AT336627B - Verfahren zur herstellung von neuen diazepinderivaten und ihren additionssalzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen diazepinderivaten und ihren additionssalzenInfo
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Diazepinderivaten.
Die erfindungsgemäss hergestellten Diazepinderivate entsprechen der allgemeinen Formel
EMI1.1
in welcher R und R2 Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkylgruppen mit 2 bis
7 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoalkylgruppen mit insgesamt 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Aralkylgruppen mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei niedere Alkylgruppen
R und R2 unter sich direkt oder in ss- oder y-Stellung auch über ein Sauerstoffatom, die
Iminogruppe, eine niedere Alkylimino- oder Hydroxyalkyliminogruppe mit höchstens 4 Koh- lenstoffatomen zu einem zweiwertigen Rest mit insgesamt höchstens 10 Kohlenstoffatomen verbunden sein können und die Ringe B und C durch Halogen bis Atomnummer 35, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit je 1 bis 7 Koh- lenstoffatomen, Trifluormethyl oder Nitrogruppen substituiert sein können.
Zum Gegenstand der Erfindung gehört auch die Herstellung von 5-Oxyden, optisch aktiven Formen und der Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit anorganischen und organischen Säuren.
R und R sind als Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen beispielsweise Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Hexyl- oder Heptylgruppen und vorzugsweise Methylgruppen oder Äthylgrup- pen, als Hydroxyalkylgruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen z. B. 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxybutyl-, 3-Hydroxybutyl-, 2-Hydroxy-l-methylpropyl-, 2-Hydroxypentyl-, 2-Hydroxyhexyl-, 2-Hydroxyheptylgruppen und insbesondere 2-Hydroxyäthylgruppen, als Dialkylaminoalkylgruppen mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen z. B. 2- (Dimethylamino)-äthyl-, 2- (Dimethylamino)-propyl-, 3- (Dimethylamino)-pro- pyl-, 2- (Diäthylamino)-äthyl- oder 3- (Diäthylamino)-propylgruppen, und als Aralkylgruppen mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen z. B.
Benzyl-, Phenäthyl-, a-, o-, m-oder p-Methylbenzyl-, 3-Phenylpropyl-oder '-Me- thylphenäthylgruppen. Mit Ausnahme der niederen Alkylgruppen liegen die vorgenannten Gruppen vorzugsweise nur als Rl, d. h. nur einmal, zusammen mit Wasserstoff oder einer niederen Alkylgruppe als R, vor.
Unter sich in der oben definierten Weise verbundene Alkylgruppen R und R2 bilden zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom, d. h. als Gruppierung
EMI1.2
z. B. diel-Aziridinyl-, 1-Azetidinyl-, 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexahydro-1H-azepin-1-yl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl-oder Hexahydro-1H-1,4-diazepin-1-ylgruppe. Die beiden letzteren Gruppen können in 4-Stellung, d. h. in der Iminogruppe, z. B. durch eine Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl- oder 3-Hydroxybutylgruppe und insbesondere eine Methylgruppe oder eine 2-Hydroxyäthylgruppe substituiert sein, während alle vorgenannten Ringe an Kohlenstoffatomen noch durch Äthyl-, Propyl- oder insbesondere Methylgruppen substituiert sein können. Als Beispiele von C-alkylsubstituierten bzw.
C- und N-substituierten Resten NRR, seien die 2-Methyl-1-aziridinyl-, 3,3-Dimethyl-zetidinyl-, 2,5-Dimethyl-1-pyrrolidinyl-, 2-Methyl-,
EMI1.3
<Desc/Clms Page number 2>
Als Substituenten der Ringe B und C werden unter Halogenatomen Fluor-, Chlor- oder Bromatome ver- standen, während als Alkylgruppen bzw. Alkoxygruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen z. B. Methyl-, Äthyl-,
Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Tert. butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 1, 1-Dimethylpropyl-, 2,2-Di- methylpropyl-, Hexyl-, Isohexyl- oder Heptylgruppen bzw. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-,
Butoxy-, Isobutoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, 2,2-Dimethylpropoxy-, Hexyloxy-, Isohexyloxy- oder Hep- tyloxygruppen in Betracht kommen. Ein Substituent des Ringes B ist vorzugsweise Fluor, Brom, die Nitro- gruppe, die Trifluormethylgruppe und vor allem Chlor. Ein solcher Substituent befindet sich insbesondere in 8-Stellung.
