DE2234652A1 - Neue diazepinderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue diazepinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2234652A1
DE2234652A1 DE2234652A DE2234652A DE2234652A1 DE 2234652 A1 DE2234652 A1 DE 2234652A1 DE 2234652 A DE2234652 A DE 2234652A DE 2234652 A DE2234652 A DE 2234652A DE 2234652 A1 DE2234652 A1 DE 2234652A1
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DE2234652A
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Andre Dr Gagneux
Roland Dr Heckendorn
Rene Meier
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Novartis AG
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Ciba Geigy AG
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

CiBA-GEIGY
ClBA-GElGY AG. CH-4002 Basal
D 4-7647/+
Neue Diazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Diazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, therapeutische Präparate, welche die neuen Verbindungen enthalten , und deren Anwendung.
Die erfindungsgemässen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I,
CH9-N
Cx R3
N' N
I Ii
N C
CH-R1 (I)
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-Z-
in welcher .
R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R« und R~ Wasserstoff, Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aralkylgruppen mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei niedere Alkylgruppen R« und R„ unter sich in ß- oder 7-Stellung auch direkt oder über ein Sauerstoffatom, die Iminogruppe, eine niedere Alkylimino- oder Hydroxyalkyliminogruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen verbunden sein können, und
die Ringe A und B durch Halogen bis Atomnummer 35, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, TrifluorinethyI- oder Nitrogruppen substituiert sein können.
Zum Gegenstand der Erfindung gehören auch die 5-Oxide der Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer 5-Oxide mit anorganischen und organischen Säuren.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R1 als Alkylgruppe z.B. die Methyl-, Aethyl- oder Propylgruppe, Halogenatome als Substituenten der Ringe A und B sind Fluor-, Chlor- oder Bromatome, während als Alkylgruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen beispielsweise die Methyl-, Aethyl-,
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Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Tert.butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-j Tert.pentyl- oder Hexylgruppe und als Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen z.B. die Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, Pentyloxy-, Isopen ty loxy-r oder Hexyloxygruppe in Betracht kommen. Ein Substituent des Ringes A befindet sich vorzugsweise in 8-Stellung und ist insbesondere eines der genannten Halogenatome, vor allem Chlor, im weiteren die Nitrogruppe oder die Trifluormethylgruppe. Der Ring B ist vorzugsweise unsubstituiert oder durch Fluor, Chlor, Brom oder die Trifluormethylgruppe in beliebiger Stellung, insbesondere jedoch durch Fluor oder Chlor in o-Stellung substituiert. R„ und Ro sind als Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen beispielsweise Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl- oder Hexylgruppen und vorzugsweise Methylgruppen, als Hydroxyalkylgruppen mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen z.B. 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxybutyl-, 3-Hydroxybutyl-, 2-Hydroxy-1-methyl-propyl-, 2-Hydroxypentyl-, 2-Hydroxyhexyl- und insbesondere 2-Hydroxyäthylgruppen, und als Phenylalkylgruppen mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen z.B. Benzyl-, Phenäthyl-, α-, ο-, m- oder p-Methylbenzyl-, 3-Phenylpropyl- oder a-Methylphenäthylgruppen.
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Unter sich in β- oder 7-Stellung in der oben definierten Weise verbundene Alkylgruppen R„ und R~ bilden zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom z.B. die 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexahydro-lH-azepin-1-yl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl- oder Hexahydro-lH-l,4-diazepin-1-ylgruppe. Die beiden letzteren Gruppen können in 4-Stellung, d.h. in der Iminogruppe, z.B. durch eine Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl- oder 3-Hydroxybutylgruppe substituiert sein, während alle vorgenannten Ringe an Kohlenstoffatomen noch durch Aethyl-, Propyl- oder insbesondere Methylgruppen substituiert sein können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre 5-Oxide und die Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer 5-Oxide mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere sind sie antikonvulsiv wirksam, wie z.B. an der Maus im Pentetrazolkrampf-Test nach Verabreichung von oralen Dosen ab ca. 0,4 mg/kg sowie im Strychninkrampf-Test und im Elektroschock-Test feststellbar ist. Von besonderer Bedeutung sind das 2-[(Dimethylamino)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazoloI2,3-a]Il,4]benzodiazepin, das 2-[(Methylamino)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4HrS-triazolo[l,5-a][l,4lbenzodiazepin, das 2-[(Dimethylamino)-methyl]-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-
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s-triazoloil,5-a][l,4lbenzodiazepin, das 2-I(Methylamino)-•methyl]-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolofl,5-a] Il,4]benzodiazepin und das 2- [(Methylamino)-methyl]-6-(ochlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][1,4] benzodiazepin und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze. Die sedative Wirksamkeit ist im Vergleich zur antikonvulsiven weniger ausgeprägt. Die genannten und weitere Wirkungsqualitäten, welche ausgewählte Standardversuche [vgl. W. Theobald und H.A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13, 122 (1963) sowie W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967)] erfasst werden können, charakterisieren die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre 5-Oxide und die entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren als Wirkstoffe für Psychosedativa (Tranquilizers) und Antikonvulsiva, die z.B. zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen, ohne oder mit nur geringer Beeinflussung der Vigilität, sowie zur Behandlung der Epilepsie anwendbar sind.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren 5-Oxide und die entsprechenden Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
(ID
in welcher R* die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, oder das 5-Oxid einer solchen Verbindung, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
. /2 H-N
(III)
in welcher R_ und R„ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, oder mit einem Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung umsetzt und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder or-
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-/■■
ganischen Säure überführt.
Als reaktionsfähige Ester von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel II eignen sich beispielsweise SuIfon-" säureester, wie die Methansulfensäureester, die o- und p-Toluolsulfensäureester, die o- oder p-Nitrobenzolsulfonsäureester oder die Q- oder p-Chlorbenzolsulfensäureester. Weiter kommen als reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel II auch deren Halogenwasserstoffsäureester, insbesondere Chloride oder Bromide, sowie die aus solchen in situ hergestellten Jadide in Frage. Als Reaktionsmedium und zugleich als säurebindendes Mittel kann ein Ueberschuss an der umzusetzenden basischen Verbindung der allgemeinen Formel III dienen. Zusätzlich oder anstelle der überschüssigen Verbindung kann als Reaktionsmedium auch ein inertes organisches Lösungsmittel, z.B. ein niederes Alkanol, wie Methanol, Aethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, ein Keton, wie Aceton oder Methyläthylketon, weiter z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid verwendet werden, wobei man die Verbindung der allgemeinen Formel III gegebenenfalls auch im Ueberschuss als wässrige Lösung einsetzen oder anderseits anstelle eines Ueberschusses an dieser oder zusätzlich ein anderes säurebindendes Mittel, z.B. eine tettiäre organische Base, wie Aethyl-diisopropylamin oder Collidin, oder einen anorganischen basischen Stoff, wie z.B. Kaliumcarbonat, verwenden kann.
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ff
Verwendet man als Reaktionskomponente anstelle der Verbindung der allgemeinen Formel III ein Alkalimetallderivat einer solchen, z.B. ein Natrium-, Lithium- oder Kaliumderivat, so setzt man vorzugsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, ätherartige Flüssigkeiten, wie 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Säureamide, wie Dimethylformamid oder Hexamethyl-phosphorsäuretriamid, oder Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, ein. Die Bildung der Alkalimetallderivate der Verbindungen der Formel III, ausgenommen von Ammoniak, erfolgt vorzugsweise in situ, z.B. durch Zusatz der mindestens äquimolaren Menge Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid, Alkalimetallamid, wie Natrium- oder Lithiumamid, oder einer alkalimetallorganischen Verbindung, wie Phenyl- oder Butyllithium. Die Reaktionstemperaturen liegen vorzugsweise zwischen 0°. und 1200C bzw. Siedetemperatur des verwendeten Reaktionsmediums. Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II und ihrer reaktionsfähigen Ester wird weiter unten erläutert.
