliske karboksyl-i j |eiler sulfonsyrer, f.eks. maursyre, eddikksyre, propionsyre,I ;ravsyre, glykolsyre, glukonsyre, melkesyre, malinsyre, vin-■syre, citronsyre, ascorbinsyre, glukeronsyre, malinsyre, fu-j mårsyre, pyroduresyre, aspartinsyre, glutaminsyre, benzo-isyre, antranilsyre, hydroksybenzosyre, salicylsyre, fenyl-■ eddikksyre, mandelsyre, embonsyre, metansulfonsyre, etansul-fonsyre, pantothensyre, toluensulfonsyre, sulfanilsyre, cyklp-.heksylaminsulfonsyre, stearinsyre, aliginsyre, (3-hydroksy-ipropionsyre, (3-hydroksysmørsyre, oksalsyre, malonsyre , galakj-jtarsyre og galakturonsyre. Disse salter kan også avledes[

i fra naturlige eller syntetiske aminosyrer så som lysin, j glycin, arginin, ortitin, asparagin, glutamin, alanin, valin!, treo.nin, serin. leucin, cystein o.l. j

i Hvis R^ er en gruppe OH, dekker foreliggende oppfinnelse i også salter som dannes mellom den derved erholdte karboksylsyre- i gruppe i formel I og baser så som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, litiumhydroksyd, ammoniumhydroksyd, magnesium-hydroksyd og kalsiumhydroksyd, og også de interne salter<1>

(zwitterioner)_ . |

i Forbindelsene med formel I kan ha ett eller, flere asymmetri-' sentre og kan foreligge i form av optiske isomere, racémater' eller diastereoisomere; hvilke former alle er gjenstand for 1 foreliggende oppfinnelse. De optiske isomere kan fremstilles: ved stereospesifikk eller stereoselektiv syntese eller også 1 ved oppløsning av racematene ifølge vanlig fremgangsmåte, ;f.eks. ved å danne diasteroisomeriske salter ved omsetning med optisk aktive syrer så som vinsyre, diacetylvinsyre,: j tatranilsyre, digenzoylvinsyre og ditolyolvinsyre, adskille ! blandingene av diastereisomere, f.eks. ved krystallisering ■eller kromatografi, og deretter frigjøre de optisk aktive | ■baser fra disse salter. De optisk aktive forbindelser med j

! jigfoaI nrmgesml atI ekrain aloegrs. å Blfra■' enmdsintgielnle es av ved diå asbterurkoe ismoperte isk kan aktadivske iul!tl- esj

! = i I på samme måte som de diasteromere salter nevnt ovenfor.

jArterielle og venøse tromboselidelser utgjør ofte en meget j viktig dødsårsak og forårsaker særlig dødsfall i vestlige j jland. Produktene ifølge oppfinnelsen åpner en ny terapeutisk! 'vei som er forskjellig på den ene side fra de forbindelser som påvirker blodplatefunksjonene og på den annen side fira j :de fibrinolytiske enzymers virkning. Økningen i den fibrino— lytiske aktiviteten til blodet etter en 'økning av syntese j og/ellér frigjøring av naturlige aktivatorer for f ibrinolyse:, ,som følger av oral eller<p>arenteral administrering av produktene ifølge foreliggende oppfinnelse, muliggjør viktig téra-

i peutisk anvendelse under sikrere betingelser. Således kunne i dyp venøs trombose.dens ofte dødlige konsekvenser, nemlig , lungeemboli, unngåes ved en oral behandling før og i ukene etter kirurgiske inngrep som innebærer risiko. I

i i

i Det er også mulig å forebygge, trombose som kompliserer flebi<i>tt i primære eller sekundære overflatevener i perioder med lang immobilisering av pasienter. Produktene ifølge oppfinnelsen kan også brukes under forhold hvor et fall i fibrinolytisk aktivitet i blodet finner sted, så som f.eks. etter et kirur-gisk inngrep, under total bedøvelse eller i tilfeller av; sukkersyke behandlet med insulin. Til. slutt er enten alene eller i forbindelse med substanser som inhiberer hefting'og aggregering av blodplatene,<p>roduktene ifølge oppfinnelsen egnet for å forhindre tilbakevendende arterielle eller venøse

I

tromboseanfall. Således er det kjent hos pasienter etter;

en cerebral eller koronær trombose (mykardialt infarkt)

at faren for gjentagelse berettiger anvendelse av preventiv behandling.

.i i Produktene ifølge oppfinnelsen er aktive etter oral admini- ' strering, hvilket gjør dem lette å bruke, og de kan gis over ; lange tidsrom i motsetning til de ofte fibrinolytiske sub- j !stanser, da de mangler enzymatisk aktivitet, ikke ér immuno-

'■ geI ne og virker gjennom aktivatorer som normalt er tilstedlei; organismen. Bruken av dem alene eller i forbindelse med jsubstanser som forhindrer blodplateaggregering muliggjørj i en ny vei til å behandle og forebygge arteriell og venøs! ,trombose.

l i Fo• religgende oppfinnelse krever også farm•asøytiske blan-,dinger, hvilke som aktiv bestanddel inneholder minst en for-! j1 bi' ndelse med den generelle formel I og/eller en av dens i !i

.salter med et farmasøytisk bæremiddel. Disse blandinger for-j 'muleres slik at de kan gis oralt, rektalt eller parenteralt.'

<!/>'Således kan f.eks. blandingene for oral administrering være ' flytende eller faste og kan gis i form av tabletter, kapsler, granulater, pulvere, siruper eller suspensjoner; og slike blandinger omfatter additive og eksipienter som i allminnelighet brukes i galenisk farmasi, inerte fortynningsmidler, sprengningsmidler, bindemidler og smøremidler så som laktose, stivelse, talkum, gelatin, stearinsyre, kiselsyre, magnesium-stearat, polyvinylpyrrolidon, kalsiumfosfat, kalsiumkarbonat o,. 1.

Slike formuleringer kan fremstilles for å forlenge sprengnings-reaksjonen og følgelig virkningstiden for den aktive bestanddel.

De vandige sus<p>ensjoner, emulsjoner og oljeløsningen fremstilles i nærvær av søtningsmidler, så som dekstrose eller glycerin og smaksmidler så som f.eks. vanilje, og kan også inneholde fortykningsmidler, fuktemidler og preserverin<~s-midler.

De oljeaktive emulsjoner og løsninger fremstilles i en vege-tabilsk eller animalsk olje og kan inneholde emulgérings-midler, smaksstoffer, dispergeringsmidler, søtningsmidler og antioksidanter.

I : Sj1 terilt vann, en vandig løsning av polyvinylpyrrolidon,|I i jordnøttol je, etyloleat e.l. brukes som bærer for parenteralj i administrering. Disse vandige eller oljeaktig injiserbare ; 1'øsninger kan inneholde fortykningsmidler, fuktemidler, 'dispergeringsmidler og- gellingsmidler. j

I ! I

i Fprbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles ifølge frem-igangsmåter som utgjør en del av foreliggende oppfinnelse) og : som er definert nedenunder. I de tilfeller hvor fremgangs-måtene gir opphav til fremstilling av nye mellomprodukter, 'danner disse nye mellomprodukter og også fremgangsmåtenej som brukes ved fremstilling derav, en del av foreliggende opip-

finnelse. i \i

r<!>

. Ifølge en første fremgangsmåte cykliseres en vinyltioete.i r ' ! med formel II fremstilt ifølge den metode som er beskrevet av A.L. Virtanen et al. in Acta Chem. Scand., 1966 , _20, ! 1,163-1, 185 er cyklisert ifølge reaksjonsligningen

Cykliseringen utføres fortrinnsvis i et basisk miljø, basen

. kan være organisk så som trietylamin, pyridin eller N,N-di-metylanilin eller uorganisk så som f.eks. alkalimetallhydro-syder, som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, eller

i også ammoniumhydroksyd.

Hvis basen som brukes er en organisk base, vil løsningsmidlet fortrinnsvis være et inert organisk løsningsmiddel så som klorerte løsningsmidler så som kloroform eller raetylenklorid, aromatiske eller alifatiske hydrokarboner som benzen, tolu-i<!>en eller de forskjellige petroleumeterfraksjoner, ellerjogså .løsningsmidler som acetonitril, N,N-dimetylformamid eller dl-metylsulfoksyd. Hvis basen er uorganisk vil løsningsmidlet som brukes fortrinnsvis være vann og konsentrasjonen av den i ■ basiske løsning vil være 0,01 N til 10 N og med fordel 0,'3 N til 2 N. Reaksjonen finner sted ved en temperatur mellom 0°C og løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur. Imidlertid kan det være en fordel å utføre reaksjonen nær romtemperatur,! spesielt hvis reaktanten eller produktene inneholder en usta-bdrial ssttieskre eobiseotmiengr eslosm erl. ett isomeriseres hvis det bruk' es for j

En annen fremgangsmåte består i å utføre cyklisering av et cycsteinderivat III fremstilt ifølge metoden beskrevet av J.F. Carson et al. i J. Org. Chem. _29, 2 ,203 (1964) ifølge den følgende reaksjonsligning:

I !denne reaks jonsligning har R^, R^ , R^ , R^ , R^ , Rg , R-, og n 'de foran angitte betydninger og X er et halogenatom så , som klor, brom eller jod, en hydroksylgruppe eller en-gruppe, som lett kan fjernes, så som f.eks. en tosyl eller mesyl gruppe.

