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Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Furazanderivate.
Verbindungen der allgemeinen Formel
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in welcher Rl ein Halogenatom, die Nitro- oder die Trifluormethylgruppe, eine niedere Alkoxy- oder niedere Alkylthiogruppe, R. Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe und R Wasserstoffoder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, sind bisher nicht bekanntgeworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Sie wirken zentraldämpfend, antikonvulsiv und muskelrelaxierend.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur Beruhigung von schwachen Erregungszuständen und zur Behebung der Muskelsteife, z. B. bei rheumatischen Erkrankungen, Fibrositis, Bursitis, Myositis, Spondylitis, Discopathien und Torticollis, verwendet werden.
In den Verbindungen der allgemeinenFormel I könnenRl,R,undR die o-, m-oderp-Stellung einnehmen. Rl kann als Halogenatom das Chlor-, Fluor- oder Bromatom bedeuten, Rz kann als niedere Alkylgruppe beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-oder 2, 2-Dimethylpropylgruppe bedeuten-, Rl, R, oder R, können als niedere Alkoxygruppe beispielsweise die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek.-Butoxy-, tert.-Butoxy-, Pentoxy-, Isopentoxy-sowiedie2, 2-Dimethylpropoxygruppe undR alsniedere Alkylthiogruppe, z. B. die Methylthio-, Äthylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-, Isobutylthio-, sek. -Butylthio, tert.-Butylthio-.
Pentylthio-, Isopentylthio- sowie die 2, 2- -Dimethylpropylthiogruppe bedeuten.
Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält man, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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inwelcher R., R, und RgdieunterFormelI angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise gemäss Hofmann zum Amin abbaut.
Das Ausgangsamid der allgemeinen Formel II kann in einfacher Weise durch Behandeln der Carbonsäure der allgemeinen Formel
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in welcher R., R und R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Thionylchlorid oder - bromid, resp. Phosphorylchlorid oder-bromid und Reaktion des entstandenen Säurechlorids mit Ammoniak erhalten werden.
Die neuen Wirkstoffe (I) können peroral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 bis 6 000 mg.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 60 bis 901o einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Dragée-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.
B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Geeignete Suppositoriengrundmassen sind natürliche oder synthetische Triglyceride, z. B. Kakaobutter, ferner Poly- äthylenglykole von geeignetem Molekulargewicht oder höhere Fettalkohole.
Doseneinheitsformen für die parenterale Verwendung enthalten zweckmässig 1 bis lo% Wirksubstanz, Wasser sowie einen Lösungsvermittler oder Emulgator. Als Lösungsvermittler oder Emulgatoren können beispielsweise folgende Verbindungen verwendet werden : Propylenglykol, Natriumbenzoat oder das Natriumsalz einer Hydroxybenzoesäure, wasserlösliche Salze von Gallensäuren, wie Natriumdehydrocholat, Morpholindesoxycholat, Äthanolamincholat, Inositphosphatid- oder ölarme Lecithinpräparate. ge- gebenenfalls mit partiellen Glyceriden von höheren Fettsäuren, wie Mono- oder Diolein und/oder deren Polyoxyäthylenderivate.
Besonders geeignet ist eine Dispersion von 1 bis 50/0 Wirkstoff und 10 bis 25% Poly- oxyäthylenderivat der Ricinolsäure oder ihrer Glyceride in Wasser.
Die folgende Vorschrift soll die Herstellung von Tabletten näher erläutern : 50, 000 kg3-Amino-4- (ot, a, cc-trifluor-m-tolyl)-furazanwerdenmit 2, 000 kg getrockneter Kartoffelstärke vermischt. Die erhaltene Masse wird mit 1,200 kg Stearinsäure in 4 1 Äthanol befeuchtet und während 15 min gemischt. Dann fügt man 1,200 kg Gelatine in 16 l destilliertem Wasser zu und kne- tet die Masse während 20 min. Sobald sie genügend feucht ist, wird sie durch ein Sieb granuliert (25 Maschen/cm2) und getrocknet. Die getrockneten Granulate werden erneut gesiebt (60 Maschen/cm)
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von denen jede 500 mg aktive Substanz enthält.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel : Eine Lösung von 0, 5 g 4- (m-Trifluormethylphenyl)-furazan-3-yl-carboxamidin 2 ml Methanol wird mit einem Gemisch von 80 ml n-Natriumhydroxyd und 2, 93 ml 610iger wässeriger Na-hypochloritlösung in Wasser versetzt. Das so erhaltene Gemisch wird 3 h bei 78 bis 800 Badtemperatur gehalten, dann mit einer Lösung von 0,26 g Natriumhydroxyd in 0,25 ml Wasser versetzt und 7 h am Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird das Methanol abgedampft und der Rückstand zwischen Was-
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ser und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Benzol-Cyclohexan umkristallisiert und gibt das reine 3-Amino-4- (m-trifluormethyl)-furazan vom Smp. 87 bis 890.
Das analog hergestellte 3-Amino-4- (o-chlorphenyl)-furazan schmilzt bei 53 bis 550.
Das als Ausgangsprodukt benötigte 4- (m-Trifluocmethy1phenyl) -furazan-3-y1-carboxamid wird wie folgt hergestellt :
1,5 g 4- (m-Trifluormethylphenyl)-furazan-3-yl-carbonsäurechlorid werden in 30 ml Chloroform gelöst und unter Eiskühlung wird Ammoniakgas während 3/4 h durchgeleitet. Die erhaltene Suspension wird mit Wasser verdünnt und die Chloroformphase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und
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4- (m-Tri-phenyl)-furazan-3-carbonsäure schmilzt bei 115 bis 1170.
In analoger Weise erhält man :
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<tb> 3-Amino-4- <SEP> (o-methoxyphenyl)-furazan, <SEP> Smp. <SEP> 112 <SEP> bis <SEP> 1141 <SEP> ; <SEP>
<tb> 3 <SEP> - <SEP> Amino-4- <SEP> (o-fluorphenyl) <SEP> -furazan, <SEP> Smp. <SEP> 114 <SEP> bis <SEP> 1160 <SEP> ; <SEP>
<tb> 3-Amino-4-(Ó,Ó,Ó-trifluor-o-tolyl)-furazan, <SEP> Smp. <SEP> 68 <SEP> bis <SEP> 700 <SEP> ; <SEP>
<tb> 3-Amino-4- <SEP> (o-nitrophenyl)-furazan, <SEP> Smp. <SEP> 111 <SEP> bis <SEP> 1120.
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Die Synthese des als Ausgangsstoff benötigten 4-(m-Trifluormethylphenyl)-furazan-3-yl-carbon säurechlorids kann nach folgendem Schema erfolgen :
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