Nach einem zweiten Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R2 und R~ Wasserstoffatome sind, während R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und, B, wie dort angegeben, substituiert sein können, deren 5-Oxide und die entsprechenden Säureadditionssalze her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, . ,
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-1-
CH -
(IV)
in welcher R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, oder das 5-Oxid einer solchen Verbindung reduziert und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Die Reduktion der Azide der allgemeinen Formel IV, deren Herstellung weiter unten erläutert wird, kann sowohl nach chemischen Methoden als auch durch katalytische Hydrierung, z.B. in Gegenwart von Palladium-Kohle-Katalysatoren, Platinoxid oder Raney-Nickel, in einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Aethanol, Methanol oder Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt werden. Als chemische Methode kommt insbesondere die Reduktion mit Zinn (II)-chlorid in niederalkanolisch-wässriger, insbesondere äthanolischwässriger Alkalilauge, insbesondere Natronlauge, bei Tempera-
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-Atf -
türen zwischen ca. O und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise zwischen ca. 0 und Raumtemperatur, in Betracht.
Ein drittes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Rest R- Wasserstoff ist, oder in denen niedere Alkylgruppen R„ und R3 in ß- oder 7-Stellung durch eine Iminogruppe verbunden sind, während R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, sswievon 5-0xidai solcher Verbindungen und den entsprechenden Säureadditionssalzen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel V,
(V)
in welcher
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INSPECTED
β./ einen Acylrest oder eine mit einer niederen Alkyl-
gruppe R2 ^-n ß~ oder 7-Steilung durch eine Acyliminogruppe verbundene niedere Alkylgruppe bedeutet, R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, oder das 5-Oxid einer solchen Verbindung hydrolysiert, und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel V, deren Herstellung weiter unten erläutert wird, ist die Gruppe R~a bzw. der Acylrest der Iminogruppe insbesondere eine niedere Alkanoylgruppe, wie die Acetyl- oder Formylgruppe, die Cyanogruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe,, wie die Methoxycärbonyl-, Aethoxycarbonyl- oder Tert.butoxycarbonylgruppe, eine Phenoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe, ferner eine entsprechende Thiocarbonylgruppe oder der Acylrest eines anderen monof unktionellen Derivates der Kohlensäure, wie z.B. die Chlorcarbonylgruppe, oder eine Arencarbonylgruppe, wie die Benzoylgruppe.
Die Hydrolyse kann mit Hilfe eines Alkalimetallhydroxides, z.B. Kalium- oder Natriumhydroxides, bei einer Temperatur von ca. 50 bis 120 C, beispielsweise in einem
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-■γί-
höher siedenden hydroxylgruppenhaltigen, organischen Lösungsmittel, wie z.B. Aethylenglykol oder Diathylenglykol, oder in einem niederen Monoalkyläther eines solchen Glykols, oder in einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Aethanol, vorgenommen werden. Ferner kann die Hydrolyse auch in saurem Medium durchgeführt werden, z.B. mit Bromwasserstoff oder Chlorwasserstoff in Essigsäure oder mit alkanolischer Salzsäure bei einer Temperatur von ca. 50 bis 120 C bzw. Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Die den als Ausgangsstoffe des ersten Verfahrens benötigten reaktionsfähigen Estern zugrundeliegenden Verbindungen der allgemeinen Formel II werden z.B. ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel Ha,
(Ha)
in welcher die Ringe A und B, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, erhalten. Solche Verbindungen sind in der Literatur beschrieben, z.B. das 2-Amino-5-chlor-
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■-}*- ' ■■ ■ ·
benzophenon [vgl. F.D. Chattaway, J.Chem.Soc. 85_, 344 (1904)} oder das 2-Amino-2',5-dichlor-benzophenqn [vgl. L.H. Sternbach et al., J.Org.Chem. 26>, 4488 (1961)]. Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ha werden diazotiert und anschliessend die erhaltenen Diazoniumsalze mit (2-Chloralkanamido)-malonsäurediäthylestern, deren Alkanamidogruppe 2 bis 5 Kohlenstoff atome enthalt, insbesondere mit (2-Chloracetamido)-malonsäurediäthylester [vgl. Ajay Kumar Böse, J. Indian Chem.Soe. ^L 108-110 (1954)] zu den entsprechenden (2-Chloralkanamido)-(2-benzoyl-phenylazo)-malonsäurediäthylestern, insbesondere (2-Chloracetamido)-(2-benzoyl-phenylazo)-malonsäurediäthylestern, gekuppelt. Dann führt man die Kupplungsprodukte durch Behandlung mit der mindestens doppeltmolaren, vorzugsweise drei- bis vierfach molaren Menge Natriumhydroxid und anschiiessende Neutralisation·in die Verbindungen der allgemeinen Formel Hb,
. COOH
(Hb)
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-V-
in welcher R. die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B,. wie dort angegeben, substituiert sein können, über. Diese Verbindungen werden, gegebenenfalls nach Vorbehandlung mit Kaliumjodid, mit wässrigem Ammoniak oder mit„Hexamethylentetramin umgesetzt, wobei das Chloratom durch die Aminogruppe ersetzt wird und gleichzeitig unter Wasserabspaltung Ringschluss zu Carbonsäuren der allgemeinen Formel Hd,
(Hd)
in welcher R., die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, eintritt. Man kann jedoch auch zunächst die Verbindungen der allgemeinen Formel Hb mit Natriumazid in Gegenwart von Kaliumjodid zu Verbindungen der allgemeinen Formel Hc,
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(Hc)
in welcher R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat,
und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein
können, umsetzen und letztere Verbindungen mit Triphenylphosphin unter Stickstoffentwicklung zu Verbindungen der allgemeinen
Formel Hd cyclisieren.
Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel Hd werden in an sich bekannter Weise, z.B. mit Chlorwasserstoff enthaltendem
Aethanol oder Methanol, in ihre Aethyl- oder Methylester übergeführt und diese mit Lithiumaluminiumhydrid in einem 'ätherartigen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei Temperaturen um O0C zu
Verbindungen der allgemeinen Formel II reduziert. Zu den für die Reduktion benötigten Aethylesternder Carbonsäuren der allgemeinen Formel Hd kann man auch gelangen, indem man die weiter oben genannten Kupplungsprodukte mit der höchstens doppeltmolaren Menge Natriumhydroxid unter milden Reaktionsbedingungen, d.h. bei Raumtemperatur und unter Neutralisation vor der Aufarbeitung, behandelt und die dabei als Hauptprodukt erhaltenen Aethylester von Carbonsäuren der allgemeinen Formel Hb analog den freien Säuren mit
Hexamethylentetramin .in abs. Aethanol umsetzt.
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Die bei der Reduktion erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel II werden in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzung mit einem Sulfonsäurechlorid, wie Methansulfonsäurechlorid oder p-Toluolsulfonsäurechlorid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin oder Aethyl-diisopropylamin, oder durch Umsetzung mit Thionylchlorid oder Phosphortribromid und gegebenenfalls anschliessend mit Kaliumiodid, in geeignete reaktionsfähige Ester übergeführt.
Die als Ausgangsstoffe für das zweite Verfahren dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden durch Umsetzung von reaktionsfähigen Estern der Verbindungen der allgemeinen Formel II, z.B. der Methansulfensäureester, mit Alkalimetallaziden, wie Natriumazid, in inerten organischen oder organisch-wässrigen Lösungsmitteln, wie z.B. wasserhaltigem Aceton, hergestellt.
