DE2615161A1

DE2615161A1 - Omega-aminoalkoxy-alkane, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2615161A1
Application number: DE19762615161
Authority: DE
Inventors: Paul R Dr Bock; Anton Dipl Chem Dr Cambanis
Original assignee: THIEMANN CHEM PHARM FAB
Current assignee: THIEMANN CHEM PHARM FAB
Priority date: 1976-04-07
Filing date: 1976-04-07
Publication date: 1977-10-27
Also published as: FR2361338A1; FR2361338B1; JPS52128335A; PT66395B; GB1549123A; HU176621B; ATA220877A; SU906367A3; BE853313A; AU2378777A; PT66395A; NL7703763A; AT348984B

Description

6t? -Aminoalkoxy-alkane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft neue ü?-Aminoalkoxy-alkane und ihre Salze mit Säuren, die als Arzneimittel verwendbar sind.

Der Erfindungsgegenstand ist in den Ansprüchen definiert.

1 2
Die Reste R und R sind vorzugsweise geradkettige Alkylreste. Die Alkylreste weisen bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome auf. Beispiele sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, Butyl, wie η-Butyl und t-Butyl, Pentyl, wie n-Pentyl, t-Pentyl und Neopentyl, und Hexyl, wie n-Hexyl oder i-Hexyl. Ganz bevorzugt haben R¹ und R² jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome.

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Wenn R Alkyl bedeutet, so kann dieser Rest geradkettig oder verzweigt sein₂ wobei geradkettige Reste bevorzugt sind. Die Alkylreste haben dann vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Beispiele hierfür sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, Butyl, wie η-Butyl und t-Butyl, Pentyl, wie n-Pentyl, t-Fentyl und Neopentyl, und Hexyl, wie n-Hexyl oder i-Hexyl. Alkylreste mit 1 bis h Kohlenstoffatomen sind besonders bevorzugt. Wenn R einen Cycloalkylrest bedeutet, so kommen hier insbesondere der Cyclopentyl- und Cyclohexylrest in Betracht. Wenn R einen aromatischen Rest bedeutet, so kann dies beispielsweise Phenyl oder Naphthyl sein, wobei Phenyl bevorzugt ist. Die Cycloalkyl- und Phenylreste können durch Halogen, beispielsweise durch Chlor, Brom, Fluor oder Jod, oder durch Alkyl, vorzugsweise C.- bis Cn-Alkyl, insbesondere Methyl oder Äthyl, substituiert sein. Die Stellung des Substituenten ist bevorzugt die p-Stellung.

Ii
Wenn R einen Alkylrest bedeutet, so ist dieser vorzugsweise unverzweigt und hat 1 bis 3 Kohlenstoffatome, wie Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl. Beispiele für R⁵ und R sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, Butyl, wie η-Butyl und t-Butyl, Pentyl, wie n-Pentyl, t-Pentyl und Neopentyl, und Hexyl, wie n-Hexyl oder i-Hexyl. C₁- bis C.-Alkylreste sind für R^ und R besonders bevorzugt.

m bedeutet bevorzugt 0-2, besonders 0, und η bedeutet bevorzugt 2 und 3.

Zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen kann man die Verfahrensweise verwenden, die in der DT-OS 1 6l8 297 zur Herstellung anderer Verbindungen beschrieben ist. Die Herstellung der erfindungsgemässen (0 -Aminoalkoxy-alkane lässt sich anhand- des nachfolgenden ReaktionsSchemas erläutern.

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C = O

+ OH-(CH₂J_n-OH

+ HalMg(CH₂)_mCH.

^0-(CH₂)_n-0H
+ p-Toluolsulfonsäurehalogenid

_{3 ,5

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Stufe (ΊΓ): Man erhitzt die Reaktionspartner in Gegenwart von etwas Toluolsulfonsäure in trockenem Benzol unter Rückfluss, bis die berechnete Menge Wasser abgeschieden worden ist. Der Rückstand der Benzollösung vrird im Vakuum fraktioniert.

