CH512422A - Verfahren zur Herstellung von Estern von Carbonsäuren - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Estern von Carbonsäuren

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CH512422A
CH512422A CH1369767A CH1369767A CH512422A CH 512422 A CH512422 A CH 512422A CH 1369767 A CH1369767 A CH 1369767A CH 1369767 A CH1369767 A CH 1369767A CH 512422 A CH512422 A CH 512422A
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trifluoromethylphenoxy
sep
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acetic acid
lower alkoxy
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Alfred Bolhofer William
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Merck & Co Inc
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Description


  Verfahren zur Herstellung von Estern von Carbonsäuren    Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein  neuartiges Verfahren zur Herstellung von Ester-Deri  vaten von     (3-Trifluormethylphenoxy)-(4-halogenphenyl)-          essigsäure.     



  Studien haben ergeben, dass Cholesterin und     Tri-          glyceride    eine Hauptrolle in der Bildung arteriosklero  tischer Belege bilden, indem sie die Ablagerung von  Blutlipoiden in der Arterienwand beschleunigen. Zweck  der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung einer  neuen Klasse chemischer Verbindungen, die die Kon  zentration an Cholesterin, Triglyceriden und anderen  Lipoiden im Blutserum wirksam herabsetzen und da  durch mit der Ablagerung von Blutlipoiden zusammen  hängende Zustände verbessern.  



  Die erfindungsgemäss erzeugten     (3-Trifluormethyl-          phenoxy)-(4-halogenphenyl)-essigsäureester    sind Pro  dukte folgender allgemeiner Formel  
EMI0001.0006     
    worin R einkerniges Aryl-niederalkoxy, z. B.     Phenyl-          niederalkoxy,    wie z. B. Benzyloxy, Phenäthyloxy usw.;  Diniederalkylaminoniederalkoxy und dessen nichttoxi  sche, pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze,  z. B. Dimethylaminoäthoxy, Diäthylaminoäthoxy,     Di-          äthylaminoäthoxyhydrochlorid,        Diäthylaminoäthoxy-ci-          trat,    Diäthylaminopropoxy usw.; Niederalkanamido-    niederalkoxy, z. B.

   Formamidoäthoxy, Acetamidoäthoxy,  Acetamidopropoxy usw.; Benzamidoniederalkoxy, z. B.  Benzamidoäthoxy, Benzamidopropoxy usw.;     Ureido-          niederalkoxy,    z. B. Ureidoäthoxy,     1-Methyl-2-ureido-          äthoxy    usw.; N'-Niederalkylureidoniederalkoxy, d. h.  R1NH-CONH-CnH2n O-, worin R1 Niederalkyl und n  eine ganze Zahl vom Wert 1 bis etwa 6 ist, z. B.  N'-Äthylureidoäthoxy, N'-Äthylureidopropoxy usw.;  Carbamoylniederalkoxy, z. B. Carbamoylmethoxy,     Carb-          amoyläthoxy    usw.;     Halogenphenoxy-substituiertes-nie-          deralkoxy,    z.

   B. 2-(4-Chlorphenoxy)-äthoxy,     2-(4-Chlor-          phenoxy)-2-methylpropoxy    usw.;     Carbamoyl-substituier-          tes-phenoxy,    z. B. 2-Carbamoylphenoxy usw.; und X  Halogen, z. B. Chlor, Brom, Fluor oder Jod, ist.  



  Eine bevorzugte Ausführungsform des vorliegenden  erfindungsgemässen Verfahrens bezieht sich auf die  Herstellung von     (3-Trifluormethylphenoxy)-(4-halogen-          phenyl)-essigsäureestern    folgender Formel  
EMI0001.0027     
    worin R2 Phenylniederalkyl, z. B. Benzyloxy usw.;     Nie-          deralkanamidoniederalkyl,    z. B. Acetamidoäthyl usw.;  oder Benzamidoniederalkyl, z. B. Benzamidoäthyl usw.;  ist und X die obige Definition     aufweist.    Diese erfin  dungsgemäss erhaltenen Verbindungen weisen eine be  sonders gute     cholesterin-    und     lipoidherabsetzende    Wir  kung auf.

        Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung  oben definierter Verbindungen ist dadurch gekenn  zeichnet, dass eine Verbindung der Formel  
EMI0002.0000     
    worin X die obige Definition hat, zur Bildung des ent  sprechenden       (3-Trifluormethylphenoxy)-(4-halogenphenyl)-          essigsäurehalogenids     mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt wird, worauf  die auf diese Weise erzeugte Säurehalogenid-Zwischen  verbindung mit einem Alkohol der Formel HR, worin  R wie oben definiert ist, umgesetzt wird.  



  Als Halogenierungsmittel kann z. B. Thionylchlorid,  mit Vorteil in Niederalkanol als Lösungsmittel, z. B.  Methanol, verwendet werden. Es können jedoch auch  andere Alkanole, wie z. B. Äthanol, Propanol,     Iso-          propanol    usw., und andere Halogenierungsmittel in  einem sonst gleichen Verfahren verwendet werden, wo  bei analoge       (3-Trifluormethylphenoxy)-(4-halogenphenyl)-          essigsäurehalogenid-Derivate    (II)  erhalten werden.  



  Die zweite Stufe wird vorzugsweise     in    einem Lö  sungsmittel, das den Reaktionsteilnehmern gegenüber  im wesentlichen inert ist, wie z. B. Äther,     Dimethyl-          formamid,    Tetrahydrofuran usw., durchgeführt. Im all  gemeinen kann das Verfahren bei Raumtemperatur  durchgeführt werden, doch wird die Umsetzung in ge  wissen Fällen durch die Anwendung von Hitze, wie  z. B. durch Erhitzen auf eine Temperatur von etwa  80-100=C, erleichtert. Gewisse der oben     definierten     Produkte I werden in Form von Flüssigkeiten erzielt;  dazu gehören z. B. Produkte der obigen Formel I,  worin R ein Diniederalkylaminoniederalkoxy-Rest ist.

    Diese Produkte I können mit einer geeigneten Säure  oder Base behandelt werden und liefern kristalline  Derivate in Form der entsprechenden Säureadditions  salze, die dann nach einem herkömmlichen Verfahren  gereinigt werden können.  



  Anstatt ein     (3-Trifluormethylphenoxy)-(4-halogen-          phenyl)-acetylhalogenid    mit einem     Diniederalkylamino-          alkanol    gemäss dem obigen erfindungsgemässen Verfah  ren zu behandeln, können die       2-Diniederalkylaminoniederalkyl-(3-trifluor-          methylphenoxy)-(4-halogenphenyl)-acetate     durch die Umsetzung der entsprechenden     (3-Trifluor-          methylphenoxy)-(4-halogenphenyl)-essigsäure    mit einem  geeigneten Diniederalkylaminoniederalkylhalogenid er  zielt werden. Die Umsetzung wird vorteilhaft unter Ver  wendung von Hitze, wie z.