Hvis cykliseringen utføres i et basisk medium, kan betingelsene som er beskrevet for den første fremgangsmåten anvendes i det foreliggende tilfelle.

Hvis cykliseringen utføres i et surt medium, brukes en mineralsyre eller organisk syre, så som saltsyre, hydrogenbromid-, hydrogenjodid-, fosfor-, svovel-, maur- eller eddikksyre.' ! £>e! t er også mulig å bruke de' hydratiseringsmidler så som f1 . • ek■s..'fosforpentoksyd, konsentrert svovelsyre eller et karbodiimid så som dicykloheksylkarbodiimid.

I

Disse reaksjoner utføres i allminnelighet i inerte organiske løsningsmidler så som klorerte løsningsmidler som kloroform • j.. eller metylenklorid, aromatiske dier alifatiske hydrokarboner som benzen, toluen, xylen, klorbenzen, diklorbenzen eller petroleter, eller også løsningsmidler som dimetylsulfoksyd eller N,N-dimetylformamid. Reaksjonen finner sted ved en j j temperatur mellom romtemperatur og det aktuelle løsningsmiddels tilbakeløpstemperatur. j j.

I i

i Ifølge en annen fremgangsmåte cykliseres et cysteinderivat IV ved omsetning med et a-halogenketon V; hvorved en umettet: cyklisk forbindelse VI' dannes, som deretter reduseres og \ j gir derivat VII ifølge reaksjonsligningen: ;

i'

I

<R>l'R2 ' R4 ' R5°g R7er definert foran og Y er et halogenatom som klor, brom eller jod.

i i

■ l Det første trinn i fremgangsmåten finner sted i et inert organisk løsningsmiddel så som alkoholer som metanol, etanol eller propanol, etere som dioksan eller tetrahydrofuran løsningsmidler som dimetylsulfoksyd eller N,N-dimetylforma-mid eller aromatiske hydrokarboner så s.om benzen eller toluen.

Basene som kan brukes er alkalimetallhydroksyder så som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd eller alkalimetall- j alkoholater så som f.eks. natriummetanolat eller kaliummeta-,

'<!>i nolat, natriumetanolat eller kaliumetanolat eller natrium-t-butanolat eller kalium t-butanolat.<;>

i Reaksjonen finner sted ved en temperatur mellom -20^C og i<j>j løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur; og den utføres gjerne ved en temperatur mellom 0 o C og romtemperatur. i

Et dehydratiseringsmiddel så som f.eks. en molekulær sikt • ! kan med fordel tilsettes reaksjonsblandingen.

i

i Derivatet VI kan isoleres og renses, eller alternativt kan den rå reaksjonsblanding brukes direkte i reduksjonstrinnet.

Iminet VI reduseres i nærvær av hydrogen og en hydrogenerings-katalysator så som platina, platinaoksyd el.ler palladium på^ karbon, i et løsningsmiddel så som metanol, etanol, etylace^-tat eller iseddikk, og dette utføres ved normalt trykk og helst ved et høyere trykk, eller også ved hjelp av et alkali-metallhydrid så som natriumborhydrid, i et løsningsmiddel så som metanol eller ved hjelp av litium aluminiumhydrid i et løsningsmiddel så som eter eller tetrahydrofuran..

I alminnelighet finner reduksjonen sted ved romtemperatur, | men avhengig av systemets reaktivitet kan det noen ganger være en fordel å oppvarme reaksjonsblandingen eller å av-kjøle den. | j En syre så som f.eks. saltsyre, svovelsyre eller eddikksyre! kan noen ganger katalysere reaksjonen.

i For å fremstille sulfoksyder er det mulig å bruke reagenser så som jod, brom i vann eller i nærvær av acetationer !.

i eller også kompleksert ved pyridin, persyrer så som pereddikksyre, monoperftalsyre eller m-klorperbenzosyre, N-halogeinsuc-cc.nimider, så som N-bromsuccinimid, hypoklorit så som natrium-hypokloritt eller t-butyl eller i-propyl hypokloritt, j j

periodater så som natrium<p>eriodater, hydrogenperoksyd i I næri

• ■ 'i vær av eddikksyreanhydrid eller i nærvær av vanadium pentoksyd i t-butanol, nitrater så som acetylnitrat eller ceri1 um

i ammoniumnitrat, oksyder så som krom (VI).oksyd i pyridin, vanadiumpentoksyd i nærvær av oksygen, eller nitrogen j pentoksyd, peroksyder, ozon, oksygen i singlet eller triplet tilstand,' syrer så som salpetersyre, kromsyre eller Caro's syre, eller også andre reagenser så som sulfurylklorid, ; i 1-klorbenzotriazol, kloramin, N-klor-nylon 6,6, jodbenzen'' diklorid, jodosobenzen, jodbenzen diacetat, N-klortriazol, ! 2,4,4,6-tetrabromcykloheksadienon eller kloraurinsyre (HAuCl^). Disse oksydasjonsreaksjoner vil ble utført i løsningsmidleri så som f.eks. vann, eddikksyre, kloroform, metylenklorid, karbontetraklorid, metanol, t-butanol eller aceton.

For å fremstille sulfoner vil det være en fordel å bruke reagenser så som hydrogenperoksyd, fortrinnsvis i nærvær av zirkoniumsalter, persyerer så som pereddikksyre, monopertal-syre og m-klorperbenzosyre (i tilfelle oksydasjon med persyrer vil katalysatorer basert på overgangsmetaller brukes . med fordel) kaliumpermanganat i surt eller basisk medium, natrium dikromat eller kaliumdikromat, osmium tetroksyd, seleniumoksyd, t-butyl hypoklorit, salpetersyre, ozon, oksygen, med fordel i nærvær av. iridiumsalter eller rodium-; salter, jodbenzendiklorid eller perjodsyre, eller bruke, elektrokjemisk oksydasjon. Disse reaksjoner vil utføres 'i løsningsmidler så som vann, eddikksyre, kloroform, metylen-.

' I klorid, metanol, ' etanol, isopropanol, t-butanol, dioksan ' Ii I 1 aceton .j<1>eller aceton....'

I visse tilfeller kan det være en fordel å utføre oksida-

! I

sjonsreaksjonene som er beskrevet ovenfor på forbindelseIr'hvori de grupper som er ømfindtlige overfor oksydasjons4 midlet er beskyttet. il i l ! i! 'i Cykliseringen, reduksjonsoksydasjonstrinnet som er beskrevet nedenfor kan også utgjøre en del av en kontinuerlig pros!es<s>som ikke krever isolering av noe mellomprodukt.

Det bør påpekes at overføringen av derivatet I i hvilket n = 0 til derivatet I hvori n = 1 eller 2 kan utføres ijet-hvert trinn i fremstillingen av 1,4-tiazanring. i

Når substituenten R. er en rettkjedet eller forgrenet C-^; -Cg.!i alkylgruppe eller en rettkjedet eller forgrenet C-^-Cg acyl-j gruppe, innføres den ved alkylering eller acylerihg av aminet ifølge reaksjonsligningen:

L

R^, R^, R^, R^ , R^, Rg , R_, og n er som ovenfor angitt.

Z er et halogenatom så som klor, brom eller jod, eller en gruppe, som lett kan fjernes, så som f.eks. tosyl- eller mesylgruppe.

Reaksjonen finner gjerne sted i et inert organisk løsnings-, middel så som klorerte hydrokarboner som kloroform eller

I metylenklorid, aromatiske eller allfatiske hydrokarboner<:>som benzen, toluen eller petroleumeter, alkoholer som metanol og

<;>me1 etalnloom l, roemltleemr poegrsata . uar ceog tonrietakrisl jonog sbelatendrein.. gTeenms petrialbtuakreen løplsiIg-geri temperatur. Reaksjonen kan med fordel utføres i nærvær av en organisk base så som pyridin, trietylamin eller N,N-dimetylanilin, eller en uorganisk base så som alkalimetall eller jordalkalimetallhydroksyder, karbonater og bikarbo-nater eller finpulverisert kalk.

Det alkylerte derivat kan også fremstilles ved å redusere det tilsvarende acylerte derivat ifølge vanlige fremgangsmåter.

i Substituenten R^ = CONH^innføres lett ved å omsette derivatet VIII med et alkalimetall isocyanat eller ammonium isocyanati

i i eller isocyanat ifølge reaksjonsligningen: j

I

I denne reaks jonsligning har R^, R^, R3 ' ^5 ' Rg ' R og ri

de ovenfor angitte betydninger, og M er et enverdig kation -! så som natrium, kalium, litium eller ammonium ioner.

Reaksjonen utføres lett i vann ved en temperatur mellom■ 1 romtemperatur og tilbakeløpstemperatur.

