DE2304307A1 - Neue diazepinderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

CIBA-GEIGYAG. CH -4002 Basel

CBA-GEIGY

4-8002/1-3/+

Neue Diazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Diazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, therapeutische Präparate, welche die neuen Verbindungen enthalten, und deren Anwendung.

Die erfindungsgemässen Diazepinderivate entsprechen der allgemeinen Formel I,

CO-N

CH - R_n

(D

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in welcher

R₁ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und

R₂ und R- Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Hydroxyalkylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoalkylgruppen mit insgesamt 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Aralkylgruppen mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei niedere Alkylgruppen R~ und R„ unter sich direkt oder in ß- oder 7-Stellung auch über ein Sauerstoffatom, die Iminogruppe, eine niedere Alkylimino- oder Hydroxyalkyliminogruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen zu einem zweiwertigen Rest mit insgesamt höchstens 10 Kohlenstoffatomen verbunden sein können und

die Ringe A und B durch Halogen bis Atomnummer 35, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Tr i fluorine thy I- oder Nitrogruppen substituiert sein können.

Zum Gegenstand der Erfindung gehören auch die 5-Oxide der Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen und organischen Säuren.

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In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R. als Alkylgruppe z.B. die Aethyl- oder Propylgruppe und insbesondere die Methylgruppe; R„ und R_ sind als Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen beispielsweise Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl- oder Hexylgruppen und vorzugsweise Methylgruppen oder Aethylgruppen, als Hydroxyalkylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen z.B. 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxybutyl-_T 3-Hydroxybutyl-, 2-Hydroxy-l-methyl-propyl-, 2-Hydroxypentyl-, 2-Hydroxyhexyl- und insbesondere 2-Hydroxyäthylgruppe, als Dialkylaminoalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen z.B. die 2-(Dimethylamine)-2-(Dimethylamino)-propyl-₅ 3-(Dimethylamino)-propyl-, 2-(Diäthylamino)-äthyl- oder 3-(Diathylamino)-propylgruppe, und als Aralkylgruppen mit höchstens 7 bis 9 Kohlenstoffatomen z.B. Benzyl-, Phenäthyl-, α-, ο-, m- oder p-Methylbenzyl-, 3-Phenylpropyl- oder a-Methylphenäthylgruppen. Mit Ausnahme der niederen Alkylgruppen liegen die vorgenannten Gruppen vorzugsweise nur als R«, d.h nur einmal, zusammen mit Wasserstoff oder einer niederen Alkylgruppe als R„, vor.

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Unter sich in der oben definierten Weise verbundene Alkylgruppen R₂ und R~ bilden zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom, d.h. als Gruppierung NR₉R., z.B. die 1-Aziridinyl-, 1-Azetidinyl-, 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexahydro-lH-azepin-1-yl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl- oder Hexahydro-lH-l,4-diazepin-1-ylgruppe. Die beiden letzteren Gruppen können in 4-Stellung, d.h. in der Iminogruppe z.B, durch eine Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, 2-Hydroxy~ äthyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl- oder 3-Hydroxybutylgruppe substituiert sein, während alle vorgenannten Ringe an Kohlenstoffatomen noch durch Aethyl-, Propyl- oder insbesondere Methylgruppen substituiert sein können. Als Beispiele von C-alkylsubstituierten bzw. C- und N-substituierten Resten NR₉R- seien die 2-Methyl-l-aziridinyl-, 3,3-Dimethyl-azetidinyl-, 2,5-Dimethyl-l-pyrrolidinyl-, 2-Methyl-, 3-Methyl- und 4-Methyl-piperidino-, 2,6-Dimethylpiperidino-, 2,4,6-Trimethyl-piperidino-, 2,2,6,6-Tetramethylpiperidino-, 2,5-Dimethyl-l-piperazinyl-, 2,4,5-Trimethyl-1-piperazinyl-, 2,4,6-Trimethyl-l-piperazinyl- und 3,4,5-Trimethyl-1-piperazinyl-gruppe genannt.

Halogenatome als Substituenten der Ringe A und B sind Fluor-, Chlor- oder Bromatome, während als Alkylgruppen bzw. Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen z.B. Methyl-,

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Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Tert.butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, Hexyl- oder Isohexylgruppen bzw. Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, 2,2-Dimethylpropoxy-, Hexyloxy- oder Isohexyloxy-gruppen in Betracht kommen. Vorzugsweise ist ein Substituent des Ringes A Fluor, Brom, die Trifluormethylgruppe und vor allem Chlor oder die Nitrogruppe. Ein solcher Substituent befindet sich insbesondere in 8-Stellung. Der Ring B ist vorzugsweise unsubstituiert oder .durch Fluor, Chlor, Brom, die Trifluormethylgruppe oder die Nitrogruppe in beliebiger Stellung, insbesondere jedoch durch Fluor oder Chlor in o-Stellung, substituiert.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre 5-Oxide und die entsprechenden Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken zentraldämpfend,, insbesondere antikonvulsiv, antiaggressiv und narkosepotenzierend, und hemmen somatische Reflexe. Die antikonvulsive Wirksamkeit lässt sich z.B. im Pentetrazolkrampf-Test an der Maus mit Dosen ab ca. 0,1 mg/kg per os und im Strychninkrampf-Test an der Maus mit Dosen ab ca. 1,0 mg/kg per os feststellen. Im Vergleich zu den ausgeprägten pharmakologischen Wirkungen ist die Toxizität der Verbindungen der allgemeinen Formel I gering. In Beobachtungstests an ver-

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schiedenen Versuchstieren lässt sich eine starke Sedation ohne oder mit nur geringer Verminderung der Reaktion auf äussere Reize feststellen. Die zentraldämpfenden, insbesondere antikonvulsiven Eigenschaften sowie weitere Wirkungsquälitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. z.B. W. Theobald und H.A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13, 122 (1963) sowie W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. Γ7., 561 (1967)] erfasst werden können, charakterisieren die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre 5-Oxide sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren als Wirkstoffe für Psychosedativa (Tranquilizers), Muskelrelaxantien und Antikonvulsiva, die z.B. zur Behandlung von Erregungs- und Spannungszuständen sowie zur Behandlung der Epilepsie verwendet werden können.

Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R₁ Wasserstoff oder eine Methylgruppe ist, R„ und R„ Wasserstoff und/oder niedere Alkylgruppen oder zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom die 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder 4-Methyl-l-piperazinylgruppe darstellen, der Ring A unsubstituiert oder durch ein Halogenatom bis Atomnummer 35, die Nitro- oder Trifluormethylgruppe substituiert ist und der Ring B entweder unsubstituiert oder durch einen der für den Ring A genannten Substituenten substituiert ist, wobei vorzugsweise mindestens

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_ ~I

einer der Ringe A und B einen der genannten Substituenten trägt. Besonders wertvoll sind innerhalb dieser Verbindungsgruppe einerseits Verbindungen mit einem der obengenannten Substituenten, insbesondere der Trifluormethylgruppe und vor allem Chlor oder der Nitrogruppe, im Ring A in 8-Stellung und anderseits solche mit unsubstituiertem oder in ortho-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiertem Ring B und vor allem jene Verbindungen, welche die genannten Substitutionsmerkmale für die Ringe A und B auf sich vereinigen und zugleich Wasserstoff als R, und Aethylgruppen oder insbesondere Wasserstoff und/oder Methylgruppen als R„ und R~ aufweisen, wie das 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a] [1,4] benzodiazepin-2-carboxamid, das Ν,Ν-Dimethyl- und das N,N-Diäthyl-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carboxamid und entsprechende Verbindungen mit der 6-(o-Fluorphenyl)- 6-(o-ChIorphenyl)-gruppe anstelle der 6-Phenylgruppe, wie das 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxamid, das N,N-Dimethyl-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a] [1,4] benzodiazepin-2-carboxamid, das N-Methyl-, das N-Aethyl- und das N,N-Di"äthyl-6- (o-fluorphenyl)-8-chlor~4H-s-triazolo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxamid, das 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxamid, das N-Methyl-, das Ν,Ν-Dimethyl- und das

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N,N-Diäthyl-6- (o-chlorphenyl) -S-chlor-^-H-s-triazolo
[1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carboxamid sowie das N,N-Dimethyl-6-phenyl-8-nitro-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxamid und das N,N-Dimethyl-6-phenyl-8-(trifludrmethyl)-4H-s-triazolo[1,5-a]il,4]benzodiazepin-2-carboxamid.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre 5-Oxide und ihre Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel II,

(II)

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in welcher R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen Carbonsäure oder das 5-Oxid einer solchen Verbindung, mit einer Verbindung der allgemeinen . Formel III,

H-N (III)

in welcher R2 und R₃ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer solchen Verbindung umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt gegebenenfalls zu seinem 5-Oxid oxidiert oder gewünschtenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt. Zur Ausführung dieses Verfahrens wird beispielsweise eine Carbonsäure der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines Carbodiimide, wie z.B. Dicyclohexyl-carbodiimid, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, umgesetzt. Niedere Alkylester, wie z.B. die Methylester oder Aethylester der Carbonsäuren der allgemeinen Formel II, lassen sich bereits in der Kälte oder nötigenfalls unter Erwärmen sowie ge-

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gebenenfalls im geschlossenen Gefäss mit Verbindungen der allgemeinen Formel III zu den entsprechenden Amiden der allgemeinen Formel I umsetzen. Ferner kann man auch Amide der allgemeinen Formel I durch Erhitzen mit Verbindungen der allgemeinen Formel III in andere unter die allgemeine Formel I fallende Amide überführen.

Als weitere reaktionsfähige funktioneile Deriva.£&~aEp.n Carbonsäuren der allgemeinen Formel II eignen sich die Halogenide, insbesondere die Chloride, und Anhydride, insbesondere die gemischten Anhydride mit Kohlensäurehalbestern. Diese funktionellen Derivate werden mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. einer starken tertiären organischen Base, wie Triäthylamin, N-Aethyl-diisopropylamin, Pyridin oder s-Collidin, die im Ueberschuss auch als Reaktionsmedium dienen kann, oder in Gegenwart eines Ueberschusses der Reaktionskomponente der allgemeinen Formel III in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels,

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wie z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol oder Dimethylformamid, umgesetzt. Als weitere Derivate der Carbonsäuren der allgemeinen Formel II kommen z.B. deren p-Nitrophenylester und Cyanine thy !ester in Betracht, die mit Verbindungen der allgemeinen Formel III in inerten organischen Lösungsmitteln,, nötigenfalls unter Erwärmen, umgesetzt werden. Unter analogen Bedingungen werden die 1-Imidazolide der Carbonsäuren der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel III umgesetzt.

Als reaktionsfähige funktionelle Derivate von Verbindungen der allgemeinen Formel III, welche direkt mit Säuren der allgemeinen Formel II umgesetzt werden können, seien die von Verbindungen der allgemeinen Formel III mit einem Wasserstoffatom als R₃ abgeleiteten Isocyanate und Isothiocyanate genannt. Diese werden mit den Säuren der allgemeinen Formel II erhitzt, bis die äquimolare Menge Kohlendioxid bzw. Kohlenoxysulfid freigesetzt ist. Die Reaktionen mit Isocyanaten und Isothiocyanaten können in Anoder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels von genügend hohem Siedepunkt bzw. -bereich durchgeführt werden. Als weitere reaktionsfähige funktionelle Derivate von Verbindungen der allgemeinen Formel III mit einem Wasserstoff atom als Ro sind ferner z.B. die durch Umsetzung dieser Amine mit Trirnethylsilylchlorid in inerten, wasserfreien

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organischen Lösungsmitteln erhältlichen N-Trimethylsilylderivate zu nennen, die sich mit reaktionsfähigen funktioneilen Derivaten der Säuren der allgemeinen Formel II in inerten organischen Lösungsmitteln zu N-TrimethylsilyL-derivaten von Amiden der allgemeinen Formel. I umsetzen, aus welchen beim Zersetzen mit Wasser oder niederen Alkanolen die gewünschten Amide entstehen.

