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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Diazepinderivate. Die erfindungsgemäss erhältlichen Diazepinderivate entsprechen der allgemeinen Formel
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in welcher R 1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Hy- droxyalkylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoalkylgruppen mit insgesamt
4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Aralkylgruppen mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, wo- bei niedere Alkylgruppen R2 undR inss-oder y-Stellung auch unter sich direkt oder über ein
Sauerstoffatom, die Iminogruppe,
eine niedere Alkylimino-oder Hydroxyalkyliminogruppe mit höchstens 4Kohlenstoffatomen zu einem zweiwertigen Rest mit insgesamt höchstens
10 Kohlenstoffatomen verbunden sein können und die Ringe
A und B durch Halogen bis Atomnummer 35, Alkyl-oder Alkoxygruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoff- atomen, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert sein können.
Zum Gegenstand der Erfindung gehört auch die Herstellung der 5-Oxyde der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) und der Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren.
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Verbindungen der allgemeinen Formel (I)7Kohlenstoffatomen z. B. die 2-(Dimethylamino)-äthyl-, 2-(Dimethylamino)-propyl-,3-(Dimethylamino)-propyl-, 2- (Diäthylamino)-äthyl-oder3- (Diäthylamino)-propylgruppe, und als Aralkylgruppen mit höchstens 7 bis 9 Kohlenstoffatomen z. B. Benzyl-, Phenäthyl-, Q o-, m-oderp-Methylbenzyl-, 3-Phenylpropyl-
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anliegenden Stickstoffatom, d. h. als Gruppierung NRR z.
B. die 1-Aziridinyl-, 1-Aceüdinyl-, 1-Pyrrolidi- nyl-, Pipridino-, Hexahydro-lH-azepln-1-yl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl-oder Hexahydro-lH-1, 4-di- azepin-1-ylgruppe. Die beiden letzteren Gruppen können in 4-Stellung, d. h. in der Iminogruppe z. B. durch eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl- oder 3-Hydroxybutylgruppe substituiert sein, während alle vorgenannten Ringe an Kohlenstoffatomen noch durch Äthyl-, Propyl- oder insbesondere Methylgruppen substituiert sein können. Als Beispiele von C-alkylsubsütuierten bzw.
C-und N-substituierten Resten NRR seien die 2-Methyl-1-aziridinyl-, 3, 3-Dimethylacetidinyl-, 2, 5-Dimethyl-1-pyrrolidinyl-, 2-Methyl-, 3-Methyl- und 4-Methylpiperidino-, 2, 6-Dimethylpiperidino-, 2,4, 6-Trimethylpiperidino-, 2,2, 6, 6-Tetramethylpiperidino-, 2, 5 - Dimethyl - - 1-piperazinyl-, 2,4, 5-Trimethyl-l-piperazinyl-, 2,4, 6-Trimethyl-l-piperazinyl- und 3,4, 5-Trimethyl- - l-piperazinylgruppe genannt.
Halogenatome als Substituenten der Ringe A und B sind Fluor-, Chlor- oder Bromatome, während als
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Alkylgruppen bzw. Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, Hexyl-oder Isohexylgruppen bzw.
Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, 2, 2-Dimethyl- propoxy-, Hexyloxy-oderlsohexyloxygruppen in Betracht kommen. Vorzugsweise ist einSubstituent des Rin- ges A Fluor, Brom, die Trifluormethylgruppe und vor allem Chlor oder die Nitrogruppe. Ein solcher Substituent befindet sich insbesondere in 8-Stellung. Der Ring B ist vorzugsweise unsubstituiert oder durch Fluor, Chlor, Brom, die Trifluormethylgruppe oder die Nitrogruppe in beliebiger Stellung, Insbesondere jedoch durch Fluor oder Chlor in o-Stellung, substituiert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1), ihre 5-Oxyde und die entsprechenden Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken zentraldämpfend, insbesondere antikonvulsiv, antiaggressiv und narkosepotenzierend, und hemmen somatische Reflexe. Die antikonvulsive Wirksamkeit lässt sich z. B. im Pentetrazolkrampf-Test an der Maus mit Dosen ab zirka 0, 1 mg/kg per os und im Strychninkrampf-Test an der Maus mit Dosen ab zirka 1, 0 mg/kg per os feststellen. Im Vergleich zu den ausgeprägten pharmakologischen Wirkungen ist die Toxizität der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) gering. In Beobachtungstests an verschiedenen Versuchstieren lässt sich eine starke Sedation ohne oder mit nur geringer Verminderung der Reaktion auf äussereReize feststellen.