   B. durch mehrstündiges  Erhitzen des Reaktionsgemisches bei Rückfluss, durch  geführt werden. Folgende Gleichung veranschaulicht  dieses Herstellungsverfahren:  
EMI0002.0019     
    worin X, X1 und n wie oben definiert sind und R4  und R5 je Niederalkyl, z. B. Methyl, Äthyl usw., sind.  



  Wenn die erfindungsgemässen     (3-Trifluormethyl-          phenoxy)-(4-halogenphenyl)-essigsäureester    (I) als kri  stalline Feststoffe erzielt werden, können sie durch Um  kristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder  aus einem Gemisch von Lösungsmitteln, wie z. B.     Äthyl-          alkohol,    Isopropylalkohol, Methylcyclohexan,     Aceto-          nitril,    n-Butylchlorid, Isopropyläther, Äthylacetat usw.,  gereinigt werden.  



  Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Aus  gangsmaterialien verwendeten       (3-Trifluormethylphenoxy)-(4-halogenphenyl)-          essigsäuren     können aus ihren entsprechenden     4-Halogenphenylaceto-          nitril-Vorverbindungen    (V, siehe Reaktionsschema in  Beispielen) hergestellt werden, indem diese letzteren mit  einer wässrigen Lösung einer Base und dann mit einer  starken Säure, wie z.

   B. konzentrierter     Schwefelsäure,     zur Bildung der entsprechenden     4-Halogenphenyl-essig-          säure    (VI) behandelt werden; die auf diese Weise erhal  tene Säure-Zwischenverbindung wird dann mit     Thionyl-          chlorid    umgesetzt, bromiert und dann mit einem     Nie-          deralkanol    zur Bildung des entsprechenden     (4-Halogen-          phenyl)-bromacetats    (VII) verestert;

   der erzielte Ester  wird dann in Gegenwart eines Gemisches von Natrium  alkoxyd und Niederalkanol zur Bildung von     (3-Trifluor-          methylphenoxy)    - (4 -halogenphenyl) - acetat (VIII) mit  3-Trifluormethylphenol behandelt; die auf diese Weise  erzielte Zwischenverbindung (VIII) wird dann nach  einem herkömmlichen Verfahren, d. h. durch Behand  lung mit einer Base und dann mit einer Säure, zur  entsprechenden Säure (IX) hydrolysiert.  



  Man ist über die tatsächliche Rolle der Synthese  von Cholesterin und     Triglyceriden    bei der Lokalisierung  von arteriosklerotischen Belegen nicht ganz einig, doch  stützen zahlreiche Studien die Auffassung, dass Cho  lesterin und     Triglyceridine    eine Hauptrolle bei der Ent  stehung der Aderverkalkung bilden, da sie sich zusam  men mit anderen Lipoiden und Fibrin in der Intima  und Subintima der Adern ansammeln und eine Kor  rosion der Arterien verursachen.  



  Da Cholesterin und     Triglyceride    in jeder normalen  Kost bis zu einem gewissen Ausmass vorhanden sind  und sie auch von     Körp--rorganen    aus Zwischenproduk  ten metabolischer Herkunft erzeugt werden, hat man      gefunden, dass die Entwicklung eines chemotherapeuti  schen Mittels, das den Cholesterin- und     Triglycerid-Spie-          gel    im Blut beträchtlich herabsetzen würde, erwünscht  wäre. Zu diesem Zweck wurden erfindungsgemäss die       (3-Trifluormethylphenoxy)-(4-halogenphenyl)-          essigsäureester     erzeugt und erprobt, wobei sich herausstellte, dass sie  eine gute cholesterin- und lipoidherabsetzende Wirkung  aufweisen.

   Neben dieser Wirkung haben gewisse Pro  dukte der vorliegenden Erfindung, wie z. B.  



       2-Acetamidoäthyl-(3-trifluormethylphenoxy)-          (4-chlorphenyl)-acetat,          Benzyl-(3-trifluormethylphenoxy)-(4-chlor-          phenyl)-acetat    und       2-Benzamidoäthyl-(3-trifluormethylphenoxy)-          (4-chlorphenyl)-acetat     einen zusätzlichen Vorteil, indem sie keine oder bloss  eine geringe Magenreizung bewirken.  



  Folgende Beispiele veranschaulichen die erfindungs  gemässen Verfahren zur Herstellung der       (3-Trifluormethylphenoxy)-(4-halogenphenyl)-          essigsäureester    (I).    <I>Beispiel 1</I>       2-Acetamidoäthyl-(3-trifluormethylphenoxy)-          (4-chlorphenyl)-acetat     Stufe A:  4-Chlorphenylessigsäure  151,5 g (1,0 Mol) 4-Chlorphenylacetonitril und  1 Liter 20 %iges wässriges Natriumhydroxyd werden       vermischt    und 20 Minuten unter Rühren auf einem  Dampfbad erhitzt. Die erzielte Lösung wird abgekühlt  und mit Äther extrahiert, um eine geringe Menge öliges  Material zu entfernen.

   Die wässrige Lösung wird dann  mit konzentrierter Schwefelsäure     angesäuert    und auf  5  C abgekühlt. Das kristalline Produkt wird gesammelt,  mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus 700 ml  70 %igem Äthanol umkristallisiert, wobei man 165 g  (97 %) 4-Chlorphenylessigsäure, F. = 103-105  C,  erhält.  



  Stufe B:  Methyl-(4-chlorphenyl)-bromacetat  Ein mit einem Rührwerk, einem Rückflusskühler und  einem Tropftrichter ausgerüsteter 2-Literkolben wird  mit 170 g (1,0 Mol) 4-Chlorphenylessigsäure und 150 g  (1,25 Mol) Thionylchlorid beschickt. Das Gemisch wird  2 Stunden unter Rühren bei Rückfluss erhitzt, wobei  160 g (1,0 Mol) in einem Zeitraum von 3 Stunden mit  tels des Tropftrichters unter Rühren beigefügt werden.  Es wird weitere 20 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Das  Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur ab  gekühlt und 1 Liter Methylalkohol zuerst langsam und  dann schneller beigefügt, wenn die anfängliche exo  therme Umsetzung aufhört.

   Das überschüssige Methanol  wird im Vakuum verdampft und der Rückstand mit  Wasser behandelt. Äther wird verwendet, um das Pro  dukt zu extrahieren, und der Extrakt wird über Magne  siumsulfat getrocknet und destilliert. Man erhält auf  diese Weise 212 g (80 %)     Methyl-(4-chlorphenyl)-brom-          acetat    in Form eines farblosen Öls, Siedepunkt = 96  bis 100  C/1 mm.  