Als funktioneile Derivate von solchen Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen weder R„ noch R, ein Wasserstoffatom ist, werden z.B. deren N-Chlorcarbonylderivate mit Salzen, z.B. Alkalisalzen, von Carbonsäuren der allgemeinen Formel II in An- oder Abwesenheit inerter organischer Lösungsmittel umgesetzt und die Reaktionsgemische erhitzt, bis die äquimolare Menge Kohlendioxid aus den primär gebildeten Carbonsäure-Carbaminsäure-Anhydriden freigesetzt ist."Ebenfalls von Verbindungen der allgemeinen Formel III mit von Wasserstoff verschiedenen Resten R„ und R~ lassen sich Schwefligsäure-monoalkylester-amide und Phosphorigsäureo-phenylendiester-amide ableiten, die bei der Umsetzung mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel II in organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Pyridin, Dioxan oder Dimethylformamid bzw. Benzol, die gewünschten Amide der allgemeinen Formel I liefern.

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Die Herstellung der Carbonsäuren der allgemeinen Formel II und ihrer reaktionsfähigen funktioneilen Derivate wird weiter unten erläutert. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III und reaktionsfähige Derivate derselben sind in grb'sserer Zahl bekannt und weitere analog den bekannten herstellbar.

Nach einem zweiten Verfahren stellt man die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre 5-Oxide und ihre Säureadditionssalze her, indem man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,

CH - R-,

(IV)

in welcher R,, R„ und R- die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, mit Ammoniak oder Hexamethylentetramin umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt

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der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls zu seinem 5-Oxid oxidiert oder gewünschtenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt. Bei der verfahrensgemässen Umsetzung wird die reaktionsfähige Estergruppe durch die Aminogruppe ersetzt; zugleich tritt unter Was serab spaltung Ringschluss ein·.· Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur oder massig erhöhten Temperaturen, d.h. vorzugsweise zwischen 20 und 100 C in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Das Ammoniak kann als solches oder in Form der konzentrierten wässrigen Lösung, vorzugsweise in grösserem Ueberschuss, eingesetzt und als inertes organisches Lösungsmittel z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Aethanol, Butanol oder bei Verwendung von trockenem Ammoniak z.B. auch Benzol oder Toluol verwendet werden. Als reaktionsfähige Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel IV, deren Herstellung weiter unten erläutert ist, kommen beispielsweise die Chloride und insbesondere die aus diesen vorzugsweise unmittelbar vor der Umsetzung mit Ammoniak in situ hergestellten Jodide in Betracht ,

Ein drittes, mit dem zweiten verwandtes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel V,

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(ν)

in welcher

Y die Aminogruppe oder eine in diese durch Reduktion oder Solvolyse in situ Uberf lihrbare, stickstoffhaltige

Gruppe bedeutet,

^Rl' ^R2 ^un(* % ^^{e unter} der Formel I angegebene Bedeutung haben und der Ringe A und B, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, cyclisiert bzw. einer Reduktion oder Solvolyse unter cvclisierenden Bedingungen unterwirft und das erhaltene Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel I gewtlnschtenfalls zu seinem 5-Oxid oxidiert oder gewUnschtenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure Überführt.

Die Cyclisierung von Verbindungen der allgemeinen

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Formel V, in denen Y eine freie Aminogruppe ist, kann in Anoder Abwesenheit eines Kondensationsmittels und vorzugsweise in einem Lösungsmittel vorgenommen werden. Als Kondensationsmittel eignen sich beispielsweise tertiäre organische Basen wie Pyridin oder Triäthylamin, und ferner z.B. Sulfonsäuren, wie o- oder p-Toluolsulfonsäure. Geeignete Lösungsmittel sind insbesondere polare Lösungsmittel, wie z.B. niedere Alkanole. Die Cyclisierung wird vorzugsweise bei 50-120° C, nötigenfalls im geschlossenen Gefäss, durchgeführt.

Als durch Reduktion in die Aminogruppe ÜberfUhrbare Gruppe Y kommt insbesondere die Azidogruppe in Betracht. Zur Reduktion und gleichzeitigen Cyclisierung von unter die allgemeine Formel V fallenden Azidoverbindungen kann z.B. Triphenylphosphin verwendet werden. Dessen Einwirkung erfolgt vorzugsweise bei Raumtemperatur oder massig erhöhter Temperatur, d.h. zwischen ca. 20° und 100° C in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder Benzol. Unter Stickstoffentwicklung entsteht aus der Azidogruppe zunächst eine N-(Triphenylphosphoranyliden)-aminogruppe, die sogleich mit der Keto-

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. - 17 -

gruppe unter Ringschluss und Bildung der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I reagiert. Dabei wird Triphenylphosphinoxid freigesetzt, somit kann die Gesamtreaktion als Reduktion betrachtet werden. Als weiteres reduzierendes Mittel eignet sich Zinn(II)-chlorid, das z.B. in niederalkanolisch-wässriger, insbesondere äthanolisch-wMssriger Alkalilauge, insbesondere Natronlauge, bei Temperaturen zwischen ca. O und Siedetemperatur angewendet wird. Ferner kommt auch die Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysator, z.B. von Palladium-Kohle-Katalysatoren, Platinoxid oder Raney-Nickel, in einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Aethanol, Methanol oder Tetrahydrofuran, bei Normaldruck und massig erhöhter Temperatur in Betracht.