Der Ring C ist vorzugsweise unsubstituiert oder durch Fluor, Chlor, Brom, die Trifluorme- thylgruppe oder die Nitrogruppe in beliebiger Stellung, insbesondere jedoch durch Fluor oder Chlor in o-Stel- lung, substituiert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihre 5-Oxyde und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken zentraldämpfend, insbesondere antikonvulsiv, antiaggressiv und narkosepotenzierend. Die antikonvulsive Wirksamkeit lässt sich z. B. im Pentetrazolkrampf-Test an der Maus mit Dosen ab zirka 0, 05mg/kg per os und im StrychninkrampfTest an der Maus mit Dosen ab zirka 0,5 mg/kg per os feststellen. Die zentraldämpfenden, insbesondere antikonvulsiven Eigenschaften sowie weitere Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche (vgl. W. Theobald und H. A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13 [1963], S. 122, sowie W.
Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17 [1967], S. 561) erfasst werden können, charakterisieren die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihre 5-Oxyde und ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren als Wirkstoffe für Psychosedativa (Tranquilizers) und Antikonvulsiva, die z. B. zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen sowie zur Behandlung der Epilepsie verwendet werden können.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R und R die weiter oben angegebene Bedeutung haben, jedoch vorzugsweise Wasserstoff und/oder niedere Alkylgruppen, insbe- sondere Methyl- oder Äthylgruppen, oder zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom die 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-oder 4-Methyl-l-piperazinylgruppe bedeuten. Weiter sind ganz allgemein wie auch innerhalb der oben genannten bevorzugten Verbindungsgruppen diejenigen von besonderem Interesse, in denen der Ring B unsubstituiert oder vorzugsweise durch ein Halogenatom bis Atomnummer 35, die Nitro- oder Trifluormethylgruppe substituiert ist und der Ring C entweder unsubstituiert oder durch einen der für den Ring B genannten Substituenten substituiert ist.
Besonders wichtig sind innerhalb dieser Verbindungsgruppen einerseits Verbindungen mit einem der oben genannten Substituenten, insbesondere der Nitrogruppe, der Trifluormethylgruppe und vor allem einem Chloratom, im Ring B in 8-Stellung und anderseits solche mit unsubstituiertem oder in ortho-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiertem Ring C.
Besonders wertvoll sind jene Verbindungen, welche die vorgenannten Substitutionsmerkmale für die Ringe B und C auf sich vereinigen und zugleich R und R Wasserstoff und/oder Methyl-oder Äthylgruppen bedeuten, wie das N, N-Dimethyl-6-phe- nyl-8-chlor-4H-v-triazolo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamid und das N, ; -Dimethyl-6- (0-fluorphe- nyl) -8-chlor-4H-v-triazolo [1, 5-a] [1, 4] -benzodiazepin-3-carboxamid.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihre
EMI2.1
EMI2.2
EMI2.3
pe bedeutet, und die Ringe B und C, wie unter Formel (I) angegeben, substituiert sein können, oder das 5-Oxyd einer solchen Verbindung, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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EMI3.1
in welcher R und R die unter Formel (I) angegebene Bedeutung haben, oder mit einem reaktionsfähigen funk- tionellen Derivat einer solchen Verbindung, umsetzt, wobei man, im Falle wo R in der Formel (II) die Formylgruppe bedeutet, diese Umsetzung in Gegenwart eines Alkalimetallcyanids und eines selektiven Oxydationsmittels, z. B.
Mangandioxyd, ausführt, und das erhaltene Reaktionsprodukt gewünschtenfalls zu einem 5-Oxyd oxydiert oder gewünschtenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt, wobei man als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) und/oder (ill) gewünschtenfalls an Stelle eines Racemates einer optisch aktiven Verbindung einen einzelnen optischen Antipoden oder bei Vorliegen von Diastereomerie ein bestimmtes Racemat, gegebenenfalls in Form eines Salzes, verwendet.
Zur Ausführung des Verfahrens mit der Carbonsäure wird beispielsweise eine Carbonsäure der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (HI) in Gegenwart eines Carbodiimids, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, umgesetzt. Niedere Alkylester, wie z. B. die Methylester oder Äthylester, der Carbonsäuren der allgemeinen Formel (II) lassen sich bereits in der Kälte oder nötigenfalls unter Erwärmen sowie gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss mit Verbindungen der allgemeinen Formel (ill) zu den entsprechenden Amiden der allgemeinen Formel (I) umsetzen. Ferner kann man auch Amide, die bereits unter die allgemeine Formel (I) fallen, durch Erhitzen mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in andere unter die allgemeine Formel (I) fallende Amide überführen.