  Stufe C:       Methyl-(3-trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-          acetat     20,4 g (0,125 Mol) 3-Trifluormethylphenol in 25 ml  Methylalkohol wird in eine Lösung von 0,125 Mol    Natriummethoxyd in 125 ml Methylalkohol gegeben.  Dann wird eine Lösung von 31,9 g (0,125 Mol)     Methyl-          (4-chlorphenyl)-bromacetat    in 25 ml Methanol beige  fügt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden bei Rück  fluss erhitzt und dann im Vakuum konzentriert. Dem  Rückstand werden 500 ml Äther und 150 ml Wasser  beigefügt, und die organische Schicht wird isoliert, mit  verdünntem Natriumhydroxyd und Wasser gewaschen  und dann getrocknet und verdampft.

   Der Rückstand  wird aus 70 ml Methylcyclohexan umkristallisiert, wobei  man 28,0 g (65 %)     Methyl-(3-trifluormethylphenoxy)-          (4-chlorphenyl)-acetat,    F. = 86-88  C, erhält.    Stufe D:       (3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-          essigsäure     Eine Lösung von 28,0 g (0,0812 Mol)     Methyl-(3-          trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetat    in 220 ml  18,2 g (0,325 Mol) Kaliumhydroxyd enthaltender  90%iger Äthanollösung wird 6 Stunden bei Rückfluss  erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft,  worauf dem Rückstand 750 ml Wasser beigefügt wer  den.

   Die Lösung wird mit     Holzkohle    behandelt, filtriert  und mit     Salzsäure    angesäuert. Die auf diese Weise  erzielte     (3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-essig-          säure,    F. = 91-96  C, scheidet sich in Form eines Öls  ab, das bald hart wird. Das Produkt wird aus 75     ml     Methylcyclohexan umkristallisiert, wobei man 23,4 g  (87,3%)     (3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-          essigsäure,    F. = 99-101  C, erhält.  



  Stufe E:       (3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-          acetylchlorid     44,5 g (0,375 Mol) Thionylchlorid werden in einem  Zeitraum von 5 Minuten in eine Suspension von 100 g  (0,30 Mol)     (3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-          essigsäure    in 125 ml Chloroform gegeben. Das erzielte  Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt  und dann 6 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Sobald die  Temperatur den Siedepunkt erreicht, entsteht eine klare  homogene Lösung. Am Ende der Reaktionsperiode  werden das Lösungsmittel und flüchtige Reaktionspro  dukte durch Verdampfen im Vakuum entfernt.

   Man  erhält 105 g hochgradig reines     (3-Trifluormethylphen-          oxy)-(4-chlorphenyl)-acetylchlorid    als öligen Rückstand  in beinahe theoretischer Ausbeute.  



  Stufe F:       2-Acetamidoäthyl-(3-trifluormethylphenoxy)-          (4-chlorphenyl)-acetat     Eine Lösung von 20,9 g (0,06 Mol)     (3-Trifluor-          methylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetylchlorid    in 25 ml  Äther wird in einem Zeitraum von 30 Minuten bei 5   C  in ein Gemisch von 6,19 g (0,06     Mol)        Acetamido-          äthanol,    70     ml        Dimethylformamid    und 5,4 ml     Pyridin     gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während der Bei  gabe gerührt und vor der atmosphärischen Feuchtigkeit  geschützt.

   Nach weiterem Rühren während einer zu  sätzlichen Stunde bei 5  C wird das Reaktionsgemisch  auf Raumtemperatur erwärmt und 16 Stunden stehen  gelassen. 300 ml Wasser und 100 ml Äther werden  beigefügt, und die erzielte     wässrige    Schicht wird isoliert  und zweimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die Äther  extrakte werden vereinigt und zu 23,2 g     kristallinem     Rückstand, F. = 82-89  C, konzentriert. Nach der       Umkristallisation    aus     Isopropylalkohol    erhält man      15,3 g     2-Acetamidoäthyl-(3-trifluormethylphenoxy)-(4-          chlorphenyl)-acetat,    F. = 93,5-95,5 C.

    
EMI0004.0002     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C19H17C1F3N04:
<tb>  Ber.: <SEP> C <SEP> 54,88, <SEP> H <SEP> 4,12, <SEP> N <SEP> 3,37
<tb>  Gef.: <SEP> C <SEP> 54,82, <SEP> H <SEP> 4,19, <SEP> N <SEP> 3,35       <I>Beispiel 2</I>       2-Benzamidoäthyl-(3-trifluormethylphenoxy)-          (4-chlorphenyl)-acetat    und dessen Citratsalz  Befolgt man das     in    Beispiel 1, Stufe F, beschriebene  Verfahren unter Verwendung von 7,91 g (0,06 Mol)  Benzamidoäthanol anstelle des dort angegebenen     Acet-          amidoäthanols,    so erhält man bei Verdampfen der  Ätherlösung einen     kristallinen    Rückstand.

   Das auf diese  Weise erzielte kristalline Produkt wird aus     Methylcyclo-          hexan    umkristallisiert, wobei man reines     2-Benzamido-          äthyl-(3    -trifluormethylphenoxy) - (4-chlorphenyl)-acetat,  F. =     90-92     C, erhält.

    
EMI0004.0014     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C24H19C1F3N04:
<tb>  Ber.: <SEP> C <SEP> 60,32, <SEP> H <SEP> 4,01, <SEP> N <SEP> 2,93
<tb>  Gef.: <SEP> C <SEP> 60,22, <SEP> H <SEP> 3,77, <SEP> N <SEP> 2,95       <I>Beispiel 3</I>       2-Diäthylaminoäthyl-(3-trifluormethylphenoxy)-          (4-chlorphenyl)-acetat    und dessen Citratsalz  8,29 g (0;06 Mol) 2-Diäthylaminoäthylchlorid wer  den in eine Lösung von 19,8 g (0,06 Mol)     (3-Trifluor-          methylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-essigsäure    in 250 ml  Isopropylalkohol gegeben. Die erzielte Lösung wird  16 Stunden bei Rückfluss erhitzt und das Lösungsmittel  dann im Vakuum verdampft.

   Der Rückstand wird in  Äther gelöst und die Lösung mit einer verdünnten  Kaliumbicarbonatlösung und dann mit Wasser extra  hiert. Die Ätherlösung wird über wasserfreiem Natrium  sulfat getrocknet und der Äther im Vakuum verdampft.  21,0 g     2-Diäthylaminoäthyl-(3-trifluormethylphenoxy)-          (4-chlorphenyl)-acetat    bleiben in Form eines zähflüssi  gen öligen     Rückstands    zurück.  



  Das Citratsalz von     (3-Trifluormethylphenoxy)-(4-          chlorphenyl)-acetat    wird durch Umsetzung des erwähn  ten öligen Produkts mit einem Moläquivalent Zitronen  säure in einer Äthylalkohollösung hergestellt. Ein kri  stallines Produkt fällt aus und wird aus Acetonitril  umkristallisiert, wobei man das Citratsalz von       2-Diäthylaminoäthyl-(3-trifluormethylphenoxy)-          (4-chlorphenyl)-acetat,     F. = 116,5-119 C, erhält.