Als Reste Y, die durch Solvolyse in die Aminogruppe Übergeführt werden können, kommen beispielsweise Acylamide, Diacylamide und insbesondere die Phthalimidogruppe in Betracht. Die Solvolyse und gleichzeitige Cyclisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel V, in denen Y eine Phthalimidogruppe ist, kann insbesondere mit Hydrazin, z.B. als Hydrat eingesetzt, in einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Aethanol, dem zur Verbesserung des Lösungsvermögens vorzugsweise noch ein Halogenkohlenwasserstoff, wie Chloroform, beigefügt wird, bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur

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des Reaktionsgemisches, vorzugsweise zwischen ca. 20° und 6Ö C, erfolgen.

Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V ist weiter unten erläutert.

Nach einem vierten Verfahren stellt man ebenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre 5-Oxide und ihre Säureadditionssalze her, indem man einen Aldehyd der allgemeinen Formel VI,

(VI)

in welcher R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, mit einer Verbindung der weiter oben angegebenen allgemeinen Formel III, in welcher R„ und R^ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Alkalimetallcyanids und eines selektiven Oxidationsmittels umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt gewünschtenfalls

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zu seinem 5-Oxid oxidiert oder gewünschtenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt. Als Alkalimetallcyanid verwendet man beispielsweise Kaliumcyanid und insbesondere Natriumcyanid. Unter selektiven Oxidationsmitteln sind solche zu verstehen, die unter den Reaktionsbedingungen die Aldehydgruppe des Ausgangsstoffes der Formel VI nicht angreifen, dagegen die Hydroxymethylengruppe des intermediär gebildeten Cyanhydrine zur Carbonylgruppe zu oxidieren vermögen. Ein geeignetes Oxidationsmittel ist das Mangandioxid, vor allem in der von J. Attenburrow et al., J.Chem.Soc. 1952, 1104, beschriebenen aktiven Form. Die Reaktionen mit Mangandioxid werden vorzugsweise in Isopropanol oder in einem andern, niederen sekundären Alkanol, dem ein weiteres, unter den Reaktionsbedingungen inertes organisches Lösungsmittel, vorzugsweise ein solches mit gutem Lösungsvermögen für die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI, wie beispielsweise Dioxan, beigefügt sein kann, in der Kälte, z.B. zwischen -10 C und +10 C, vorzugsweise um 0 C, durchgeführt. Bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel VI verwendet man beispielsweise einen grösseren Ueberschuss an der Verbindung der allgemeinen Formel III, wie auch an Alkalimetallcyanid, z.B.. die ca. 5-fach molare Menge an letzterem und einen noch grösseren Ueberschuss, z.B. die ca. 20-fach molare Menge Mangandioxid, bei einer Reaktionsdauer von 2 bis 6,

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- 20 vorzugsweise ca. 4 Stunden. , _{Λ A} _

Die Umwandlung der erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre 5-Oxide oder in ihre Säureadditionssalze ist weiter unten näher erläutert.

Die als Ausgangsstoffe benötigten Aldehyde der allgemeinen Formel VI sind ihrerseits neue Verbindungen. Sie können beispielsweise aus niederen Alkylestern von Carbonsäuren der allgemeinen Formel II, deren Herstellung weiter unten erläutert ist, entweder in zwei Stufen durch Reduktion der genannten Ester mittels Lithiumaluminiumhydrid in einem ätherartigen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei Temperaturen um 0 C und schonende Oxidation der erhaltenen Hydroxymethy!verbindungen, z.B. mittels Mangandioxid in Benzol bei dessen Siedetemperatur, oder direkt durch Reduktion der genannten Ester mittels Natrium-bis-(äthoxymethoxy)-aluminiumhydrid in abs. Toluol erhalten werden.

Als Oxidationsmittel für die gewünschtenfalls an die vorstehend genannten Herstellungsverfahren anschliessende Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre 5-Oxide eignen sich vorzugsweise Wasserstoffperoxid oder Persäuren bei einer Temperatur von ca. 0 bis 70 C. Geeignete Persäuren sind z.B. Peressigsäure oder Benzopersäuren, wie Benzopersäure oder insbesondere m-Chlorbenzopersäure. Die Oxidationsmittel werden vorzugsweise in einem Lösungsmittel eingesetzt, z.B. Peressigsäure in Essigsäure und Benzopersäure in Halogenkohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid oder Chloroform.

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Die Bildung von Säureadditionssalzen ist weiter unten näher erläutert.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch solche Modifikationen der vorstehend genannten Verfahren, bei denen man ein Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt vorkommenden Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes verwendet. Anstelle von Racematen optisch aktiver Verbindungen kann man als Ausgangsstoffe auch einzelne optische Antipoden oder bei Vorliegen von Diastereomerie ein bestimmtes Racemat verwenden. Auch solche Ausgangsstoffe können gegebenenfalls in Form von Salzen eingesetzt werden.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II für das erstgenannte Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden z.B. wie folgt erhalten:

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Man geht von Verbindungen der allgemeinen Formel VI aus,

(VI)

in welcher die Ringe A und B, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können. Solche Verbindungen sind in der Literatur beschrieben, z.B. das 2-Amino-5-chlorbenzophenon [vgl. F.D. Chattaway, J.Chem.Soc. 85^ 344 (1904)], das 2-Amino-2',5-dichloracetophenon !vgl. L.H. Sternbach et al., J.Org.Chem. 2(3, 4488 (1961)] sowie das 2-Amino-5-chlor-2'-fluorbenzophenon und weitere [vgl. L.H. Sternbach et al., J.Org.Chem. 2J_, 3781-3788 (1962)]. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI werden diazotiert und anschliessend die erhaltenen Diazoniumsalze mit (2-Chloralkanamido)-malonsäure-diäthylestern, deren Chloralkanamido-gruppe höchstens 5 Kohlenstoffatome aufweist, wie z.B. (2-Chloracetamido)-malonsäure-diäthylester [vgl. Ajay Kumar Böse,

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J.Indian Chem.Soc. 3U, 108-110 (1954)], zu den entsprechenden (2-Chloralkanamido)*(2-benzoyl-phenylazo)-malonsäure-diäthylestern gekuppelt. Dann führt man die Kupplungsprodukte durch aufeinanderfolgende Einwirkung von Natriumhydroxid und Salzsäure in die Verbindungen der allgemeinen Formel VII,

