DE2925945C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft neue Acylderivate von Carnitin (β-Hydroxy- γ-butyrobetain), ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische Mittel; die Erfindung betrifft insbesondere neue Acylderivate von Carnitin der allgemeinen Formel
worin R den monovalenten Rest einer der folgenden organischen Säuren bedeutet: 3-Brompropionsäure, Cyclohexylcarboxylsäure, Cyclohexylpropionsäure, Diäthylessigsäure, Dipropylessigsäure, Dibutyrylessigsäure, 4-Chlorbuttersäure, 2-Äthylhexansäure, Pivalinsäure, Zimtsäure, p-Methylzimtsäure, p-Chlorzimtsäure, p-Methoxyzimtsäure, Phenylessigsäure, p-Isobutylphenylessigsäure, p-Methylphenylessigsäure, p-Äthylphenylessigsäure, p-Cyclohexylphenylessigsäure, p-Cyclopropylphenylessigsäure, p-Isobutyl- m-chlorphenylessigsäure, α-Phenylpropionsäure, α-p-Methylphenylpropionsäure, α-p-Äthylphenylpropionsäure, α-p-Cyclohexylphenylpropionsäure, α-p-Cyclopropylphenylpropionsäure, α-p-Isobutylphenylpropionsäure, Malonsäure (Monoester), Glutarsäure (Monoester), Adipinsäure (Monoester), Pimelinsäure (Monoester), Suberinsäure (Monoester), Azelainsäure (Monoester), Sebacinsäure (Monoester), Brenztraubensäure, Lävulinsäure, α-Ketoglutarsäure (Monoester), β-Ketoglutarsäure (Monoester), Fumarsäure (Monoester), Zitronensäure (Monoester), Isozitronensäure (Monoester), Oxalessigsäure, γ-Acetylaminobuttersäure, ε-Acetylaminocapronsäure, N-Acetylasparaginsäure (Monoester), N-Acetylglutaminsäure (Monoester), N-Acetyl-5-amidoglutaminsäure (Monoester), N-Acetylcystein, S,N-Diacetylcystein, N-Acetylleucin, N-Acetylisoleucin, N- Acetylmethionin, N-Acetylvalin, α-Methylglutarsäure (Monoester), α-Methyl-α-hydroxyglutarsäure (Monoester), α-Methylenbuttersäure, β-Methylenbuttersäure, m-Trifluormethylzimtsäure, m-Bromzimtsäure und 2-Naphthalinessigsäure.
Die Erfindung umfaßt ferner auch die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) in ihren optisch aktiven Formen (d. h. die entsprechenden D- und L-Isomeren) sowie in ihren racemischen Formen (D, L-Formen) sowie auch ihre entsprechenden Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze sowohl in ihren optisch aktiven als auch in ihren racemischen Formen.
Die Carnitinderivate der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) können als solche oder in Form ihrer Salze mit Mineralsäuren oder aliphatischen und aromatischen Mono- oder Polycarbonsäuren oder mit Sulfonsäuren oder Sulfamidsäuren hergestellt werden.
Die AT-PS 2 77 963 beschreibt ein Verfahren zur Herstllung von Dextro- und Laevoacetoacetylcarnitin und erwähnt, daß diese Substanzen für die Behandlung von Nieren- und Herzbeschwerden von Bedeutung sind. Zur Herstellung dieser Verbindungen bringt man das salzsaure Dextro- oder Laevocarnitin mit Diketen in Essigsäure zur Reaktion.
Bremer, Biochem. Prep. 12, 69 (1968), beschreibt die Synthese von langkettigen Acylcarnitinen durch die Behandlung von Carnitinchlorid mit Acylchloriden in Gegenwart von Trifluoressigsäure.
Hosein, J. Pharmac. Exp. Ther. 156, 565-572 (1967), beschreibt verschiedene Carnitinderivate, insbesondere Acetylcarnitin in ihren pharmakologischen Eigenschaften.
Pande, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 72, 883 (1975), beschreibt das Carnitin/Acylcarnitin-System in den Mitochondrien.
Im Gegensatz zum Stand der Technik besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze interessante hyperlipoproteinämische und hyperlipidämische Eigenschaften.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden normalerweise in Form ihrer Hydrochloride hergestellt. In der Tat ist es bevorzugt, das β-Hydroxy-γ-butyrobetain-hydrochlorid mit den Acylchloriden, in denen der Acylrest R die oben angegebene Bedeutung hat, umzusetzen. Die Umsetzung zur Herstellung dieser neuen Acylderivate wird normalerweise bei einer Temperatur zwischen 0 und 80°C unter wasserfreien Bedingungen und in Gegenwart eines Überschusses von Trifluoressigsäure durchgeführt. Wenn das Acylchlorid fest ist und in Trifluoressigsäure nicht leicht löslich ist, ist es möglich, seine Löslichkeit zu verbessern, um auf diese Weise eine homogene Phase zu erhalten, indem man eine geringe Menge eines Chlor enthaltenden Lösungsmittels, wie z. B. wasserfreies Methylenchlorid oder Chloroform, zugibt. Besondere Sorgfalt muß darauf verwandt werden, die Reaktionszone unter wasserfreien Bedingungen zu halten durch Abschirmen der Reaktionszone mit CaCl₂ enthaltenden Rohren. Nach Beendigung der Reaktion wird die dabei erhaltene Mischung abgekühlt und in der Regel mit Aceton behandelt; ein eventueller Feststoff, der sich abscheiden kann, wird entfernt, während der Niederschlag, der sich bei der Zugabe von Äthyläther bildet, gesammelt wird. Das ausgefallene Produkt kann durch Kristallisation mit weiterem Äthyläther gereinigt werden. Im allgemeinen reichen eine oder zwei Kristallisationen aus, um ein Produkt mit einer hohen Reinheit zu erhalten, die durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Siliciumdioxidplatten und unter Verwendung verschiedener Eluierungsmittel, wie CHCl₃/MeOH/-konzentriertes NH₄OH (Volumenverhältnis 50 : 30 : 8) oder n-BuOH/Essigsäure/H₂O (Volumenverhältnis 60 : 20 : 20) geprüft werden kann.
