DE3925496A1 - (rs)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-essigsaeuren und 2-(2,3-dihydro-5-acyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-essigsaeuren sowie deren ester, die als mucoregulatoren und anti-ischaemische wirkstoffe verwendbar sind, sowie deren herstellungsverfahren - Google Patents
(rs)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-essigsaeuren und 2-(2,3-dihydro-5-acyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-essigsaeuren sowie deren ester, die als mucoregulatoren und anti-ischaemische wirkstoffe verwendbar sind, sowie deren herstellungsverfahrenInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft (RS)-2-(2,3-Dihydro-
5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-essigsäuren und
2-(2,3-Dihydro-5-acyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-
essigsäuren und deren Ester, ein Verfahren zu deren Herstellung
und deren relevante therapeutische Verwendung
als Mucoregulatoren und anti-ischämische Mittel.
Es ist gut bekannt, daß die Schäden, die durch freie Radikale
und oxidierende Metabolite, welche, ausgehend von
Sauerstoff, unter pathologischen Bedingungen gebildet
werden, verursacht werden, verschiedene Organe in Mitleidenschaft
ziehen, u. a. den Atmungsapparat, das Gehirn
und das Herz, und eine Rolle bei der Pathogenese von
entzündlichen Prozessen, der Blutplättchenaggregation,
von tumoralen Prozessen und der Myocard- und cerebralen
Nekrose spielen. Was insbesondere den Atmungsapparat abbelangt,
tragen freie Sauerstoffradikale infolge einer
Inaktivierung des Inhibitors der α-1-Protease zur Entstehung
des Lungenemphysems und zur Ausweitung von inflammatorischen
Prozessen bei.
Im Hinblick auf das zentrale Nervensystem sind die freien
Sauerstoffradikale bedeutende Mittler von Gewebeschädigungen,
die während der Reperfusion nach der cerebralen
Ischämie auftreten.
Bezüglich der Myocard-Ischämie tragen die freien Sauerstoffradikale
zur Verursachung von Myocardschäden sowohl
während der Ischämie als auch während der post-ischämischen
Reperfusion bei.
Substanzen, die eine antioxidierende und eine von Radikalen
befreiende bzw. Radikalfänger-Aktivität besitzen,
können durch Neutralisation von reaktiven Sauerstoffmetaboliten
als therapeutische Mittel für die Behandlung
von Lungenemphysem und von inflammatorischen Prozessen
der Schleimhäute des Atmungsapparats und von Folgeerscheinungen
des cerebralen und cardialen Infarkts wertvoll
sein.
Es zeigte sich, daß einige der zu diesem Zweck synthetisierten
und in der vorliegenden Erfindung beanspruchten
Substanzen überraschenderweise eine mucolytische und
mucoregulierende Aktivität besitzen.
Die vorliegende Erfindung betrifft antioxidierende Substanzen
der folgenden Formel (I)
oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin
R bedeutet:
- Wasserstoff;
- eine lineare oder verzweigte Acylgruppe mit einer von 1 bis 7 variierenden Anzahl an Kohlenstoffatomen, insbesondere Acetyl, Propanoyl, Butanoyl und Isobutanoyl;
- eine Hemiacylgruppe einer Dicarbonsäure, insbesondere Hemisuccinoyl,
- eine Niedrigalkylgruppe, insbesondere Methyl und Ethyl;
R₁ bedeutet:
- Wasserstoff;
- eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Ethyl, Isobutyl, Octyl und Octadecyl;
- eine Alkylethergruppe des Typs
- Wasserstoff;
- eine lineare oder verzweigte Acylgruppe mit einer von 1 bis 7 variierenden Anzahl an Kohlenstoffatomen, insbesondere Acetyl, Propanoyl, Butanoyl und Isobutanoyl;
- eine Hemiacylgruppe einer Dicarbonsäure, insbesondere Hemisuccinoyl,
- eine Niedrigalkylgruppe, insbesondere Methyl und Ethyl;
R₁ bedeutet:
- Wasserstoff;
- eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Ethyl, Isobutyl, Octyl und Octadecyl;
- eine Alkylethergruppe des Typs
worin n und n₁ Zahlen von 0 bis 6 darstellen und R₂
Niedrigalkyl ist;
- eine Alkyldiethergruppe des Typs
- eine Alkyldiethergruppe des Typs
-(CH₂) n -O-(CH₂) n₁-O-(CH₂) n₂-CH₃
worin n und n₁ von 1 bis 6 variieren können und n₂ für
eine von 0 bis 6 variierende Zahl steht;
- eine Alkylamingruppe des Typs
- eine Alkylamingruppe des Typs
worin n eine von 0 bis 6 variierende Zahl bedeutet, R₂
die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R₃ und
R₄ Niedrigalkylgruppen sind: insbesondere kann die Alkylaminogruppe
Dimethylaminoethyl sein;
- eine N-Alkyl-heterocyclische Gruppe des Typs
- eine N-Alkyl-heterocyclische Gruppe des Typs
worin X = CH₂, S, O, N-R₂ (worin R₂ die vorstehend angegebene
Bedeutung besitzt), n eine von 1 bis 6 variierende
Zahl ist, n₃ und n₄ von 1 bis 3 variierenden Zahlen
sind: insbesondere kann die N-Alkyl-heterocyclische
Gruppe eine N-Ethylmorpholin- oder N-Ethyl-N′-methylpiperazingruppe
sein.
Bedeutet R eine Niedrigalkylgruppe, besitzt sie vorzugsweise
1 bis 6 C-Atome. Die von R₂ wiedergegebene Niedrigalkylgruppe
besitzt vorzugsweise 1 bis 4 C-Atome. Die durch R₃
und R₄ wiedergegebenen Niedrigalkylgruppen besitzen vorzugsweise
1 bis 4 C-Atome.
Das Verfahren zur Herstellung der vorstehend beschriebenen,
neuen Verbindungen ist auch Gegenstand der vorliegenden
Erfindung (Diagramm I). Sie werden nach einem allgemeinen
Systheseschema synthetisiert, das als Ausgangsprodukt
2,5-Diacetyloxy-3,4,6-trimethylphenylacetaldehyd
(hergestellt gemäß K. Okamoto et al., Chem. Pharm. Bull.