COOH

(VIi)

in welcher R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, über. Diese Verbindungen werden analog zum zweitgenannten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, vorzugsweise nach Vorbehandlung mit Kaliumiodid, mit wässrigem Ammoniak oder ferner mit Hexamethylentetramin umgesetzt, wobei das Chlorbzw. Jodatom durch die Aminogruppe ersetzt wird und gleichzeitig unter Wasserabspaltung Ringschluss zu den Carbon-

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säuren der allgemeinen Formel II eintritt. Man kann auch die Verbindungen der allgemeinen Formel IX zunächst, nach Vorbehandlung mit Kaliumjodid, mit Natriumazid zu Verbindungen der allgemeinen Formel VIII,

COOH

- R,

(VIII)

umsetzen, in welcher R-, die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII werden hierauf analog zum drittgenannten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Triphenylphosphin unter Stickstoffentwicklung zu Carbonsäuren der allgemeinen Formel II cyclisiert.

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Gemäss einer besonders für die Herstellung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel II mit einem Halogenatom als Substituent des Ringes B bzw. deren niederen Alkylestern vorteilhaften Variante der obigen Reaktionsfolge wird die Einwirkung von Natriumhydroxid auf die obenerwähnten (2-Chlorälkanamido)-(2-benzoyl-phenylazo)-malonsäure-diäthylester, deren Benzoylrest bzw. Phenylrest die für den Ring B bzw. A angegebenen Substituenten tragen kann, unter milden Bedingungen, d.h. unter Verwendung der höchstens doppeltmolaren Menge Natriumhydroxid in stark verdünnter organisch-wässriger Lösung bei ca. 10 C bis Raumtemperatur, durchgeführt und das Reaktionsgemisch vor der Aufarbeitung neutralisiert. Auf diese Weise erhält man anstelle der Carbonsäuren der allgemeinen Formel VII deren Aethylester der allgemeinen Formel VIIa,

COO-CH₉-CHo I ■

CH - R₁

(VIIa)

in welcher R die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können. Die Aethylester

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der allgemeinen Formel Vila lassen sich, wie die entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel VII, durch Ringschlussreaktionen analog dem zweitgenannten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, z.B. durch Umsetzung mit Ammoniak oder vorzugsweise mit Hexamethylentetramin, in die Aethylester von Carbonsäuren der allgemeinen Formel II Überführen und diese entweder zu den freien Carbonsäuren hydrolysieren oder direkt als Ausgangsstoffe im erstgenannten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I verwenden.

Ferner kann man die obenerwähnten (2-Chloralkanamido)-(2-benzoyl-phenylazo)-malonsäurediäthylester, deren Benzoylrest bzw. Phenylrest für den Ring B bzw. A angegebenen Substituenten tragen kann, auch mit Ammoniak in wässrig-organischer Lösung, z.B. mit einem Gemisch von konz. wässrigem Ammoniak und Dimethylformamid, umsetzen. Unter milden Bedingungen und mit niedriger Ammoniakkonzentration kann der Aethylester der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel VII erhalten werden, doch kann man die Reaktionsbedingungen auch derart wählen, dass in situ auch das aliphatisch gebundene Chloratom mit Ammoniak reagiert und der zweite Ringschluss zum Aethylester der entsprechenden Carbonsäure der allgemeinen Formel II erfolgt. Gewünschtenfalls kann durch weitere Verlängerung der Reaktionsdauer und/oder höhere Ammoniakkonzontratxon sowie nötigenfalls

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-Zl-

23CT43 07

Erhöhung der Temperatur, schliesslich auch die Ammonolyse der beim Ringschluss entstandenen Ester von Carbonsäuren der allgemeinen Formel II zu N-unsubstituierten Amiden der allgemeinen Formel I gemäss dem erstgenannten Herstellungsverfahren für diese Verbindungen vollzogen werden.

Anstelle von (2-Chloralkanamido)-2-benzoyl-phenylazo)-malonsäurediäthylesternl<ann man für die vorgenannten Reaktionsfolgen auch andere niedere Dialkylester verwenden, z.B. vor allem für die zuletzt genannte Variante mit in situ anschliessender Ammonolyse die Dimethylester. Ferner kann man auch, insbesondere fUr die Variante der Bildung des Triazolringes und in situ folgendem Ringschluss zur Bildung des Diazepinringes mittels Ammoniaklösungen, anstelle von (2-Chlöralkanamido)-verbindungen (2-Bromalkanamido)-verbindungen verwenden.

Aus den Carbonsäuren der allgemeinen Formel II werden gewünschtenfalls reaktionsfähige funktioneile Derivate nach üblichen Methoden hergestellt. Beispielsweise erhält man durch Einwirkung von Überschüssigem Thionylchlorid bei

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dessen Siedetemperatur und Entfernen des Ueberschusses an Thionylchlorid im Vakuum die Chloride von Carbonsäuren der allgemeinen Formel Π, meist als Gemische mit ihren Hydrochloriden. Diese Gemische werden vorzugsweise direkt mit einem entsprechend dem anwesenden Chlorwasserstoff erhöhten Ueberschuss an Verbindungen der allgemeinen Formel III umgesetzt. Niedere Alkylester von Carbonsäuren der allgemeinen Formel II erhält man z.B. durch Kochen " der Carbonsäuren in den als Esterkomponente gewünschten, mit Chlorwasserstoff gesättigten niederen Alkanolen. Ferner erhält man z.B. gemischte Anhydride mit Alkoxyameisensäuren durch Umsetzung der Carbonsäuren der allgemeinen Formel II mit niederen Chlorameisensäurealkylestern in der Kälte in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Triäthylamin, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran. Zur Herstellung der 1-Bnidazolide der Carbonsäuren der allgemeinen Formel II lässt man z.B. letztere bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur auf 1,1-Carbonyldiimidazol einwirken, bis die Kohlendioxidentwicklung beendet ist. Die p-Nitrophenylester erhält man z.B. durch Umsetzung der Carbonsäuren der allgemeinen Formel II mit p-Nitrophenol in Gegenwart von N^N'-Dicyclohexyl-carbodiimid in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in der Kälte.