Im allgemeinen variieren die Reaktionsausbeuten von 60 bis 85%, ungeachtet einer möglichen Verringerung, die bei der Reinigung durch Kristallisation auftreten kann.
Zur Herstellung der Acylderivate von Carnitin, bei denen die Acylgruppe eine solche ist, die von einer α- oder β-Ketosäure abgeleitet ist, ist es bevorzugt, zuerst die Ketogruppe zu schützen, indem man sie in ein Ketal überführt. Die Ketosäure wird dabei zuerst in einen Ketoester und danach in ein Ketal überführt durch Umsetzung des Ketoesters mit Äthylenglykol. Das Ketal des Esters wird zu dem Säureketal hydrolysiert und dann mit Thionylchlorid in das Säurechlorid-Ketal umgewandelt. Dieses Säurechloridketal wird bei der Umsetzung mit β-Hydroxy- γ-butyrobetain (Carnitin) unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Verfahren eingesetzt. Die Carbonylschutzgruppe wird während der Umsetzung hydrolysiert und das isolierte Rohmaterial enthält oder besteht aus dem gewünschten Acylcarnitin.
Die Erfindung, insbesondere das erfindungsgemäße Verfahren, wird durch die nachfolgenden Beispiele, in denen auch einige physikalisch-chemische Daten der erfindungsgemäßen Hauptprodukte angegeben sind, näher erläutert.
Beispiel 1 Dipropylacetylcarnitinhydrochlorid
Zu einer Lösung von 3,94 g (0,02 Mol) Carnitinchlorid in 9 ml Trifluoressigsäure wurden 3,25 g (0,02 Mol) Dipropylessigsäurechlorid zugegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden lang unter Rühren bei Raumtemperatur gehalten. Dann wurden 70 ml Aceton zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang unter Rühren bei 5°C gehalten. Das ausgefallene Carnitin wurde abfiltriert. Zu der Lösung wurden außerdem 70 ml Äthyläther zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang unter Rühren bei 5°C gehalten. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert. Das Rohprodukt wurde in Isopropanol/Äthyläther kristallisiert und man erhielt es in einer Menge von 4,5 g (Ausbeute 70%), F. 192°C.
IR-Spektrum (Nujol) νCO=1760 cm-1 (C=O Ester)
νCO=1700 cm-1 (C=O Säure)
Elementaranalyse:
C₁₅H₃₀NO₄Cl (MG=323.5)
ber.: C 55.63%; H 9.33%; N 4.32%; Cl 10.97%;
gef.: C 56.00%; H 9.12%; N 4.06%; Cl 11.16%.
Beispiel 2 Pivaloylcarnitinhydrochlorid
1,98 g (0,01 Mol) Carnitinchlorid wurden in 3 ml CF₃COOH gelöst und zu der Lösung wurde überschüssiges Säurechlorid (7 ml) zugegeben. Die Lösung wurde etwa 48 Stunden lang unter Rühren bei Raumtemperatur gehalten. Danach wurde die Mischung mit 20 ml Aceton verdünnt und es wurde etwas Äther langsam zugegeben, bis die Ausfällung vollständig war. Die Mischung wurde filtriert und der Niederschlag, der die Neigung hatte, hygroskopisch zu werden, wurde schnell mit Äther gewaschen und unter Vakuum bei einer Temperatur von 50°C getrocknet. Dabei erhielt man 1,70 g (Ausbeute 60%) eines Produkts mit den nachfolgend angegebenen Eigenschaften: F. 130 bis 135°C
IR-Spektrum (Nujol) νCO=1718 cm-1 (C=O Säure)
νCO=1740 cm-1 (C=O Ester)
Elementaranalyse:
C₁₂H₂₄O₄NCl (MG=281.83)
ber.: C 51.13%; H 8.60%; N 4.97%; Cl 12.58%;
gef.: C 50.83%; H 8.90%; N 3.77%; Cl 12.88%.
Beispiel 3 Cinnamoylcarnitinhydrochlorid
4,55 g (0,023 Mol) Carnitinchlorid wurden in 6,9 ml CF₃COOH gelöst und zu der Lösung wurde überschüssiges Cinnamoylchlorid (16 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 4 bis 5 Stunden lang unter Rühren bei 40 bis 45°C gehalten. Danach wurde die Mischung mit 60 ml Aceton verdünnt und es wurde etwas Äther langsam zugegeben bis die Ausfällung vollständig war. Die Mischung wurde filtriert und der Niederschlag, der die Neigung hatte, hygroskopisch zu werden, wurde schnell mit Äther gewaschen und unter Vakuum bei einer Temperatur von nicht über 50°C getrocknet; dabei erhielt man 5,3 g eines Produkts (Ausbeute 70%) mit den folgenden Eigenschaften: F. 207 bis 209°C
IR-Spektrum (Nujol) νCO=1710 cm-1 (Säure)
νCO=1740 cm-1 (Ester)
Elementaranalyse:
C₁₆H₂₂ClNO₄ (MG=327.85)
ber.: C 58.61%; H 6.78%; N 4.27%; Cl 10.81%;
gef.: C 58.01%; H 6.38%; N 4.07%; Cl 10.51%.