1982, 30(8), 2797) verwendet, welches zur Erzielung der
(RS)-2-(2,3-Dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-
essigsäure in zwei Stufen führt. Aus der letztgenannten
werden durch Acylierung und Alkylierung der
phenolischen Hydroxylgruppe und durch Veresterung der
Carboxylgruppe mit geeigneten Reagentien sämtliche
in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Produkte erhalten.
In der ersten Stufe wird ein Wittig-Kondensation zwischen
2,5-Diacetyloxy-3,4,6-trimethylphenylacetaldehyd
und Carboethoxymethylentriphenylphosphoran durchgeführt,
wobei die beiden Verbindungen in einem geeigneten organischen
Lösungsmittel unter Rühren gelöst werden, hiernach
die Lösung zum Sieden gebracht wird und sie während
einer ausreichend langen Zeitdauer am Rückfluß gehalten
wird. Durch Verdampfen des Lösungsmittels wird
Ethyl-trans-4-(2,5-diacetyloxy-3,4,6-trimethylphenyl)-
2-butenoat erhalten, das mit Hilfe eines geeigneten Lösungsmittels
kristallisiert wird.
Das letztgenannte wird, gelöst in einem organischen Lösungsmittel,
z. B. Aceton, verseift, indem man es mit KOH
oder NaOH in Gegenwart von Natriumhydrogensulfit oder
einem geeigneten anderen Reduktionsmittel behandelt, um
eine Oxidation des entstandenen Hydrochinons zum Chinon
zu verhindern, und hiernach die Reaktionsmischung während
einer ausreichend langen Zeitdauer am Rückfluß hält. Das
so gebildete Hydrochinon cyclisiert direkt zu einer (RS)-
2-(2,3-Dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-
essigsäure, die durch Extraktion mit einem organischen
Lösungsmittel isoliert wird, woran sich eine Reextraktion
mit einer NaHCO₃-Lösung und eine Ansäuerung letztgenannter
anschließt. Das erhaltene Produkt wird unter Vakuum
filtriert und kristallisiert.
Die (RS)-2-(2,3-Dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-
essigsäure wird an der phenolischen Hydroxylgruppe
acyliert, indem man sie unter Stickstoffatmosphäre
in einer ausreichenden Menge einer organishen Base,
wie Pyridin, Collidin oder Toluidin, löst und zu dieser
Lösung das Acylierungsmittel zugibt, d. h. das Säureanhydrid
oder ein Säurehalogenid. Die Reaktionsmischung
wird, verdünnt mit Wasser, dann nach Ansäuerung mit einem
organischen Lösungsmittel extrahiert. Die Alkylierung
der gleichen phenolischen Hydroxylgruppe wird in
einer Acetonlösung unter Verwendung von K₂CO₃ oder Na₂CO₃
als Base und eines Alkylhalogenids durchgeführt.
Die Veresterung der 5-Acyl- und 5-Alkyl-Derivate der
(RS)-2-(2,3-Dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-
essigsäure wird durchgeführt, indem man über deren
Acylhalogenid arbeitet. Um das letztgenannte zu erhalten,
wird die Säure in Benzol dispergiert und Oxalylhalogenid
zugegeben, wobei dann die Lösung kurz bei geeigneter
Temperatur (im allgemeinen 50°C) unter Rühren
gehalten wird. Nach Entfernen des Lösungsmittels und
Waschen des Rückstands mit Toluol wird das Halogenid direkt
ohne Reinigung für die anschließende Reaktion
verwendet. Die letztgenannte besteht in der Veresterung,
die in einem aprotischen, organischen Lösungsmittel, wie
Tetrahydrofuran, durchgeführt wird, indem man den Alkohol
zu dem Halogenid in Gegenwart von Pyridin oder einer
anderen organischen Base zugibt. Die Isolierung und Reinigung
des Endprodukts hängt von der Natur des für die
Veresterung verwendeten Alkohols ab.
Im allgemeinen ist eine Extraktion mit einem organischen
Lösungsmittel und eine Kristallisation ausreichend. In
einigen Fällen ist es notwendig, Chromatographietechniken
anzuwenden. Es ist schließlich möglich, direkt die
(RS)-2-(2,3-Dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-
essigsäure zu verestern, indem man sie mit einer
Etherlösung oder in einem organischen Lösungsmittel des
geeigneten Diazoalkans umsetzt. Ist einmal der Überschuß
des letztgenannten mit Essigsäure zerstört, wird
das gewünschte Produkt durch einfaches Verdampfen bzw.
Eindampfen der Lösung und Durchführung einer Chromatographie
für die Reinigung erhalten.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Substanzen
der Formel (I) als mucolytisch-mucoregulierende und
anti-inflammatorische Wirkstoffe.
In Tabelle I werden als Beispiel die Wirkungen bei der
Mucoproduktion der Verbindungen
(RS)-2-(2,3-Dihydro-5-acetyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-
essigsäure (IRFI 016) und
(RS)-2-(2,3-Dihydro- 5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-essigsäure (IRFI 005) und
(RS)-2-(2,3-Dihydro-5-acetyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)- essigsäure-ethylester (IRFI 034)
(RS)-2-(2,3-Dihydro- 5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-essigsäure (IRFI 005) und
(RS)-2-(2,3-Dihydro-5-acetyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)- essigsäure-ethylester (IRFI 034)
angeführt.
In Tabelle II werden die Wirkungen der Verbindung IRFI
016 hinsichtlich der Mucoproduktion bei Kaninchen angegeben.
In Tabelle III wird die anti-inflammatorische Aktivität
der Verbindung IRFI 016 angegeben.
Es wurde die von Graziani et al. (Il Farmaco Ed. Pr. 36,
167, 1981) beschriebene Methode nach geeigneter Abwandlung
befolgt.
Es wurden männliche Albino CD 1-Mäuse (Charles River)
mit einem Gewicht von 22 bis 24 g verwendet. Man ermittelte
die intraperitoneal injizierte Dosis an Phenolrot
in der Bronchial-Waschflüssigkeit im Vergleich zu den
bei den behandelten Tieren erhaltenen Werten.