Die im dritten Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V, in denen Roa eine Acylgruppe ist, erhält man beispielsweise analog dem erstgenannten Verfahren, indem man " anstelle einer Alkalimetallverbindung eines Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel III z.B. eine solche eines in der Amidgruppe durch R« substituierten Formamids, Acetamide oder Cyanamide, oder eines am Stickstoffatom durch R2 substituierten Carbaminsäureniederalkylesters, -phenylesters oder -benzylesters verwendet.
Die nach den erfindungsgemässen Vei-fahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre 5-Oxide werden gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit
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Mr
anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Aether, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Aether, Aceton-Aethanol, Methanol-Aether oder Aethanol-Aether.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h.Salze mit solchen Säuren, deren. Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulf onsäure, Aethansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
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Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen, ihrer 5-Oxide oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der freien Basen bewegen sich zwischen 0,02 mg/kg und 2 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 0,5 - 25 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1-50 % einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder PoIyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Die Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/ oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoff dosen.
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22346b2
Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z.B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na^S^O,-) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner eignen sich auch Gelatine-Rektalkapsein, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Grundmasse bestehen. Als Grundmasse eignen sich z.B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches" Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise^'
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0,1 - 2%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien und Ampullen näher erläutern:
a) 50 g 2-[(Dimethylamino)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin werden mit 175,80 g Lactose und 169,70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10'000 Tabletten von je 80 mg Gewicht und .5 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. Als Wirkstoff kann auch dieselbe Menge 2-(Piperidinomethyl)-o-phenyl-S-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][l,4]benzodiazepin verwendet werden.
b) Aus 50 g 2-[(Dimethylamino)-methyl]-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][l,4]benzodiazepin, 175,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem Siliciumdioxid, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu lO'OOO Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist. Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxid Überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je
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"λ "~) '·? / P £" *) 100 mg und enthalten je 5 mg Wirkstoff. -OJ...
c) Um 1000 Kapseln mit je 2 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt man 2,0 g 2-[(Methylamino)-methyl]-6-(ofluorphenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4lbenz°diazepinhydrochlorid mit 256 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmässig mit einer wässrigen Lösung von 2 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z.B. Sieb III nach Ph.HelVo V). Das Granulat mischt man mit 10,0 g getrockneter Maisstärke und 15,0 g Talk und füllt es gleichmässig in lOOO Hartgelatinekapseln der Grb'sse. 1. Als Wirkstoff kann man· auch dieselbe Menge 2-[(Methylamino)-methyl]-6-(ofluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [1,5-a][1,4]benzodiazepinfumarat-(l:2) verwenden. /
d) Man bereitet eine Suppositoriengrundmasse aus 1,0 g 2-[(Dirnethylamino)-methyl]-6-phenyl~8-chlor-4H-striazolo[1,5-a][l,4]benzodiazepin und 169,0 g Adeps solidus und giesst damit lOO Suppositorien mit je 10 mg Wirkstoffgehalt<
e) Eine Lösung von 2,0 g 2-[(Methylamino)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-hydro- chlarid in einem Liter Wasser wird in lOOO Ampullen abgefüllt und sterilisiert» Eine Ampulle enthält eine 0~,2%ige Lösung vom 2 mg Wirkstoff.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1
a) 8,05 (0,02 Mol) Methansulfonsäureester des 6-Phenyl-8-chlor-4H-s~triazolo[l,5~a][l,4]benzodiazepin-2-methanols werden in 80 ml Dimethylsulfoxid gelöst und unter Rühren bei 5-10 zu einer Mischung von 10 g (0,09 Mol) 40,5%-iger wässriger Dimethylaminl'dsung und 20 ml Dimethylsulfoxid getropft. Darauf lässt man das Reaktionsge.misch sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührt es noch eine Stunde bei 20-25 . Hierauf giesst man es auf 0,5 Liter eiskaltes Wasser und extrahiert zweimal mit je 250 ml Benzol. Die vereinigten Benzolextrakte wäscht man fünfmal mit je 100 ml Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Man löst den Rückstand in Chloroform und chromatographiert an einer Säule mit 120 g basischem Aluminiumoxid. Durch Eluieren mit Chloroform, Eindampfen und Umkristallisieren des Rückstandes aus Cyclohexan erhält man das 2-[ (Dimethylainino) -methyl] -6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][1,4]benzodiazepin vom Smp. 133-135 .
Der als Ausgangsstoff benötigte Methansulfonsäureester wird wie folgt hergestellt:
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23 223465?
b) Eine Lösung von 58,0 g (0,25 Mol) 2-Amino-5-chlor-benzophenon [vgl. F.D. Chattaway, J.Chem.Soc. 85_, 344 (1904)3 in 310 ml Eisessig-konz. Salzsäure (4:1) wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 50 ml (0,25 Mol) wässriger Natriumnitritlösung diazotiert. Die erhaltene-Diazoniumsalzlösung versetzt man mit 150 g Eis und tropfenweise rasch mit einer Lösung von 52,4 g (0,208 Mol) (2-Chloracetamido)-malons'äurediäthylester [vgl. Ajay Kumar Böse, J.Indian Chem.Soc. 31.» 108-110 (1954)] in 600 ml Aceton. Anschliessend tropft man bei 5-10 im Laufe von 20 Minuten eine Lösung von 276,0 g (2 Mol) Kaliumcarbonat in 500 ml Wasser zu, rührt noch eine Stunde weiter und fügt dann Benzol und gesättigte Natriumchloridlösung zu. Die Benzollösung wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 121 g rohen (2-Benzoyl-4-chlor~phenylazo)-(2-chloracetamido)-malonsäurediäthylester erhält. Dieses Rohprodukt löst man in 1,5 Liter Dioxan, fügt 36 g (0,9 Mol) Natriumhydroxid, gelöst in 2 Liter Wasser, zu, rührt das Gemisch 30 Minuten und dampft dann das Dioxan im Vakuum ab. Der Rückstand wird mit 500 ml Wasser verdünnt, 20 g Aktivkohle zugefügt, das Gemisch gut umgerührt und über gereinigte Diatomeenerde filtriert. Man fügt zum Filtrat unter gutem Rühren 2-n. Salzsäure bis zur kongosauren
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Reaktion, saugt die ausgefallene Carbonsäure ab, wäscht mit Wasser nach und kristallisiert sie aus heissem Methanol um. Die erhaltenen, eine äquimolare Menge Methanol enthaltenden Kristalle der 1-(2-Ben2oyl-4-chlor-phenyl)-5-(chlormethyl)-lH~l,2,4-triazol-3--carbonsäure sintern bei 137-138° und schmelzen unter Zersetzung bei 169-171 .
c) 33,2 g (0,200 Mol) Kaliumjodid werden in 85 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung verdünnt man mit 850 ml Dioxan, fügt bei 25° unter Rühren 71,5 g (0,175 Mol) der nach b) hergestellten Verbindung zu und erwärmt die Lösung eine Stunde auf 45-50 . Hierauf fügt man 0,5 Liter konz. wässrige Ammoniaklösung zu, erwärmt das Gemisch 2 Stunden auf 45-50 und dampft es im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in 2 Liter Wasser und versetzt die Lösung mit 2-n. Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion. Die freie Carbonsäure fällt aus; sie wird abgesaugt, mit Wasser neutralgewaschen," mit Methanol nachgewaschen und im Vakuum bei 120-130 getrocknet. Die erhaltene 6-Phenyl-8~chlor-4H-s-triazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-carbonsäure zersetzt sich bei 170°.