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Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV für das zweitgenannte Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden beispielsweise erhalten, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel VII durch Kochen mit überschüssigem Thionylchlorid in ihre Säurechloride Überführt und letztere mit der mindestens zweifach molaren Menge, vorzugsweise jedoch einem grösseren Ueberschuss an einer Verbindung der allgemeinen Formel III in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform oder Methylenchlorid, umsetzt und nachher gewünschtenfalls das anstelle der Hydroxylgruppe befindliche Chloratom z.B. durch Umsetzung mit Methansulfonsäure- oder p-ToluolsulfonsMure-Natriumsalz durch eine Methansulfonyloxy- bzw. ρ-Toluolsulfonyloxygruppe, ferner z.B. mittels Kaliumbromid durch Brom oder, vorzugsweise unmittelbar vor der erfindungsgemässen Reaktion mit Ammoniak, mittels Kaliumiodid durch Jod ersetzt.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V mit einer Aminogruppe als Rest Y flir das drittgenannte Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält man z.B. durch Umsetzung von reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel IV, insbesondere der in situ aus den Chloriden mittels Kaliumiodid hergestellten Jodide, mit Ammoniak

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unter milden Bedingungen, vorzugsweise bei ca. 0-5° G in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, Methanol oder Aethanol. Zusammen mit der nachfolgenden, erfindungsgemässen Cyclisierung, d.h dem drittgenannten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I bildet diese Umsetzung somit eine zweistufige Variante zum zweitgenannten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V mit einer Azidogruppe als Rest Y erhält man beispielsweise durch analoge Umsetzung von reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Natrium- oder Kaliumazid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylsulfoxid.

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V mit einem durch Solvolyse in die Ammoniakgruppe liberfUhrbaren Rest Y, wie z.B. mit einer Acylamido-, Diacylamido- oder insbesondere der Phthalimidogruppe, kann man ebenfalls von reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel IV ausgehen und diese mit Alkalimetallderivaten von Amiden oder Imiden, wie z.B. mit Phthalimid-Kalium umsetzen. Indessen kann man auch zu solchen Verbindungen gelangen, indem man zunächst die weiter oben genannten Diazoniumsalze von Verbindungen der

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allgemeinen Formel VI mit (2-Acylamido-alkanamido)-,
(2-Diacylimido-alkanamido- oder (2-Phthalimido-alkanamido) malonsäure-diäthylestern,insbesondere mit (2-Phthalimidoacetamido)-malonsäure-diäthylestern,anstatt mit (2-Chloralkanamido)-malonsäure-diäthylestern kuppelt und die
Kupplungsprodukte durch aufeinanderfolgende Einwirkung
von Natriumhydroxid und Salzsäure in Analoge zu Verbindungen der allgemeinen Formel VII überführt, die anstelle eines Chloratoms eine Acylamido-, Diacylimido- oder insbesondere eine Phthalimidogruppe tragen. Aus diesen
Carbonsäuren stellt man anschliessend in einer oder
vorzugsweise zwei Stufen, d.h. z.B. über die Carbonsäurechloride oder die niederen Alkylester, analog zum erstgenannten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wie auch analog zur Herstellung von reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel IV die unter die allgemeine Formel V fallenden
Carboxamide her.

Die nach den erfindungsgemessen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise verwendet man zur Salzbildung die ChlorwasserStoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Per-

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chlorsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure oder Citronensäure, vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie z.B. von Aceton, Methanol, Aethanol, Aether oder deren Gemischen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie " -ihre 5-Oxide und die entsprechenden, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze v/erden vorzugsweise peroral oder rektal verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 0,Ol und 2 mg/kg flir Warmbluter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten oder Suppositorien, enthalten vorzugsweise 0,5-25 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes, d.h. einer Verbindung der allgemeinen Formel I, ihres 5-Oxides oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes dieser Stoffe. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Poiyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere Überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungs-

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mittelgemischen gelösten Lack. Diesen Ueberz'ügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersten enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit oder Ascorbinsäure.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragees und Suppositorien näher erläutern:

a) 50,0 g NjN-Dimethyl-o-phenyl-e-chlor-^-striazolo[lj5-aHlj4]benzodiazepin-2-carboxamid werden mit 500 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk, 10 g Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10'000 Tabletten von je 105 mg Gewicht und 5 mg Wirkstoffgehalt, die gewUnschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

b) 1,0 g N,N-Dimethyl-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carboxamid werden

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mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciümaioxia gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Aethylcellulose und 6 g Stearin in ca. 70 ml Isopropy!alkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph.HeIv. V) granuliert. Das Granulat wird ca. 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb Ill-IIIa geschlagen. Hierauf wird es mit 16 g Maisstärke, 16 g Talk und 2 g Magnesrumstearat vermischt und zu 1000· Dragee-Kernen gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2 g Lacca, 7,5 g arabischem Gummi, 0,15 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Siliciumdioxid, 25 g Talk und 53,35 g Zucker Überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 161,0 mg und enthalten je 1,0 mg Wirkstoff.

c) 5,0 g N,N-Diäthyl-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a] [1,4] benzodiazepin-2-carboxamid und 1995 g fein geriebene" Suppositoriengrundmasse (z.B. Kakaobutter) werden gründlich gemischt und dann geschmolzen. Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1000 Suppositorien von 2 g gegossen. Sie enthalten je 5 mg Wirkstoff.

Als Wirkstoff für Tabletten, Dragees und Suppositorien können ebensogut auch dieselben Mengen N,N-Diäthyl-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxamid oder N,N-Dimethyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-striazolo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-earboxamid verwendet werden.