Die zentraldämpfenden, Insbesondere antikonvulsiven Eigenschaften sowie weitere Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche (vgl. z. B. W. Theobald und H. A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13 [1963], S. 122 sowie W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17 [1967], S. 561) erfasst werden können, charakterisie-
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Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in denen R Wasserstoff oder eine Methylgruppe ist, R2 undR Wasserstoff und/oder niedere Alkylgruppen oder zusammen mit dem an- liegenden Stickstoffatom die 1- Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder 4- Methyl-1-piperazinylgruppe darstellen, der Ring A unsubstituiert oder durch einHalogenatom bisAtomnummer 35, die Nitro-oder Trifluormethylgruppe substituiert ist und der Ring B entweder unsubstituiert oder durch einen der für den Ring A genannten Substituenten substituiert ist, wobei vorzugsweise mindestens einer der Ringe A und B einen der genannten Substituenten trägt.
Besonders wertvoll sind innerhalb dieser Verbindungsgruppe einerseits Verbindungen mit einem der oben genannten Substituenten, Insbesondere der Trifluormethylgruppe und vor allem Chlor oder der Nitrogruppe, imRing A in 8-Stellung und anderseits solche mit unsubstituiertem oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiertem Ring B und vor allem jene Verbindungen, welche die genannten Substitutionsmerkmale für die Ringe A und B auf sich vereinigen und zugleich Wasserstoff als R und Äthylgruppen
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amid, das N, N-Dimethyl-und das N, N-Diäthyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzo- diazepin-2-carboxamid.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man die Verbindungen der allgemeinen Formel (1), ihre Oxyde und ihre Säureadditionssalze her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher Y die Aminogruppe oder eine in diese durchReduktion oder Solvolyse in situ überführbare, stick- stoffhaltigeGruppe wie z.B.eineAzido-,Acylamido-,Dia.cyla.mldo-oderPhthalimidogruppebedeutet.R,R und R3 die unter der Formel (t) angegebene Bedeutung haben und die RingeA und B, wie unter der Formel (1) angegeben, substituiert sein können, cyclisiert bzw.
einer Reduktion oder Solvolyse unter cyclisierendenBe- dingungen unterwirft und das erhaltene Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel ( !) gewünschtenfalls zu seinem 5-Oxyd oxydiert oder gewünschtenfalls in ein Additions salz mit einer anorganischen oder organischen
Säure überführt.
Die Cyclisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Et), in denen Y eine freie Aminogruppe ist, kann in An- oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels und vorzugsweise in einem Lösungsmittel vorge- nommen werden. Als Kondensationsmittel eignen sich beispielsweise tertiäre organische Basen wie Pyridin oder Triäthylamin, und ferner z. B. Sulfonsäuren, wie o-oder p-Toluolsulfonsäure. Geeignete Lösungsmittel sind insbesondere polare Lösungsmittel, wie z. B. niedere Alkanole. Die Cyclisierung wird vorzugsweise bei
50 bis 120 C, nötigenfalls im geschlossenen Gefäss, durchgeführt.
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Dabei wird Triphenylphosphinoxyd freigesetzt, somit kann die Gesamtreaktion als Reduktion betrachtet werden. Als weiteres reduzierendes Mittel eignet sich Zinn (II)-chlorid, das z. B. inniederalkanolisch-wässeriger, insbesondere äthanolisch-wässeriger Alkalilauge, insbesondere Natronlauge, bei Temperaturen zwischen zirka 00C und Siedetemperatur angewendet wird. Ferner kommt auch die Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. von Palladium-Kohle-Katalysatoren, Platinoxyd oder RaneyNickel, in einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Äthanol, Methanol oder Tetrahydrofuran, bei Normaldruck und mässig erhöhter Temperatur in Betracht.