Hydantioinet XI fremstilles ved å oppvarme derivat X hvori<\>R^er en hydroksylgruppe i en vandig løsning av syre.

i •

i!I

' ' ..... 1 . I

i

I denne reaksjonsligning R^, R2 , R^, R,., R^R^og n har foran

■ angitte betydning. Syren som brukes er' en mineralsyre så ;sonr halogenholdig hydrogensyrer som saltsyre, hydrogenbromid eller hydrogenjodid, eller salpetersyre, svovelsyre eller også fosforsyre.\

i Reaksjonsblandingen oppvarmes i alminnelighet til en temperar tur nær løsningens tilbakeløpstemperatur. '

Overføringen av derivatet hvori R^ er en hydoksylgruppe til

derivater hvori R^ er en gruppe

ocori;l

er en forestringsreaksjon. Forestringen av en syre er en i meget generell reaksjon som kan finne sted på mange måter. Syren og alkoholen omsettes lett i nærvær av en sur katalysator så som saltsyre, svovelsyre eller p-toluensulfonsyre. Denne reaksjonen utføres med fordel under vannfrie betingel-<!>ser og en av reaktantene brukes i stort overskudd. Løsnings-! midlet kan enten være en av reaktantene eller et inert organisk løsningsmiddel så som klorerte hydrokarboner, som kloro-', form eller karbontetraklorid eller et aromatisk eller alifatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller petrOleter. Tempe-|råturen er mellom normal temperatur og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.

I

En annen fremgangsmåte består i å destillere vannet så snart|l Ide! t dannes ved bruk av en formålstjenlig apparatur. Reaksijons-betingelsene er lik dem som er beskrevet ovenfor, bortsett fra at det ikke er nødvendig at en av reaktantene brukes ji i stort overskudd. j

ij ,Hydrolysen av esteren utføres. under lignende betingelser som f ores tringsreaks jon, men i dette tilfellet brukes en av reakj-tantene, nemlig vann, i meget stort overskudd. Katalysator I og temperaturbetingelser er de samme som' forestringen.

i

i i Overføringen av derivatene hvori R^ er en hydroksylgruppe !

eller grupper så som

eller i i i-! ■ i i i til derivater hvori R^er en gruppe

er en gre

i réak-i i

sjon som er meget godt beskrevet innenfor kjemien og som kan utføres ifølge flere metoder som er beskrevet nedenunder]

F.eks. kan karboksylsyren bringes i kontakt med aminet, og pyrolysen av saltet som derved'dannes fører.til amidet på samme måte som virkningen av et dehydratiseringsmiddel så

som P.0r.

Z d■

i

En annen fremgangsmåte består i å overfore karboksylsyren til syrehalogenidet og deretter til amidet ved omsetning'av et amin. Overføringen av syren til syrehalogenidet utføres ofte uten løsningsmiddel ved bruk av tionylklorid, fosfor-pentaklorid eller fosforoksyklorid. De tilsvarende bromider<!>kan også brukes. For at reaksjonen skal forløpe fullstendig,, er det ofte nødvendig å oppvarme reaksjonsblandingen til en temperatur mellom 50 og 150°C. Hvis et løsningsmiddel er nød-vendig for å utføre reaksjonen, vil dette være et inertorgan-isk løsningsmiddel så som hydrokarboner, som benzen, toluen 1 eller petroleter, eller etere som dietyleter.

'Omsetningen av syrehalogenidet med aminet utføres under kjøling ;av reaksjonsblandingen til en temperatur mellom 0°C og -50°C, et ' overskudd amin føres (minst 2 ekvival. enter eller minst !1 ekvivalent amin og minst 1 ekvivalent av en tertiær organiskj base så som f.eks-, trietylamin) . SyreklOridet tilsettes gjerne en o<p>pløsning av aminet i et inert organisk løsningsmiddel så som de ovenfor angitte, eller også i vann.

i Ennå en annen fremgangsmåte består i å omsette en karboksyl-j syre og et amin i nærvær av et koplingsmiddel slik som f [eks!, brukes i peptilsyntese. Mange ganger foreligger et'enormt ! antall koplingsmidler så som f. eks. dicykloheksylkarbodiimid;, N-etyl-N<1->3-dimetylaminopro<p>yl-karbodiimid, fosfiner, fos- i . i fitter, silisiumtetraklorid eller tetantetraklorid eller!! EEDQ!.

i I i Aminolysen av en ester utføres lett enten i vann eller i'et \ inert organisk løsningsmiddel. Eksempler som kan nevnes på i løsningsmidler som kan brukes er et aromatisk hydrokarbon ' så som benzen eller toluen, et alifatisk hydrokarbon så som. I heksan eller petroleter, eller et halogenert hydrokarbon, så som metylenklorid eller kloroform.

Nærværet av en sterk base kan være avgjørende ved omsetning av aminer med lav basiskitet eller sterisk hindrende aminer.' Ovennevnte reaksjon kan utføres ved en temperatur mellom'romtemperatur og løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur.

i

i Avhengig, av de anvendte betingélser kan hydrolysen av et amid,

nemlig et derivat hvori R er en gruppe

føre til en.

karboksylsyre eller til estere.

Alle de ovenfor beskrevne fremgangsmåter gir best tilgang

til 1,4-tiazanderivatene ifølge op<p>finnelsen. Imidlertid; varieres omsetningen av blandingen av diastereoisomere som erholdes avhengig av den anvendte fremgangsmåte. Fraksjonering, av disse blandinger av diastereoisomere utføres på en vanlig'

' 1 måte innenfor organisk kjemi.

Detaljerte eksempler på fremstillingen av noen få derivater ;ijhenhold til oppfinnelsen er gitt nedenfor. Formalet med med disse eksempler er spesielt å gi en ytterligere illu-jSt; rering av de spesielle karakteristika ved fremgangsmåtein

•ifølge oppfinnelsen. |

i EKSEMPLER

i

I

Eksempel 1 2,2-dimetyl-l,4-tiazan-3-karboksylsyre. !

' i :lo j) S- ( 2- hydroksyetyl)- penicilamin j'

En løsning av 17,5 g (0,14 mol) 2-brometanol i 100 ml etanol _tilsettes dråpevis under god røring til en løsning av 14,9 g!

.(0,10 mol) penicillamin . i 75 ml 2 N vandig natriumhydroksyd-j lløsning som holdes .under en inert atmosfære (N„) . Når til- I .setningen er avsluttet, tilsettes ytterligere etanol i. en ; tilstrekkelig mengde til å gi et homogent medium og mediet j .røres deretter ved romtemperatur i 24 timer. Etter'nøytra! li-,i sering med konsentrert saltsyre fordampes mesteparten avl i alkoholen under redusert trykk og volumet fylles opp til[300; :ml med vann. Den resulterende løsning bindes til en kolonne av harpiksen Dov/ex 50 type, som er kondisjonert. i syref ormen'. Harpiksen vaskes med vann og elueres så med 3 1 3N ammoniakk-løsning. Eluatet inndampes til tørrhet. Resten behandles|med 50.ml vann og 500 ml etanol. Det faste stoff filtreres der- , etter fra og omkrystalliseres fra isopropanol. Dette, gir!

9,0 g (47%) hvitt fast stoff. Smp. 148-150°C.'

2?) S-( 2- klorety1)- penicillamin ( hydroklorid)

En blanding av 9,0 g (4 7 mmol) av ovennevnte produkt og 350 j ml 38% saltsyre oppvarmes 7 timer ved hjelp av et bad som holdes på 95°C. Blandingen inndampes til tørrhet under redu-. sert trykk og resten omkrystalliseres fra isopropanol. Dette gir 8,9 g (78%) av et produkt som er kromatografisk homogent ved tynn sjikt på kiselgel (eluent: BuOH/AcOH/H^O: 13:3:5). Rf 0,59.

i

3°) 2, 2- dimetyl- l, 4- tiazan- 3- karboksylsyre ;

i '6,7 g (27 mmol) av ovennevnte klorid oppløses i 450 ml |

' N,N-dimetylformamid, 50 ml trietylamin tilsettes deretter og: ;biandingen oppvarmes 2,5 t ved hjelp av et bad på 95°C. \]Blandingen inndampes så til tørrhet under redusert trykkL ' ii Resten oppløses i 75- ml vann og løsningen får strømme gjennom 250 ml harpiks av Dowex 50 typen. Harpiksen vaskes med vainn 'og elueres med 1,5 1 ammoniakkløsning. Eluatet inndampes! under redusert trykk til et volum på 400 ml, den resulterende løsning behandles deretter natten over med 100 ml harpiks j

I

av Amberlite LRC 50 type, som er kondisjonert i syreformen, Etter at harpiksen.er filtrert fra, konsenteres løsningen til et volum på 30 ml. Krystallene som er dannet filtreres fra °9 oppløses i 10 ml vann.* Gradvis tilsetning av 40 ml aceton gir utfelling av sluttproduktet. Vekt: 3,1 g (6.6%) j j Smp.: 320°C (spaltning). j j

i i

i •

<!>I'.R., N.M.R. og massespektret er i overensstemmelse med den forventede struktur.

■ 1 Eksempel nr. 2 2,2,5-(R,S)-trimetyl-1,4-tiazan-3-(S)- >

karboksylsyre

1°) S- allylpenicillamin i

En løsning av 6,6 g (4,1 ml, 55 mmol) allylbromid i 50 ml etanol og 35 ml 2 N vandig natriumhydroksydløsning tilsettes sakte og samtidig med en blanding av 7,5 g (50 mmol) penicillamin i 50 ml etanol, temperaturen på mediumet er holdt under 20°C. Når tilsetningen slutter -røres blandingen ytterligere 2 timer mens forsøk for forsvinning .av starttiolet

(tynt sjikt av silica; eluant: BuOH/AcOH/H'20: 12:3:5, utvik-ling med ninhydrid). Løsningen nøytraliseres ved hjelp av konsentrert hydrokloridsyre og konsentreres inntil et fast ■ stoff kommer tilsyne. Volumet er ca. 300 ml med vann og løsningen som erholdes blir filtrert i en kolonne av harpiks

.av sulfonsyre type (Amberlite IR 120), i syreform. Harpiksen vaskes med vann og elueres så med 1 1 1 N ammonium-

løsning. Eluatet inndampes til tørrhet og det faste stoff

i irekrystalliseres fra isopropanol. Dette ga 7,8 g (82%) produkt. Smp.: 182-184°C.