Die Wirkstoffe wurden oral verabreicht (gastrische Prüfung).
Als Vergleichswirkstoffe wurden einige der bekanntesten
und in der Humantherapie verwendeten mucolytisch/
mucoregulierenden Mittel gewählt.
Man befolgte die von Scuri et al. (Boll. Chim. Farm. 119,
181, 1980) beschriebene Methode.
Es wurden männliche HY-Kaninchen (Charles River) mit
einem Gewicht von 3 bis 3,5 kg verwendet. Die Wirkstoffe
wurden intravenös (Auricularvene) verabreicht und man
sammelte den Tracheo-Bronchialschleim 4 Stunden vor
(Basis) und nach der pharmazeutischen Behandlung.
Als Vergleichswirkstoffe wurden einige der bekanntesten,
in der Humantherapie verwendeten mucolytisch/mucoregulierenden
Mittel ausgewählt.
Man wendete die Methode von Winter et al. an (J. Pharmacol.
Expl. The. 141, 369, 1963).
Es wurden männliche Wistar-Ratten (Charles River) mit
einem Gewicht von 120 bis 130 g verwendet. Es wurde der
Einfluß der Wirkstoffe auf das Karrageenin-induzierte
Ödem der Pfotensohle (0,05 ml einer 1%igen Karrageenin-
Suspension in destilliertem Wasser) untersucht. Die Wirkstoffe
wurden oral verabreicht (gastrische Prüfung).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können
daher als mucoregulierende Wirkstoffe zur Behandlung
sämtlicher Krankheiten des Atmungsapparats eingesetzt
werden, die durch eine Zunahme hinsichtlich Konsistenz
und Menge der Sekretion gekennzeichnet sind (Bronchitis
und Bronchiolitis, chronische Bronchitis, Bronchiektase
und Komplikationen asthmatischer Erkrankungen
und Lungenemphysem, akute und chronische Pharyngopharyngitis
und Tracheitis, Rhinitis und Sinusitis mit Phlogosis
der Schleimhaut des Atmungstrakts).
Für die therapeutische Verwendung können die Verbindungen
der Formel I oral, topisch, parenteral, durch Inhalation
oder rektal in Formulierungen verabreicht werden,
die nicht-toxische, übliche, pharmazeutische Exzipienten
enthalten. Die vorliegend verwendete Bezeichnung "parenteral"
umfaßt subkutane, endovenöse, intramuskuläre
und Intrasternum-Injektionen oder technische Infusionen.
Die die Wirkstoffe enthaltenden, pharmazeutischen Zusammensetzungen
können in einer Form vorliegen, die für die
orale Verwendung geeignet ist, z. B. in Form von Tabletten,
wäßrigen oder oligen Suspensionen, dispergierbaren
Pulvern oder Granulaten, Hart- oder Weichkapseln, Sirupen
oder Elixieren. Die Zusammensetzungen für die orale Verwendung
können ein oder mehrere süßende, färbende, geschmacksverleihende
und konservierende Mittel enthalten,
die in der Lage sind, der pharmazeutischen Zusammensetzung
Gefälligkeit und Wohlgeschmack zu verleihen.
Die Formulierungen für die orale Verwendung umfassen
Tabletten, in denen der Wirkstoff mit nicht-toxischen,
pharmazeutisch verträglichen Exzipienten gemischt ist,
die inerte Verdünnungsmittel sein können, wie Calciumcarbonat,
Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder
Natriumphosphat; Granulierungs- oder Zerfallsmittel, wie
Weizenstärke oder Alginsäure; Bindemittel, wie Stärke
und Gallerte bzw. Gelatine; Gleitmittel, wie Magnesiumstearat,
Stearinsäure oder Talk.
Die Tabletten können nicht überzogen oder nach bekannten
Techniken für die Verzögerung des Zerfalls und der Absorption
in dem Magen-Darm-Trakt überzogen sein, um eine
verzögerte Wirkung, die hinsichtlich ihrer Dauer verlängert
ist, zu erzielen.
Die wäßrigen Lösungen enthalten im allgemeinen die Wirkstoffe
in Mischung mit geeigneten Exzipienten. Die Exzipienten
können Suspendiermittel sein, wie Natriumcarboxymethylcellulose,
Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose,
Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon; Dispergier-
oder Netzmittel. Sie können ein oder mehrere Konservierungsmittel,
z. B. Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat;
ein oder mehrere farbgegebene Mittel; ein oder
mehrere geschmacksverleihende Mittel; und ein oder mehrere
süßende Mittel enthalten.
Die ölige Suspensionen können formuliert werden, indem
man den Wirkstoff in einem pflanzlichen oder mineralischen
Öl suspendiert. Sie können süßende und geschmacksverleihende
Mittel enthalten, um dem Präparat Wohlgeschmack
zu verleihen.
Die dispergierbaren Pulver und Granulate, die zur Herstellung
einer wäßrigen Suspension durch Zugabe von Wasser
geeignet sind, enthalten den Wirkstoff in Mischung
mit einem Dispergier- oder Netzmittel, einem Suspendiermittel
und einem oder mehreren Konservierungsmitteln.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen
können auch in Form von Wasser/Öl-Emulsionen vorliegen.
Die ölige Phase kann durch ein pflanzliches oder Mineralöl
ersetzt sein. Die Emulgiermittel können natürliche
Gummis, wie Akaziengummi, oder natürliche Phosphatide,
z. B. Lecithin, oder natürliche oder synthetische Fettsäureester
sein.
Sirupe und Elixiere können mit süßenden Mitteln, z. B.
Glycerin, Sorbit oder Saccharose, formuliert werden. Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form wäßriger
oder öliger, steriler, injizierbarer Suspensionen
vorliegen. Die Suspensionen können nach bekannten Techniken
unter Verwendung von Dispergier- oder Netzmitteln
und bekannten Suspendiermitteln formuliert werden. Die
sterilen, injizierbaren Präparate können sterile Lösungen
oder Suspensionen sein, die in einem nicht-toxischen
Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, das für die parenterale
Verwendung geeignet ist, injizierbar sind.