Es vmrden so beispielsweise folgende Verbindungen hergestellt:

Tabelle 1

Verbindung Nr.

Kp(⁰C/Torr) ⁿD

20

Ausbeute %

1 2

Propyl Propyl 3 46 °/0,4 1,4379 Äthyl Pentyl 3 63 °/0,4 1,4420

Stufe (2): Die Grignard-Verbindung stellt man aus der entsprechenden Halogenverbindung und Magnesium in wasserfreiem Äther her und setzt die Grignard-Verbindung dann mit dem cyclischen Ketal des Alkanons um. Die hergestellte Verbindung wird mit wässriger Ammoniumchloridlösung zersetzt. Dann wird mit organischem Lösungsmittel extrahiert und aus der organischen Phase das gesuchte c^-Hydroxyalkoxy-alkan isoliert. Man kann bexspielsweise so die nachstehend angegebenen cJ-Hydroxyalkoxy-alkane herstellen:

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Tabelle 2

Ver bin dung Ur.	R¹	R²	η	m	_R3	Η«	Kp(⁰C/Torr)	₂₀ Ausb. η _D %	52
3	Propyl	Propyl	3	0	Phenyl	H	135°/O,3	1,5017	50
4	Äthyl	Pentyl	3	0	Phenyl	H	147°/O,3	1,5000	55
5	Propyl	Propyl	3	0	p-Tolyl	H	149°/O,6	1,5038	43
6	Äthyl	Pentyl	3	0	p-Tolyl	H	147°/O,l	1,5012	56
7	Äthyl	Pentyl	3	0	Phenyl	H	145-152°/ 0,1	1,4919	57
8	Äthyl	Pentyl	3	2	Methyl	Methyl	115°/O,4	1,4503	41
9	Äthyl	Pentyl	3	1	Methyl	Methyl	115°/O,5	1,4499	65
10	Propyl	Propyl	3	1	Phenyl	H	135°-14O°/ 0,8	1,4963	59
11	Äthyl	Pentyl	2	1	Phenyl	H	135°/O,15	1,5024

Stufe\$) ' Man löst das ü^-Hydroxyalkoxy-alkan in wasserfreiem Pyridin und gibt Mesyl- oder Tosylhalogenid, z.B. das Chlorid, bei tiefer Temperatur hinzu. Man lässt einige Zeit bei tiefer Temperatur stehen.

Stufe Öl)· Der erhaltene Ester wird mit dem sekundären Amin in wasserfreiem Toluol unter Rückfluss erhitzt.

Verwendet man die Verfahrensweise (b) des Patentanspruches 2, so arbeitet man entsprechend der Arbeitsweise, die in Arzneimittelforschung, Band 22 (1972), Seiten 1502 bis 1505, zur Herstellung anderer Verbindungen beschrieben ist. Diese Verfahrensweise wird durch das nachstehende Reaktionsschema erläutert:

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R^J

■c =

+ HaIMg ( CH₂ )_mCH(^

.R-

+ NaNH,

+ HaI-(CH₀) -

d η

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Stufe

Man stellt aus dem entsprechenden Halogenderivat und Magnesium in wasserfreiem Äther die Grignard-Verbindung her und setzt diese mit dem Keton in wasserfreiem Äther bei etwa 50 C um. Der gebildete Komplex wird mit Ammoniumchlorid zersetzt und aus der organischen Phase die gewünschte Verbindung gewonnen.

Stufe

Zu dem tertiären Alkanol in wasserfreiem Benzol gibt man unter intensivem Rühren eine Suspension von feinpulverisiertem Natriumamid in wasserfreiem Benzol hinzu. Man erhitzt dann unter Rückfluss.

Stufe © ·" Zu dem Reaktionsgemisch von Stufe Qf) gibt man eine Lösung des Alkylaminoalkylchlorids in wasserfreiem Benzol hinzu und erhitzt unter Rückfluss. Aus dem Reaktionsrückstand gewinnt man dieerfindungsgemässe Verbindung.