] o i ; !2! ' ) S-( 2- brompropyl)- pencillamin hydrobromid i \

.Produktet fra tidligere fremgangsmåte (7,8 g, 41 mmol) til-

'• • '-.ii

■ settes under røring til 300 ml av en 40% sterk løsning av hydrogenbromid i eddikksyre. Etter 3 dagers røring blir reaksjonen inridampet til tørrhet under redusert trykk. Resten er deretter rørt i eter og avfiltrert. Det resulterende faste stoff brukes som i etterfølgende trinn. Vekt: 14,2 g (99%) Smp: 106-108°C.

3o . 2, 2, 5- trimetyl- l ,. 4- tiazan- 3- karboksylsyre i !.

: i

<.>i

<1>Ovennevnte produkt (14,2 g; 40 mmol) tilsettes 500 ml DMF inneholdende 50.ml trietylamin. Blandingen oppvarmes 2,5; timer i vannbad ved 9 0°C, inndampes så til tørrhet under; redusert trykk. Resten oppløses i 400 ml vann og løsningen filtreres i 500 g sulfonsyreharpiks (Amberlite IR 120) tpondisjonert i syreform. Harpiksen vaskes.med 2 1 vann; elueres så med 2 1 1 N ammoniumløsning. Eluatet inndampes til tørrhet under redusert trykk og resten oppløses i 500 ml' vann, røres med 50 ml karboksylsyreharpiks (Amberlite IRC 50) kondisjonert i syreform. Harpiksen filtreres fra og den vandige fasen inndampes til tørrhet under redusert"trykk. Resten oppløses i 50 ml av en blanding 2:1 av aceton og' vann og løsningen plasseres i et kjøleskap. Etter 3 dager blir krystallene som kommer ut filtrert fra. Etter vasking med

■aceton og tørking får man 3,7 g (45%) av produktet.

Smp. 290°C (spaltning)

I.R., N.M.R. og massespektra bekrefter strukturen av det krystalliserte produkt.

Karl-Fisher analysen indikerer nærvær av 8,7% vann.

jProduktet viser seg å være homogent når det undersøkes ved !kromatografi på et tynt sjikt av silikum etter oppslemming ved hjelp av en blanding av butanol/eddikksyre/vann: 12:3:5. ;Etter silylering viser imidlertid dampfasekromatografi nærvær .av to epimere i likt forhold. j 11<;>i ' Eksempel nr. 3 1-(R, S) -okso-2 , 2 , 5- (S) ^-trimetyl-1, 4-tiazan-3-(S)-karboksylsyre. I 'Modervæskene fra rekrystallisering og aceton fra vaskingj av : produktet i henhold til ovenstående eksempel, som er tatt! godt vare på er inndampet til tørrhet under redusert trykk. Den hvite faste rest er rekrystallisert fra etylacetat. Det resulterende faste stoff er deretter malt i aceton og deretter ,rekrystallisert fra en blanding av aceton og vann. Dette1 ga 0,57 g (7% relativt til S-(2-brompropy1)-pencillamin hydro- , bromid) på 98% mettet 2,2,5-(S)-trimetyl-1,4-tiazan-3-(S)-.karboksylsyre. Smp: 328°C (spalting) [^q0 = 131° (C = 0,5; vann) .

Ovennevnte sulfid oppløses i 10 ml eddikksyre og 0,4 ml 30% sterk hydrogenperoksyd tilsettes. Blandingen røres i 24 timer ved romtemperatur og er således konsentrert under redusert trykk inntil man får sirup. 25 ml aceton tilsettes blandingen og holdes over natten ved 5°. Det krystallinske faste stoff' filteres og oppløses igjen i 10 ml vann. Blandingen konsentreres inntil man får en sirup. Ovennevnte behandling blir gjentatt og man får 0,29 g (47%) av et hvitt fast stoff bestående av' en blanding av to epimeriske sulfoksyder. Smp. 230 o G ' ' Ij i 1 (' spalting).' ' I.R., N.M.R. og massespektra er konsistent med den forventede struktur. II

i

i

Karl-Fisher analysen indikerer nærvær av 2,2% vann.

i !

Eksempel nr. 4 2,2,5-(R)-trimety1-1,4-tiazan-3-(S)- i karboksylsyre. I

; i •

3,25 ml (40,3 mmol) av frisk destillert kloraceton er<!>tilsett og rørt til en suspensjon på 5 g (33,6 mmol) D-penicillamin i 28 ml vann. Når mediumet er homogent blir reaktoren satt i et isbad. En 20% sterk vandig natriumhydrok-sydblanding tilsettes dråpevis inntil pH er 5,3 uten at !terri7peraturen overstiger 10 C og løsningen på 1 g (26,4 mmol) natriumborhydrid i 5 ml vann inneholdende en base er således tilsatt dråpevis idet man passer på at temperaturen ikke overstiger 30°C. Når tilsetningen er over røres blandingen i ytterligere en time ved romtemperatur. 37% sterk vandig hydrokloridsyre tilsettes sakte inntil pH er 5,0. Utkommet inndampes til tørrhet under redusert trykk og resten behandles med 50 ml absolutt etanol. Det uløselige materiale frafiltreres og filtratet inndampes til tørrhet under redusert trykk. Resten som er fargeløs olje oppløses igjen i 10 ml vann. Løsningen inndampes til tørrhet under redusert trykk. Det resulterende hvite faste stoff blandes ' med 10 ml vann og blandingen oppvarmes under tilbakeløp inntil det faste stoffet oppløser seg. Løsningen blir satt til krystallisering i 4 timer ved romtemperatur og over natten ved 5°C. Det faste stoff frafilteres og tørkes.

Vekt: 4,3 g (20,7 mmol; 62%). Smp. 310°C (spalting).

[a]^° = + 93° (C 1; vann).

I

Karl-Fisher analysen indikerer nærvær av 8,7% vann.

I

I.R., N.M.R. og massespektra består av forventet struktdr. Analyser ved ' .høytrykksvæskekromatograf i viser homogeni-

teten til det fremkomne produkt.

I

Når produktet analyseres på et tynt sjikt av silikum har i det en Rf på 0,6 9 etter eluering med en blanding av metanol/ eddikksyre/kloroform: 6:1:4. : i

Eksempel nr. 5 1-(R)-okso-2,2,5-(R)-trimetyl-1,4-tiazan-

. 3- (S)-karboksylsyre. i

i<[>j En løsning av 3,5 g (16,7 mmol) av produktet ifølge foregående eksempel i 17 ml av en blanding av eddikksyre/vann: 1:1 blir laget og deretter avkjølt i et isbad. 1,94 ml 30% sterk hydrogenperoksyd tilsettes dråpevis i løpet av 5 min. under' røring. Når tilsetningen er over blir blandingen rørt i 8 timer i kjølebadet og deretter i 10 timer ved romtemperatur. Den inndampes til tørrhet under redusert trykk ved en temperatur som ikke overstiger 60°C. Rest-oljen oppløses igjen

i •

i 10 ml vann og blandingen inndampes til tørrhet under redusert trykk. Operasjonen gjentas inntil man får et fast stoff. Dette oppløses så i 6 ml vann. 15 ml aceton tilset-', tes sakte under røring. Blandingen røres i 1 time ved rom- j temperatur og filtreres. Dette ga et utbytte av den ønskede sulfoksyd. Et annet utbytte fremkommer ved å avkjøle moder-; væskene til 10°C idet man tilsetter 1.0 ml aceton og så fil-'trerer,blandingen etter en krystallisasjonstid på 15 min. Total vekt: 2,2 g (9,9 mmol, 59%). Smp. 246°C (spalting).

[a]p° 13,5° (C 1, 1 N HC1) .

t i

I

i 1 i

il:R., N.M.R. og massespektra består av forventet struktur.

I

; !<1>[Analyser av det tilsvarende hydroklorid ved røntgenmetoden

i iigjør det mulig å bekrefte den absolutte struktur. j il I iKarl-Fisher analysen indikerer nærvær av 8,3% vann. i

I

Under undersøkelsen på et tynt sjikt av silikum viste ! j i produktet en Rf på 0,4 2 etter oppslemming med en blanding av' i metanol/eddikksyre/kloroform: 6:1:4. I i I-l I !<!.>Analyser ved høytrykksvæskekromatografi bekrefter produktets! i homogenitet. ; : i Eksempel nr. 6 1-(S)-okso-2,2,5—(R)-trimety1-1,4-tiazan- 3-(S)-karboksylsyre (hydroklorid) . Modervæskene fra krystalliseringen av det andre resultatpro-'duktet av tidligere eksempel som er nøye tatt vare på, blir inndampettil tørrhet under redusert trykk. Resten som veier; 1,3 g oppløses i 10 ml vann og løsningen får pH 1 ved hjelp j av 37% sterk vandig hydrokloridsyre. Løsningen konsentreres inntil man oppnår en fuktig vekt på 3,0 g og resten holdes over natten ved 5°C. Det faste stoffet filtreres fra; det har en optisk rotasjon på 79° i vann. Krystallene oppløses i 10 ml vann og løsningen inndampes til tørrhet under redusert trykk inntil man får sirup. 1,5 ml aceton tilsettes-og blandingen holdes over natten ved 5°C. Den filtreres. Den optiske rotasjon av det faste stoff er 84°. En ytterligere kry-stallisasjonsoperasjon frembringer et produkt av tilstrek-<1>kelig renhet. Vekt : 0,22 g (0,9 mmol; 5% relativ til produktet i eksempel 4 benyttes) Smp. 275°C. j [a]p°= +85° (C=-l; vann), + 73° (C = 1; IN HC1). I I I.'. R., N.M.R. og massespektra har den forventede strukturl j iKarl-Fisher analysen indikerer nærvær av 0,5% vann.<1>I

'■'•<!.!>.Analyse ved høytrykksvæske-kromatografi indikerer en renhet på 99,5%. : i i I

■ Eksempel nr. 7 1,l-diokso-2,2,5-(R)-trimetyl-1,4-tiazan-3- (S)-karboksylsyre.