Die Verbindungen der Formel I können auch rektal in Form
von Suppositorien verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen
können hergestellt werden, indem man den Wirkstoff
mit einem geeigneten, nicht-irritierenden Exzipienten
mischt, der bei Standardtemperatur fest ist, jedoch
bei Rektaltemperatur flüssig ist. Es schmilzt daher in
dem Reaktum und setzt den Wirkstoff frei. Polyethylenglykole
und Kakaobutter sind zu diesem Zweck geeignet.
Für die topische Verwendung können Cremes, Salben, Gele,
Lösungen, Suspensionen oder andere geeignete Formulierungen,
die den mucolytischen Wirkstoff enthalten, hergestellt
werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Man hält eine Lösung von 69,1 g 2,5-Diacetyloxy-3,4,6-
trimethylphenylacetaldehyd [hergestellt gemäß K.Okamoto
et al., Chem. Pharm. Bull. 1982, 30(8), 2797] und 145,2 g
Carboethoxymethylentriphenylphosphoran 16 h in 5,0 l
Dioxan unter Rückflluß. Man dampft die Mischung unter
Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand durch Ethanol
um, wobei man 69,2 g eines weißen, kristallinen
Feststoffs erhält, Fp. 128 bis 130°C.
IR (KBr): 1750 (CH₃COOAr), 1724 cm-1 (COOC₂H₅).
¹H-NMR (CDCl₃): 7,2 + 6,7 (1H, m), 5,8 + 5,4 (1H, m), 4,15 (2H, q), 3,5 + 3,3 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,00 (6H, s), 1,2 (3H, t).
Elementaranalyse: für C₁₉H₂₄O₆ (Mol. Gew. 348,39):
berechnet:
C 66,09%, H 6,82%, O 27,08%;
gefunden:
C 66,17%, H 6,86%, O 26,79%.
IR (KBr): 1750 (CH₃COOAr), 1724 cm-1 (COOC₂H₅).
¹H-NMR (CDCl₃): 7,2 + 6,7 (1H, m), 5,8 + 5,4 (1H, m), 4,15 (2H, q), 3,5 + 3,3 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,00 (6H, s), 1,2 (3H, t).
Elementaranalyse: für C₁₉H₂₄O₆ (Mol. Gew. 348,39):
berechnet:
C 66,09%, H 6,82%, O 27,08%;
gefunden:
C 66,17%, H 6,86%, O 26,79%.
Man hält eine Mischung von 69,2 g trans-Ethyl-4-(2,5-
diacetyloxy-3,4,6-trimethylphenyl)-2-butenoat, 210 g
Na₂S₂O₄, 850 ml Aceton und 3,35 l 10%iger KOH 4 h am
Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird die Lösung angesäuert
und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase
wird dann zweimal mit H₂O gewaschen und mit 5%igem
NaHCO₃ zurückextrahiert. Die wäßrige Phase wird angesäuert
und der Niederschlag im Vakuum filtriert, getrocknet
und mit Benzol kristallisiert. Man erhält 35,5 g,
Fp. 173 bis 174°C.
IR (KBr): 3427 (OH), 1709 cm-1 (COOH).
¹H-NMR (DMSO-d₆): 12,2 (1H, brs), 7,4 (1H, brs), 5,35 ÷ 4,85 (1H, m), 3,55 ÷ 2,55 (4H, m), 2,05 (6H, s), 2,00 (3H, s).
Elementaranalyse: für C₁₃H₁₆O₄ (Mol. Gew. 236,27):
berechnet:
C 66,09%, H 6,82%, O 27,08%;
gefunden:
C 66,17%, H 6,86%, O 26,79%.
IR (KBr): 3427 (OH), 1709 cm-1 (COOH).
¹H-NMR (DMSO-d₆): 12,2 (1H, brs), 7,4 (1H, brs), 5,35 ÷ 4,85 (1H, m), 3,55 ÷ 2,55 (4H, m), 2,05 (6H, s), 2,00 (3H, s).
Elementaranalyse: für C₁₃H₁₆O₄ (Mol. Gew. 236,27):
berechnet:
C 66,09%, H 6,82%, O 27,08%;
gefunden:
C 66,17%, H 6,86%, O 26,79%.
Man rührt eine Lösung von 3,5 g (RS)-2-(2,5-Dihydro-5-
hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-essigsäure (siehe
Beispiel 1) in 15,8 ml Pyridin und 9,5 ml Essigsäureanhydrid
4 h unter Stickstoffatmosphäre. Zu der Lösung
gibt man 40 g Eis und 6N HCl bis zur Erzielung eines
pH-Wertes von 2, wonach mit Chloroform extrahiert wird.
Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird mit Benzol kristallisiert;
man erhält 3,0 g weißen, kristallinen Feststoff, Fp.
165 bis 166°C.
IR (KBr): 1749 (CH₃COOAr), 1706 cm-1 (COOH).
¹H-NMR (CDCl₃): 10,4 (1H, s), 5,35÷4,85 (1H, m), 3,55 ÷ 2,55 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,00 (6H, s).
Elementaranalyse: für C₁₅H₁₈O₅ (Mol. Gew. 278,30):
berechnet:
C 64,74%, H 6,52%;
gefunden:
C 64,74%, H 6,54%.
IR (KBr): 1749 (CH₃COOAr), 1706 cm-1 (COOH).
¹H-NMR (CDCl₃): 10,4 (1H, s), 5,35÷4,85 (1H, m), 3,55 ÷ 2,55 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,00 (6H, s).
Elementaranalyse: für C₁₅H₁₈O₅ (Mol. Gew. 278,30):
berechnet:
C 64,74%, H 6,52%;
gefunden:
C 64,74%, H 6,54%.
Man rührt eine Lösung von 0,5 g (RS)-2-(2,5-Dihydro-5-
hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-essigsäure (siehe
Beispiel 1) in 2,3 ml Pyridin unter Zugabe von 1,8 ml
Propionsäureanhydrid 2 h unter inerter Atmosphäre. Zu
der Lösung gibt man 5 g Eis und 6N HCl bis zur Erzielung
eines pH-Wertes von 2. Es wird so ein weißer Feststoff
ausgefällt. Das Produkt wird im Vakuum filtriert, getrocknet
und mit Benzol/Heptan kristallisiert. Man erhält
0,4 g weißen, kristallinen Feststoff, Fp. 148 bis 150°C.