Als weitere reaktionsfähige funktionelle Derivate von Carbonsäuren der allgemeinen Formel (H) eignen sich die Halogenide, insbesondere die Chloride, und Anhydride, insbesondere die gemischten Anhydride mit Kohlensäurehalbestern. Diese funktionellen Derivate werden mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (ill) vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. einer starken tertiären organischen Base, wie Triäthylamin, N-Äthyl-diisopropylamin, Pyridin oder s-Collidin, die im Überschuss auch als Reaktionsmedium dienen kann, oder in Gegenwart eines Überschusses der Reaktionskomponente der allgemeinen Formel (ill) in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol oder Dimethylformamid, umgesetzt. Als weitere Derivate der Carbonsäuren der allgemeinen Formel (II) kommen z.
B. deren p-Nitrophenylester und Cyanmethylester in Betracht, die mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in inerten organischen Lösungsmitteln, nötigenfalls unter Erwärmen, umgesetzt werden. Unter analogen Bedingungen werden die 1-Imidazolide der Carbonsäuren der allgemeinen Formel (ici) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (ill) umgesetzt.
Als reaktionsfähige funktionelle Derivate von Verbindungen der allgemeinen Formel (III), welche direkt mit Säuren der allgemeinen Formel (II) umgesetzt werden können, seien die von Verbindungen der allgemeinen Formel (E) mit einem Wasserstoffatom als R2 abgeleiteten Isocyanate und Isothiocyanate genannt. Diese werden mit den Säuren der allgemeinen Formel (II) erhitzt, bis die äquimolare Menge Kohlendioxyd bzw.
Kohlenoxysulfid freigesetzt ist. Die Reaktionen mit Isocyanaten und IsothiocyanatenkönneninAn- oder Abwesenheit eines inerten organischen. Lösungsmittels von genügend hohem Siedepunkt bzw.-bereich durchge- führt werden. Als weitere reaktionsfähige funktionelle Derivate von Verbindungen der allgemeinen Formel (III) mit einem Wasserstoffatom als R2 sind ferner die durch Umsetzung dieser Amine mit Trimethylsilylchlorid in inerten, wasserfreien organischen Lösungsmitteln erhältlichen N-Trimethylsilyl-derivate zu nennen, die sich mit reaktionsfähigen funktionellen Derivaten der Säuren der allgemeinen Formel (II) in inerten organischen Lösungsmitteln zu N-Trimethylsilyl-derivaten von unter die allgemeine Formel (I) fallenden Amiden umsetzen, aus welchen beim Zersetzen mit Wasser oder niederen Alkanolen die gewünschten Amiie entstehen.
Als funktionelle Derivate von solchen Verbindungen der allgemeinen Formel (ici), in denen weder R noch R ein Wasserstoffatom ist, werden z. B. deren N-Chlorcarbonylderivate mit Salzen, z. B. Alkalisalzen, von Carbonsäuren der allgemeinen Formel (II) in An- oder Abwesenheit inerter organischer Lösungsmittel umgesetzt und die Reaktionsgemische erhitzt, bis die äquimolare Menge Kohlendioxyd aus den primär gebildeten Carbonsäure-Carbaminsäure-Anhydriden freigesetzt ist. Ebenfalls von Verbindungen der allgemeinen Formel (III) mit von Wasserstoff verschiedenen Resten R und R lassen sich Schwefligsäure-monoalkyl- : ster-amide und Phosphorigsäure-o-phenylendiester-amide ableiten, die bei der Umsetzung mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel (II) in organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Pyridin, Dioxan oder Dimethyl- 'ormamid bzw.
Benzol, die gewünschten, von der allgemeinen Formel (I) umfassten Amide liefern.
Die Umwandlung der erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre 5-Oxyde oder in ihre Säureadditionssalze ist weiter unten näher erläutert.
Die als Ausgangsstoffe benötigten Carbonsäuren der allgemeinen Formel (II) wie auch von funktionellen Derivaten, wie ihren niederen Alkylester und ihren Säurechloriden, sind nach den Angaben in der deutschen
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Offenlegungsschrift 2363515 erhältlich. Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (III) sind in grosser Zahl be- kannt.