'■!..- I

<!>i ; ;5 g (22,4 mmol) av produktet i eksempel 5 oppløses i 300|ml j 0. 5 N vandig svovelsyre. En løsning av 2,5 g kalsium permangan-.at i 300 ml vann tilsettes over en periode på 2 timer. Når tilsetningen,opphører, røres blandingen i 2 timer ved romtemperatur og 12 ml maursyre tilsettes deretter. Blandingen filtreres og 0,5 N vandig bariumhydroksydløsning tilsettes undei/presipitasjon slutter. Blandingen filtreres og filtratet overføres til en kolonne av sterk syretype ione.-.vekslerhar-piks, kondisjonert i H form. Dette harpiks vaskes inntil effLuenten er nøytral og slemmes deretter med 3 N ammonium-løsning. Eluatet konsentreres under redusert trykk til man ,får et volum på ca. 100 ml. Den resulterende løsning av ammon-kumsalter filtreres i en harpikskolonne med svak syretype.:Filtratet inndampes under redusert trykk inntil man får en syre og 15 ml aceton tilsettes sirupen. Blandingen røres i 2 timer og filtreres deretter. Vekt:'2,7 g (11,6 mmol; 52%) Smp.: 232°C (spalting). [a]^° = +2° (C = 1; 1 N HC1)., 1. R., N.M.R. og massespektra har den forventede struktur.

Karl-Fischer analysen indikrerer nærvær av 6,2% vann.

I •Ved undersøkelse på et tynt sjikt- av-silika får produktet j •en Rf på 0,38 etter oppslemming med en blanding av butanol/ j eddikksyre/vann : 5:2:3. • j \ ii Eksempel nr. 8 Hydantoin av 5-metyl-l, 4-tiaza.n-3-karboksy 1-syre. i j '3,9 g (24,0 mmol).5-metyl-l,4-tiazan-3-karboksylsyre og 2,3 j g 1 (28,8 mmol) kaliumisocy" anat tilsettes gradvis til 25 ml i|i vann. Blandingen oppvarmes til kokepunktet og bringes tilbake til romtemperatur. Løsningen på 5-metyl-4-ureido-l,4-tiazan-. 37karboksylsyre som oppnås behandles så med 34 ml 10% sterk ; i vandig hydrokloridsyre. Blandingen konsentreres under redusert trykk til et volum på omkring 20 ml. Det røres 1 time ved romtemperatur og filtreres deretter. Det faste stoff rekrystalliseres fra vann. Vekt: 2,5 g (13,4 mmol; 56%). Smp. 189°C (spalting). i I.R., N.M.R. og massespektra har den forventede struktur.

Eksempel nr. 9 1-etoksykarbonyletyl l-okso-2,2,5-trimetyl-1,4-tiazan-3-karboksylat (oksalat).

En løsning av 3,7 g (17,4 mmol) av produktet i eksempel 5

i 37 ml vann behandles med a 0,5 N løsning av vandig kaliumhydroksyd inntil man har nådd en pH på 9. Den resulterende løsning inndampes til tørrhet under redusert trykk. Resten

i suspenderes i 40 ml DMF. 3,2 g (17,6 mmol) etyl 2-brompro-pionat blir tilsatt dråpevis. Produktet røres i 48 timer1 i ved romtemperatur og fortynnes med 100 ml vann og ekstraheres med kloroform. Det organiske ekstrakt tørkes og inndampes

I

til tørrhet under redusert trykk. Oljeresten tas opp i 50 ml! eti anol og behandles så med en løsning av 1,6 g (17,6 mmolI)oksalsyre in den minste mengde av det samme middel. Blandingen røres i 30 min og filtreres. Det utfelte faste stoff rekrystalliseres så fra etanol. Dette gir 4,3 g (10,5'mmol; 64%) av re : nt produkt. Smp.: 196 C (s- palting).

1

i I'.R.,N.M.R. og massespektra har den forventede struktur.

i Karl-Fisher analysen indikerer nærvær av 3,1% vann. |

i ..li

i

Når produktet kromatograferes på et tynkt sjikt av silika får det en Rf på 0,52 etter vaskning ved hjelp av en blanding av butanol/eddikksyré/vann: 5:2:3.

Eksempel nr. 10 l-pivaloyloksyetyl-l-okso-2,2,5-trimetyl- [

1,4-tiazan-3-karboksylat (oksalat).

En løsning på 3,7 g (16,4 mmol) av produktet i henhold til eksempel 5 i 37 ml vann behandles med en 0,5 N løsning av. vandig kaliumhydroksyd inntil pH får en verdi på 9. Den resulterende blanding inndampes til tørrhet under redusert trykk. Resten suspenderes i 40 .ml DMF. 2,9 g (17,6 mmol) 1-kloretylpivalat :er deretter tilsatt dråpevis under god rør-ing. Når tilsetningen opphører fortsetter røringen i 4 8 timer ved 40°C. Det resulterende medium oppslemmes ved hjelp av 100 ml vann og ekstraheres så med kloroform. Det organiske ekstrakt tørkes og inndampes til tørrhet under.redusert trykk. Resten behandles med 5 0 ml etanol og deretter med en blanding av 1,6 g (17,6 mmol) oksalsyre i den minste mengde av det samme middel. Blandingen røres i 30 min og fellingen som er dannet filtreres fra. Det rengjøres til slutt ved rekrystallisering fra etanol. Dette ga 4,2 g (9,9 mmol; 60%) hvitt krystallinsk fast stoff. Smp.: 214°C (spalting).

! I

<I>!.R.', N.M.R. og massespektra har den forventede strukturl

I

i ■ ! Når produktet kromatograferes på et tynt sjikt av silika får det en Rf på 0,65 etter oppslemming ved hjelp av en j blanding av butanol/eddikksyre/vann: 5:2:3. Eksempel nr. 11 Metyl 2 ,*2', 5-trimetyl-l, 4—tiazan-3-karboksyl-at (hydroklorid). i ] En løsning av 32,2 g kaliumhvdroksyd i 6 40 ml metanol av-kjøles til 0-5 C. 47,9 g (0,24 mol) av hydrokloridetj av penicillaminetylester tilsettes og 25,0 g kloraceton ;'tilsettes så dråpevis. Midlet røres i 1 time ved romtemperatur og bringes til pH 6,5 ved hjelp av en blanding av hydrogenklorid i etanol. 6,2 g natrium borhydrid tilsettes så, i, små porsjoner. Når tilsetningen opphører,'røres blandingen i; ytterligere 1 time ved samme temperatur. Overskuddshydridet ødelegges ved å tilsette konsentrert hydrokloridsyre og ' løsningen nøytraliseres så med 10% sterk vandig bikarbon^at- : løsning. Den vandige løsning ekstraheres med kloroform. Ekstraktene tørkes og inndampes så til tørrhet under redusert trykk. Oljeresten oppløses i en blanding bestående av 50 ml: metanol og 350 ml eter. Tilsetningen av mettet hydrogenklorid-løsning i eter forårsaker utfelling av et fast hydroklorid. Dette frafilteres og represipiteres to ganger fra en metanol-løsning ved å tilsette eter. Vekt: 17,2:g (30%). Smp. 204°C (spalting). ! I.R., N.M.R. og massespektra har den forventede struktur. Eksempel nr. 12 2,2,4,5-tetrametyl-l,4-tiazan-3-karboksyl-l syre. | j i 'i<!>1,6 8 g (20 mmol) natriumbikarbonat og 1,5 g (0,66 ml; I 10,5 mmol) metyljodid tilsettes trinnvis til en løsning jav 2,1 g (10 mmOl) 2,2,5-trimetyl-l,4-tiazan-3-karboksylsyre i 50 ml metanol. Det resulterende blanding røres ved romtemperatur i 2 4 timer og oppvarmes ved tilbakeløpstemperatur i tilsvarende tidsrom. Det inndampes til tørrhet under ri eduji-sert trykk og resten haes i 100 ml vann. Den erholdte j j løsning overføres til en'kolonne av ioneblanderharpiks av \ sterk syretype, kondisjonert i H"<5>form. Harpiksen vaskes med vann inntil effluenten er nøytral og vaskes med 1 N ammonium-løsning. Eluatet inndampes til tørrhet under redusert trykk 1 Den hvite faste rest rekrystalliseres fra etylacetat. Dette j gir. 1,4 g (6,8 mmol; 68%) rent produkt. Smp. 201°C (spalt- j ning). I.R., N.M.R. og massespektra har den forventede struktur.