Beispiel 4 p-Methoxycinnamoylcarnitinchlorid
7,12 g (0,036 Mol) Carnitinchlorid wurden in 12 ml CF₃COOH gelöst und zu der Lösung wurde überschüssiges p-Methoxycinnamoylchlorid (25 ml) zugegeben und die Mischung wurde 4 bis 5 Stunden lang unter Rühren bei 40 bis 50°C gehalten. Danach wurde die Mischung mit 90 ml Aceton verdünnt und es wurde etwas Äther langsam zugegeben bis die Ausfällung vollständig war. Die Mischung wurde filtriert und der Niederschlag, der die Neigung hatte, hygroskopisch zu werden, wurde schnell mit Äther gewaschen und unter Vakuum bei einer Temperatur von nicht über 50°C getrocknet; dabei erhielt man 9 g eines Produkts (Ausbeute 70%) mit den folgenden Eigenschaften: F. 217 bis 220°C,
IR-Spektrum (Nujol) νCO=1710 cm-1 (Säure)
νCO=1740 cm-1 (Ester)
Elementaranalyse:
C₁₇H₂₄O₅NCl (MG=357.88)
ber.: C 57.04%; H 6.77%; N 3.91%; Cl 9.90%;
gef.: C 57.29%; H 7.02%; N 3.66%; Cl 9.65%.
Beispiel 5 p-Isobutylphenylacetylcarnitinchlorid
5,5 g (0,028 Mol) Carnitinchlorid wurden in 9 ml CF₃COOH gelöst und zu der Lösung wurde überschüssiges Säurechlorid (20 ml) zugegeben und die Mischung wurde 4 bis 5 Stunden lang unter Rühren bei 40 bis 45°C gehalten. Danach wurde die Mischung in H₂O/CHCl₃ verteilt, die organische Phase wurde verworfen und die wäßrige Phase wurde unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von etwa 50°C eingeengt. Dabei erhielt man ein gelatineartiges Rohmaterial, das in Isopropanol kristallisiert wurde, der dabei erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, wegen seiner Hygroskopizität schnell mit Äther gewaschen und unter Vakuum bei einer Temperatur von nicht über 50°C getrocknet; dabei erhielt man 6,8 g eines Produkts (Ausbeute 65%) mit den folgenden Eigenschaften: F. 130 bis 132°C,
IR-Spektrum (Nujol) νCO=1710 cm-1 (Säure)
νCO=1730 cm-1 (Ester)
Elementaranalyse:
C₁₉H₃₀ClNO₄ (MG=371.96)
ber.: C 61.35%; H 8.06%; N 3.76%; Cl 9.53%;
gef.: C 61.65%; H 7.76%; N 4.06%; Cl 9.23%.
Beispiel 6 p-Isobutylphenyl-α-methylacetylcarnitinchlorid
4,95 g (0,025 Mol) D,L-Carnitinchlorid wurden in 8 ml CF₃COOH gelöst und zu der Lösung wurde überschüssiges Säurechlorid (16 ml) zugegeben und die Mischung wurde 4 bis 5 Stunden lang unter Rühren bei einer Temperatur von 40 bis 45°C gehalten. Danach wurde die Mischung zwischen H₂O und CHCl₃ verteilt, die organische Phase wurde verworfen, während die wäßrige Phase unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von etwa 50°C eingeengt wurde. Dabei erhielt man ein gelatineartiges Rohmaterial, das in Isopropanol kristallisiert wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, wegen seiner Hygroskopizität schnell mit Äther gewaschen und unter Vakuum bei einer Temperatur von nicht über 50°C getrocknet; dabei erhielt man 6,3 g eines Produkts (Ausbeute 65%) mit den folgenden Eigenschaften: F. 190 bis 192°C
IR-Spektrum (Nujol) νCO=1710 cm-1 (Säure)
νCO=1735 cm-1 (Ester)
Elementaranalyse:
C₂₀H₃₂O₄NCl (MG=385.99)
ber.: C 62.22%; H 8.37; N 3.62%; Cl 9.18%;
gef.: C 62.77%; H 7.87; N 3.42%; Cl 9.38%.
Beispiel 7 Glutarylcarnitinchlorid
3,9 g (0,02 Mol) Carnitinchlorid wurden in 6,5 ml (0,06 Mol) Trifluoressigsäure gelöst und danach mit 3,0 g (0,02 Mol) Glutarylchlorid umgesetzt in einem Kolben, der mit einem Rückflußkühler mit einem CaCl₂ enthaltenden Rohr ausgestattet war und auch einen Magnetrührer enthielt und in einem Bad gehalten wurde, dessen Temperatur während der gesamten Reaktionsdauer (12 Stunden) bei einer Temperatur von 40 bis 45°C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren mit 60 ml Aceton behandelt und die geringe Menge an gebildetem Feststoff wurde abfiltriert. Unter Rühren wurden langsam 130 ml Äthyläther zugegeben, bis beim Abkühlen in einem Eisbad eine Ausfällung begann. Das etwas zerfließende Rohprodukt, das durch Filtrieren gesammelt wurde (4,7 g) wurde einmal kristallisiert und dabei erhielt man 4,02 g (71%) eines festen Produkts mit den folgenden Eigenschaften:
IR-Spektrum (Nujol) νCO=1740 cm-1 (Ester)
Elementaranalyse: νCO=1730 cm-1 (Säure)
C₁₂H₂₁NO₆HCl (MG=311.5)
ber.: C 46.23%; H 7.06; N 4.49%; Cl 11.39%;
gef.: C 45.98%; H 7.05; N 4.40%; Cl 11.22%.