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Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Gelsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

5,08 g (0,015 Mol)'6-Phenyl~8-chlor-4H-s-triazolo [1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carbonsäure werden mit 50 ml Thionylchlorid eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Die klare gelbe Lösung wird bei 40 im Vakuum eingedampft und der Rückstand zur totalen Entfernung des Thionylchlorids nochmals in 100 ml abs. Toluol gelöst und wieder eingedampft.

Das erhaltene rohe Gemisch von 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carbonylchlorid und dessen Hydrochlorid wird mit einer Lösung von 22 g (0,3 Mol) Diethylamin in lOO ml abs. Dioxan übergössen und eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch bei 40° im Vakuum eingedampft und der Rückstand im Gemisch von 250 ml Chloroform und 100 ml Wasser gelöst. Die organische Phase wird noch zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei 40° im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Benzol-Hexan und erhält nach dem Trocknen im Vakuum das N,N-Diäthyl-6-phenyl-8-chlor-4H~s-triazolo[l,5-a]{l,4]benzodiazepin-2-carboxamid vom Smp. 175-177 .

In analoger Weise erhält man unter Verwendung der nachstehend genannten Amine anstelle des Diäthylamins die unten genannten Endstoffe:

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mit 13,5 g (0,3 Mol) Dimethylamin das N,N-Dimethyl-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carboxamid vom Smp. 135-137 (aus Methylenchlorid-Hexan);

mit 9,3 g (0,3 Mol) Methylamin das N-Methyl-ö-phenyl-S-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a] [1,4]benzodiazepin-2-carboxamid;

mit 13,5 g (0,3 Mol) Aethylamin das N-Aethyl-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxamid;

mit 18 g (0,3 Mol) Isopropylamin das N-Isopropyl-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxamid;

mit 21,3 g (0,3 Mol) Pyrrolidin das l-[(6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-yl)-carbonyl]-pyrrolidin;

mit 25,5 g (0,3 Mol) Piperidin das l-[(6-Phenyl-8-chlor-4H-striazolo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-2-yl)-carbonyl]-piperidin;

mit 26 g (0,3 Mol) Morpholin das 4-[(6-Phenyl-8-chlor-4H-striazolo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-2-yl)-carbonyl]-morpholin;

mit 15 g (0,15 Mol) 1-Methyl-piperazin und Verwendung von 250 ml Methylenchlorid und 100 ml 0,1-n. Natronlauge anstelle von Chloroform-Wasser zum Lösen des Eindampfrückstandes des Reaktionsgemisches das l-[(6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a] [1,4]benzodiazepin-2-yl)-carbonyl]-4-methyl-piperazin.

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Ebenfalls analog erhält man unter Verwendung ^s der nachstehend angegebenen, stets 0,015 Mol entsprechenden Mengen von substituierten 6-Phenyl-4H-s-triazolo[l,5-aJ[1,4] benzpdiazepin-2-carbonsäuren und 22 g (0,3 Mol) Diethylamin bzw. 13,5 g (0,3 Mol) Dimethylamin die entsprechenden Amide:

ausgehend von 5,60 g 6- (o-Chlorphenyl)-8-ehlor-4H-striazolo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carbonsäure das N,N-Diäthyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][1,4] benzodiazepin-2-carboxamid vom Smp. 156-158 (aus Isopropanol) und das N,N-Dimethyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4]benzodiazepin-2-carboxamid vom Smp. 142-145° (aus Isopropanol),·

ausgehend von 5,35 g 6-(o-Fluorphenyl)-8-ehlor-4H-striazolo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carbonsäure das N,N-Diäthyl-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][1,4] benzodiazepin-2-carboxamid vom Smp. 200-202° (aus Isopropanol) und das N,N-Dimethyl-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxamid vom Smp. 180-182 (aus Isopropanol);

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ausgehend von 6,10 g 6-(a,a,a-Trifluor-o-tolyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure das Ν,Ν-Diäthyl- und das N,N-Dimethyl-6-(a,a,a-trifluor-otolyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a]{l,4]benzodiazepin-2-carboxamid;

ausgehend von 4,83 g 6-Phenyl-8-fluor-4H-s-triazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-carbonsäure das Ν,Ν-Diäthyl- und das N,N-Dimethyl-6-phenyl-8-fluor-4H-s-triazoloIl,5-a]I1,4]benzodiazepin-2-carboxamid;

ausgehend von 5,75 g 6-Phenyl-8-brom-4H-s-triazolo{l,5-a] [1,4] benzodiazepin-2-carbonsäure das Ν,Ν-Diäthyl- und das N₃N-Dimethyl-6-phenyl-8-brom-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxamid.

Die 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolotl,5-a]Il,4-benzodiazepin-2-carbonsäure wird wie folgt hergestellt:

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a) Eine Lösung von 58,0 g (0,25 Mol) 2-Amino-5-chlor-benzophenon [vgl. F.D. Chattaway, J.Chem.Soc. 85_, 344 (1904)] in 310 ml Eisessig-konz. Salzsäure (4:1) wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 50 ml (0,25 Mol) wässriger Natriumnitritlösung diazotiert. Die erhaltene Diazoniumsalzlösung versetzt man mit 150 g Eis und tropfenweise rasch mit einer Lösung von 52,4 g (0,208 Mol) (2-Chloracetamido)-malonsäurediäthylester [vgl. Ajay Kumar Böse, J. Indian Chem.Soc. JH₁, 108-110 (1954)1 in 600 ml Aceton. Anschliessend tropft man bei 5-10 im Laufe von 20 Minuten eine Lösung von 276,0 g (2 Mol) Kaliumcarbonat in 500 ml Wasser zu, rührt noch eine Stunde weiter und fügt dann Benzol und gesättigte Natriumchloridlösung zu. Die Benzollösung wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 121 g rohen (2-Chloracetamido)-(2-benzoyl-4-chlorphenylazo)-malonsäurediäthylester.