    
EMI0004.0026     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C21H23C1F3N03.C6H807:
<tb>  Ber.: <SEP> C <SEP> 52,13, <SEP> H <SEP> 5,02, <SEP> N <SEP> 2,25
<tb>  Gef.: <SEP> C <SEP> 51,94, <SEP> H <SEP> 5,12, <SEP> N <SEP> 2,30       <I>Beispiel 4</I>       2-Ureidoäthyl-(3-trifluormethylphenoxy)-          (4-chlorphenyl)-acetat     Eine Lösung von 10,5 g (0,03 Mol)     (3-Trifluor-          methylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetylchlorid    in 25 ml  Äther wird     in    einem Zeitraum von 30 Minuten bei 5  C  in ein Gemisch von 3,12 g (0,03 Mol) 2-Ureidoäthanol,  75 ml Dimethylformamid und 3 ml Pyridin gegeben.

    Es wird weitere 30 Minuten bei dieser Temperatur und  dann 4 Stunden bei Raumtemperatur     gerührt.    400 ml  Wasser und 125 ml Äther werden beigefügt, worauf die  Schichten isoliert werden. Die wässrige Schicht wird  zweimal mit je 100 ml Äther extrahiert, und die Äther  extrakte werden kombiniert. Die erzielte Lösung wird    mit Wasser extrahiert und über wasserfreiem Natrium  sulfat getrocknet und der Äther unter vermindertem  Druck verdampft. Es werden 11,0 g des     kristallinen     Rückstands, F. = 101-l07  C, erzielt; dieser Rück  stand wird dann aus n-Butylchlorid umkristallisiert,  wobei man reines     2-Ureidoäthyl-(3-trifluormethylphen-          oxy)-(4-chlorphenyl)-acetat,    F. = 111-113  C, erhält.

    
EMI0004.0036     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C18H16C1F3N204:
<tb>  Ber.: <SEP> C <SEP> 51,87, <SEP> H <SEP> 3,87, <SEP> N <SEP> 6,72
<tb>  Gef.: <SEP> C <SEP> 52,13, <SEP> H <SEP> 3,92, <SEP> N <SEP> 6,65       <I>Beispiel 5</I>       2-(N'-Äthylureido)-äthyl-(3-trifluormethyl-          phenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetat     Befolgt man das oben beschriebene Verfahren, indem  anstelle des 2-Ureidoäthanols von Beispiel 4 eine äqui  valente Menge 2-(N'-Äthylureido)-äthanol verwendet  wird, so wird ein     kristalliner    Rückstand, F. = 76-83  C,  erzielt. Durch Umkristallisieren aus Isopropyläther erhält  man     2-(N'-Äthylureido)-äthyl-(3-trifluormethylphenoxy)-          (4-chlorphenyl)-acetat,    F. = 93-95  C.

    
EMI0004.0042     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C20H20C1F3N204:
<tb>  Ber.: <SEP> C <SEP> 54,00, <SEP> H <SEP> 4,53, <SEP> N <SEP> 6,30
<tb>  Gef.: <SEP> C <SEP> 53,93, <SEP> H <SEP> 4,54, <SEP> N <SEP> 6,23       <I>Beispiel 6</I>       Carbamoylmethyl-(3-trifluormethylphenoxy)-          (4-chlorphenyl)-acetat     Befolgt man das Verfahren von Beispiel 1, Stufe F,  unter Verwendung einer äquivalenten Menge     Glycol-          amid    anstelle des dort angegebenen Acetamidoäthanols,  so erhält man nach Verdampfen der erzielten Äther  extrakte einen kristallinen Rückstand, F. = 81-90  C.

    Durch Umkristallisieren dieses Rückstands aus     n-Butyl-          chlorid    erhält man     Carbamoylmethyl-(3-trifluormethyl-          phenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetat,    F. = 96-98  C.

    
EMI0004.0051     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C17H13C1F3N04:
<tb>  Ber.: <SEP> C <SEP> 52,66, <SEP> H <SEP> 3,38, <SEP> N <SEP> 3,61
<tb>  Gef.: <SEP> C <SEP> 52,62, <SEP> H <SEP> 3,37, <SEP> N <SEP> 3,58       <I>Beispiel 7</I>       o-Carbamoylphenyl-(3-trifluormethylphenoxy)-          (4-chlorphenyl)-acetat     Befolgt man das Verfahren von Beispiel 1, Stufe F,  unter Verwendung einer äquivalenten Menge     Salicyl-          amid    anstelle des dort angegebenen Acetamidoäthanols,  so erhält man nach Verdampfen der Ätherextrakte ein       kristallines    Produkt, F. = 149-159  C.

   Durch Um  kristallisieren aus Acetonitril erhält man reines       o-Carbamoylphenyl-(3-trifluormethylphenoxy)-          (4-chlorphenyl)-acetat,     F. = 164,5-166,5  C.  
EMI0004.0059     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C22H15C1F3N04:
<tb>  Ber.: <SEP> C <SEP> 58,74, <SEP> H <SEP> 3,36, <SEP> N <SEP> 3,11
<tb>  Gef.: <SEP> C <SEP> 58,82, <SEP> H <SEP> 3,49, <SEP> N <SEP> 3,16       <I>Beispiel 8</I>       2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropyl-(3-trifluor-          methylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetat     Stufe A:

    2-(4-Chlorphenoxy)-2-methyl-l-propanol  Ein mit einem     mechanischem    Rührwerk, einem       Rückflusskühler    mit einem     Calciumchloridröhrchen    und      einem Tropftrichter ausgerüsteter     2-Liter-Dreihalsrund-          kolben    wird mit trockenem Stickstoffgas gespült und  über der Flamme getrocknet. Der Kolben wird dann  mit 4,5 g (0,12 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in Form  eines feinen Pulvers und 400 ml wasserfreiem     Äthyl-          äther    beschickt. 15,0 g (0,07 Mol) in 100 ml wasser  freiem Äthyläther gelöste 4-Chlorphenoxyisobuttersäure  werden in den Tropftrichter und tropfenweise in die  gerührte Suspension des Lithiumaluminiumhydrids gege  ben.

   Die Umsetzung ist exotherm, und die Säurelösung  wird mit einer genügenden Geschwindigkeit beigefügt,  um einen gelinden Rückfluss des Lösungsmittels auf  rechtzuerhalten. Die Beigabe erfordert etwa 1 Stunde.  Wenn sie zu Ende ist, wird das Gemisch gerührt und  eine Stunde bei Rückfluss erhitzt und das überschüssige  Lithiumaluminiumhydrid durch die tropfenweise Bei  gabe von wasserfreiem Äthylacetat zersetzt, bis keine  weitere Umsetzung erfolgt. Schliesslich wird das Reak  tionsgemisch durch die vorsichtige Beigabe von 200 ml  Wasser zersetzt. Das Gemisch von Wasser und Äther  wird 15 Minuten gerührt und dann mit verdünnter Salz  säure angesäuert. Die Schichten werden isoliert, und  die Ätherphase wird mit gesättigter     Natriumbicarbonat-          lösung    und mit Wasser gründlich gewaschen.