Als Reste Y, die durch Solvolyse in die Aminogruppe übergeführt werden können, kommen beispielsweiseAcylamide, Diacylamide und insbesondere die Phthalimidogruppe in Betracht. Die Solvolyse und gleichzeitige Cyclisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Y eine Phthalimidogruppe ist, kann insbesondere mit Hydrazin, z. B. als Hydrat eingesetzt, in einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, dem zur Verbesserung des Lösungsvermögens vorzugsweise noch ein Halogenkohlenwasserstoff, wie Chloroform, beigefügt wird, bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise zwischen zirka 20 und 60 C, erfolgen.
Als Oxydationsmittel für die gewünschtenfalls an das vorstehend genannte Herstellungsverfahren anschliessende Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) in ihre 5-Oxyde eignen sich vorzugsweise Wasserstoffperoxyd oder Persäuren bei einer Temperatur von zirka 0 bis 70 C. Geeignete Persäuren sind z. B. Peressigsäure oder Benzopersäuren, wie Benzopersäure oder insbesondere m-Chlorbenzopersäure. Die Oxydationsmittel werden vorzugsweise in einem Lösungsmittel eingesetzt, z. B. Peressigsäure in Essigsäure und Benzopersäure in Halogenkohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid oder Chloroform.
Die Bildung von Säureadditionssalzen ist weiter unten näher erläutert.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (lI) werden z. B. wie folgt erhalten :
Man geht von Verbindungen der allgemeinen Formel (III) aus
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in welcher die Ringe A und B, wie unter der Formel (1) angegeben, substituiert sein können. Solche Verbin-
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B.J. Org. Chem. 27 [1962], S. 3781 bis 3788). Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) werden diazotiert und anschliessend die erhaltenen Diazoniumsalze mit (2-Chloralkanamido)-malonsäure-diäthylestern, deren Chloralkanamidogruppe höchstens 5 Kohlenstoffatome aufweist, wie z. B. (2-Chloracetamido) -malonsäure-di- äthyle ster (vgl. Ajay Kumar Bose, J. Indian Chem.
Soc. 31 [1954], S. 108 bis 110), zu den entsprechenden (2-Chloralkanamido)-(2-benzoylphenylazo)-malonsäure-diäthylestern gekuppelt. Dann führt man die Kupplungsprodukte durch aufeinanderfolgende Einwirkung von Natriumhydroxyd und Salz säure in die Verbindungen der allgemeinen Formel
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in welcher R 1 die unter der Formel g) angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie unter der Formel (1) angegeben, substituiert sein können, über.
Diese Verbindungen werden durch Kochen mit überschüssigem Thionylchlorid in ihre Säurechloride übergeführt und letztere mit der mindestens zweifach molaren Menge, vorzugsweise jedoch einem grösseren Überschuss an einer Verbindung der allgemeinen Formel
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den gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise verwendet man zur Salzbildung die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure oder Citronensäure, vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie z. B. von Aceton, Methanol, Äthanol, Äther oder deren Gemischen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel ([) sowie ihre 5-Oxyde und die entsprechenden, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden vorzugsweise peroral oder rektal verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 0, 01 und 2 mg/kg für Warmblüter. Geeignets Doseneinheitsformen, wie Dragages, Tabletten oder Suppositorien, enthalten vorzugsweise 0, 5 bis 25 mg eines erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffes, d. h. einer Verbindung der allgemeinen Formel O, ihres 5-Oxyds oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes dieser Stoffe.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : Zu einer Lösung von 5, 41 g (0, 01 Mol) N, N-Diäthyl-l- (2-benzoyl-4-chlorphenyl)- - 5- (phthalimidomethyl)-lH-l, 2, 4-triazol-3-carboxamidinl50 ml Äthanol gibt man l, 05 g (0, 021 Mol) Hydrazinhydrat und rührt das Reaktionsgemisch 16 h bei Raumtemperatur und weitere 5 h bei 600. Dann filtriert man das gebildete Phthalsäurehydrazid ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Zum Rückstand gibt man Eiswasser und extrahiert zweimal mit Äthylacetat. Die organische Phase wäscht man zweimal mit eiskalter 1 n Natriumhydroxydlösung, einmal mit eiskalter 1 n Salzsäurelösung und zweimal mit Wasser. Nach dem Trocknen der Lösung über Natriumsulfat dampft man das Lösungsmittel im Vakuumab.