Beispiel 8 Lävulinylcarnitinchlorid
7,2 g (0,062 Mol) Lävulinsäure wurden mit 8 ml konzentrierter H₂SO₄ und 200 ml absolutem ÄtOH verestert. Der dabei erhaltene Äthylester (7,0 g, 0,048 Mol) wurde mit 8,2 ml Äthylenglykol und 0,112 g p-Toluolsulfonsäure 96 Stunden lang bei 170°C in wasserfreiem Toluol behandelt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die organische Phase mit einer gesättigten, wäßrigen NaHCO₃-Lösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Nach dem Trocknen der Lösung erhielt man 5 g (55%) des Ketals des Lävulinsäureäthylesters. Das dabei erhaltene Produkt wurde in 40 ml Methanol und 40 ml 1 n NaOH gelöst und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Man erhielt 4 g des Ketals der Lävulinsäure, die mit 5 ml SOCl₂ 4 Stunden lang bei 80°C behandelt wurden zur Herstellung des Säurechlorids des Ketals der Lävulinsäure. Dabei erhielt man etwa 5 g eines schwach dunklen Säurechlorids, die zu 4,5 g (0,023 Mol) Carnitinchlorid, gelöst in 10 ml Trifluoressigsäure, zugegeben wurden. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Rühren bei 50°C gehalten. Nach der Zugabe von 40 ml Aceton entstand ein dünner Niederschlag, der abfiltriert wurde. Zu der Mischung wurden 138 ml kalter Äthyläther (von 0°C) zugegeben und die Mischung wurde über Nacht unter Rühren stehen gelassen. Aus der Lösung schieden sich 5,4 g eines weißen Rohproduktes aus, das aus Äthyläther weiter umkristallisiert wurde. Dabei erhielt man 4,7 g eines Produkts mit den folgenden Eigenschaften:
IR-Spektrum (Nujol) νCO=1755 cm-1 (C=O Ester)
νCO=1710 cm-1 (C=O Säure)
Elementaranalyse:
C₁₂H₂₁O₅N · HCl (MG 295.5)
ber.: C 48.73%; H 7.44; N 4.73%; Cl 12.01;
gef.: C 49.01%; H 7.41; N 4.90%; Cl 12.35%.
Beispiel 9 β-Ketoglutarylcarnitinchlorid
6,4 g (0,043 Mol) β-Ketoglutarsäure wurden 4 Stunden lang bei 80°C mit 6 ml konzentrierter H₂SO₄ und 200 ml absolutem Äthylalkohol behandelt. Der entstehende Äthylester (6,5 g, 0,037 Mol) wurden mit 9 Mol Äthylenglykol und 0,120 mg p-Toluolsulfonsäure unter Rückflußbedingungen 72 Stunden lang in wasserfreiem Toluol umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten NaHCO₃-Lösung, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen über wasserfreiem Na₂SO₄ unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach dem Trocknen der Lösung erhielt man 4,8 g (65%) des Ketals des β-Ketoglutarsäureäthylesters. Der dabei erhaltene Feststoff wurde in 45 ml Methylalkohol und 40 ml 1 n NaOH gelöst und unter Rühren 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Dabei erhielt man 3,8 g (0,02 Mol) (90%) des Ketals der β-Ketoglutarsäure, die mit 6 ml Thionylchlorid 6 Stunden lang bei 80°C behandelt wurden zur Herstellung des entsprechenden Säurechlorids. Das erhaltene Säurechlorid wurde langsam zu 4,2 g (0,022 Mol) Carnitinchlorid, gelöst in Trifluoressigsäure, zugegeben, die Mischung wurde 12 Stunden lang unter Rühren bei 60°C gehalten und dann auf 0°C abgekühlt. Danach wurden 40 ml Aceton zugegeben. Es bildete sich eine schwache Wolke, die durch Zentrifugieren eliminiert wurde. Zu der zentrifugierten Lösung wurden 130 ml Äthyläther bei 0°C zugegeben. Es entstand ein weißer Niederschlag, der noch einmal aus Äthyläther umkristallisiert wurde. Dabei erhielt man 6,3 g eines Produkts mit den folgenden Eigenschaften:
IR-Spektrum (Nujol) νCO=1740 cm-1 (Ester)
νCO=1718 cm-1 (Säure)
Elementaranalyse:
C₁₂H₂₀O₇N · HCl (MG 326.5)
ber.: C 44.10%; H 6.43%; N 4.28%; Cl 10.87%;
gef.: C 44.06%; H 6.29%; N 4.20%; Cl 10.60%.
Beispiel 10 Fumarylcarnitinchlorid
Zu 4,5 g (0,023 Mol) Carnitinchlorid, gelöst in 10 ml Trifluoressigsäure und erhitzt auf 40°C, wurden 3,09 g (0,023 Mol) Fumarsäurechlorid unter starkem Rühren langsam zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 12 Stunden lang gerührt, wobei darauf geachtet wurde, daß die Temperatur 40°C nicht überstieg, und wobei der Reaktionskolben durch ein CaCl₂ enthaltendes Rohr abgeschirmt wurde. Die Mischung wurde dann mit einem Eisbad auf 0°C abgekühlt und es wurden langsam 60 ml Aceton zugegeben. Die Lösung wurde trübe und sie wurde dann zentrifugiert. Zu der klaren Lösung wurden langsam 120 ml einer Mischung aus Äthyläther und Hexan (1 : 1) zugegeben. Dabei erhielt man 5,4 g eines Rohprodukts in Form eines Öls, das langsam fest wurde. Nach der Kristallisation aus einem weiteren Äther/Hexan (1 : 1)-Gemisch erhielt man 4,65 g eines Produkts mit den folgenden Eigenschaften:
IR-Spektrum (Nujol) νCO=1730 cm-1 (Ester)
νCO=1725 cm-1 (Säure)
Elementaranalyse:
C₁₁H₁₈O₆N · HCl (MG=295.7)
ber.: C 44.64%; H 6.42%; N 4.73%; Cl 12.00%;
gef.: C 44.38%; H 6.59%; N 4.91%; Cl 11.83%.