IR (KBr): 1746 (EtCOOAr), 1710 cm-1 (COOH).
¹H-NMR (CDCl₃): 11,0 (1H, brs), 5,35÷4,85 (1H, m), 3,35 ÷ 2,55 (6H, m), 2,0 (3H, s), 1,9 (6H, s), 1,2 (3H, t), J = 14 Hz).
Elementaranalyse: für C₁₆H₂₀O₅ (Mol. Gew. 292,33):
berechnet:
C 65,74%, H 6,89%;
gefunden:
C 66,01%, H 6,83%.
IR (KBr): 1746 (EtCOOAr), 1710 cm-1 (COOH).
¹H-NMR (CDCl₃): 11,0 (1H, brs), 5,35÷4,85 (1H, m), 3,35 ÷ 2,55 (6H, m), 2,0 (3H, s), 1,9 (6H, s), 1,2 (3H, t), J = 14 Hz).
Elementaranalyse: für C₁₆H₂₀O₅ (Mol. Gew. 292,33):
berechnet:
C 65,74%, H 6,89%;
gefunden:
C 66,01%, H 6,83%.
Man rührt eine Mischung von 1,0 g (RS)-2-(2,3-Dihydro-
5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-essigsäure (siehe
Beispiel 1), 2,5 g Bernsteinsäureanhydrid und 12 ml
Pyridin 4 h bei 100°C unter inerter Atmosphäre. Die erhaltene
Lösung wird unter Zugabe von 20 ml H₂O und 6N
HCl bis zur Erzielung eines pH-Wertes von 2 gekühlt und
hiernach mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase
wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Benzol
kristallisiert. Man erhält 0,8 g weißen, kristallinen
Feststoff, Fp. 186 bis 188°C.
IR (KBr): 1744 (RCOOAr), 1708 cm-1 (COOH).
¹H-NMR (CD₃OD): 5,35÷4,90 (1H, m), 3,4÷2,5 (8H, m), 2,05 (3H, s), 1,95 (6H, s).
Elementaranalyse: für C₁₇H₂₀O₇ (Mol. Gew. 336,34):
berechnet:
C 60,71%, H 5,99%;
gefunden:
C 60,87%, H 5,92%.
IR (KBr): 1744 (RCOOAr), 1708 cm-1 (COOH).
¹H-NMR (CD₃OD): 5,35÷4,90 (1H, m), 3,4÷2,5 (8H, m), 2,05 (3H, s), 1,95 (6H, s).
Elementaranalyse: für C₁₇H₂₀O₇ (Mol. Gew. 336,34):
berechnet:
C 60,71%, H 5,99%;
gefunden:
C 60,87%, H 5,92%.
Zu einer Suspension von 1,4 g (RS)-2-(2,5-Dihydro-5-
hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-essigsäure (siehe
Beispiel 1) in 15 ml Diethylether tropft man - indem man
die Mischung bei 5°C hält - eine etherische Diazomethan-
Lösung (hergestellt gemäß Org. Synth. Coll. Band II, 166)
bis zur vollständigen Auflösung des Substrats (es sind
etwa 20 ml erforderlich). Man zerstört überschüssiges
Diazomethan mit Essigsäure. Die Lösung wird filtriert
und das Filtrat getrocknet. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (SiO₂) gereinigt. Man erhält 1,4 g
weißen, kristallinen Feststoff, Fp. 108 bis 110°C.
IR (KBr): 3428 (OH), 1730 cm-1 (COOMe).
¹H-NMR (COCl₃): 6,5 (1H, brs), 5,30÷4,75 (1H, m), 3,65 (3H, s), 3,35÷2,55 (4H, m), 2,1 (6H, s), 2,0 (3H, s).
Elementaranalyse: für C₁₄H₁₈O₄ (Mol. Gew. 250,29):
berechnet:
C 67,18%, H 7,25%;
gefunden:
C 67,04%, H 7,26%.
IR (KBr): 3428 (OH), 1730 cm-1 (COOMe).
¹H-NMR (COCl₃): 6,5 (1H, brs), 5,30÷4,75 (1H, m), 3,65 (3H, s), 3,35÷2,55 (4H, m), 2,1 (6H, s), 2,0 (3H, s).
Elementaranalyse: für C₁₄H₁₈O₄ (Mol. Gew. 250,29):
berechnet:
C 67,18%, H 7,25%;
gefunden:
C 67,04%, H 7,26%.
Man hält eine Mischung von 0,25 g (RS)-2-(2,5-Dihydro-
5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-essigsäure-methylester
(siehe Beispiel 5) und 0,20 g Bernsteinsäureanhydrid
in 1,5 ml Pyridin 5 h bei 100°C unter inerter Atmosphäre.
Die so erhaltene Lösung wird unter Zugabe
von 2N HCl bis zur Erzielung eines pH-Wertes von 2 gekühlt
und mit Ethylacatat extrahiert. Die Extraktet werden
zweimal mit H₂O gewaschen, dann getrocknet und im
Vakuum eingedampft. Der rohe Rückstand wird mit Benzol
kristallisiert. Man erhält 0,26 g weißen, kristallinen
Feststoff, Fp. 154 bis 156°C.
IR (KBr): 1741 (COOAr), 1731 cm-1 (COOMe), 1694 cm-1 (COOH).
¹H-NMR (CDCl₃): 10,5 (1H, brs), 5,35÷4,85 (1H, m), 3,7 (3H, s), 3,4÷2,6 (8H, m), 2,05 (3H, s), 1,95 (6H, s).
Elementaranalyse: für C₁₈H₂₂O₇ (Mol. Gew. 350,37):
berechnet:
C 61,71%, H 6,33%;
gefunden:
C 61,70%, H 6,36%.
IR (KBr): 1741 (COOAr), 1731 cm-1 (COOMe), 1694 cm-1 (COOH).
¹H-NMR (CDCl₃): 10,5 (1H, brs), 5,35÷4,85 (1H, m), 3,7 (3H, s), 3,4÷2,6 (8H, m), 2,05 (3H, s), 1,95 (6H, s).