   Nach  Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird der  Äther auf Dampf verdampft und der     Rückstand    zwei  mal im Vakuum destilliert. Auf diese Weise erhält man  12,5 g (90%) 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methyl-l-propanol  in Form eines farblosen Öls; Siedepunkt =<B>100</B> bis  101  C/0,5 mm Hg; @1,5305. D  Stufe B:       2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropyl-(3-trifluor-          methylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetat     8,03 g (0,04 Mol)     2-(4-Chlorphenoxy)-2-methyl-          1-propanol    werden in einem Gemisch von 70 ml Äther  und 4 ml Pyridin gelöst.

   Die Lösung wird auf 5   C  abgekühlt und eine Lösung von 13,96 g (0,04 Mol)  (3-Trifluormethylphenoxy) - (4-chlorphenyl)-acetylchlorid  in 30 ml Äther in einem Zeitraum von 25 Minuten  beigefügt. Das Gemisch     wird    30 Minuten bei<B>O' C</B>  gerührt und dann 4 Stunden bei Raumtemperatur ste  hengelassen. 200 ml Wasser und 200 ml Äther werden  dann beigefügt, worauf die Schichten isoliert werden.  Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über was  serfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Es  wird ein öliger Rückstand erzielt, der in einem kurzen  Destillierkolben bei 215-218  C und 0,1 mm Hg destil  liert wird, wobei man 12,1 g       2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropyl-(3-trifluor-          methylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetat     (n25 = 1,5428) erhält.

    
EMI0005.0014     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C25H21C12F304:
<tb>  Ber.: <SEP> C <SEP> 58,49, <SEP> H <SEP> 4,12
<tb>  Gef.: <SEP> C <SEP> 58,49, <SEP> H <SEP> 4,34       <I>Beispiel 9</I>       (3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-          acetylglycin    und dessen Cyclohexylaminsalz  Eine Lösung von 3,75 g (0,05 Mol) Glycin in 75 ml  2,0 g (0,05 Mol) Natriumhydroxyd enthaltendem Was  ser wird auf 5  C abgekühlt. Eine Lösung von 17,5 g  (0,05 Mol)     (3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-          acetylchlorid    in genügendem Tetrahydrofuran, um 50 ml  zu ergeben, sowie eine Lösung von 2,0 g (0,05 Mol)  Natriumhydroxyd in genügendem Wasser, um 50 ml    zu ergeben, werden der Glycinlösung gleichzeitig in  40 Minuten beigefügt.

   Das Gemisch wird eine weitere  Stunde bei 5  C und dann 90 Minuten bei Raumtem  peratur gerührt. 75 ml Wasser werden beigefügt, und  verdünnte Salzsäure wird     verwendet,    um     das    Reak  tionsgemisch auf pH 4 zu bringen. Das Produkt wird  dreimal mit je 150 ml Äther aus dem angesäuerten  Reaktionsgemisch extrahiert, und die Ätherextrakte  werden vereinigt und durch Extraktion mit Wasser  gewaschen. Die Ätherlösung wird dann über wasser  freiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther unter  vermindertem Druck verdampft. Man erhält     (3-Trifluor-          methylphenoxy)    - (4 - chlorphenyl) - acetylglycin in Form  eines zähflüssigen öligen Rückstands.  



  Das Cyclohexylaminsalz des Produkts wird erzeugt,  indem eine äquivalente Menge Cyclohexylamin in eine  Ätherlösung des (3 - Trifluormethylphenoxy) - (4 -     chlor-          phenyl)-acetylglycins    gegeben wird. Ein     kristallines    Pro  dukt wird erzielt, das aus Äthylacetat und dann aus  n-Butylchlorid umkristallisiert wird, wobei man 8,3 g  gereinigtes Cyclohexylaminsalz von     (3-Trifluormethyl-          phenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetylglycin,    F. = 133,5 bis  136,5  C, erhält.

    
EMI0005.0028     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C17H13C1F3N04.C6H13N:
<tb>  Ber.: <SEP> C <SEP> 56,73, <SEP> H <SEP> 5,38, <SEP> N <SEP> 5,75
<tb>  Gef.: <SEP> C <SEP> 56,78, <SEP> H <SEP> 5,13, <SEP> N <SEP> 5,69       <I>Beispiel 10</I>       Benzyl-(3-trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-          acetat     Ein mit einem Rückflusskühler ausgerüsteter Rund  kolben wird mit 20;0 g (0,0757 Mol)     (3-Trifluormethyl-          phenoxy)-(4-chlorphenyl)-essigsäure    und 40 ml     Thionyl-          chlorid    beschickt.

   Das Gemisch wird 30 Minuten bei  Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt und das über  schüssige Thionylchlorid durch Destillation im Vakuum  entfernt. 100 ml Benzol und 17 ml Benzylalkohol wer  den beigefügt, und das erzielte Gemisch wird 45 Minu  ten bei Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird dann auf  Raumtemperatur abgekühlt und die Lösung mit 100 ml  Natriumbicarbonat und dann zweimal mit je 100 ml  Wasser gewaschen. Die erzielte organische Schicht wird  dann über wasserfreiem     Natriumsulfat    getrocknet und  zu einem Öl verdampft. Das erzielte Öl wird in 100 ml  absolutem Äthanol gelöst. Beim Stehen kristallisiert es,  wobei man 24,3 g (76,5 %)     Benzyl-(3-trifluormethyl-          phenoxy)    - (4 - chlorphenyl) - acetat, F. --- 90-91,5'C,  erhält.

    
EMI0005.0038     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C22H16C1F303:
<tb>  Ber.: <SEP> C <SEP> 62,79, <SEP> H <SEP> 3,83, <SEP> Cl <SEP> 8,43
<tb>  Gef.: <SEP> C <SEP> 62,93, <SEP> H <SEP> 3,93, <SEP> Cl <SEP> 8,57       <I>Beispiel 11</I>       Benzyl-1-(3-trifluormethylphenoxy)-(4-chlor-          phenyl)-acetat     Stufe A:  das Cinchonidinsalz von     d-(3-Trifluormethyl-          phenoxy)-(4-chlorphenyl)-essigsäure     100 g (0,303 Mol)     dl-(3-Trifluormethylphenoxy)-          (4-chlorphenyl)-essigsäure    und 89,3 g (0,303 Mol)       Cinchonidin-Alkaloid    werden bei Raumtemperatur in  2000 ml     Isopropylalkohol    gegeben.