Der Rückstand liefert nach demUmkristallisieren ausBenzol-Cyclohexan das N, N-Diäthyl-6-phenyl-8-chlor- - 4H-s-triazolo [l, 5-a] [l, 4] benzodiazepin-2-carboxamidvom Smp. 175 bis 1770.
In analoger Weise erhält man
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ausgehend von 4, 13 g (0, 01 Mol) N, N-Dimethyl-1- (2-benzoyl-4-chlorphenyl)-5-(pathalimidomethyl)-1H- -1,2,4-triazol-3-carboxamid das N, N-Dimethyl-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4] benzodiazepin- - 2-carboxamid vom Smp. 135 bis 1370 (aus Methylenchlorid-Hexan) ausgehend von 4, 48 g (0, 01 Mol) N, N-Dimthyl-1-[2-(o-chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5- (phthalimidomethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamid das N, N-Dimethyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a]- - [1,4]benzodiazepin-2-carboxamidvomSmp.142bis145 (ausIsopropanol).
Die Ausgangsstoffe werden hergestellt wie folgt : a) Eine Lösung von 58, 0 g (0, 25 Mol) 2-Amino-5-chlor-benzophenon (vgl. F. D. Chattaway, J. Chem. Soc.
85 [1904], S. 344) in 310 ml Eisessig-konz. Salzsäure (4 : 1) wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit
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mit 150 g Eis und tropfenweise rasch mit einer Lösung von 52, 4 g (0, 208 Mol) (2-Chloracetamido)-malon- säure-diäthylester (vgl. Ajay Kumar Bose, J. Indian Chem. Soc. 31 [1954], S. 108 bis 110) in 600 ml Aceton.
Anschliessend tropft man bei 5 bis 100 im Laufe von 20 min eine Lösung von 276, 0 g (2 Mol) Kaliumcarbonat in 500 ml Wasser zu, rührt noch 1 h weiter und fügt dann Benzol und gesättigte Natriumchloridlösung zu. Die Benzollösung wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 121 g rohen (2-Chloracetamido) - (2-benzoyl-4-chlorphenylazo) -malonsäure- - diäthylester. b) Der gemäss a) erhaltene rohe Diäthylester wird in l, 5 l Dioxan gelöst. Zur erhaltenen Dioxanlösung
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das Dioxan im Vakuum ab. Der Rückstand wird mit 500 ml Wasser verdünnt, 20 g Aktivkohle zugefügt, das Gemisch gut umgerührt und über gereinigte Diatomeenerde filtriert.
Man fügt zum Filtrat unter gutem Rühren 2n Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion, saugt die ausgefallene Carbonsäure ab, wäscht mit Wassernach und kristallisiert sie aus heissem Methanol um. Die erhaltene 1- (2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5- (chlormethyl)-
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Die Kristalle enthalten eine äquimolare Menge Methanol.
Analog a) und b) erhält man
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Verwendung von 66, 5-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonsäure, Smp. 170 bis 1750 (Zersetzung ; Substanz aus Lösung in wässerigem Ammoniak ausgefällt mit 2 n Salzsäure) ; unter Verwendung von 62, 5 g (0,25 Mol) 2-Amino-5-chlor-2'-fluorbenzophenon die 1-[2-(o-Fluorben-
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