Beispiel 11 N-Acetylglutamylcarnitinchlorid
4,2 g (0,021 Mol) Carnitinchlorid wurden in 12 ml Trifluoressigsäure gelöst, dann wurden bei 35°C und unter starkem Rühren 20 ml einer Lösung von wasserfreiem Chloroform, worin etwa 4,36 g (0,021 Mol) des Chlorids der N-Acetylglutaminsäure gelöst worden waren, zugetropft. Die Reaktion wurde etwa 14 Stunden lang bei 35°C und danach weitere 2 Stunden lang bei 50°C fortschreiten gelassen. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt. Bei der Zugabe von 40 ml Aceton entstand kein Niederschlag, auch wenn die Mischung unter 0°C abgekühlt wurde. Dann wurden 140 ml Äthyläther zugegeben und nachdem die Mischung über Nacht bei 8°C gehalten worden war, erhielt man 6,2 g eines festen weißen Produktes, das aus Äthyläther umkristallisiert wurde. Nach zwei Kristallisationen erhielt man 5,4 g (68%) des gewünschten Produktes mit den folgenden Eigenschaften:
IR-Spektrum (Nujol) νCO=1745 cm-1 (Ester)
νCO=1725 cm-1 (Säure)
Elementaranalyse:
C₁₄H₂₄N₂O₇ · HCl (MG=367.3)
ber.: C 45.74%; H 6.53%; N 7.62%; Cl 9.66%;
gef.: C 45.60%; H 6.41%; N 7.90%; Cl 9.99%.
Beispiel 12 N,S-Diacetylcysteinylcarnitinchlorid
Zu einer Lösung von 1,58 g (0,008 Mol) Carnitinchlorid in 5 ml Trifluoressigsäure wurden 1,78 g (0,008 Mol) des Säurechlorids von N,S-Diacetylcystein in 8 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Es wurden 50 ml Aceton zugegeben und die Mischung wurde unter kühlen Bedingungen 4 Stunden lang stehen gelassen, das ausgefallene Carnitin wurde abfiltriert und zu der Lösung wurden 50 ml Äthyläther zugegeben. Die Mischung wurde eine weitere Stunde lang unter Rühren bei Raumtemperatur gehalten, wobei ein pechartiger Feststoff ausfiel, der durch Dekantieren abgetrennt und in Isopropanol/Aceton kristallisiert wurde; dabei erhielt man 1,54 g (Ausbeute 50%) eines Produkts mit den folgenden Eigenschaften: F. 154 bis 158°C,
IR-Spektrum (Nujol) νCO=1750 cm-1 (Ester)
νCO=1710 cm-1 (Säure)
Elementaranalyse:
C₁₄H₂₅N₂O₆SCl
ber.: C 43.68%; H 6.55%; N 7.28%;
gef.: C 43.13%; H 6.80%; N 7.15%.
Beispiel 13 N-Acetylvalylcarnitinchlorid
Zu 2,8 g (0,014 Mol) Carnitinchlorid, gelöst in 8 ml Trifluoressigsäure, wurden unter konstantem Rühren langsam 2,48 g (0,014 Mol) Acetylvalinchlorid zugegeben. Das Acetylvalinchlorid wurde vorher durch Umsetzung von Acetylvalin mit überschüssigem Thionylchlorid hergestellt. Die Mischung wurde über Nacht unter starkem Rühren in einem thermostatischen Bad bei 40°C unter vorsichtigem Ausschluß von Feuchtigkeit in Gegenwart eines CaCl₂ enthaltenden Rohres reagieren gelassen. Der nach der Zugabe von 40 ml Aceton erhaltene dünne Niederschlag wurde abfiltriert. Zu der restlichen Mischung wurden 120 ml Äthyläther zugegeben. Nach 4 Stunden bei 0°C erhielt man 3,46 g eines rohen, hygroskopischen festen Produkts, das nach einer weiteren Umkristallisation in einer Menge von 3,12 g (63%) erhalten wurde. Dieses Produkt hatte die folgenden Eigenschaften:
IR-Spektrum (Nujol) νCO=1740 cm-1 (Ester)
νCO=1718 cm-1 (Säure)
Elementaranalyse:
C₁₄H₂₇N₂O₆ · HCl (MG=354.85)
ber.: C 47.21%; H 7.87%; N 6.74%; Cl 9.97%;
gef.: C 46.92%; H 7.63; N 6.71%; Cl 9.83%.
Beispiel 14 Pyruvylcarnitinhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde nach den folgenden beiden Verfahren hergestellt:
Verfahren a)
Bei diesem Verfahren erhielt man zuerst das Chlorid der Brenztraubensäure (CH₃COCOCl), das dann mit Carnitinhydrochlorid umgesetzt wurde.
Zu einer Mischung aus 10,6 g (0,1 Mol) wasserfreiem Natriumcarbonat, 0,1 ml wasserfreiem Dimethylformamid und 13,9 ml (0,2 Mol) Brenztraubensäure in 125 ml wasserfreiem Äthyläther, der bei 0°C gehalten wurde, wurde Oxalylchlorid, verdünnt in 25 ml wasserfreiem Äther, in einer Menge äquimolar zu der Brenztraubensäure (17,1 ml, 0,2 Mol) zugetropft. Die dabei erhaltene Mischung wurde 24 Stunden lang unter Rühren stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde dann filtriert und das Filtrat wurde destilliert, wobei die bei 53°C/126 Torr destillierte Fraktion gesammelt wurde, Ausbeute 20%.
Alternativ wurde das Brenztraubensäurechlorid auch hergestellt durch Zutropfen von 9 ml (etwa 0,1 Mol) Methyldichlormethyläther zu 7 ml (etwa 0,1 Mol) Brenztraubensäure bei Raumtemperatur unter Rühren. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung auf 50°C erhitzt und 30 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten. Die Mischung wurde dann destilliert, wobei die bei 53°C/126 Torr destillierte Fraktion gesammelt wurde.
Das nach einem der vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltene Pyruvylchlorid wurde zu einer Lösung von 10 g Carnitinhydrochlorid, gelöst in 25 ml Trifluoressigsäure, zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde bei 40°C über Nacht stehen gelassen. Die Mischung wurde dann mit Eis gekühlt und es wurden 40 ml Aceton zugegeben. Nach 2 Stunden wurde der Niederschlag abfiltriert. Zu dem Filtrat wurden 100 ml Äthyläther zugetropft, wobei man ein Öl erhielt. Dieses Öl wurde durch Auflösen in einem ÄtOH/Aceton (5/1)-Gemisch gereinigt, dann wurde Äthyläther zugegeben, was zur Bildung eines Niederschlages führte, dessen Analyse ergab, daß es sich dabei um die Titelverbindung handelte.