Når produktet kromatograferes på et tynt sjikt av silika

får det en Rf på 0,6 etter vasking med metanol.

Eksempel nr. 13 5-n-butyl-2,2-dimetyl-l,4-tiazan-3-karbok-'

sylsyre (hydroklorid).

7,5 g (50 mmol) D-penicillamin tilsettes 40 ml vann ved 1

en temperatur mellom 0 og'5°C. Det følgende tilsettes dråpevis samtidig under god røring: på. den ene side 9,5 g (53 mmol) l-bromheksan-2-one i løpet av 10 min. og på den andre siden 25 ml (50 mmol)_ 2 N vandig natriumhydroksydløsning i løpet av 30 min. Etter endt tilsetning rører man ytterligere j 1 time ved samme temperatur og temperaturen settes så til i i ca. 15°C. 50 ml metanol tilsettes og en blanding av 1,5 g '•

I

(39 mmol) natriumborhydrid i 9 ml vann inneholdende en base!

j tilsettes sakte..Blandingen hensettes i romtemperatur og-

' ekstraheres så med kloroform. Det organiske ekstraktet j tørkes og inndampes så til tørrhet under redusert trykk. Den røde oljerest helles i 50 ml diisopropyleter og etanol tilsettes i en tilstrekkelig mengde for å få en løsningJ

En. løsning av hydrogenklorid i eter tilsettes inntil i

i utfellingen slutter og etanol tilsettes så i en tilstrekkelig

i mengde for å gjøre den brunrøde massen til et beige fast stoff. Dette frafiltreres, vaskes med diisopropyleter og i oppløses i varm etanol. Etyleter tilsettes inntil løsningen blir grumset og den hensettes for avkjøling. Krystallene samles og rengjøres ennu en gang. Vekt: 8,0 g (30 mmol; , 60%). Smp.: 225°C (spalting). j.

i I.R., N.M.R. og massespektra har den forventede struktur.

Når produktet kromatograferes på et tynt sjikt av silika

får det en Rf på 0,6 2 etter vasking med en. blanding av<1>

butanol/eddikksyre/vann: . 5:2:3. i.

Eksempel nr. 14 5-mety1-2-feny1-1,4-tiazan-3-karboksylsyre

(hydroklorid).

lg (4,3 mmol) treo-(3-f enylcys tein hydroklorid oppløses . i 12 ml vann. Løsningen avkjøles i et isbad og pH bringes til 7,0 ved hjelp av 20% sterk vandig natriumhydroksydløsning. 0,42 g (4,5 mmol) friskt redestillert . kloraceton' tilset-1' tes. Etter stabilisering av pH i 30 min. tilsettes 2 N van-;

dig hydroksydløsning inntil løsningen nøytraliseres.'(

Blandingen røres ytterligere 1 time, fremdeles i isbad og

løsningen bestående av 0,13 g (3,4 mmol) natriumborhydrid i 2 ml vann inneholdende en base tilsettes. Dette gir en'

k: lar fargeløs løsning med en pH på 9,1. Dette røres 1 tiI me idet romtemperatur oppnås. pH bringes til 6,0 ved hjelp av 37% sterk vandig hydroklorsyre. Blandingen inndampes til tørrhet under redusert trykk. Resten, tilstrekkelig tørk'et, taes opp i 10 ml etanol og 2 ml av 22% sterk løsning- av Ihydro-genklorid i etanol tilsettes. Blandingen røres i 15 min.j ogj inndampes til tørrhet under redusert trykk. Resten rekrystal-

I . i lis.eres to ganger fra en blanding av isopropanol/etanol: j 4:1.. Vekt: 0,66 g (2,4 mmol; 56%). Smp. 248<Q>C (spalting). j

i ',

I.R., N.M.R. og massespektra har den forventede struktur.

i i i ! . i

I

Eksempel nr. 15 1-(R)-okso-2,2,5-(R)-trimetyl-1,4-tiazin-<!>

3-(S)-karboksylsyre (uten isolering av mellomproduktet)..

7,4 g (80 mmol) frisk destillert kloraceton tilsettes under god røring til en suspensjon på 10 g(67 mmol) (D)-penicill-'amin i 56 ml vann ved romtemperatur. Etter en reaksjonstid på 2 timer tilsettes 20% sterk vandig natriumhydroksyd-■|blanding inntil pH er 5,3 (temperatur^20°<C>) . En løsning på 2 g (50 mmol) natrium borhydrid i 10.ml'vann tilsettes dråpevis til reaksjonsmediet (temperatur <;30°C) . Etter en reaksjonstid på 1 time surgjøres blandingen ved.å tilsette ;

50.ml eddikksyre. Reaks jonsmediumet avkjøles (0°C 4 temp i. ^ 5°C) og 2,4 g (0,74 mol) 30%ig hydrogenperoksyd tilsettes dråpe-. vis. Temperaturen holdes mellom 0°C og 5°C i 8 timer og så

i

ved 20 C i 4 timer. Blandingen konsentreres under redusert trykk. Resten tas opp i 40 ml etanol, suspensjonen filtreres og etanolløsningen blir tilsatt 240 ml etylacetat under god røring. Produktet hensettes for å krystallisere ved 20°C i 1 time. Utfellingen filtreres fra og vaskes med aceton. Ren ammoniumsyre krystalliseres fra en blandingi av i

jH^O/aceton: 1:4. Dette ga 7,4 g (33,3 mmol; 54%) av eti !hvitt krystallinsk fast stoff identisk med produktet i ! jeksempel 5. il

■ i

i i

i

■Tabell I nedenfor viser derivatene fra ovennevnte eksempler i sammen med andre derivater i henhold til oppfinnelsen, j fremstilt i overensstemmelse med ovennevnte fremgangsmåter.

I

(1) dette er oftest en dekomposisjonstemperatur.

j Den noterte verdi tilsvarer fenomenets begynnelse!.

(2) alle de nevnte produkter gir en korrekt C.H.N.-elementæranalyse. i (3) hydratisert produkt (4) hydroklorid Ii (5) fri base eller zwitterion (6) oksalat (7) blanding av isomere, adskilte komponenter som viseIs ' på slutten av tabellen i (8) konfigurasjon ved asymmetrisentret: l-(R)-3-(S)-(R) . I (9) konfigurasjon ved asymmetrisentret: i 1- (S) -3- (S)-5- (R) 'j (10) konfigurasjon ved asymmetrisentret: 1-(R)-3-(S)-5-(R) i

(11) konfigurasjon ved asymmetrisentret:

3-(S)-5-(S)

(12) konfigurasjon ved asymmetrisentret: 1-(R,S)-3- (S)-5- (S)

(13) ft... viser 3-ftalidyl

(14) pyr viser 2,5-diokso-l-pyrrolidiny1

(15) konfigurasjon av asymmetrisentret: 3-(R)-5-(S) (16) konfigurasjon av asymmetrisentret: 1- (S)-3- (R)-5-(S)

(17) konfigurasjon ved asymmetrisentret:

3-(S)-5-(R)

(18) hemi-hydroklorid.

■Produktene ifølge oppfinnelsen ble underkastet en rekke'far-makologiske forsøk hvis metodikk er beskrevet nedenfor. i Resultatene av disse prøvene er oppført i tabell li, hvori i tallene i den første kolonne tilsvarer tallene i den første kolonne i tabell I.

i<1>i LD q er beregnet ifølge metoden til Lichtfield and Wilcoxon '

(J. Pharmacol. Exp. Ther.. 9J5, 99, 1949) og uttrykt i mg/kg. Produktene gis oralt til mus.<1>j i i Innvirkningen på oppførslen studeres ved å bruke en metode som er avledet fra S. Irwin (Gordon Res. Conf. on Medicinal ' Chem., 133, 1959). Substansene oppslemmet i en grøt som inneholder 1% tragakantgummi gis oralt ved hjelp av en intra-gastrisk sonde til grupper på 5 hanmus (CD1 stammen, Charles River, fastet i 18 timer). Dosene som ble prøvet som en funksjon av den observerte aktivitet varierte fra 3,000 til<1>

3 mg/kg. Adferden studeres 2, 4, 6 og 24 timer etter behand lingen. Observasjonen forlenges dersom symptomene vedvarer på dette tidspunkt. Dødeligheten registreres i løpet av 14 dager etter behandlingen. Ingen av de undersøkte produkter induserte abnormal adferd hos mus eller viste seg å være toksiske.

Bestemmelse av virkningen på den fibrinolytiske aktivitet, \

. blødningstiden og tap av blod :

i 5 i

■Substansen som skal undersøkes gis oppløst i en grøt som j

; i inneholder 1% tragakantgummi oralt til rotter i en dose på 30 mg/kg. En blodprøve tas 1 time til 3 timer etter beharid-lingen. Plasma skilles fra ved sentrifugering og euglobulin-< ene utfelles. Den fibrinolytiske aktivitet bestemmes iføl<i>ge j metoden til Astrup og Mullertz (Arch. Biochem. Biophys. 1952,

.40, 346). 50 ul av en løsning av uglobuliner i en veronal buffer som inneholder 0,25% gelatin avsettes på skåler som I

I

inneholder en 0,08% suspensjon av fibrin. Etter en inkuberings-tid på 18 timer ved 37°C måles diameteren til lyssonen.