Diese Carbonsäure kann aus der nach b) erhaltenen Chlormethyl-verbindung auch gemäss d) hergestellt werden:
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■ - ■" ^ 22346S2
d) 0,408 g (0,001 Mol) der nach b) erhaltenen, eine äquimolare Menge Methanol enthaltenden Chlormethylverbindung und 0,320 g (0,003 Mol) Hexamethylentetramin werden in 20 ml Aethanol gelöst und die Lösung 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Lösung bei 40 im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 20 ml 0,05-n. Natronlauge gelöst, mit 2-n. Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt und das ausgefallene Rohprodukt wie unter .c) aufgearbeitet. Die erhaltene 6-Phenyl-8-chlor-4lI-s-tria2olo [1,5-a][l54]benzodiazepin-2-carbonsMure schmilzt bei 170
e) 6,77 g (0,020 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4lI-striazolo[l,5--a] [l,4]benzodia2cpin-2"Carbonsäure [hergestellt: nach c) oder nach d)]werden in 250 ml abs. Aethanol suspendiert. Die Lösung wird unter Rühren und Kochen unter Rückfluss mit Ghlorwasserstoffgas gesättigt. Die dabei entstandene, klare Lösung wird weitere 10 Stunden unter Rückfluss gekocht und darauf bei 40 im Vakuum einge-
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dampft. Der Rückstand wird in 100 ml eiskalter, 5%-iger Natriumbicarbonatlösung und 100 ml Methylenchlorid gelöst, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei 40 im Vakuum eingedampft. Der rohe, schmierige Rückstand wird eine Stunde mit 100 ml Aether unter Rückfluss gekocht, wobei Kristallisation eintritt. Nach Abkühlen auf 0 saugt man die Kristalle ab und wäscht sie mit Aether. Man erhält so den o-Phenyl-e-chlor-4H-s~triazolo[ 1,5-a] [1,4] beri2odiazepi.n--2"carbonr,äureä"thyl~ ester vom Srop. 137-138 .
f) 11,0 g (0,030 Mol) 6-Phenyl~8--chlor-4II-striazolof 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-2-carbons'äureäthylester, gelöst in 110 ml abs. Tetrahydrofuran5 werden unter Eiskühlung innerhalb einer Stunde zu einer Suspension von 2,3 g (0,06 Mol) Lithiumaluniiniumhydrid in 150 ml abs. Tetrahydrofuran getropft. Man rührt das Gemisch noch we Lire 30 Minuten bei 0-5 und tropft anschliessend 11,5 ml 1-n. Natronlauge zu. Die anorganischen Salze, v/erden abfiltriert. Darauf dampft man das FiItrat im Vakuum ein, löst den Rückstand in 200 ml Chloroform, wäscht mit 1-n. Natronlauge und dann mit Wasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat dampft man die Chloroformlösung im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol. Nach dem Trocknen schmilzt das erhaltene 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a]
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Il,4]benzodiazepin-2-methanol bei 185-186°.
g) 16,25 g (0,05 Mol) des nach f) erhaltenen · Alkohols und 7,6 g (0,075 Mol) Triethylamin werden in 200 ml abs. Methylenchlorid gelöst. Unter Eiskühlung und Rühren werden,bei 3-10 8,6 g (0,075 Mol) Methansulfochlorid, gelöst in 50 ml abs. Methylenchlorid, zugetropft. Nach beendetem Zutropfen erwärmt man das Pveaktionsgemisch auf und rührt es noch 30 Minuten. Dann kühlt man es auf 5° ab und versetzt es mit 100 ml Eiswasser. Die Methylenchlorid-Phase wird abgetrennt und noch dreimal mit je 100 ml Eiswasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und bei 30 im Vakuum eingedampft.
Der Methansulfonsäureester des 6~Phenyl—8~chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][1,4]benzodiazepine-methanols wird als dunkelgelbes, nicht kristallisierendes OeI erhalten und wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.
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Beispiel 2
Den aus 4,9 g (0,015 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-striazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2~methanol und 2,58 g (0,023 Mol) Methansulfonsäurechlorid gemäss Beispiel 1 g) bereiteten Methansulfonsäureester löst man in 50 ml Methanol und tropft die Lösung in 100 ml siedendes Methanol, das durch Einleiten von Ammoniak-Gas ständig gesättigt wird. Man kocht 4 Stunden unter Rückfluss und weiterem Einleiten von Ammoniak-Gas und dampft dann das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand versetzt man mit 0,1-n. Natronlauge und extrahiert mit Benzol. Den Benzolextrakt x-räscht man einmal mit Wasser und extrahiert ihn hierauf mehrmals mit 0,1-n. Essigsäure. Die sauren Auszüge werden vereinigt, mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gextfaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Den Rückstand von 1,7g löst man in Aether-Aethanol-Triäthylamin (3:5:2) und chromatographiert die Lösung an einer Säule von 170 g Kieselgel. Als Elutionsmittel verwendet man Aether-Aethanol-Triäthylamin (3:5:2). Die Fraktionen, welche das gewünschte Reaktionsprodukt enthalten, werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man
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erhält amorphes 2-(Aminomethyl)-6-phenyl-8-chlor-4H~striazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin, das sich bei 69-75 verflüssigt.
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2 2 3 4 to 2
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 2,55 g (0,03 Mol) Piperidin in 30 ml Dimethylsulfoxid tropft man bei 15-17 eine Lösung von 6,05 g (0,015 Mol) rohem Me thanculfensäureester des 6-Phenyl -8-chlor-4H--s~triazolo[ 1,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-methano: [gemäss Beispiel 1 g) hergestellt] in 50 ml Dimethylsulfoxid langsam zu und rührt hierauf weitere 3 Stunden, bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemiscli giesst man auf Eiswnsser und extrahiert dreimal mit Aether. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand 'löst man in Benzol-Methylenchlorid (1:1) und chrooiatographiert die Lösung an einer Säule mit 100 g basischem Aluminiumoxid, wobei man mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch eluiert. Die Fraktionen, welche das gewünschte Reaktionsprodukt enthalten, werden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Man erhält amorphes 2- (Piperidinomethyl) -6-phenyl-8-chlor-4lI~s~triazolo[l ,5-a] [1,4] benzodiazepin, das sich bei 55-64 verflüssigt.
Analog erhält man aus 6,05 g (0,015 Mol) desselben Methansulfonsäureesters
mit 5,4 g (0,077 Mol) Pyrrolidin das amorphe 2-[ (1-Pyrrolidinyl) ■ methyl]-6-phenyl-8~chlor-4H-s~triazolo[l,5-a][1,4]benzodiazepin, das sich bei 53-63 verflüssigt;
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mit 2,61 g (0,030 MoI) Morpholin das 2-(Morpholino- ; methyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin vom Smp. 111-113 ,nach Kristallisation aus Aether;
mit 3,05 g (0,030 Mol) 1-Methylpiperazin das 2-[(4-Methyl-1-piperazinyl) -methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a] [l,4]benzodiazepin vom Smp. 162-163 nach Kristallisation aus Aether;
mit 2,4 g (0,080 Mol) Methylamin das amorphe 2-[ (Methylamino)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[lj5-a][1,4]benzodiazepin, das sich bei 56-67 verflüssigt.
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Beispiel 4
a) Analog Beispiel 3 erhält man ausgehend von 2,4 g (0,080 Mol) Methylamin und 6,32 g (0,015.MoI) rohem Methansulfonsäureester des 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-striazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2~methanol das 2-[(Methylamino)-methyl]-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-striazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin. Dieses wird in 330 ml Aethylacetat mit ätherischer Chlorwasserstofflösung versetzt, bis eine mit Wasser versetzte Probe einen pH-Wert von ca. 2 zeigt. Nach längerem Kühlen werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und zweimal aus Aethanol umkristallisiert. Das nach dem Trocknen erhaltene Hydrochlorid enthält die döppeltmolare Menge Kristallwasser und schmilzt bei 247-249°.