Zur Ausführung des Verfahrens mit den Aldehyden der allgemeinen Formel (II) verwendet man bei- spielsweise Kaliumcyanid und insbesondere Natriumcyanid als Alkalimetallcyanid. Unter selektiven Oxyda- tionsmitteln sind solche zu verstehen, die unter Reaktionsbedingungen die Aldehydgruppe des Ausgangsstof- fes der Formel (II) nicht angreifen, dagegen die Hydroxymethylengruppe des intermediär gebildeten Cyanhy- drins zur Carbonylgruppe zu oxydieren vermögen. Ein geeignetes Oxydationsmittel ist das Mangandioxyd, vor allem in der von J. Attenburrow et al., J. Chem. Soc. [1952], S. 1104, beschriebenen aktiven Form.
Die
Reaktionen mit Mangandioxyd werden vorzugsweise in Isopropanol oder in einem andern, niederen sekundä- ren Alkanol, dem ein weiteres, unter den Reaktionsbedingungen inertes organisches Lösungsmittel, vorzugs- weise ein solches mit gutem Lösungsvermögen für die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II), wie bei- spielsweise Dioxan, beigefügt sein kann, in der Kälte, z. B. zwischen-10 und +10 C, vorzugsweise um 0 C, durchgeführt. Bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II) verwendet man beispielsweise einen grösseren Überschuss an der Verbindung der allgemeinen Formel (ill), wie auch an Alkalimetalleyanid, z. B. die zirka 5fach molare Menge an letzterem und einen noch grösseren Überschuss, z.
B. die zirka 20fach mo- lare Menge Mangandioxyd, bei einer Reaktionsdauer von 2 bis 6, vorzugsweise zirka 4 h.
Die Umwandlung der erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre 5-Oxyde oder in ihre
Säureadditionssalze ist weiter unten näher erläutert.
Die als Ausgangsstoffe benötigten Aldehyde der allgemeinen Formel (II) sind nach den Angaben in der oben genannten Offenlegungsschrift erhältlich.
Die gewünschtenfalls an das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allge- meinen Formel (I) anschliessende Oxydation zu den entsprechenden 5-Oxyden erfolgt vorzugsweise mittels
Wasserstoffperoxyd oder mit Peroxysäuren bei einer Temperatur von zirka 0 bis 700C. Geeignete Peroxy- säuren sind z. B. Peroxyessigsäure oder Peroxybenzoesäuren, wie Peroxybenzoesäure oder insbesondere m-Chlor-peroxybenzoesäure. Die Oxydationsmittel werden vorzugsweise in einem Lösungsmittel eingesetzt, z. B. Peroxyessigsäure in Essigsäure und die Peroxybenzoesäuren in Halogenkohlenwasserstoffen, wie Me- thylenchlorid oder Chloroform.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden gewünschtenfalls in üblicherweise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren überge- führt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einem orga- nischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure. Vorzugsweise wählt man für die Um- setzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtra- tion abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Äther, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äther, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können an Stelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure oder Citronensäure sowie auch Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure oder Embonsäure verwendet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie ihre 5-Oxyde und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden vorzugsweise peroral oder rektal verabreicht, doch können pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze auch parenteral, als wässerige Lösungen verabreicht werden. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 0,01 und 1 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragées, Tabletten oder Suppositorien, enthalten vorzugsweise 0,25 bis 25 mg eines erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffes, d. h. einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), ihres 5-Oxydes oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes der ersteren.
Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium-oder Caleiumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten'oder zu Dragée-Kernen. Letzere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, ge-
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schlossen Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersten enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit oder Ascorbinsäure.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : 3, 38 g (0, 01 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-v-triazolo[1, 5-a] [1, 4]benzodiazepin-3-car- bonsäure werden mit 34 ml Thionylchlorid 1 h unter Rückfluss gekocht. Die klare gelbe Lösung wird bei 400 im Vakuum eingedampft und der Rückstand zur totalen Entfernung des Thionylchlorids nochmals in 50 ml abs. Toluol gelöst und wieder eingedampft.
Das erhaltene rohe Gemisch von 6-Phenyl-8-chlor-4H-v-triazolo[1, 5-a] [1, 4]benzodiazepin-3-carbo- nylchlorid und dessen Hydrochlorid wird mit einer Lösung von 9 g (0, 2 Mol) Dimethylamin in 100 ml abs.