Zur Herstellung der.Salze kann man die erfindungsgemässen Basen in einem Alkanol lösen und zu einer Lösung der Säure in einem heissen Alkanol geben.

Die erfindungsgemässen Verbindungen umfassen auch Racemate und optisch-aktive Isomere, falls die erfindungsgemässen Verbindungen in unterschiedlichen stereoisomeren Formen vorkommen.

Von den Salzen der erfindungsgemässen Verbindungen sind die physiologisch anwendbaren Salze bevorzugt. Beispiele für Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide sowie die Salze mit Weinsäure und Fumarsäure. Besonders bevorzugt sind die Hydrogenfumarate.

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Die erfindungsgemassen Verbindungen haben vor allem Wirkungen auf Herz und Kreislauf und darüberhinaus psychopharmakologische, antithrombotische und spasmolytische Eigenschaften.

Die erfindungsgemassen Verbindungen können zu üblichen flüssigen oder festen Arzneimittelzubereitungen verarbeitet werden, beispielsweise zu Dragees, Tabletten, Suppositorien und Lösungen, auch für die Injektion. Hierzu werden übliche Träger und Verdünnungsmittel verwendet.

Die orale Einzeldosis beträgt 1 bis 50 mg/kg, die orale Tagesdosis beträgt 3 bis 150 mg/kg. Die parenterale Einzeldosis beträgt 0,1 bis 5 mg/kg, die parenterale Tagesdosis beträgt 0,3 bis 15 mg/kg.

Beispiel

Dieses Beispiel erläutert die Verfahrensweise (a) des Patentanspruches 2.

(a) fr-Oxa-S-benzyl-S-propyl-n-octan-l-toluolsulfonat

0,2 Mol 4-Oxa-5-benzyl-5-propyl-n-octan-l-ol werden in 200 ml wasserfreiem Pyridin gelöst. 0,2 Mol 4-Toluolsulfonsäurechlorid werden dann bei 0 ⁰C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 0-5 C gehalten. Anschliessend wird es auf 500 g Eis gegossen, der ausgeschiedene ölige Stoff 3 mal mit 100 ml Chloroform extrahiert und die vereinigten Chloroformlösungen mit 5 x 200 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknung über CaCl₂ wird auf dem Wasserbad bei höchstens 50 ⁰C einge-

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dampft. Der ölige Rückstand besteht aus 4-Oxa-5-benzyl-5-propyl-n-octan-l-toluolsulfonat; Ausbeute nahezu quantitativ. Er kann ohne v/eitere Verarbeitung zur nächsten Stufe eingesetzt werden.

(b) ^-Oxa-^'benzyl-S-propyl-l-dimethylamino-n-octah

0,1 Mol ^-Oxa-5-benzyl-propyl-n-octan-l-toluolsulfonat werden mit 0,25 Mol Dimethylamin in 50 ml wasserfreiem Toluol 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird 3 mal mit 50 ml Wasser gewaschen, die organische Phase eingedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert.

Das 4-Oxa-5~benzyl-5-propyl-l-dimethylamino-n-octan destilliert bei 13^ ⁰C und 0,6 Torr; n²° = 1,4958.

Das mit molarer Menge Fumarsäure in Alkohol gebildete Salz wird nach Einengung des Alkohols mit Äther ausgefällt. Der P. des Hydrogenfumarat-Salzes beträgt 68 70 ⁰C. Die Gesamtausbeute der Aminsynthese und der Salzbildung beträgt 77 %.

Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 werden die in Tabelle 3 aufgeführten erfxndungsgemässen Verbindungen erhalten.

7098A3/01t)1

Nr.