C₁₀H₁₈ClNO₅ MG 267.71
Elementaranalyse:
C=44.87%; H=6.78%; N=5.23%; Cl=13,24%
NMR-Spektrum (D₂O):
5.6 (m, 1H, CH₂ -CH-CH₂)
3.8 (d, 2H, ≡N-CH₂)
3.3 (s, 9H, N (CH₃)₃)
2.8 (d, 2H, -CH₂-CO-)
2.1 (s, 3H, CH₃)
Verfahren b)
Bei diesem Verfahren erhielt man zuerst das gemischte Anhydrid der Brenztraubensäure, das dann mit Carnitinperchlorat umgesetzt wurde, wobei man die Titelverbindung (isoliert als Pyruvylcarnitinperchlorat) erhielt.
8,8 g (0,1 Mol) Brenztraubensäure wurden in 100 ml Acetonitril gelöst und bei einer Temperatur zwischen -10 und 0°C wurden äquimolare Mengen (in bezug auf die Brenztraubensäure) Triäthylamin (10,1 g, 0,1 Mol) und Äthyl- oder Isobutylchlorformiat (0,1 Mol) zugegeben. Die dabei erhaltene Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei 0°C gehalten; das Triäthylaminhydrochlorid wurde abfiltriert und das das gemischte Anhydrid enthaltende Filtrat wurde zu einer Lösung von Carnitinperchlorat zugegeben, die wie folgt hergestellt worden war: 10 g Carnitinhydrochlorid wurden in 150 ml CH₃CN suspendiert und es wurden 12 g Silberperchlorat zugegeben. Die Mischung wurde im Dunkeln unter Rühren etwa 30 Minuten lang stehen gelassen und dann wurde das ausgefallene Silberchlorid abfiltriert.
Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 40°C gehalten. Dann wurde die Mischung abgekühlt und filtriert. Zu dem Filtrat wurde Äthyläther zugegeben, wobei man ein Öl erhielt, das durch Auflösen in ÄtOH/Aceton (5/1) und weitere Ausfällung mit Äther gereinigt wurde. Dabei erhielt man die folgende Verbindung:
NMR: identisch mit demjenigen der in dem Verfahren (a) erhaltenen Verbindung.
Therapeutische Anwendung der erfindungsgemäßen Acylcarnitinderivate der allgemeinen Formel (I)
Unter Anwendung des Weil-Verfahrens (1) wurde die Verträglichkeit der Acylcarnitine der allgemeinen Formel (I) sowie ihrer Salze, die auf intraperitonealem Wege verabreicht wurden, bei Mäusen untersucht. Wie aus den in der nachfolgenden Tabelle I angegebenen LD₅₀-Werten hervorgeht, weisen alle Acylderivate von Carnitin eine gute Verträglichkeit auf.
Es wurde auch der cardiokinetische Effekt am isolierten Herzen wie nachfolgend angegeben untersucht: Kaninchenherzen, die nach dem Langendorff-Verfahren isoliert worden waren, wurden mit einer mit Sauerstoff angereicherten Ringer-Lösung bei 38,2°C perfundiert. Die isometrischen Kontraktionen, das Elektrocardiogramm und der Coronardurchfluß wurden unter Verwendung eines Battaglia-Rangoni- Polygraphen aufgezeichnet. Nach der Entfernung des Sauerstoffs aus der Perfusionsflüssigkeit wurde in dem Herzmuskel eine Stoffwechselschädigung induziert bis zu einer Abnahme der Herzkontraktionskraft um 80%.Unter diesen Bedingungen der verlängerten Anoxie wurde die aerobe Glykolyse des Myocardiums verringert, begleitet von der Speicherung der sauren Katabolite sowohl aufgrund der Anreicherung von Brenztraubensäure als auch aufgrund ihrer Umwandlung in Milchsäure, die wegen der Depression der Pyridinenzyme, wie z. B. LDH (Lactodehydrogenase), nicht ausgenutzt werden kann. Dies hat Auswirkungen auf die anaerobe Glykolyse, die eine stets zunehmende Anzahl von Enzymen betraf, begleitet von einer progressiven und zunehmenden kritischen Erschöpfung des Myocardiums. Dabei trat eine ganze Serie von Herzmuskelermüdungserscheinungen auf, die an Hand des Verhaltens der untersuchten Parameter, insbesondere der Kontraktionskraft, des Coronardurchflusses, der Herzgeschwindigkeit und des Herzrhythmus, beobachtet werden konnten. Sobald die Kontraktionskraft um 80% herabgesetzt worden war, wurde die Perfusionsflüssigkeit erneut mit Sauerstoff angereichert entweder ohne Zugabe von anderen Verbindungen (Kontrollen) oder unter Zugabe der untersuchten Verbindungen.
In der nachfolgenden Tabelle II sind die Prozentwerte der Kontraktionskraft des Herzens angegeben, die einen positiven ionotropen Effekt anzeigen, errechnet 10 Minuten nach der Unterbrechung der Anoxieperiode (Myocarderholung).
Die unter Anwendung des Studenten-t-Tests ausgewerteten Ergebnisse zeigen, daß bei gleichen Konzentrationen in der Perfusionsflüssigkeit Trifluormethylcinnamoyl, Cinnamoyl, Pivaloyl, Brompropionyl, Dipropylacetyl und Pyruvyl einen größeren positiven ionotropen Effekt induzieren als die anderen untersuchten Verbindungen, wobei statistisch signifikante Unterschiede im Vergleich zu den Kontrollversuchen auftraten.
Der coronarvasodilatorische Effekt wurde ebenfalls untersucht, wobei die nachfolgend angegebenen Ergebnisse erhalten wurden. Alle untersuchten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) riefen im Vergleich zu den Kontrollen eine geringe statistisch nicht-signifikante Zunahme des Coronardurchflusses hervor.