Dioxan übergossen und 1 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch bei 400 im Vakuum eingedampft und der Rückstand im Gemisch von 250 ml Chloroform und 100 ml Wasser gelöst. Die organische Phase wird noch zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei 400 im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthylacetat und erhält so das N, N- - Dimethyl-6-phenyl-8-chlor-4H-v-triazolo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamidvomSmp. 208 bis 2100.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt : 1, 76 g (0, 005 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-v-triazolo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepin-3-carbonsäure-methyl- ester löst man in 300 ml siedendem Methanol und versetzt die Lösung mit 2 ml (0,02 Mol) 4017eiger wässeriger Natronlauge. Man kocht das Gemisch 1 h unter Rückfluss und dampft es dann im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in 200 ml Wasser von 60 und fällt die entstandene Carbonsäure durch Zugabe von 30 ml 1n Glykolsäurelösung in Wasser aus. Die Ausfällung wird abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und aus Isopropanol-Wasser umkristallisiert.
Man erhält so die 6-Pheny I-S-chlor-4H -v-triazolo [1, 5-a] [1, 4]- benzodiazepin-3-carbonsäure, die sich bei 178 zersetzt.
EMI5.1
2 : Man suspendiert 3, 53 g (0, 01 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-v-triazolo [1, 5-a] [1, 4] benzo-50 25 ml einer 20% eigen Lösung von Dimethylamin in Dioxan dazu. Nach 10 min tropft man eine Lösung von 2 g (0, 0062 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-v-triazolo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxaldehyd in 25 ml Dioxan rasch zu und nach weiteren 10 min trägt man 10, 4 g aktives Mangandioxyd in zwei Portionen ein. Man rührt noch 3 h bei 0 bis 50, filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert unter Eiuieren mit Benzol-Äthylacetat-Gemischen.
Nach Umkristallisation des Eluates aus Äthylacetat erhält man so das N,N-Dimethyl-6-phenyl-8-chlor-4H-v-triazolo[1,5-a]- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamid vom Smp. 208 bis 2100.
Bei spiel 4 : 0, 55 g (0, 0016 Mol) 6- (0-Fluorphenyl) -S-chlor-4H-v-triazolo [1, 5-a] [1, 4] benzodiaze- pin-3-carboxaldehyd werden in 7 ml Dioxan gelöst und unter Rühren zu einer eisgekühlten Suspension, die durch Zusammengeben von 0, 43 g (0, 0088 Mol) 1\natriumcyanid in 15 ml Isopropanol und 7,5 ml 20%iger Dimethylaminlösung in Dioxan erhalten wurde, getropft. Nach 10 min gibt man in 2 Portionen 3, 2 g aktives Mangandioxyd zu und rührt noch 4 hunter Eiskühlung weiter. Darauf filtriert man das Reaktionsgemisch und dampft das Filtrat im Vakuum ein.
Den Rückstand chromatographiert man an einer Kieselgelsäule. 1\ach Eluieren mit Benzol-Äthylacetat und Umkristallisieren des Eluats aus Äthylacetat erhält man das N, N-Dimethyl-6- (o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-v-triazolo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamid vom Smp. 183 bis 185 .
EMI5.2
Lösung in abs. Dioxan und 5 g aktivem Mangandioxyd bei 20 bis 250 während 3 h umgesetzt. 1\ach Chromatographie an einer Kieselgelsäule und Umkristallisation aus Äther erhält man das 1\, N-Dimethyl-6- (o-Chlor- phenyl)-8-chlor-4H-v-triazolo [1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxamidvomsmp.178bis180 .