   Die Kristallisation  des     Salzes    setzt in paar Minuten ein. Die Temperatur  wird dann auf     Rückflusstemperatur    (83  C) erhöht und  das Gemisch auf 55  C abgekühlt, worauf es 2 Stunden  stehengelassen wird. Das erzielte     kristalline    Material      wird gesammelt, mit 200 ml heissem Isopropylalkohol  gewaschen und dann getrocknet, wobei man 110 g  rohes Cinchonidinsalz, F. = 204-206  C, erhält.

   (Die  auf diese Weise erzielte Mutterlauge wird in den Stu  fen C und D dieses Beispiels zur Herstellung von       1-(3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-          essigsäure     verwendet.) Das rohe Cinchonidinsalz wird bei Rück  flusstemperatur mit 2000 ml Äthylalkohol und 400 ml  Methylalkohol aufgeschlämmt und dann gerührt, worauf  man es sich über Nacht abkühlen lässt. Das Produkt  wird durch Filtrieren gesammelt, mit 200 ml Äthyl  alkohol gewaschen und bei 60  C bis zu einem konstan  ten Gewicht von 69,2 g an der Luft getrocknet; F. =  213-214 C (Zers.), [a]n -30,2  (c = 0,5 in Methyl  alkohol).

   Durch Umkristallisieren von 58 g aus 1800 ml  Äthylalkohol erhält man 43,1 g reines Cinchonidinsalz  von     d-(3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-essig-          säure,    F. = 216-217  C (Zers.), [a]D -29,8  (c - 0,5  in Methylalkohol).  



  Stufe B:       d-(3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-          essigsäure     7,1 g des in Stufe A erzielten Cinehonidinsalzes von  d - (3 -Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-essigsäure  werden in ein Gemisch von 200 ml Äther, 200 ml Was  ser und 4 ml konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Die  Schichten werden isoliert, und die Ätherlösung wird  dreimal mit je 200 ml Wasser gewaschen. Nach dem  Trocknen wird die Ätherlösung verdampft und das Öl  aus 25 ml Methylcyclohexan kristallisiert, wobei man  2,95 g     d-(3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-          essigsäure,    F. = 98-100,5  C, [a]D + 95,3  (c = 0,5  in Methylalkohol), erhält.  



  Stufe C:  das Cinchonidinsalz von     1-(3-Trifluormethyl-          phenoxy)-(4-chlorphenyl)-essigsäure     Die Mutterlauge aus dem in Stufe A isolierten  rohen Cinchonidinsalz von     d-(3-Trifluormethylphenoxy)-          (4-chlorphenyl)-essigsäure    wird erhitzt, um eine voll  ständige Lösung zu erzielen, worauf man sie sich ab  kühlen lässt.

   Die bei 30  C vorhandene geringe Menge  Feststoff wird durch Filtrieren entfernt, das klare Fil  trat über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und der  auf diese Weise erzielte kristalline Niederschlag durch  Filtrieren gesammelt und mit 200 ml Isopropylalkohol  gewaschen, wobei man 58,8g Cinchonidinsalz von       1-(3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-          essigsäure,     F. = 200-201  C (Zers.), [a]D -94,7  (c - 0,5 in  Methylalkohol), erhält. Das 43,8g wiegende Produkt  wird aus 800 ml Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei  man 37,3 g reines Cinchonidinsalz von     1-(3-Trifluor-          methylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-essigsäure,    F. = 200,5  bis 201,5  C (Zers.), [a]D -95,5  (c = 0,5 in Methyl  alkohol), erhält.

      Stufe D:       1-(3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-          essigsäure     5,9 g reines Cinchonidinsalz von     1-(3-Trifluormethyl-          phenoxy)-(4-chlorphenyl)-essigsäure    aus Stufe C werden  auf die im wesentlichen gleiche Weise, wie in Stufe B  für die entsprechende d-Säure beschrieben, in reine       1-(3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-          essigsäure,       2,7 g, F. = 98-100  C, [a]D -99  (c = 0,5 in Methyl  alkohol), umgewandelt.  



  Stufe E:       Benzyl-1-(3-trifluormethylphenoxy)-(4-chlor-          phenyl)-acetat     Ein mit einem Rückflusskühler ausgerüsteter Rund  kolben wird mit 5,0 g (0,0189 Mol)     1-(3-Trifluormethyl-          phenoxy)-(4-chlorphenyl)-essigsäure    und 20 ml     Thionyl-          chlorid    beschickt. Das Gemisch wird 20 Minuten bei  Rückfluss erhitzt und das überschüssige Thionylchlorid  auf einem Dampfbad im Vakuum entfernt. 20 ml Benzol  werden dem öligen Rückstand beigefügt und im Vakuum  verdampft, worauf 20 ml Benzol und 4 ml Benzyl  alkohol beigegeben werden.

   Das auf diese Weise erzielte  Gemisch wird 45 Minuten bei Rückfluss erhitzt und  dann auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf 80 ml  Äther beigefügt werden und das Gemisch zweimal mit  je 300 ml gesättigtem Natriumbicarbonat und dann  zweimal mit 300 ml Wasser gewaschen wird. Die  erzielte organische Schicht wird über wasserfreiem  Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum  zu einem Öl verdampft. Dieses Öl wird in 20 ml abso  lutem Äthanol gelöst und auf -20  C abgekühlt.

   Das  auf diese Weise erzielte kristalline Produkt wird bei       -20=C    durch Filtrieren gesammelt, mit 1 ml bei  -30  C gehaltenem absolutem Äthanol gewaschen und  bis zur Gewichtskonstanz im Vakuum getrocknet, wobei  man 4,7 g (73,8 %)     Benzyl-1-(3-trifluormethylphenoxy)-          (4-chlorphenyl)-acetat,    F. = 46-47,5  C, [a] D + 41,8   (c == 0,5 in Methylalkohol), erhält.

      <I>Beispiel 12</I>       Benzyl-d-(3-trifluormethylphenoxy)-(4-chlor-          phenyl)-acetat     Ein mit einem Rückflusskühler ausgerüsteter Rund  kolben wird mit 5,0 g (0,0189 Mol)     d-(3-Trifluormethyl-          phenoxy)-(4-chlorphenyl)-essigsäure    und 20 ml     Thionyl-          chlorid    beschickt. Das Gemisch wird 20 Minuten bei  Rückfluss erhitzt und das überschüssige Thionylchlorid  durch Verdampfen auf einem     Dampfbad    im Vakuum  entfernt. 20 ml Benzol werden dem öligen Rückstand  beigefügt und durch Destillation im Vakuum verdampft,  worauf 20 ml Benzol und 4 ml Benzylalkohol beigege  ben werden.

   Das Gemisch wird 45 Minuten bei Rück  fluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt,  worauf 80 ml Diäthyläther beigefügt werden. Die  Lösung wird zweimal mit je 300 ml     gesättigtem        Na-          triumbicarbonat    und dann zweimal mit je 300 ml Was  ser gewaschen. Die Ätherlösung wird über     wasserfreiem     Magnesiumsulfat getrocknet, das Trockenmittel durch  Filtrieren entfernt und die Lösung zu einem Öl ver  dampft. Dieses Öl wird in 20 ml absolutem Äthanol  gelöst.