Analog erhält man ausgehend von 2,4 g (0,08 Mol) Methylamin und 6,57 g (0,015 Mol) rohem Methansulfonsäureester des 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a] [1,4] benzodiazepin-2-methanol das 2-[(Methylamino)-methyl]-6-(chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][1,4]benzodiazepin. Dieses wird in 130 ml Aethanol gelöst und mit einer gesättigten äthanolischen Fumarsäurelösung versetzt, bis der pH-Wert einer mit Wasser versetzten Probe bei 6 liegt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und
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einmal aus Methanol umkristallisiert. Nach dem Trocknen schmilzt das erhaltene 2-[(Methylamino)-methyl]-6-(ochlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a]f1,4]benzodiazepinfumarat-(2:l) bei 199-201°. · '
Ebenfalls analog Beispiel 3 erhält man durch Umsetzung von jeweils 2,4 g (0,080 Mol) Methylamin mit den angegebenen, stets 0,015 Mol entsprechenden Mengen der Methansulfonsäureester (kurz Ester genannt) der angegebenen Alkohole die nachstehenden 2-[(Methylamino)-methyl!-verbindungen:
aus 6,05 g Ester des 6-(o-Chlorphenyl)-4H-s-triazolo[l,5-a] [1,4]benzodiazepin-2-methanol das 2-[(Methylamino)-methyl]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin;
aus 7,07 g Ester des 6-(α,α,α-Trifluor-o-tolyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-2-methanol das 2-[(Methylamino)-methyl]-6-(a,a,a-tri£luor-o-tolyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][1,4]benzodiazepin;
aus 5,80 g Ester des 6-Phenyl-8-fluor-4H-s-triazolo[l,5-a] [1,4]benzodiazepin-2-methanol das 2-[(Methylamino)-methyl]-6-phenyl-8-fluor-4H-s-triazolo[l,5-a][1,4]benzodiazepin;
aus 6,71 g Ester des 6-Phenyl-8-brom-4H-s-triazolo[l,5-a][1,4] benzodiazepin-2-methanol das 2-[(Methylamino)-methyl]-6-phenyl-
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8-brom-4H-s-triazolo[l,5-a][1,4]bensodiazepin;
aus 6j55 g Ester des 6-Phenyl-8-(trifluormethyl)-4H-striazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-methanol das 2-[(Methylamino)-methyl]-ö-phenyl-8-(trifluormethyl)-4H-striazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin;
aus 6,20 g Ester des 6-phenyl-8~nitro-4H-s-triazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-methanol das 2-[ (Methylamine»)-methyl] -· 6-phenyl-8-nitro-4H-s~triazolo[l,5-a][1,4]benzodiazepin.
Die als Ausgangsstoffe benötigten Methansulfonsätireester werden wie folgt hergestellt:
b) Analog Beispiel 1 b) erhält man
unter Verwendung von 62,5 g (0,25 Mol) 2-Amino-5-chlor-2'-fluorbenzophenon den [2-(o-Fluorbenzoyl)-4-chlorphei ^ azo] (2-chloracetamido)-malonsäure-diathylester;
unter Verwendung von 66,5 g (0,25 Mol) 2-Amino-2',5-dichlorbenzophenon den [2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenylazo]-(2-chloracetamido) -malonsa'ure-diäthylester;
unter Verwendung von 58,0 g (0,25 Mol) 2-Amino-2'-chlorbenzophenon den [o-(o-Chlorbenzoyl)-phenylazo]-(2-chloracetamido)-malonsäure-diäthylester;
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unter Verwendung von 75,0 g (0,25 Mol) 2-Amino-5-chlor-2'-(trifluormethyl)-benzophenon den [2-(α,α,α-Trifluor-otoluoyl) -4-chlorphenylazo] - (2-chloracetamido) -malonsMurediäthylester;
unter Verwendung von 53,8 g (0,25 Mol) 2-Amino-5-fluorbenzophenon den (2-Benzoyl-4-fluorphenylazo)-(2-chloracetamido)-malonsäure-diMthylester;
unter Verwendung von 69,9 g (0,25 Mol) 2-Amino-5-brombenzo~ phenon den (2-Benzoyl-4-bromphenylazo)-(2-chloracetamido)-malonsHure-diMthylester;
unter Verwendung von 66,2 g (0,25 Mol) 2-Amino-5-(trifluormethyl)-benzophenon den (2-Benzoyl-a,a,a-trifluor-p-tolylazo) (2-chloracetamido)-malonsäure-diäthylester;
unter Verwendung von 60,8 g (0,25 Mol) 2-Amino-5-nitrobenzophenon den (2-Benzoyl-4-nitrophenylazo)-(2-chloracetamido)-malonsäure-diäthylester.
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c) Zu einer Lösung von 51,2 g (0,10 Mol) [2-(o-Fluorbenzoyl)-4-chlorphenylazo]-(2-chloracetamido)-malonsäure-diäthylester in 600 ml Dioxan tropft man innerhalb 2 Stunden eine Lösung von 8,0 g (0,20 Mol) Natriumhydroxid in 400 ml Wasser zu. Dabei steigt die Temperatur des Reaktionsgemisches von anfänglich 20 auf höchstens 30 an und der pH-Wert erreicht am Schluss 8,5 bis 9,0. Das Gemisch wird noch 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, hierauf durch Zugabe von Eisessig neutralisiert und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit Eis und 5%-iger Natriumbicarbonatlösung, schüttelt das Gemisch zweimal mit Aether aus und bewahrt die wässrige Phase auf. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit eiskalter 5%-iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Isopropanol um. Nach dem Trocknen schmilzt der als Hauptprodukt erhaltene 1-Γ 2-(o-Fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-IH-I,2,4-triazol-3-carbonsäure-äthylester bei 97-98°.
Die obigen wässrigen Natriumbicarbonatlösungen (ursprüngliche und Waschlösungen) werden vereinigt, mit 10%-iger Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt und mit Methylenchlorid dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und mit gesättigter
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.Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat ge trocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält- so als Nebenprodukt die rohe amorphe 1~{2-(o-Fluorbenzoyl)-4 chlorphenyl] -5- (chlormethyl) -lH-l^^-triazol-S Diese rohe Säure kann direkt zur Cyclisierung analog Beispiel 1 c) oder 1 d) eingesetzt werden.
Analog erhält man
unter Verwendung von 52,9 g (0,10 Mol) [2-(o-Ghlorbenzoyl)-4-chlorphenylazo] - (2-chloracetamido) -malonsäiire-diäthylester den 1-[2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-IH-l,2,4~triazol-3-carbonsäure-äthylester und die entsprechende Säure vom Smp. 170-175°;
unter Verwendung von 49,4 g (0,10 Mol) . [p-(o-Chlorbenzoyl)-phenylazo]-(2-chloracetamido)-malonsäure-diäthylester den l-[o-(o-Chlorbenzoyl)-phenyl]-5-(chlormethyl)-IH-I,2,4-triazol-3-carbonsäure-äthylester und die entsprechende Säure;
unter Verwendung von 56,2 g (0,10 Mol) [2-(α,α,α-Trifluor-otoluoyl)-4-chlorphenylazo]-(2-chloracetamido)-malonsäurediäthylester den 1-[2-(α,α,α-Trifluor-o-toluoyl)-4-chlorphenyl] 5-(chlormethyl)-IH-I,2,4-triazol-3-carbonsäure-äthylester und die entsprechende Säure;
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unter Verwendung von 47,8 g (0,10 Mol) (2-Benzoyl-4-fluorphenylazo)-(2-chloracetamido)-malonsäure-diMthylester den l-(2-Benzoyl-4-fluorphenyl)-5-(chlormethyl)-lH-l,2,4-triazol-3-carbonsäure-äthylester und die entsprechende Säure;
unter Verwendung von 53,8 g (0,10 Mol) (2-Benzoyl-4-bromphenylazo)-(2-chloracetamido)-malonsäure-diäthylester den 1- (2-Benzoyl-4-bromphenyl) -5- (chlorinethyl) -IH-1,2,4-triazol-3-carbonsäure-äthylester und die entsprechende Säure;
unter Verwendung von 52,8 g (0,10 Mol) (2-Benzoyl-a,a,atrifluor-p-tolylazo)-(2-chloracetamido)-malonsäure-diäthylester den 1- (2-Benzoyl-cXja,a-trifluor-p-tolyl) -5- (chlorinethyl) lH-l,2,4-triazol-3-carbonsäure-äthylester und die entsprechende Säure;
unter Verwendung von 50,4 g (0,10 Mol) (2-Benzoyl-4-nitrophenylazo)-(2-chloracetamido)-malonsäure-diäthylester den l-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-5-(chlormethyl)-lH-l,2,4-triazol-3-carbonsäure-äthylester und die entsprechende Säure.