En karakter gis som en funksjon av forholdet mellom den fibrinolytiske aktiviteten til de behandlede rotter og rottene som har fått en placebo. Betydningene er som følger:

i

For å bestemme blødningstiden renses halen til rottene som er holdt ved romtemperatur i 2 timer med eter og skjæres 2 mm

.fra enden med en skalpell; idet blødningstiden uttrykt i , sekunder måles 1 time eller 3 timer etter behandlingen. Blodet oppsamles på et f ilter.papir. Blodtapet bestemmes ved

å veie filterpapiret før og etter oppsamling av blodet. '

i

Økningskoeffisienten i blødningstiden er forholdet mellom I .blødningstiden til behandlede rotter og rotter som har fått ,en placebo. En karakter på 3 tilsvarer en økningskoef f isi!ent 0,79-0,89.

i ■ En karakter på 4 tilsvarer en økningskoeffisient på | I0,9-1,09. I En karakter på 5 tilsvarer enøkningskoeffisient på 1,1- J1,11. I En karakter på 6 tilsvarer en økningskoef f isient på 1,12-4 1,22. j . i En karakter på 7 tilsvarer' en økningskoeffisient på 1,23-1,33. li<i>En karakter på 8 tilsvarer en økningskoef f isient på 1,34-j j 1,44. ! En karakter på 9 tilsvarere enøkningskoeffisient på £1,45.

Økningskoeffisienten i blodtapet er forholdet mellom blod-mengden som er tapt hos . behandlede rotter og den som er tapt hos kontrollrottene.

En'karakter på 3 tilsvarer en økningskoeffisient 0,5. En karakter på 4 tilsvarer en økningskoeffisient på 0,51-0,99. En karakter på 5 tilsvarer en økningskoeffisient på 1-1,5.

En karakter på 6 tilsvarer en økningskoeffisient på 1,6-2.

En karakter på 7 tilsvarer en økningskoeffisient på 2,1-2,5.. En karakter på 8 tilsvarer en økningskoeffisient på 2,6-3. En karakter på 9 tilsvarer en økningskoef f isient på 3 ,1.'

To produkter ifølge oppfinnelsen ble gjenstand for en mer detaljert undersøkelse: disse er derivat 7 og derivat 12 (fri base av derivat 7 i hydratisert form).

Forbindelsen 7 ble gjenstand for et 1-måneds toksisitetsstu-dium på rotter'og aper. Dette studiet viste at dens toleranse er perfekt opp,til en dose på 300 mg/kg/dag.

i Toksisiteten til forbindelsen 12 er utmerket: LD,-- er større enn.8 g/kg hos mus og rotter. Hos aper tolereres den fullstendig opp til en dose på 800 mg/kg.

Etter oral administrering av derivat 7 til grupper på 4 kaniner i doser på 2,5-50 mg/kg observeres en økning i i blodets fibrinolytiske aktivitet - som er proposjonal med den administrerte dose. Denne økning er f.eks. 3-ganger |90 ! min. etter administrering av 5 mg/kg. Denne virkning er i tydelig etter gjentatt administrering; således øker behandlingen med 10 mg/kg 2 ganger om dagen i 21 dager den fibri-i

i nolytiske aktiviteten til blodet til 3 ganger større enn |

i sådan for kontrollene.

i ;

Etter intravenøs perfusjon av derivat 12 i doser på 3 elleri 5 mg/kg/10 min. i 2 timer observeres en 2,8-gangers økning j

i den fibrinolytiske aktiviteten fra 10-30 min. etter perfusjonsstart opp til minst 3 timer etter perfusjonens avslutning. '

Aktiviteten til forbindelsen 12 ble også påvist for rotter og aper etter oral administrering. Til slutt forårsakes oral administrering av 100-800 mg til mennesker en økning i blodets fibrinolytiske aktivitet som er proposjonal med doseringen.

For administrering av de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen vil den daglige dose være 50 mg — 2 g gitt oralt og 10 mg -lg gitt ved injeksjon eller ved intravenøs perfusjon.

Produktene ifølge oppfinnelsen kan brukes i forskjellig galenisk form. Eksemplene som følger medfører . ingen begrens-ning og vedrører galenisk formulering som inneholder et aktivt produkt ifølge oppfinnelsen som er betegnet med bokstaven A og f.eks. kan være: l-okso-2,2,5-trimetyl-l,4-tiazan-3-karboksylsyre, etyl l-okso-2,2,5-trimetyl-l,4-tiazan-3-karboksylat, 2,2,4,5-tetrametyl-l,4-tiazan-3-karboksylsyre, 1-(pivaloy1-oksy)-etyl 1-okso-2,2,5-trimetyl-l)4- '

I

tiazan-3-karboksylat,(oktyloksykarbonyl)-metyl l-okso-2,2,5-trimetyl-1,4-tiazan-3-karboksylat, 1-(etoksykarbonyl)-etyl l-okso-2 , 2 , 5-trimetyl-l, 4-tiazan-3-karboksylat, 5-butyl-j-2,2-dimetyl-l,4-tiazan-3-karboksylsyre, 2,2,-dimetyl-5-iso-propyl-1, 4-tiazan-3-karboksyls'yre , 5-me ty 1-2-f enyl-1, 4-ti a-; zan.-3-karboksylsyre eller etyl 3-karboksy-2 , 2-dimetyl-l; 4- i tiazan-5-acetat. j j

i

Oi vertrukne piller

' Injekserbare løsninger Overtrukne piller inneholdende en 100 mg dose av forbindelsen A og en 300 mg dose av acetylsalisylsyre Tabletter inneholdende en . 300 mg dose av forbindelsen A og en 50 mg dose dipyridamol

1 Tablett inneholdende en 200 mg dose" av forbindelsen A og| en

i , 100 mg dose av suloctidil. j

i i

Claims (3)

1. I I. 1. 1,4-tiazan-3-karboksylsyrederivat med den gene- ■ reile formel I i !

   hvor <!> ■ og R2 som kan være like eller forskjellige betyr- hydrogen, en rettkjedet eller forgrenet , C^, C^. eller alkylrest eller en fenylkjerne eventuelt substituert med et halogenatom så som fluor,klor eller brom, med en rettkjedet eller forgrenet , , eller alkylrest eller med en rettkjedet eller forgrenet C^ -C^ alkoksyrest, R^ og R2 kan sammen med det tilstøtende karbonatom danne en ; cykloalkylgruppe med 3,4,5,6,7 eller 8 karbonatomer hvori ett eller flere karbonatomer eventuelt kan være erstattet med et svovel eller oksygenatom eller med en gruppe .SO, SO2 eller NRg hvori Rg betyr hydrogen, en rettkjedet eller for-' grenet C-^-C^ alkylrest, en fenylkjerne eller en benzylgruppe, R^ betyr - en hydroksylgruppe - en gruppe 0Rq hvori R„ betyr en rettkjedet eller forgrenet C-^ -C^ alkylgruppe, en gruppe

   eller en gruppe

   hvor R^q betyr hydrogen eller C-^ eller C2 alkylrest og R^ betyr en rettkjedet eller forgrenet C^ -C^2 alkylrest, ;

   hvor <R> ^2°9 R, -. som kan være ' j like eller forskjellige betyr hydrogen eller en rettkjedet ;eller forgrenet C^ -C^ alkylrest eller | -■. en 3-f talidyloksygruppe eller en 1- (2,5-diokso-1pyrrolidinyl)-1-etoksygruppe, Ibetyr et hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet C-j_~C8 alkylrest, en rettkjedet eller forgrenet c-| __cg acylrest eller en gruppe' •CONH; I 1 <R>^ og R^ kan danne en hydantoinring med de tilstøtende karbon-og nitrogenatomer, <;> R^ og Rg som kan være like eller forskjellige betyr hydrogen, en rettkjedet eller forgrenet C^ -Cgalkylrest, en fenylkjerne eventuelt substituert med et halogenatom så som fluorin, -klor eller brom, med en rettkjedet eller forgrenet C-^-C^j ■alkylrest eller med en rettkjedet eller forgrenet C-C.] alkoksyrest, eller en gruppe CP^ COOR^^ hvori R4 betyr hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet C^-C^ alkylrest,! R-, betyr hydrogen, en rettkjedet eller forgrenet C^-C^ alkylrest, en gemdimetylrest eller en fenylkjerne eventuelt substituert med et halogenatom så som fluor, klor eller brom med en rettkjedet eller forgrenet Ci -C^ . alkylrest eller mied en rettkjedet eller forgrenet C^-C^ alkoksyrest, og n kan ha verdien 0, 1 eller 2; hvis R^ , R^ R^ og R^ betyr hydrogen og hvis R^ betyr en hydroksylgruppe eller en rettkjedet eller forgrenet C^ -C^ -alkylrest, betyr R^ og Rg ikke hydrogen, en rettkjedet eller forgrenet C^ -C^ alkylrest eller en fenylkjerne, og salter av disse forbindelser dannet med farmasøutisk fordragelige syrer og båser.
2. 2. Derivat ifølge krav .1, karakterisert ved at i den generelle formel I betyr R^ og R^ som kan være like eller forskjellige hydrogen eller en metylgruppe.
3. 3. Derivat ifølge et av de foregående krav eller 2, | ' ■ / i ' karakterisert ved at i den generelle formel i i i I, betyr en hydroksylgruppe, en gruppe OR^ hvori Rg bejtyr jen rettkjedet eller forgrenet C-^-C^ alkylrest, en gruppej