Es wurde auch der chronotrope Effekt untersucht und alle geprüften Verbindungen der allgemeinen Formel (I) führten zu keiner signifikanten Änderung der Herzgeschwindigkeit gegenüber den Kontrollen.
Außerdem wurde der Antiarrhythmieeffekt untersucht und es wurde gefunden, daß bei Anwendung des isolierten Ratten-Herzvorhof- Verfahrens von M. Libonati und G. Segre (2) unter den geprüften Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Pyruvyl, Trifluormethylcinnamoyl, Pivaloyl, Chlorbutyryl, Dipropylacetyl besonders vorteilhaft waren, da sie die ausgeprägtesten Antiarrythmieeigenschaften aufwiesen. Diese Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle III angegeben.
Außerdem wurde der Antiarrhythmie-Effekt der Verbindungen bei Mäusen nach dem Verfahren von P. W. Nwangwu und T. Holcslow (4) untersucht. Bei Verwendung von Aconitin (5 γ/ml als arrhythmogenes Mittel wurden die Änderungen des Herzrhythmus der Tiere aufgezeichnet und die Ausbruchszeit der anfänglichen Arrhythmie und/oder der Ventricular-Tachycardie wurden als Endpunkt verwendet. Die Antiarrhythmiemittel führen zu einer Zunahme der Latenzzeit der anfänglichen ECG-Änderung.
Die in der folgenden Tabelle IV angegebenen Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen eine Antiarrhythmie-Aktivität aufweisen, die ausgeprägt ist bei Dipropylacetyl, Cyclohexylpropionyl, Trifluormethylcinnamoyl, Methoxycinnamoyl und Pyruvyl.
Ferner wurde der Antagonismus zu der durch Adrenalin induzierten Toxizität untersucht, wobei die folgenden Ergebnisse erhalten wurden: Gruppen von 10 männlichen Albino-Mäusen vom Stamme Swiss wurden in zunehmenden logarithmischen Dosen Adrenalin (Tartrat) intraperitoneal injiziert. Anderen ähnlichen Tiergruppen wurden die untersuchten Verbindungen auf dem gleichen Wege 30 Minuten vor der Adrenalinverabreichung in einer Dosis von 150 mg/kg injiziert. Nach dem Verfahren von Litchfiled und Wilcoxon (3) wurde 36 Stunden nach der Adrenalinverabreichung die Mortalität bestimmt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle V angegeben.
Alle obengenannten Verbindungen und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze sind für die Therapie von Herzerkrankungen vom Anoxie-, Ischämie-, Arrhythmie- und cardiotoxischen Typ sowie in solchen Fällen, in denen der Energiebedarf des Herzens steigt, am meisten bevorzugt.
Der antilipämische Effekt einiger Acylderivate der Formel (I) wurde unter zwei verschiedenen experimentellen Bedingungen untersucht:
Bei Ratten, die 17 Stunden lang gefastet hatten, wurden die F.F.A. (fettfreien Säuren)-Plasmagehalte durch eine einzige i.p.-Verabreichung von 500 mg/kg-1 von d,1-Dipropyl-ACAR, 1-Dipropyl-ACAR (ACAR=Acetylcarnitin), d,1-Hexanoyl-CAR (CAR=Carnitin) und d,1-Pyruvyl-CAR herabgesetzt. Die Abnahme betrug, verglichen mit den unbehandelten Tieren, -35%, -29%, -41% bzw. -65%.
Bei den Ratten wurde das durch eine Ölverabreichung mittels des Futters geänderte Lipoproteinmuster nach einer einzigen Behandlung mit d,1-Dipropyl-ACAR; d,1-Äthylhexanoyl-CAR, d,1-3-Brompropionyl-CAR und d,1-Pyruvyl-CAR wieder rückgebildet. Den ausgeprägtesten Effekt, angezeigt durch die Zunahme der HDL (der Lipoproteinfraktion mit hoher Dichte) und die Abnahme der LDL und VLDL (der Lipoproteinfraktion mit niedriger Dichte und der Lipoproteinfraktion mit sehr niedriger Dichte) wies das d,1-Pyruvylderivat auf, das gegenüber den Triglyceriden und den Cholesterinplasma-Gehalten, die nach der Ölaufnahme anstiegen, aktiv war. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VI angegeben.