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d) Eine Lösung von 16,88 g-(0,04 Mol) l-[2-(o-Fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-IH-I,2,4-triazol-3-carbonsäure-äthylester und 11,2 g (0,08 Mol) Hexamethylentetramin in 250 ml abs. Aethanol wird 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Lösung bei 40 im
Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 800 ml Eiswasser versetzt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit eiskalter 1-n, Salzsäure und dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristall!-, siert man aus Isopropanol um. Nach dem Trocknen schmilzt der erhaltene 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a] [l,.4]benzodiazepin-2-carbonsäure-a'thylester bei 177-179 .
In analoger Weise erhält man
aus 17,54 g (0,04 Mol) l-[2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-lH-l,2,4-triazol-3~carbonsMure-äthylester den 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carbonsäure-äthylester;
aus 16,16 g (0,04 Mol) l-[o-(o-Chlorbenzoyl)-phenyl]-5-(chlormethyl) -lH-l^^-triazol-S-carbonsäure-äthylester den 6- (o-Chlorphenyl) -4H-s-triazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-carbonsäure-äthylester;
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aus 18,88 g (0,04 Mol) l-[2-(a,a,a-Trifluor-o-toluoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-lH-l,2,4-triazol-3-carbonsäureäthylester den 6-(a,a,a-Trifluor-o-tolyl)-8-chlor-4H-striazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin~2-carbonsä*ure-ä"thylester;
aus 15,50 g (0,04 Mol) 1-(2-Benzoyl~4-fluorphenyl)-5-(chlormethyl)-lH-l,2,4-triazol-3-carbonsäure-äthylester den 6-Phenyl· 8-fluor-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin~2-carbonsäureäthylester;
aus 17,94 g (0,04 Mol) l-(2-Benzoyl-4-bromphenyl)-5-(chlormethyl)-lH~l,2,4-triazol-3-carbonsä'ure-äthylester den 6-Phenyl-8-brom-4H-s-triazolo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure-äthylester;
aus 17,50 g (0,04 Mol). 1-(2-Benzoyl-a,a,a-trifluor-p-tolyl)-5-(chlormethyl)-lH-l,2,4-triazol-3-carbonsäure-äthylester den 6-Phenyl-8-(trifluormethyl)-4H-s-triazolo[l,5~a][l,4]benzodiazepin-2-carbonsäure-äthylester;
aus 16,58g (0,04 Mol) 1-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-5-(chlormethyl)-lH-l,2,4-triazol-3-carbonsäure-äthylester den 6-Phenyl-8-nitro-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carbonsäure-äthylester.
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e) und f)
Analog Beispiel 1 f) und g) erhält man
aus 11,54 g (0,03 Mol) 6~(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-striazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-carbonsäure-ä"thylester das 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4] ben2odiazepin-2-methanol vom Smp. 138-145 (aus lsopropanol) und dessen Methansulfonssäureester (Rohprodukt) ;
aus 12,04 g (0,03 Mol) 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-striazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carbonsäure-äthylester das 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][1,4] benzodiazepin-2-methanol und dessen Methansulfonsäureester;
aus* 11,0 g (0,03 Mol) 6-(o-Chlorphenyl)-4H-s-ttiazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-carbonsäure-äthylester das 6-(o-Chlorphenyl)-4H-s-triazolo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-methanol und dessen Methansulfonsäureester;
aus 13,04 g (0,03 Mol) 6-(a,a,a-Trifluor-o-tolyl)-8-chlor-4H-S-triazoldi 1,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-carbonsa'ure-äthylester das 6-(a,a,a-Trifluor-o-tolyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-methanol und dessen Methansulfonsäureester;
209885/1313
223.AÖ52
aus 10,50 g (0,03 Mol) 6-Phenyl-8-fluor-4H-s-triazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-carbonsäure-äthylester das 6-Phenyl-8~ fluor-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-methanol und dessen Methansulfonsäureester;
aus 12,33 g (0,03 Mol) 6-Phenyl-8-brom-4H--s-triazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-carbonsä'ure«'äthylester das 6-Phenyl-8-brom-4H-s-triazolo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-2-methanol und dessen Methansulfonsäureester;
aus 12,0 g (0,03 Mol) 6-Phenyl-8-(trifluormethyl)-4H-striazolofl,5--a] [l,4]benzodiazepin-2«carbonsäure-äthylester das 6-Phenyl~8-(trifluormethyl)~4H-s-triazolo[l,5-a][1,4] benzodiazepin-2-methanol und dessen Methansulf ons'a'ureest er j
aus 11,31 g (0,03 Mol) 6-Phenyl-8-nitro-4H-s-triazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-carbonsäure-ä'thylester das 6-Phenyl-8~ nitro-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-methanol und dessen Methansulfonsäureester.
098 8 5/1318 ^^ 'NSPECTED
Beispiel 5
Analog Beispiel 1 erhält man
unter Verwendung von 8,41 g Methansuifonsäüreester des 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-methanol das 2-[ (Dimethylamino)-methyl]-6-(o-fluo.i-phenyl)-8~chlor-4H-s-triazolo[l35-a] [l,4]benzodiazepin, das nach Umkristallisation aus Aether-Petroläther bei 114-116 schmilzt, und
unter Verwendung von 8,74 g Methansuifonsäüreester des 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-methanol das 2-[(Dimethylamino)-methyl]-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin. . -
209885/1318
Beispiel 6
Analog Beispiel 3 erhält man durch Umsetzung von 2,55 g (0,03 Mol) Piperidin
mit 6,32 g (0,015 Mol) rohem Methansulfonsäureester des 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[r,5-a][l,4]benzodiazepin-2-methanol das 2-(Piperidinomethyl)-6-(o-fluorphenyl)· 8-chlor~4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin, und
mit 6,57 g (0,015 Mol) rohem Methansulfonsäureester des 6- (o~-Chlorphenyl)-8--chlor-4H-s-triazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-methanol das 2-(Piperidinomethyl)-6-(o-chlorphenyl) 8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][l,4]benzodiazepin.
209885/1318
te
Beispiel 7
'Wf-
2234S52
a) Zu einer Lösung von 1,75 g (0,005 Mol) 2-(Azidomethyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4] benzodiazepin in 175 ml 95%--igem wässrigen Aethanol' tropft man bei 0-5 langsam eine Lösung von 1,69 g (0,0075 Mol) Zinn(II)~chlorid-dihydrat in 24 ml 2-n. Natronlauge zu. Das Reaktionsgemisch wird sofort trüb. Nach beendetem Zutropfen rührt man noch weitere 30 Minuten bei 5-10 . Hierauf neutralisiert man das Reaktionsgemisch mit 2-n. Salzsäure und dampft es im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit 2-n. Natronlauge und Eis versetzt und mit einem Gemisch von Äether~Methylenchlorid (5:1) extrahiert..Die organischen Phasen werden mit kalter 1-n. Salzsäure extrahiert. Die sauren Auszüge werden vereinigt, mit 5-n. Natronlauge bis zum pH-Wert 10 versetzt und mit Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält amorphes 2-(Aminomethyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][l,4]benzodiazepin, das sich bei 69-75° verflüssigt.