Elementaranalyse: für C₁₈H₂₂O₇ (Mol. Gew. 350,37):
berechnet:
C 61,71%, H 6,33%;
gefunden:
C 61,70%, H 6,36%.
Zu einer Lösung von 0,25 g g (RS)-2-(2,5-Dihydro-5-hydroxy-
4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-essigsäure-methylester
(siehe Beispiel 5) in 2 ml Aceton gibt man 0,15 g wasserfreies
Kaliumcarbonat und 0,1 ml Methyljodid. Die Mischung
wird 24 h am Rückfluß gehalten; nach Abkühlen wird
das nichtumgesetzte Kaliumcarbonat abfiltriert und das
Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird einer
Säulenchromatographie (SiO₂) unterzogen. Man erhält
60 mg weißen, kristallinen Feststoff, Fp. 44 bis 46°C.
IR (KBr): 1740 cm-1 (COOMe).
¹H-NMR (CDCl₃): 5,35÷4,85 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,4÷2,5 (4H, m), 2,15 (6H, s), 2,05 (3H, s).
Analyse: für C₁₅H₂₀O₄ (Mol. Gew. 264,32):
berechnet:
C 68,16%, H 7,63%;
gefunden:
C 67,92%, H 7,58%.
IR (KBr): 1740 cm-1 (COOMe).
¹H-NMR (CDCl₃): 5,35÷4,85 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,4÷2,5 (4H, m), 2,15 (6H, s), 2,05 (3H, s).
Analyse: für C₁₅H₂₀O₄ (Mol. Gew. 264,32):
berechnet:
C 68,16%, H 7,63%;
gefunden:
C 67,92%, H 7,58%.
Zu einer Suspension von 4,4 g (RS)-2-(2,5-Dihydro-5-
acetyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-essigsäure (siehe
Beispiel 2) in 36 ml Benzol tropft man während 30 min
7 ml Oxalylchlorid. Die so erhaltene Lösung wird weitere
15 min bei 50°C unter Rühren gehalten. Nach dem Abkühlen
wird die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand
zweimal mit Toluol gewaschen. Man erhält 4,69 g. Dieses
Produkt wird für die nachfolgenden Reaktionen ohne Reinigung
eingesetzt.
IR (KBr): 1804 cm-1 (COCl).
IR (KBr): 1804 cm-1 (COCl).
Zu einer Lösung von 1,0 g (RS)-2-(2,5-Dihydro-5-acetyloxy-
4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-acetylchlorid in 4 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man 0,4 ml Pyridin,
dann 0,3 ml absoluten Ethanol. Man rührt die Mischung
1 h bei Raumtemperatur. Hiernach wird die Suspension im
Vakuum eingedampft, und man versetzt mit H₂O und Ethylacetat.
Die organische Phase wird getrocknet und unter
Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie
(SiO₂) gereinigt. Man erhält 0,75 g
weißen, kristallinen Feststoff, Fp. 76 bis 77,5°C.
IR (KBr): 1755 (CH₃COOAr), 1725 cm-1 (COOC₂H₅).
¹H-NMR (CDCl₃): 5,35÷4,85 (1H, m), 4,2 (2H, q), 3,55÷ 2,55 (4H, m), 2,3 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,00 (6H, s), 1,25 (3H, t).
Elementaranalyse: für C₁₇H₂₂O₅ (Mol. Gew. 306,36):
berechnet:
C 66,65%, H 7,24%;
gefunden:
C 66,40%, H 7,36%.
IR (KBr): 1755 (CH₃COOAr), 1725 cm-1 (COOC₂H₅).
¹H-NMR (CDCl₃): 5,35÷4,85 (1H, m), 4,2 (2H, q), 3,55÷ 2,55 (4H, m), 2,3 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,00 (6H, s), 1,25 (3H, t).
Elementaranalyse: für C₁₇H₂₂O₅ (Mol. Gew. 306,36):
berechnet:
C 66,65%, H 7,24%;
gefunden:
C 66,40%, H 7,36%.
Die Arbeitsweise ist identisch mit derjenigen von Beispiel
8. Das Produkt wird durch Säulenchromatographie
(SiO₂) gereinigt. Man erhält 0,3 g weißen, kristallinen
Feststoff, Fp. 44,5 bis 45,5°C.
IR (KBr): 1761 (CH₃COOAr), 1736 cm-1 (COOR).
¹H-NMR (CDCl₃): 5,35÷4,85 (1H, m), 3,9 (2H, d, J = 12 Hz), 3,45÷2,65 (5H, m), 2,3 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,00 (6H, s), 0,9 (6H, d, J = 12 Hz).
Elementaranalyse: für C₁₉H₂₆O₅ (Mol. Gew. 334,41):
berechnet:
C 68,24%, H 7,84%;
gefunden:
C 68,59%, H 7,85%.
IR (KBr): 1761 (CH₃COOAr), 1736 cm-1 (COOR).
¹H-NMR (CDCl₃): 5,35÷4,85 (1H, m), 3,9 (2H, d, J = 12 Hz), 3,45÷2,65 (5H, m), 2,3 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,00 (6H, s), 0,9 (6H, d, J = 12 Hz).
Elementaranalyse: für C₁₉H₂₆O₅ (Mol. Gew. 334,41):
berechnet:
C 68,24%, H 7,84%;
gefunden:
C 68,59%, H 7,85%.
Die Arbeitsweise ist identisch mit derjenigen von Beispiel
8. Das Produkt wird durch Säulenchromatographie
(SiO₂) gereinigt. Man erhält 0,35 g weißen, kristallinen
Feststoff, Fp. 42,5 bis 43,5°C.
IR (KBr): 1762 (CH₃COOAr), 1737 cm-1 (COOR).
¹H-NMR (CDCl₃): 5,35÷4,85 (1H, m), 4,1 (2H, t), 3,55÷ 2,65 (4H, m), 2,3 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,00 (6H, s), 1,6÷1,1 (12H, m), 0,85 (3H, m).
Elementaranalyse: für C₂₃H₃₄O₅ (Mol. Gew. 390,52):
berechnet:
C 70,74%, H 8,77%;
gefunden:
C 70,36%, H 8,76%.
IR (KBr): 1762 (CH₃COOAr), 1737 cm-1 (COOR).