Tabelle

R³ R⁴ R⁵,R⁶ Kp(°C/Torr) ⁿ D

Hydrogen-Ausb. fumarate °

OO M ΓΟ —J Ul I

2 Äthyl Pentyl

3 Propyl Propyl

4 Äthyl Pentyl

5 Äthyl Pentyl

6 Äthyl Pentyl

7 Äthyl Pentyl

8 Propyl Propyl

9 Äthyl Pentyl

3	O	Phenyl	H Met
3	O	p-Tolyl	H "
3	O	tt	H »■
3	O	Ij-F-	H "
		Phenyl
3	2	Methyl	Methyl "
3	1	Il	Il Π
3	1	Phenyl	H "

120-127°/ 1,49^8 82 1

0,1

138°/O,l

76

138°/O,l 1,4830 77

130-135°/ 1,4461 91 0,5

98°/O,2 1,4460 85

125-130°/ 1,4950 44 0,05

13O°/0,03 1,4955 34

65 89 -

64 78 -

82

84 78 -

83 -

67 90

69 80

79 86

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Beispiel 10

Dieses Beispiel erläutert die Verfahrensweise (b) von Patentanspruch 2.

(a) 0,1 Mol 2-Phenyl-4-hydroxy-4-äthyl-n-nonan (n²° = 1,5013; Kp. 124 ⁰C / 0,2 Torr) werden in 30 ml wasserfreiem Benzol gelöst und unter intensivem Rühren während 30 Minuten tropfenweise zu einer Suspension von 0,1 Mol fein pulverisiertem Natriumamid in 30 ml wasserfreiem Benzol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, auf 35 - 40 ⁰C abgekühlt und eine Lösung von 0,11 Mol Dimethylaminopropylchlorid in 20 ml wasserfreiem Benzol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und 3 mal mit 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird eingedampft und der ölige Rückstand im Vakuum fraktioniert. Man erhält 2-Phenyl-4-(3^l-"dimethylamino-n-propoxy)-4-äthyl-n-nonan; Ausbeute 48 %; n²° = 1,4868; Kp. 148 ⁰C / 0,5 Torr.

(b) 0,1 Mol 2-Phenyl-4-(3'-dimethylamino-n-propoxy)-4-äthyln-nonan werden in 50 ml Äthylalkohol gelöst und zu 0,1 Mol in 50 ml heissem Äthylalkohol gelöster Fumarsäure gegeben. Die Lösung wird eingeengt und das Salz unter Eiskühlung mit Diäthylather ausgefällt. Man erhält 2-Phenyl-4-(3'-dimethylamino-n-propoxy)-4-äthy1-n-nonanhydrogenfumarat; Ausbeute 97 %\ P. 28 - 29 ⁰C. Der niedrige Schmelzpunkt erklärt sich durch das Vorhandensein eines Isomerengemisches.

- 11 -

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Claims

181275-Χ 7. April 1976

Patentansprüche lJ (O -Aminoalkoxy-alkane der allgemeinen Formel

und ihre Salze mit Säuren, worin bedeuten

1 2

R , R einengeradkettigen oder verzweigten Alkylrest, R^ einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder aromatischen Rest, der durch Halogenatome oder Alkylreste substituiert

sein kann,

to
R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest,

5 6
R , R einen geradkettigen oder verzweigten CL- bis Cg-

Alkylrest

m 0 bis 4 und η 2 bis 4.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise
(a) ein a)-Hydroxyalkoxy-alkan der allgemeinen Formel

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ORIGINAL I??3PZC^TED

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in den Mesyl- oder Tosy!ester überführt und diesen unmittelbar oder nach Überführung in die entsprechende Jodverbindung mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel

umsetzt oder (b) ein tertiäres Alkanol der allgemeinen Formel

mit einem u)-Aminoalky !halogenid der allgemeinen Formel

worin Hai ein Halogenatom bedeutet, umsetzt

und gegebenenfalls das erhaltene iJ-Aminoalkoxyalkan mit einer Säure umsetzt.

3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäss Anspruch 1.

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