In analoger Weise erhält man
ausgehend von 1,84 g (0,005 Mol) 2-(Azidomethyl)-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][1,4]benzodiazepin das
ORlGmAL INSPECTED
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% 2Ü348.Ö?
2-(Aminomethyl)-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [1,5-a][l,4]benzodiazepin, und
ausgehend von 1,92 g (0,005 Mol) 2-(Azidomethyl)-6-(ochlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin das 2-(Aminomethyl)-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [1,5-a][l,4]benzodiazepin.
b) Die als Ausgangsstoffe benötigten (Azidomethyl) verbindungen werden wie folgt hergestellt:
Den aus 3,25 g (0,01 Mol) 6-Phenyl-8-chior-4H-striazolo[ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-2-rnethanol und 1,71 g (0,015 Mol) Methansulfonsimrechlorid gemäss Beispiel 1 g) hergestellten rohen MethansulfonsMureester löst man in 50 ml Aceton und gibt eine Lösung von 3,25 g (0,15 Mol) Natriumazid in 25 ml Wasser zu. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei 30 gerührt und hierauf im Vakuum eingedampft. Die erhaltene rohe Azidomethyl-verbindung wird in Benzol gelöst und mit kalter 5%-iger Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in Benzol und chromatographiert die Lösung an einer Säule von 30 g Kieselgel, wobei man mit Benzol eluiert. Die Fraktionen, in welchen das gewünschte Reaktionsprodukt gelöst ist, werden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Man erhält das 2-(Azidomethyl)-6-phenyl-8-
HMSPECTED
209885/1318 ~~'™™*<- w&***
- yr. -
chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin als gelbes OeI, das direkt weiter umgesetzt werden kann.
Analog erhält man das
2- (Azidomethyl) -6- (o-f luorphenyl) -8-chlor-4H~s-triazolo [1,5-a][l,4]benzodiazepin
und das 2~(Azidomethyl)-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-striazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin
unter Verwendung der entsprechenden, mit 1,71 g (0,015 Mol) •Methansulfochlorid aus
3,43 g (0,01 Mol) 6-(o-Fluorphenyl)--8-chlor-4H-s-triazolo ί 1,5-a] [l,4]benzodiazepin-2<-methanol bzw.
3,59 g (0,01 Mol) 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-methanol
analog Beispiel 1 g) bereiteten, rohen Methansulfonsäureester.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    Verfahren zur Herstellung von neuen Diazepinderivaten der allgemeinen Formel I,
    (D
    in welcher
    R^ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    R„ und R- VJasserstoff, Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aralkylgruppen mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei niedere Alkylgruppen R2 und R, unter sich in ß- oder 7-Stellung auch direkt oder über ein Sauerstoffatom, die Imxnogruppe, eine niedere Alkylimino- oder Hydroxyalkylxminogruppe mit höchstens 4
    209885/1318
    Kohlenstoffatomen verbunden sein können, und
    die Ringe A und B durch Halogen bis Atomnummer 35, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
    Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert sein können,
    ihrer 5-Oxide und der Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer 5-Oxide mit anorganischen
    und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man
    einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
    (ID
    CH -
    in welcher R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, oder das 5-Oxid einer solchen Verbindung, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
    H-N
    (III)
    "R,
    2098 85/1318
    St* -
    2234852
    in welcher R„ und R~ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, oder mit einem Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung umsetzt und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
    2. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,
    (IV)
    in welcher R, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, oder das 5-Oxid einer solchen Verbindung reduziert und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Saure überführt.
    2 0 9 8 8 5/1310
    3. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel V,
    (V)
    in welcher
    Roa einen Acylrest oder eine mit einer niederen Alkyl-
    gruppe R7 in β- oder 7-Stellung durch eine Aeyliminogruppe verbundene niedere Alkylgruppe bedeutet, R.. die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, oder das 5-Oxid einer solchen Verbindung hydrolysiert, und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
    209885/1313
    52 2234BÖ2
    4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II einen Sulfonsäureester verwendet.
    5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II den Methansulfonsäureester verwendet,
    6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II einen Halogenwasserstoffsäureester verwendet ,
    7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel II verwendet, in welcher R, Wasserstoff bedeutet und die Ringe A und B unsubstituiert oder unabhängig voneinander durch Halogen bis Ätomnummer 35, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert sind.
    8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel II verwendet, in welcher R, Wasserstoff bedeutet, Ring A in
    209885/1318
    2 2 3 4 b D 2
    8-Stellung durch Chlor substituiert und Ring B unsubstituiert oder in o-Stellung durch Chlor oder Fluor substituiert ist.
    9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel III verwendet, in welcher R2 und R« Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
    10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel III Ammoniak, Methylamin oder Dimethylamin verwendet.
    11. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit Zinn(II)-chiorid in niederalkanolisch wässriger Alkalilauge durchführt.
    12. ! Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel IV verwendet, in welcher R, Wasserstoff bedeutet und die Ringe A und B unsubstituiert oder unabhängig voneinander durch Halogen bis Atomnummer 35, Trifluormethyl- ader Nitrogruppen substituiert sind.
    13. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen
    209885/131Ö
    Formel IV verwendet, in welcher R. Wasserstoff bedeutet, Ring A in 8-Stellung durch Chlor substituiert und Ring B unsubstituiert oder in o-Stellung durch Chlor 'oder Fluor substituiert ist.
    14. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse mit Hilfe eines Alkalimetallhydroxid::; durchführt.
    15. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in saurem Medium durchführt.
    16. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel V verwendet, in welcher R,a eine niedere Alkanoyl- oder Alkoxy carbony lgruppe, die Phenoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Cyanogruppe bedeutet, R, und R„ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie dort •angegeben, substituiert sein können.
    17. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel V verwendet, in welcher R, Wasserstoff und R~ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, R~a die im Anspruch 3 angegebene Bedeutung hat
    ORIGINAL INSPECTED
    209885/1318
    und die Ringe A und B ürisubstitüiert oder unabhängig von ^- einander durch Halogen bis Atomnümmer 35, Trifiuormetnyl^ oder Nitrogruppen substituiert sind.
    18. Verfahren nach Anspruch 3* dadurch, gekenttzeiehtiet dass man als Ausgangsstoff eitie Verbindung der äiigemeitieti Formel V verwendet ^ iii welcher R. Wasserstoff und, R^ Wägäii?- stoff oder eine Älkylgrüppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet j R3^ die im Anspruch 3 angegebene Bedeutütig iiätj Ring A in 8-Stellüng durcn Ghlor Substituiert und Ring B unsubstituiert oder in p-Stellung durch Chlor oder Fluor substituiert ist.
    19. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel V verwendet * iii welcher Rj Wasserstoff ürid %* Wässei^ stoff oder die Methylgruppe bedeutet * BU^ die" itrt Artsjiriioh angegebene Bedeutung hat, Ring A in 8-Steilühg durch Ctilör substituiert und Ring B unsubstituiert oder in ö^^tellung durch Chlor oder Fluor substituiert ist.
    209885/1318
    2Z34652
    20. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, , R_ und R3 die im Anspruch angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, ihre 5-Oxide und die Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer 5-Oxide mit anorganischen und organischen Säuren*
    21. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R., Wasserstoff bedeutet, R2 und Ri, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, die Ringe A und B unsubstituiert oder unabhängig voneinander durch Halogen bis Atomnummer 35, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert sind, ihre 5-Oxide und die Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer 5-Oxide mit anorganischen und organischen Säuren.