¹H-NMR (CDCl₃): 5,35÷4,85 (1H, m), 4,1 (2H, t), 3,55÷ 2,65 (4H, m), 2,3 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,00 (6H, s), 1,6÷1,1 (12H, m), 0,85 (3H, m).
Elementaranalyse: für C₂₃H₃₄O₅ (Mol. Gew. 390,52):
berechnet:
C 70,74%, H 8,77%;
gefunden:
C 70,36%, H 8,76%.
Die Arbeitsweise ist identisch mit derjenigen von Beispiel
8. Das Produkt wird durch Säulenchromatographie
(SiO₂) gereinigt. Man erhält 0,3 g weißen, kristallinen
Feststoff, Fp. 58 bis 58,5°C.
IR (KBr): 1746 (CH₃COOAr), 1723 cm-1 (COOR).
¹H-NMR (CDCl₃): 5,35÷4,85 (1H, m), 4,1 (2H, t), 3,35÷ 2,65 (4H, m), 2,3 (3H, s), 2,05 (3H, s), 1,95 (6H, s), 1,5÷1,2 (32H, m), 0,8 (3H, m).
Elementaranalyse: für C₃₃H₅₄O₅ (Mol. Gew. 530,79):
berechnet:
C 74,67%, H 10,25%;
gefunden:
C 74,62%, H 10,24%.
IR (KBr): 1746 (CH₃COOAr), 1723 cm-1 (COOR).
¹H-NMR (CDCl₃): 5,35÷4,85 (1H, m), 4,1 (2H, t), 3,35÷ 2,65 (4H, m), 2,3 (3H, s), 2,05 (3H, s), 1,95 (6H, s), 1,5÷1,2 (32H, m), 0,8 (3H, m).
Elementaranalyse: für C₃₃H₅₄O₅ (Mol. Gew. 530,79):
berechnet:
C 74,67%, H 10,25%;
gefunden:
C 74,62%, H 10,24%.
Zu einer Lösung von 0,3 g (RS)-2-(2,3-Dihydro-5-acetyloxy-
4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-acetylchlorid (siehe
Beispiel 8) in 1 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt
man 0,09 ml N,N-Dimethylethanolamin. Man hält die Reaktionsmischung
1 h unter Rühren. Der erhaltene Niederschlag
wird im Vakuum filtriert, mit Diethylether gewaschen,
getrocknet und mit Ethylacetat kristallisiert.
Man erhält 0,25 g weißen, kristallinen Feststoff, Fp.
166 bis 168°C.
IR (KBr): 2650 (NH), 1752 (CH₃COOAr), 1742 cm-1 (COOR).
¹H-NMR (CD₃OD): 5,4÷4,8 (1H, m), 4,5÷4,3 (2H, m), 3,65÷ 2,75 (6H, m), 2,9 (6H, s), 2,3 (3H, s), 2,05 (3H, s), 1,95 (6H, s).
Elementaranalyse: für C₁₉H₂₈ClNO₅ (Mol. Gew. 385,89):
berechnet:
C 59,14%, H 7,31%, N 3,63%;
gefunden:
C 58,93%, H 7,38%, N 3,60%.
IR (KBr): 2650 (NH), 1752 (CH₃COOAr), 1742 cm-1 (COOR).
¹H-NMR (CD₃OD): 5,4÷4,8 (1H, m), 4,5÷4,3 (2H, m), 3,65÷ 2,75 (6H, m), 2,9 (6H, s), 2,3 (3H, s), 2,05 (3H, s), 1,95 (6H, s).
Elementaranalyse: für C₁₉H₂₈ClNO₅ (Mol. Gew. 385,89):
berechnet:
C 59,14%, H 7,31%, N 3,63%;
gefunden:
C 58,93%, H 7,38%, N 3,60%.
Zu einer Lösung von 3,4 g (RS)-2-(2,3-Dihydro-5-acetyloxy-
4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-acetylchlorid (siehe
Beispiel 8) in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt
man 1,3 ml 4-(2-Hydroxyethyl)-morpholin. Nach 1 h wird
der entstandene Niederschlag im Vakuum filtriert. Die
Reinigung des Produkts erfolgt durch Extraktion mit Diethylether
der wäßrigen Lösung des mit 5%igem Natriumbicarbonat
auf pH 7 gebrachten Hydrochlorids.
Die Extrakte werden getrocknet, im Vakuum eingeengt und
mit Diethylether, der mit HCl gesättigt ist, behandelt.
Der Niederschlag wird dann im Vakuum filtriert, getrocknet
und mit einer Mischung von Ethylacetat und Methanol
umkristallisiert. Man erhält 2,8 g eines kristallinen
Feststoff, Fp. 161 bis 163°C.
IR (KBr): 2556, 2455 (NH), 1753 (CH₃COOAr), 1738 cm-1 (COOR).
¹H-NMR (CD₃OD): 4,8÷5,4 (1H, m), 4,6÷4,35 (2H, t), 4,15÷3,75 (4H, t), 3,6÷2,6 (10H, m), 2,3 (3H, s), 2,05 (3H, s), 1,95 (6H, s).
Elementaranalyse: für C₂₁H₃₀ClNO₆ (Mol. Gew. 427,92):
berechnet:
C 58,94%, H 7,07%, N 3,27%.
IR (KBr): 2556, 2455 (NH), 1753 (CH₃COOAr), 1738 cm-1 (COOR).
¹H-NMR (CD₃OD): 4,8÷5,4 (1H, m), 4,6÷4,35 (2H, t), 4,15÷3,75 (4H, t), 3,6÷2,6 (10H, m), 2,3 (3H, s), 2,05 (3H, s), 1,95 (6H, s).
Elementaranalyse: für C₂₁H₃₀ClNO₆ (Mol. Gew. 427,92):
berechnet:
C 58,94%, H 7,07%, N 3,27%.