   Das auf diese Weise erzielte Produkt wird bei  -20  C durch Filtrieren gesammelt, mit 1 ml bei -30  C  gehaltenem absolutem Äthanol gewaschen und im Va  kuum bei 30  C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet,  wobei man 2,1 g (33 %)     Benzyl-d-(3-trifluormethyl-          phenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetat,    F. = 46-47,5  C, [a]D  -42,3  (c = 0,5 in Methylalkohol), erhält.

      <I>Beispiel 13</I>       Acetamidoäthyl-1-(3-trifluormethylphenoxy)-          (4-chlorphenyl)-acetat     Stufe A:  das     Cinehonidinsalz    von     d-(3-Trifluormethyl-          phenoxy)-(4-chlorphenyl)-essigsäure         100 g (0,303 Mol)     dl-(3-Trifluormethylphenoxy)-          (4-chlorphenyl)-essigsäure    und 89,3 g (0,303 Mol)     Cin-          chonidin-Alkaloid    werden bei Raumtemperatur in  2000 ml Isopropylalkohol gegeben. Die Kristallisation  des Salzes setzt nach ein paar Minuten ein.

   Die Tem  peratur wird bis zur Rückflusstemperatur (83  C) erhöht,  worauf man das Gemisch sich auf 55  C abkühlen und  dann 2 Stunden stehenlässt. Das erzielte kristalline  Material wird gesammelt, mit 200 ml heissem     Iso-          propylalkohol    gewaschen und dann getrocknet, wobei  man 110 g rohes Cinchonidinsalz, F. = 204-206  C,  erhält. (Die auf diese Weise erzielte Mutterlauge wird  in den Stufen C und D dieses Beispiels zur Herstellung  von     1-(3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-essig-          säure    verwendet.) Das rohe Cinchonidinsalz wird bei  Rückflusstemperatur mit 2000 ml Äthylalkohol und  400 ml Methylalkohol aufgeschlämmt, worauf man die  Aufschlämmung über Nacht rührt und sich abkühlen  lässt.

   Das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt, mit  200 ml Äthylalkohol gewaschen und bis zu einem  konstanten Gewicht von 69,2 g bei 60  C an der Luft  getrocknet, F. = 213-214  C (Zers.), [a]D -30,2  (c =  0,5 in Methylalkohol). Bei Umkristallisieren von 58 g  aus 1800 ml Äthylalkohol erhält man 43,1 g reines  Cinchonidinsalz von     d-(3-Trifluormethylphenoxy)-(4-          chlorphenyl)-essigsäure,    F. = 216-217 C (Zers.), [a]D  -29,8  (c = 0,5 in Methylalkohol).  



  Stufe B:       d-(3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-          essigsäure     7,1 g des Cinchonidinsalzes von     d-(3-Trifluormethyl-          phenoxy)-(4-chlorphenyl)-essigsäure    aus Stufe A werden  in ein Gemisch von 200 ml Äther, 200 ml Wasser und  4 ml konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Die Schich  ten werden isoliert, und die Ätherlösung wird dreimal  mit je 200 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen  wird die Ätherlösung verdampft und das Öl aus 25     ml     Methylcyclohexan kristallisiert, wobei man 2,05 g       d-(3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-          essigsäure,     F. = 98-100,5  C, [&alpha;]D + 95,3  (C = 0,5 in Methyl  alkohol), erhält.

    



  Stufe C:  das Cinchonidinsalz von     1-(3-Trifluormethyl-          phenoxy)-(4-chlorphenyl)-essigsäure     Die Mutterlauge aus dem in Stufe A isolierten  rohen Cinchonidinsalz von     d-(3-Trifhiormethylphenoxy)-          (4-chlorphenyl)-essigsäure    wird erhitzt, um eine voll  ständige Lösung zu erzielen, worauf man sie sich ab  kühlen lässt.

   Die bei 30  C vorhandene geringe Menge  Feststoff wird durch Filtrieren entfernt, das klare Fil  trat über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und der  auf diese Weise erzielte kristalline Niederschlag durch  Filtrieren gesammelt und mit 200 ml Isopropylalkohol  gewaschen, wobei man 58,8 g     d-(3-Trifluormethylphen-          oxy)-(4-chlorphenyl)-essigsäure,    F. = 200-2011C  (Zers.), [&alpha;]D -94,7  (c = 0,5 in Methylalkohol), erhält.

    Das 43,8g wiegende Produkt wird aus 800 ml     Iso-          propylalkohol    umkristallisiert, wobei 37,3 g reines     Cin-          chonidinsalz    von     1-(3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlor-          phenyl)-essigsäure,    F. = 200,5-201,5 C (Zers.), [&alpha;]D  -95,5  (c = 0,5 in Methylalkohol), erzielt werden.

    Stufe D:       1-(3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-          essigsäure     5,9 g reines Cinchonidinsalz von     1-(3-Trifluormethyl-          phenoxy)-(4-chlorphenyl)-essigsäure    aus Stufe C werden    im wesentlichen wie in Stufe B für die entsprechende  d-Säure beschrieben in 2,7 g reine     1-(3-Trifluormethyl-          phenoxy)-(4-chlorphenyl)-essigsäure,    F. = 98-100  C,  [&alpha;]D -99  (c = 0,5 in Methylalkohol), umgewandelt.

    Stufe E:       Acetamidoäthyl-1-(3-trifluormethylphenoxy)-          (4-chlorphenyl)-acetat     Ein mit einem Rückflusskühler versehener Kolben  wird mit 11,45 g (0,0346 Mol)     1-(3-Trifluormethylphen-          oxy)-(4-chlorphenyl)-essigsäure    und 23 ml     Thionyl-          chlorid    beschickt. Das Gemisch wird 20 Minuten bei  Rückfluss erhitzt und das überschüssige Thionylchlorid  durch Destillation im Vakuum auf einem     Dampfbad     entfernt. 30 ml Benzol werden beigefügt und im Va  kuum verdampft.

   Das auf diese Weise erzielte rohe       1-(3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-          essigsäure-chlorid     wird in 40 ml Äther gelöst, und der erzielten Lösung  werden 5,3 g (0,0522 Mol) bei einer Temperatur von  unter 5  C gehaltenes 2-Acetamidoäthanol in 150 ml  Dimethylformamid und 4,6 ml Pyridin beigefügt. Man  lässt die Lösung sich bis Raumtemperatur erwärmen und  rührt sie etwa 16 Stunden. 300 ml     Wasser    und 100 ml  Diäthyläther werden beigefügt, und die Lösung wird  gerührt. Die Wasserschicht wird isoliert und zweimal  mit je 100 ml Äther extrahiert, und die Ätherextrakte  werden vereinigt, dreimal mit je 100     ml    Wasser gewa  schen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat  getrocknet.