Pharmazeutische Präparate
  • 1. Lösungen und sterile wäßrige Lösungen, die Acylcarnitine in Konzentrationen von 25 mg bis 500 mg pro ml enthalten
    • a) Der Arzneimittelträger für injizierbare Ampullen/Phiolen wurde unter Anwendung der nachfolgenden, die Erfindung nicht beschränkenden Zusammensetzung hergestellt:
      Natriumcarboxymethylcellulose (mit niedriger Viskosität)
      10 mg/ml
      Polysorbate 80 4 mg/ml
      Polyparaben 0,4 mg/ml
      Wasser für die Injektionen in einer ausreichenden Menge für 1 ml-, 2 ml-, 5 ml- und 10 ml-Ampullen/Phiolen
    • b) Der Arzneimittelträger für Phleboclysis-Flaschen, die 50 ml, 100 ml, 250 ml, 500 ml und 1000 ml enthielten, wurde unter Anwendung der nachfolgend angegebenen Zusammensetzung hergestellt:
      NaCl|8,6 g/l
      KCl 0,3 g/l
      CaCl₂ 0,33 g/l
      Wasser für Injektionen ad 1 l
    • c) Der Arzneimittelträger für Flaschen für die orale Verwendung, die 5 ml bis 100 ml enthielten, wurde unter Anwendung der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
      Mannit
      11 mg/ml
      Sorbit 600 mg/ml
      Natriumbenzoat 3 mg/ml
      Orangenextrakt 200 mg/ml
      Vitamin B₁₂ 3 µg/ml
      gereinigtes Wasser in genügender Menge
  • 2. Tabletten, die 20 mg bis 500 mg Acylcarnitin oder irgendeines der geprüften Derivate enthalten
    Der Arzneimittelträger wurde unter Anwendung der nachfolgend angegebenen Zusammensetzung hergestellt:
    Stärke|45%
    Avicol 45%
    Talk 10%
  • 3. Kapseln, die 20 mg bis 500 mg Acylcarnitin oder irgendeines der geprüften Derivate enthalten ohne Arzneimittelträger
  • 4. Aerosol- und Spray-Präparate mit 50 mg bis 10 g Acylcarnitin oder irgendeinem der geprüften Derivate
    Der Arzneimittelträger wurde unter Anwendung der nachfolgend angegebenen Zusammensetzung hergestellt:
    Äthanol|30%
    gereinigtes Wasser 30%
    genügend Freon 12/114 (50 Teile/50 Teile)
Angewendete Testverfahren
  • 1. Weil C. S., "Biometr. J." 8, 249, 1952
  • 2. M. Libonati und G. Segre, "Archivio Italiano di Scienze Farmacologiche". Serie XIII, Bd. X, S. 3, (1960)
  • 3. Litchfield S. I., Wilcoxon F., "J. Pharmacolog. Exp. Ther.", 96, 99, (1949)
  • 4. P. W. Nwangwu, T. L. Holcslow, "Arch. Int. Pharmacodyn.", 229, 219 (1977)
Tabelle I
LD₅₀ in mg/kg, i. p. bei Mäusen, einiger Acylderivate der allgemeinen Formel (I) nach dem Weil-Verfahren (N=5, K=4)
Tabelle II
Effekt einiger Acylderivate der allgemeinen Formel (I) auf die Kontraktionskraft von Kaninchen-Herzen
(Details sind in dem obigen Text angegeben)
Tabelle III
Antiarrhythmie-Effekt einiger Acylderivate (Konzentration 1 · 10-6 M) der allgemeinen Formel (I) auf den Ratten-Herzvorhof-Streifentest; % Änderung gegenüber dem Grundwert
Tabelle IV
Einfluß einiger Acylderivate der allgemeinen Formel (I) auf die Arrhythmie, induziert durch Aconitin (5 γ/ml) bei Mäusen; % Zunahme der Zeit bis zum Beginn der anfänglichen Herzarrhythmie, verglichen mit einer Kontrollgruppe
Tabelle V
Einfluß einiger Acylderivate der allgemeinen Formel (I) auf den cardiotoxischen Effekt, hervorgerufen durch Adrenalin bei Mäusen
Gemäß einer bevorzugten Ausgestaltung betrifft die Erfindung neue Acylderivate von β-Hydroxy-γ-butyrobetain (in der Regel Pyruvylcarnitinhydrochlorid), die wertvolle therapeutische Mittel für die Behandlung von Hyperlipidämien und Hyperlipoproteinämien darstellen.

Claims (6)

1. Acylderivate von Carnitin, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel worin bedeutet:
R einen monovalenten Rest der folgenden organischen Säuren: 3-Brompropionsäure, Cyclohexylcarbonsäure, Cyclohexylpropionsäure, Diäthylessigsäure, Dipropylessigsäure, Dibutyrylessigsäure, 4-Chlorbuttersäure, 2-Äthylhexansäure, Pivalinsäure, Zimtsäure, p-Methylzimtsäure, p-Chlorzimtsäure, p-Methoxyzimtsäure, Phenylessigsäure, p-Isobutylphenylessigsäure, p-Methylphenylessigsäure, p-Äthylphenylessigsäure, p-Cyclohexylphenylessigsäure, p- Cyclopropylphenylessigsäure, p-Isobutyl-m-chlorphenylessigsäure, α-Phenylpropionsäure, α-p-Methylphenylpropionsäure, α-p-Äthylphenylpropionsäure, α-p-Cyclohexylphenylpropionsäure, α-p-Cyclopropylphenylpropionsäure, α-p-Isobutylphenylpropionsäure, Malonsäure (Monoester), Glutarsäure (Monoester), Adipinsäure (Monoester) , Pimelinsäure (Monoester), Suberinsäure (Monoester), Azelainsäure (Monoester), Sebacinsäure (Monoester), Brenztraubensäure, Lävulinsäure, α-Ketonglutarsäure (Monoester), β-Ketoglutarsäure (Monoester), Fumarsäure (Monoester), Zitronensäure (Monoester), Isozitronensäure (Monoester), Oxalessigsäure, γ-Acetylaminobuttersäure, ε-Acetylaminocapronsäure, N-Acetylasparaginsäure (Monoester), N-Acetylglutaminsäure (Monoester), N-Acetyl-5-amidoglutaminsäure (Monoester), N-Acetylcystein, S,N-Diacetylcystein, N-Acetylleucin, N-Acetylisoleucin, N-Acetylmethionin, N-Acetylvalin, α-Methylglutarsäure (Monoester), α-Methyl-α-hydroxyglutarsäure (Monoester), α-Methylenbuttersäure, β-Methylenbuttersäure, m-Trifluormethylzimtsäure, m-Bromzimtsäure und 2-Naphthalinessigsäure.
2. Acylderivate von Carnitin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in ihren optisch aktiven Formen vorliegen.
3. Acylderivate von Carnitin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in ihrer racemischen Form vorliegen.
4. Acylderivate von Carnitin nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes vorliegen.
5. Verfahren zur Herstellung der Acylderivate von Carnitin nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) das Chlorid der entsprechenden Säure herstellt und
  • b) das Chlorid der Stufe (a) in Gegenwart von Trifluoressigsäure bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und etwa 60°C mit Carnitinhydrochlorid umsetzt.
6. Pharmazeutisches Mittel, insbesondere für die Behandlung von Hyperlipoproteinämien und Hyperlipämien, dadurch gekennzeichnet, daß es besteht aus oder enthält eine wirksame Menge mindestens eines Acylderivats von Carnitin nach einem der Ansprüche 1 bis 4.
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