Claims (9)
1. Verbindungen der Formel
oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze, worin
R bedeutet:
- Wasserstoff;
- eine lineare oder verzweigte Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere Acetyl, Propanoyl, Butanoyl und Isobutanoyl;
- eine Hemiacylgruppe einer Dicarbonsäure, insbesondere Hemisuccinoyl,
- eine Niedrigalkylgruppe, insbesondere Methyl und Ethyl;
R₁ bedeutet:
- Wasserstoff;
- eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Ethyl, Isobutyl, Octyl und Octadecyl;
- eine Alkylethergruppe des Typs worin n und n₁ Zahlen von 0 bis 6 darstellen und R₂ für eine Niedrigalkylgruppe steht;
- eine Alkyldiethergruppe des Typs-(CH₂) n -O-(CH₂) n₁-O-(CH₂) n₂-CH₃worin n und n₁ von 1 bis 6 variieren können und n₂ für eine Zahl von 0 bis 6 steht;
- eine Alkylamingruppe des Typs worin n für eine Zahl von 0 bis 6 steht, R₂ die vorstehende Bedeutung besitzt und R₃ und R₄ Niedrigalkylgruppen sind, wobei die Alkylaminogruppe insbesondere Dimethylaminoethyl sein kann;
- eine N-Alkyl-heterocyclische Gruppe des Typs worin X = CH₂, S, O, NR₂;
R₂ die angegebene Bedeutung besitzt, n eine von 1 bis 6 ist, n₃ und n₄ für die Zahlen von 1 bis 3 stehen, wobei die N-Alkyl-heterocyclische Gruppe insbesondere eine N-Ethylmorpholin- oder N-Ethyl-N′-methylpiperazingruppe sein kann.
R bedeutet:
- Wasserstoff;
- eine lineare oder verzweigte Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere Acetyl, Propanoyl, Butanoyl und Isobutanoyl;
- eine Hemiacylgruppe einer Dicarbonsäure, insbesondere Hemisuccinoyl,
- eine Niedrigalkylgruppe, insbesondere Methyl und Ethyl;
R₁ bedeutet:
- Wasserstoff;
- eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Ethyl, Isobutyl, Octyl und Octadecyl;
- eine Alkylethergruppe des Typs worin n und n₁ Zahlen von 0 bis 6 darstellen und R₂ für eine Niedrigalkylgruppe steht;
- eine Alkyldiethergruppe des Typs-(CH₂) n -O-(CH₂) n₁-O-(CH₂) n₂-CH₃worin n und n₁ von 1 bis 6 variieren können und n₂ für eine Zahl von 0 bis 6 steht;
- eine Alkylamingruppe des Typs worin n für eine Zahl von 0 bis 6 steht, R₂ die vorstehende Bedeutung besitzt und R₃ und R₄ Niedrigalkylgruppen sind, wobei die Alkylaminogruppe insbesondere Dimethylaminoethyl sein kann;
- eine N-Alkyl-heterocyclische Gruppe des Typs worin X = CH₂, S, O, NR₂;
R₂ die angegebene Bedeutung besitzt, n eine von 1 bis 6 ist, n₃ und n₄ für die Zahlen von 1 bis 3 stehen, wobei die N-Alkyl-heterocyclische Gruppe insbesondere eine N-Ethylmorpholin- oder N-Ethyl-N′-methylpiperazingruppe sein kann.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der
Formel (I) gemäß einem Synthesediagramm, das als Ausgangsprodukt
den 2,5- Diacetoxy-3,4,6-trimethylphenylacetaldehyd
verwendet, der nach Umsetzung mit Carboethoxymethylentriphenylphosphoran
in Dioxan Ethyl-trans-4-(2,5-
diacetoxy-3,4,6-trimethylphenyl)-2-butenoat ergibt, welch
letzteres durch Behandlung mit einer Alkalihydroxidlösung,
wie KOH und Natriumhyposulfit, (RS)-2-(2,3-Dihydro-
5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-essigsäure
(Verbindung der Formel I, worin R = R₁ = H) ergibt.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der
Formel I, worin R für eine Acylgruppe und R₁ für ein Wasserstoffatom
steht, bei dem man die (RS)-2-(2,3-Dihydro-
5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-essigsäure mit
Hilfe des Säureanhydrids und einer organischen Base acyliert.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der
Formel I, worin R für ein Wasserstoffatom steht und R₁
Methyl oder Ethyl bedeutet, bei dem man die (RS)-2-
(2,3-Dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-
essigsäure mit Hilfe von Diazomethan oder Diazoethan
verestert.
5. Verfahren zur Herstellung des Halogenids der (RS)-
2-(2,3-Dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-
essigsäuren, bei dem man die Verbindungen des Anspruchs
3 mit einem Oxalylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel,
wie Benzol, Toluol oder Xylol, behandelt.
6. Verfahren zur Herstellung der Ester der (RS)-2-
(2,3-Dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-
essigsäuren, bei dem man die Säurehalogenide gemäß Anspruch
5 mit R₁OH - worin R₁ die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung besitzt - in einem inerten Lösungsmittel,
wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dioxan, in Gegenwart
eines Säureakzeptors, wie Pyridin oder Triethylamin,
behandelt.
7. Verfahren zur Herstellung der Methyl- und Ethylester
der (RS)-2-(2,3-Dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-
essigsäuren (Verbindungen der Formel I,
worin R für eine Alkylgruppe steht und R₁ eine Methyl-
oder Ethylgruppe bedeutet), bei dem man den Methyl- oder
Ethylester gemäß Anspruch 4 mit einem Alkylhalogenid in
einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton, und in Gegenwart
eines Säureakzeptors, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat,
behandelt.
8. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet,
daß sie als Wirkstoff eine Verbindung
gemäß Anspruch 1 enthalten.
9. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 8
mit antiinflammatorischer (Radikalfänger), mucolytischer
und mucoregulierender Aktivität.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8821603A IT1229482B (it) | 1988-08-01 | 1988-08-01 | Acidi (rs) 2 (2,3 diidro 5 idrossi 4,6,7 trimetilbenzofuranil) acetico e 2 (2,3 diidro 5 acilossi 4,6,7 trimetilbenzofuranil) acetici e loro esteri, utili come farmaci mucoregolatori ed antiischemici. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3925496A1 true DE3925496A1 (de) | 1990-02-22 |
| DE3925496C2 DE3925496C2 (de) | 1992-04-30 |
Family
ID=11184201
Family Applications (1)
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