   Die getrocknete Ätherlösung wird zu einem  Öl verdampft, das in 10 ml Isopropylalkohol gelöst  und dann 72 Stunden auf -20  C abgekühlt wird. Die  erzielte Aufschlämmung wird dann bei -20  C filtriert  und der erzielte Feststoff mit 10 ml bei -30  C gehal  tenem Isopropylalkohol gewaschen. Das auf diese Weise  erzielte Produkt wird 36 Stunden bei Raumtemperatur  bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, wobei man 3,3 g  (22,9/1o) Acetamidoäthyl-1-(3     -trifluormethylphenoxy)-          (4-chlorphenyl)-acetat,    F. = 77-79 C, [a] D -54,8   (c = 0,5 in Methylalkohol), erhält.  



  <I>Beispiel 14</I>       Acetamidoäthyl-d-(3-trifluormethylphenoxy)-          (4-chlorphenyl)-acetat     Ein mit einem Rückflusskühler ausgerüsteter Kolben  wird mit 7,5 g (0,0227 Mol)     d-(3-Trifluormethylphen-          oxy)-(4-chlorphenyl)-essigsäure    und 15 ml     Thionyl-          chlorid    beschickt. Das Gemisch wird 20 Minuten bei  Rückfluss erhitzt und das überschüssige Thionylchlorid  dann durch Destillation im Vakuum auf einem Dampf  kegel entfernt. 20 ml Benzol werden beigefügt und im  Vakuum verdampft.

   Das auf diese Weise erzielte rohe       d-(3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-          essigsäure-chlorid     wird in 25 ml Äther gelöst und die erzielte Lösung in  eine Lösung von 3,52 g (0,0341     Mol)    bei     einer    Tem  peratur von unter 5  C gehaltenem     2-Acetamidoäthanol     und 3,1 ml     Pyridin    gegeben. Man lässt die Lösung sich  auf Raumtemperatur erwärmen und     rührt    sie etwa  16 Stunden. 300 ml Wasser und 100 ml Äther werden  zugesetzt, und die Lösung wird gerührt.

   Die Wasser  schicht wird dann zweimal mit je 100 ml Äther extra  hiert, und die Ätherextrakte werden     vereinigt,    dreimal  mit je 100 ml Wasser gewaschen und dann über wasser  freiem     Magnesiumsulfat    getrocknet. Die getrocknete  Ätherlösung wird dann im Vakuum zu     einem    Öl ver  dampft, das in 10 ml     Isopropylalkohol    gelöst und  72 Stunden auf -20  C abgekühlt wird. Das erzielte      Gemisch wird bei -20  C filtriert und das auf diese  Weise erzielte Produkt mit 10 ml bei -30  C gehalte  nem Isopropylalkohol gewaschen.

   Das auf diese Weise  erzielte Produkt wird 36 Stunden bei Raumtemperatur  im Vakuum getrocknet, wobei man 4,0 g (42,3 1)       Acetamidoäthyl-d-(3-trifluormethylphenoxy)-          (4-chlorphenyl)-acetat,     F. = 77-79  C, [&alpha;] @ + 56,1  (c = 0,5 in Methyl  alkohol), erhält.  



  In ähnlicher Weise, wie in Beispiel 1 für die Her  stellung von     2-Acetamidoäthyl-(3-trifluormethylphen-          oxy)-(4-chlorphenyl)-acetat    beschrieben, können alle  Produkte der vorliegenden Erfindung erzielt werden.         Befolgt    man z. B. das in Beispiel 1, Stufen A bis F,  beschriebene Verfahren unter Herstellung eines geeigne  ten 4-Halogenphenylacetonitrils (III) und eines geeigne  ten Amins anstelle des 4-Chlorphenylacetonitrils und  Acetamidoäthanols von Beispiel 1, Stufe A bzw. F, so  können erfindungsgemäss alle     (3-Trifluormethylphenoxy)-          (4-halogenphenyl)-essigsäureester    erzielt werden.

   Die  nachstehende Gleichung veranschaulicht die Umsetzung  von     Beispiel    1, Stufen A     bis    F, und beschreibt zusam  men mit der Tabelle I die     4-Halogenphenylacetonitril-          und    Alkohol-Ausgangsmaterialien des erfindungsgemä  ssen Verfahrens und die entsprechenden Produkte, die  davon abgeleitet werden können:  
EMI0008.0011     
    
EMI0009.0000     
  
EMI0009.0001     
  
     Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren her  gestellten Produkte     können    in einer weiten     Vielfalt    the  rapeutischer Dosierungen mittels herkömmlicher Träger,  wie z. B. oral in Tablettenform oder durch intravenöse  Injektionen, verabreicht werden.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI0009.0004 worin R einkerniges Aryl-niederalkoxy, Diniederalkylaminoniederalkoxy, Niederalkanamidoniederalkoxy, Benzamidoniederalkoxy, Ureidoniederalkoxy, N'-Niederalkylureidoniederalkoxy, Carbamoylniederalkoxy, Halogenphenoxy-niederalkoxy, Carbamoyl-phenoxy, und X Halogen ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel EMI0009.0006 worin X die obige Definition hat, zur Bildung des ent sprechenden (3-Trifluormethylphenoxy)-(4-halogenphenyl)- essigsäurehalogenids mit einem Halogenisierungsmittel umgesetzt wird, wor auf die auf diese Weise erzeugte Säurehalogenid-Zwi schenverbindung mit einem Alkohol der Formel HR, worin R wie oben definiert ist,
    umgesetzt wird. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass R Phenylniederalkoxy und X Chlor ist. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass R Niederalkanamidoniederalkoxy und X Chlor ist. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass R Benzamidoniederalkoxy und X Chlor ist. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass R Diniederalkylaminoniederalkoxy und X Chlor ist. 5.
    Verfahren gemäss Patentanspruch zur Herstellung von Acetamidoäthyl-(3-trifluormethylphenoxy)- (4-chlorphenyl)-acetat, dadurch gekennzeichnet, dass man (3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)- essigsäure mit Thionylchlorid behandelt und das erhaltene Acetyl- chlorid mit Acetamidoäthanol umsetzt. 6. Verfahren gemäss Patentanspruch und Unteran spruch 1 zur Herstellung von Acetamidoäthyl-1-(3-trifluormethylphenoxy)- (4-chlorphenyl)-acetat, dadurch gekennzeichnet, dass man von 1-(3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)- essigsäure ausgeht.
    7. Verfahren gemäss Patentanspruch und Unteran spruch 1 zur Herstellung von Acetamidoäthyl-d-(3-trifluormethylphenoxy)- (4-chlorphenyl)-acetat, dadurch gekennzeichnet, dass man von essigsäure ausgeht. Anmerkung <I>des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges Eigentum:</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungs bereich des Patentes massgebend ist.
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