    22. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, Wasserstoff bedeutet, R* und Ro die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, Ring A in 8-Stellung durch Halogen bis Atomnummer 35, die Trifluounethyl- odsr Nitrogrüppe substituiert und Ring B unsubstituiert oder durch Halogen bis Atomnummer 35 oder die Trifluormethylgruppe substituiert ist, ihre 5-Oxide und die Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer 5-Oxide mit anorganischen und organischen Säuren,
    209885/1318
    23. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R..Wasserstoff bedeutet, R„ und R^ Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, Ring A in 8-Stellung durch Halogen bis Atomnumraer 35, die Trifluorrnethyl- oder Nitrogruppe substituiert und Ring B unsubstituiert oder" durch Halogen bis Atomnummer 35 oder die Trifluormethylgruppe substituiert ist, ihre 5-Oxide und die Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer 5-Oxide mit anorganischen und organischen Säuren. >
    24. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, Wasserstoff bedeutet, R„ und Ro Wasserstoff oder Methylgruppen bedeuten, Ring A in 8-Stellung durch Halogen bis Atomnummer 35, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert und Ring B unsubstituiert oder durch Halogen bis Atomnummer 35 oder die Trifluormethylgruppe substituiert ist, ihre 5-Oxide und die Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer 5-Oxide mit anorganischen* und organischen Säuren.
    25. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, Wasserstoff bedeutet, R„ und Ro Wasserstoff oder Methylgruppen bedeuten, Ring A in 8-Stellung durch Halogen bis Atomnuramer 35, die Trifluormethyl-
    209885/1318
    oder Nitrogruppe substituiert und Ring B unsubstituiert oder in o-Stellung durch Chlor oder Fluor substituiert ist-, ihre 5-Oxide und die Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer 5-Oxide mit anorganischen und organischen Säuren.
    26. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, Wasserstoff, R„ und R3 Wasserstoff oder Methylgruppen bedeuten, Ring A in 8-Stellung durch Chlor substituiert und Ring B unsubstituiert oder in o-Stellung durch Chlor oder Fluor substituiert ist, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
    27. 2-[(Dimethylamino)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin.
    28. 2- (Aminomethyl) -o-phenyl-S-chlor-^-H-s-triazolo [1,5-a][l,4]benzodiazepin.
    29. 2-[ (Methylamino) -methyl] -o-phenyl-e-chlor^H-striazolo[1,5-a][1,4]benzodiazep in.
    30. 2-(Piperidinomethyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-striazolo[l,5-a][1,4]benzodiazepin.
    ORIGINAL INSPECTED 209885/13 18
    w ~
    . 2234BS1
    31. 2-4 (1-Pyrrolidinyl) -methyl] -o-
    4H~B-trliäzöloil,5-äi [Ij4]benzodiäzepiii.
    32, 2-(Mo£pholinomethyl)-6-phenyl-8-Giilor-4H-ö
    iS-alilj4]benzodiäzepin.
    33* &*[ (4-MethyUl-piperazinyl)-methylj ^
    8-chlor^4H-S-tlriäzolöil,5-a] ilj4lbenzödiazeplni(
    34* 2-1 (Methylamine)) -methyl] -6- (ö-£lüöa?phetiyl) '-S-
    35* 2-ί (Dimethyläinino)^methyl] -6- (o-£luofphenyl)
    8-chlöi'-4H-s-ttiazolotl,5-a] tl
    36i 2-(Aminomethyl)'-6"(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-
    ttiazölött,5-a][l,4]benzodiäzepin.
    37. ' 1* [ (Methylämino) -methyl] »6- (ö-dhloi?phetiyl) «8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a] (l^lbeiizödiäzepin und sein (1:1)-Fumafät.
    38. 2- { (Dimethylamine) -methyl] -6- (ο-chloifphenyl) 8-chlor.*-4H-sfctteiazölo[l,5-ai il»4]benzodiazepine
    39. 2- (Aminomethyl) - 6r (o-chlorphenyl) -8-ehloi:-4H* ö« triazolo[l,5-a] [l^lbenzodiazepin,
    209885/1318
    40. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel II, in welcher R* die dort angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, und ihre MethansulfonsMureester.
    41. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel II, in welcher R, Wasserstoff bedeutet und die Ringe A und B unsubstituiert oder unabhängig voneinander durch Halogen bis Atomnummer 35, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert sind, und ihre Methansulfensäureester.
    42. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel II, in welcher R, Wasserstoff bedeutet, Ring A in 8-Stellung durch Halogen bis Atomnummer 35, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert und Ring B unsubstituiert oder durch Halogen bis Atomnummer 35 oder die Trifluormethylgruppe substituiert ist, und ihre Methansulfonsäureester.
    43. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel II, in welcher R, Wasserstoff bedeutet, Ring A in 8-Stellung durch Chlor substituiert und Ring B unsubstituiert oder in o-Stellung durch Chlor oder Fluor substituiert ist, und ihre Methansulfonsäureester.
    209885/1318
    ^dAb ο2
    44. Verbindungen der im Anspruch 2 angegebenen allgemeinen Formel IV, in welcher R, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können.
    45. Verbindungen der im Anspruch 2 angegebenen allgemeinen Formel IV, in welcher R. Wasserstoff bedeutet, Ring A in 8-Stellung durch Halogen bis Atomnummer 35, die Tr i fluorine thy 1- oder Nitrogruppe substituiert und Ring B unsubstituiert oder durch Halogen bis Atomnummer 35 oder die Trifluormethylgruppe- substituiert ist, und ihre Methansulfonsäureester.
    46. Verbindungen der im Anspruch 2 angegebenen allgemeinen Formel IV, in welcher R- Wasserstoff bedeutet, Ring A in 8-Stellung durch Chlor substituiert und Ring B unsubstituiert oder in o-Stellung durch Chlor oder Fluor substituiert ist.
    47. Therapeutisches Präparat, bestehend aus einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R^, R£ und R^ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, oder ihrem 5-0xid oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz dieser Verbindung
    2 0 9 8 8 5/1313
    der allgemeinen Formel I oder ihres 5-Oxids, und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.
    48. Therapeutisches Präparat, bestehend aus einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, Wasserstoff bedeutet, R« und R~ die im Anspruch angegebene Bedeutung haben, die Ringe A und B unsubstituiert oder unabhängig voneinander durch Halogen bis Atomnummer 35, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert sind, oder ihrem 5-Oxid oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz dieser Verbindung der allgemeinen Formel I oder ihres 5-Oxids, und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.
    49. Therapeutisches Präparat, bestehend aus einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, Wasserstoff bedeutet, R„ und R~ die im Anspruch angegebene Bedeutung haben, Ring A in 8-Steilung durch Halogen bis Atomnummer 35, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert und Ring B unsubstituiert oder durch Halogen bis Atomnummer 35 oder die Trifluormethylgruppe substituiert ist, oder ihrem 5-Oxid oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz dieser Verbindung der allgemeinen Formel I oder ihres 5-0xids, und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.
    ORIQtNAL INSPECTED
    209885/1318
    50. Therapeutisches Präparat, bestehend aus einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, Wasserstoff, R„ und R3 Wasserstoff oder Methylgruppen bedeuten, Ring A in 8-Stellung durch Chlor substituiert und Ring B unsubstituiert oder in o-Stellung durch Chlor oder Fluor substituiert ist, oder ihrem 5-Oxid oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz dieser Verbindung der allgemeinen Formel I oder ihres 5-Oxids, und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.
    WOE/at
    209885/1318
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