   eller en gruppe

   hvori R^ q betyr :hydrogen eller en metylrest og R^^ betyr- en rettkjedet eller i forgrenet C^ -Cg alkylrest. ! ! J1 I 4. Derivat ifølge ett av kravene 1-3, k a r a k t e-; risert ved at i den generelle formel I betyr R^ i hydrogen eller en metylrest. ' i i i • i I ,5. Derivat ifølge ett av kravene 1-4, karakte- risert ved at i den generelle formel I betyr R,-! og Rg som kan være like eller forskjellige, hydrogen, en rett- ' kjedet eller forgrenet C^—alkylgruppe eller en gruppe! <!> CH^COOR^^ hvor R^^ betyr hydrogen eller en C^ -^ alkylgruppe. 6. Derivat ifølge krav 5, karakterisert ' ved at i den generelle formel I betyr R< - hydrogen og ;R^ betyr en rettkjedet eller forgrenet C^ -C^ -alkylgruppe. i • 7.. Derivat. ifølge ett av kravene 1-6, karakterisert ved at i den generelle formel I har n verdien 0 eller 1. 8. Derivat ifølge krav 1, karakterisert' ved at det er valgt fra gruppen bestående av de følgende ; forbindelser: l-okso-2,2,5-trimetyl-l,4-tiazan-3-karboksylsyre, etyl l-okso-2,2,5-trimetyl-l,4-tiazan-3-karboksylat, 2,2,4,5-tetrametyl-l , 4- tiazan-3-karboksylsyre , 1-(pivaloyloksy)-etyl j l-okso-2 , 2 , 5-trimetyl-l, 4-thiazan-3-karboksylat, (oktyloksy-^-karbonyl)-metyl- l-okso-2,2,5-trimetyl-l,4-tiazan-3- karboksylat, 1-(etoksykarbonyl)-etyl l-okso-2,2,5-trimetyl-'; 1,4-tiazan-3-karboksylat, 5-buty1-2,2-dimetyl-l,4-tiazan-3-j karboksylsyre, 2,2,-dimetyl-5-isopropyl-l,4-tiazan-3- I '■ 1 jkarboksylsyre og etyl 3-karboksy-2,2-dimetyl-l,4-tiazan-5- i! acetat. | 9L Mellom <p> rodukter, spesielt for fremstilling av I derivatene ifølge hvert av de foregående krav, k a r a k-, tj e r i s e r t ved at de har formelene I, III og VI: 1

   hvori R^ -R^ og n har de ovenfor angitte betydninger. ' 10. Derivat som beskrevet ovenfor, spesielt i de angitte eksempler i beskrivelsen. 11. Fremgangsmåte ved fremstilling av derivater av 1,4-tiazan-3-karboksylsyre og dens salter, karakterisert ved at en forbindelse med formel II, en forbindelse med formel III eller forbindelser med formel IV og V cykliseres til en forbindelse tilsvarende formel I i hvilke formler R -R^ og n har ovenfor angitte betydninger . mellomproduktene som følger av cykliseringen deretter reduseres til å gi derivater tilsvarende formel I, idet sistnevnte eller mellomproduktet, og også derivatene med formel I erholdt fra forbindelsene med formel II og med formlene IV og V eventuelt, eventuelt oksyderes, alkyleres eller acyl-eres med substituenten R^ , eller.denne substituent R^ er-stattes av en gruppe CONH^ etterfulgt av cyklisering med substituenten R^ , hvilket hvis sistnevnte betyr en hydroksylgruppe gir en hydantoingruppe. 12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at et derivat med formel II

   cykliseres i et basisk medium. ; i <!> 113. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterji-!s!e r t v e d at det anvendes en organisk eller uorganisk |base så som f.eks. trietylamin, N,N-dimetylanilin, pyridin, I ialkalimetallhydroksyder eller ammoniumhydroksyd. i j H <:> 14. Fremgangsmåte ifølge krav 11, k a r a k t e r!i- jS ;e r t ved at et derivat med formel III ! j i i

   hvori C betyr et halogenatom så som klor, brom eller jod, en hydroksylgruppe eller en gruppe som kan lett fjernes, så j som en tosyl eller mesyl gruppe, cykliseres i et basisk eller dehydratiserende medium. i 15. Fremgangsmåte ifølge krav 11, k a r a k t e r i- ' i i sert ved at et 5,6-dihydro-2-H-thiazinderivat V med formel IV

   reduseres til 1,4-tiazan med formel I, og dette eventuelt etterfølges av oksydasjon for å gi det tilsvarende sulfoksyd ■eller sulf on. 16. Fremgangsmåte ifølge krav 15, k a r a k t e r! i-si e r t v e d at derivatet VI fremstilles ved å omsette et cycsteinerivat IV i i

   med et a-halogenketon YCH-COR^, i hvilket Y representerer j et halogenatom så som klorin, bromin eller jodin. [ 17. Fremgangsmåte ifølge krav 11, k a r a k t e r i- i sert ved at man for å fremstille et derivat med formel I hvori betyr en rettkjedet eller forgrenet C^ -C^ -alkylrest eller en rettkjedet eller forgrenet C,-C. acyl-rest;, i alkylerer eller acylerer et amin med formel I hvori R^ er hydrogen i et basisk medium med en reaktant R^ Z hvori Z <1> betyr et halogenatom så som klor, brom eller jod, eller. en gruppe som lett kan fjernes så som f.eks. en tosyl eller mesyl gruppe. 18. Fremgangsmåte.ifølge krav 11, karakterisert ved at man for å fremstille et derivat med formel I hvori R^ betyr en rest GONI^ , omsetter et derivat med formel I hvori R^ betyr hydrogen med en reaktant med formel MNCO hvori M betyr et enverdig kation så som natrium, kalium, litium eller ammonium ion. 19. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert veda: man for å fremstille et derivat med formel I hvori R^ og R^ danner en hydantoinring med de tilstøt-ende karbon og nitrogenatomer, plasserer en forbindelse med formel I hvori R^ betyr en hydroksylgruppe og R^ betyr en gruppe CONI^ , i et. surt medium med oppvarming om nødvendig. \ 20. Fremgangsmåte ifølge krav 11, k a r a k t e rji- j j s- e r t ved at man for å fremstille et derivat med formel ]i! hvori n = 1 eller 2, behandler et derivat med formel I- i Ihyori n = 0 med et oksydasjonsmiddel. j ! j i 21. Fremgangsmåte ifølge krav 20, karakterji-; ;s' e r t ved at oksydasjonen utføres på hvilket som helst .trinn i fremstillingen av 1,4-tiazanring. j li i '22. Fremgangsmåt■ e ifølge krav 11, k a r a k t e rj ii-sert ved at et derivat med formel I hvori R3 n betyr I en; . hydroksylgruppe overføres til et derivat hvori R, betyr én gruppe OR^ , i

   ved forestring. i i '23. Fremgangsmåte ifølge krav 11, k a r a k t e ri i-.sert ved at et derivat med formel I hvori R^ betyr en hydroksylgruppe eller en gruppe OR^ , OCI-LCOOR ^ eller' OCHOCOR,, Rin I 1 x Lu ' <R> in overføres i et derivat hvori R^ betyr en gruppe

   ved amidering.24. Fremgangsmåte ifølge krav 11, k'a r a k t e r i-sert ved at et derivat med formel I hvori R^ betyr en gruppe OR^ ,

   overføres i et derivat hvori R^ betyr en hydroksylgruppe eller en gruppe

   eller ved hydrolyse eller aminolyse. i I 25. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at et derivat med formel I hvori R^ betyr en gruppe I li

   i overføres i et derivat hvori betyr en hydroksi yl-!I j i li 'gruppe eller en gruppe ORg, i j

   eller

   I 1 ! 1 'ved hydrolyse eller alkohollyse. j j i"" : I i 26. Fremgangsmåte ved fremstilling av derivater avl ! 'i 1, 4-tiazan-3-karboksylsyre og dens salter, som beskrevet] 1 'ovenfor, spesielt i eksemplene angitt i beskrivelsen. '. i i 27■ . Farmasøytisk blandi' ng, spesielt for behandlingiiog jl .! forebygning av visse lidelser i kretsløpet, så som venøs' i eller arterial trombose, karakterisert v e> d at den omfatter minst en av forbindelsene med formel I eller en av dens salter i tilknytning til en av de egnede farmasøytiske eksipienter, eller om nødvendig med andre ' terapeutiske midler så som midler som inhiberer blodplate-,aggregering. 28. Blanding ifølge krav 27/karakterisert ved at den foreligger i form av overtrukne tabletter, <1> granulater, tabletter, kapsler, løsninger, siruper, emulsjoner eller suspensjoner som inneholder additiver eller eksipienter som er vanlige i galenisk farmasi. '29. Blanding ifølge krav 27 eller 28, karakterisert ved at den omfatter minst et av derivatene ifølge formel I i; løsning, spesielt i sterilt vann eller i jordnøtt-olje eller etyloleat. 30. Fremgangsmåte ved bruk av derivatet ifølge formel i I, spesielt ved behandling of forebygning av visse lidelser' i kretsløpet, så som venøs eller arteriell trombose, ! i karakterisert ved at det oralt daglig admini-;streres doser på 50 mg til 2 g og administreres ved inji- ; I 'sering eller ved intra* venøs perfu' sjon på daglige doser på lo mg -lg.