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Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Diazepinderivaten der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 in welcher Ri und R2 Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkylgruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoalkylgruppen mit insgesamt 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Aralkylgruppen mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei niedere Alkylgruppen rut und R2 unter sich direkt oder in ss- oder y-Stellung auch über ein Sauerstoffatom, die Iminogruppe, eine niedere Alkylimino- oder Hydroxyalkyliminogruppe mit höchstens 4 Koh- lenstoffatomen zu einem zweiwertigen Rest mit insgesamt höchstens 10 Kohlenstoffatomen verbunden sein können, die Ringe B und C durch Halogen bis Atomnummer 35,Alkyl- oder Alkoxygruppen mit je 1 bis 7 Kohlen- stoffatomen, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert sein können, ihren 5-Oxyden, ihren optisch aktiven Formen und ihren Additionssalzen mit anorganischen und organischen EMI6.2 EMI6.3 EMI6.4 pe bedeutet, und die Ringe B und C, wie unter Formel (I) angegeben, substituiert sein können, oder das 5-Oxyd einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.5 n welcher R und R2 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung haben, oder mit einem reaktionsfähigen EMI6.6 Rlationsmittels, z. B.Mangandioxyd, ausführt, und das erhaltene Reaktionsprodukt gewünschtenfalls zu einem i-Oxyd oxydiert oder gewünschtenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure iberführt, wobei man als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) und/oder (III) gewünschtenfalls an Stelle eines Racemates einer optisch aktiven Verbindung einen einzelnen optischen Antipoden oder bei Vorlegen von Diastereomerie ein bestimmtes Racemat, gegebenenfalls in Form eines Salzes, verwendet. <Desc/Clms Page number 7>2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dassmaneineCarbonsäurederallge- meinen Formel (II) als Ausgangsstoff verwendet.3. VerfahrennachAnspruchl, dadurch gekennzeichnet, dassmanalsreaktionsfählgesfunktio- nelles Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (II) einen niederen Alkylester derselben verwendet.4. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges funktio- nelles Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (II) ein Halogenid derselben verwendet.5. Verfahren nachAnspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Car- bonsäure der allgemeinen Formel (II) oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen verwendet, in welchen der Ring B unsubstituiert oder in 8-Stellung durch Halogen bis Atomnummer 35, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert und der Ring C unsubstituiert oder durch Halogen bis Atomnummer 35, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert ist.6. VerfahrennachAnspruchl, dadurch gekennzeichnet, dass manals Ausgangsstoff eine Car- bonsäure der allgemeinen Formel (H) oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen verwendet, in welchen der Ring B unsubstituiert oder in 8-Stellung durch Chlor substituiert und der Ring C unsubstituiert oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist.7. Verfahren nachAnspruchl, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Ver- bindung der allgemeinen Formel (III) verwendet, in welcher R und R Wasserstoff und/oder niedere Alkylgruppen bedeuten.8. VerfahrennachAnspruchl, dadurch gekennzeichnet, dassmanalsAusgangsstoffderallge- meinen Formel (III) Dimethylamin verwendet.9. VerfahrennachAnspruchl, dadurch gekennzeichnet, dass man einenAldehyd der allgemei- nen Formel (II) als Ausgangsstoff verwendet. EMI7.1 gandioxyd verwendet.11. Verfahrennach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dassmandieUmsetzunginIsopropa- nol durchführt.12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei -10 bis +10 C durchführt. EMI7.2 nen Formel (tri) einen solchen verwendet, in welchem der Ring B unsubstituiert oder in 8-Stellung durch Halogen bis Atomnummer 35, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert und der Ring C unsubstituiert oder durch Halogen bis Atomnummer 35, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert ist.14. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aldehyd der allgemeinen Formel (II) einen solchen verwendet, in welchem der Ring B unsubstituiert oder in 8-Stellung durch EMI7.3 gruppen bedeuten.16. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel (III) Dimethylamin verwendet.17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher R1 und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und die Ringe B und C, wie dort angegeben, substituiert sein können, mittels Wasserstoffperoxyd oder einer Peroxysäure zu ihrem 5-Oxyd oxydiert.18. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 17, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher R1 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und die Ringe B und C, wie dort angegeben, substituiert sein können, mittels m-Chlorperoxybenzoesäure zu ihrem 5-Oxyd oxydiert.19. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allge- meinen Formel (tri), in welcher der Ring Bin 8-Stellung durch Chlor substituiert ist, mit Dimethylamin umsetzt.20. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), in welcher der Ring B in 8-Stellung durch Chlor und der Ring C in o-Stellung durch Fluor substituiert ist, mit Dimethylamin umsetzt.21. VerfahrennachAnspruchl, dadurch gekennzeichnet, dassmaneineVerbindungderallge- meinenFormel (II), in welcher der Ring B in 8-Stellung und der Ring C in o-Stellung durch Chlor substituiert ist, mit Dimethylamin umsetzt.Druck : Ing. E. Voytjech, Wien
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