b) Der gemäss a) erhaltene rohe Diäthylester wird in 1,5 Liter Dioxan gelöst. Zur erhaltenen Dioxanlösung fügt man 36 g (0,9 Mol) Natriumhydroxid, gelöst in 2 Liter Wasser, rührt das Gemisch 30 Minuten und dampft dann das Dioxan im Vakuum ab. Der Rückstand wird mit 500 ml Wasser verdünnt, 20 g Aktivkohle zugefügt, das Gemisch gut umgerührt und über gereinigte Diatomeenerde filtriert. Man fügt zum Filtrat unter gutem Rühren 2-n. Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion, saugt die ausgefallene

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Carbonsäure ab, wäscht mit Wasser nach und kristallisiert sie aus heissem Methanol um. Die erhaltene 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl) -5- (chlormethyl) -IH-1,2 ^-triazol-S-carbonsäure sintert bei 137-138° und schmilzt unter Zersetzung bei 169-171°. Die Kristalle enthalten eine äquimolare Menge Methanol.

Analog a) und b) erhält man

unter Verwendung von 66,5 g (0,25 Mol) 2-Amino-2',5-dichlorbenzophenon die l-[2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-lH-l,2,4-triazol-3-carbonsäure, Smp. 170-175° (Zersetzung; Substanz aus Lösung in wässrigem Ammoniak ausgefällt mit 2-n. Salzsäure);

unter Verwendung von 62,5 g (0,25 Mol) 2-Amino-5-chlor-2'-fluorbenzophenon die l-[2-(o-Fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-lH-l,2,4-triazol-3-carbonsäure,(erstarrter Schaum);

unter Verwendung von 75,0 g (0,25 Mol) 2-Amino-5-chlor-2^f-(trifluormethyl)-benzophenon die l-[2-(α,α,α-Trifluor-o-tolyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-lH-l,2,4-triazol-3-carbonsäure;

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unter Verwendung von 53,8 g (0,25 Mol) 2-Amino-5-fluorbenzophenon die 1- (2-Benzoyl-4-f luorphenyl) -5- (chlormethyl) · lH-l,2,4-triazol-3-carbonsäure;

unter Verwendung von 69,0 g (0,25 Mol) 2-Amino-5-brombenzophenon die 1-(2-Benzoyl-4-bromphenyl)-5-(chlormethyl)-IH-1,2 ,A-triazol-S-carbonsäure.

c) 33,2 g (0,20 Mol) Kaliumiodid werden in 85 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung verdünnt man mit 850 ml Dioxan und fügt bei 25° unter Rühren 71,5 g (0,175 Mol) der nach b) hergestellten 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-(chlormethyl) lH-l,2,4-triazol-3-carbonsäure, welche eine äquimolare Menge Methanol enthalt, zu. Die Reaktionslösung wird eine Stunde auf 45-50 erwärmt, mit 0,5 Liter wässrigem Ammoniak versetzt, das Gemisch 2 Stunden auf 45-50 erwärmt und im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in 2 Liter Wasser und versetzt die Lösung mit 2-n. Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion. Die freie Carbonsäure fällt aus; sie wird abgesaugt, mit

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Wasser neutral gewaschen, mit Methanol nachgewaschen und im Vakuum bei 120-130° getrocknet. Die erhaltene 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazole»[1,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-carbonsMure zersetzt sich bei 170 .

In analoger Weise erhält man

aus 72,0 g (0,175 Mol) l-[2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-lH-l,2,4-tria2ol-3-carbonsäure die 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carbonsäure, Smp. 190-195° (Zersetzung; aus Methanol);

aus 69,0 g (0,175 Mol) 1-Ϊ2-(o-Fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-lH-l,2,4-triazol-3-carbonsäure die 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure, Smp. 179-182° (Zersetzung; aus Methanol);

aus 77,6 g (0,175 Mol) 1-[2-(α,α,α-Trifluor-o-tolyl)-4-chlorphenyl] -5- (chlormethyl) -IH-1,2 ^-triazol-S-earbonsäure die 6-(α,α,α-Trifluor-o-tolyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a] [1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure;

aus 63,0 g (0,175 Mol) 1-(2-Benzoyl-4-£luorphenyl)-5-(chlormethyl) -IH-I,2,4-triazol-3-carbonsäure die 6-Phenyl-8-fluor-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carbonsäure;

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aus 73,7 g. (O₅175 Mol) 1-(2-Benzoyl-4-bromphenyl)-5-(chlormethyl)-111-1,2,4-UrIaZoI-S-carbonsäure die 6-Phenyl-8-brom-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carbonsäure.

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Beispiel 2

3,63 g (0,0102 Mol) 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carbonsäure werden mit 60 ml Thionylchlorid zwei Stunden unter Rückfluss gekocht. Die klare gelbe Lösung wird bei 40° im Vakuum eingedampft und der Rückstand zur totalen Entfernung des Thionylchlorids nochmals in 50 ml abs. Toluol gelöst und wieder eingedampft, wobei das rohe 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbönylchlorid zurückbleibt. Es kann gewlinschtenfalls aus Dioxan umkristallisiert werden und zeigt dann einen Smp. von 196-198° (Zersetzung).

Zur weiteren Umsetzung wird das gesamte, oben erhaltene rohe Säurechlorid in 55 ml Dioxan gelöst und mit der Lösung von 5,10 g (0,050 mMol) 1-Methylpiperazin in 5 ml Dioxan versetzt. Man rührt das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur, giesst es dann auf Eiswasser, das 20 ml 1-n. Natriumcarbonatlösung enthält, und extrahiert dreimal mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende, rohe l-[[6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-yl]-carbonyl]-4-methyl-piperazin löst man in wenig Aethanol

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und fUgt alkanolische Chlorwasserstofflösung zu, bis der pH-Wert einer Probe 3 erreicht. Man klihlt mit einer Eis-Natriumchlorid-Mischung ab, versetzt mit Aether und bringt das Hydrochlorid durch Anreiben zur Kristallisation. Die Kristalle werden abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Das erhaltene 1-I16-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-yl]-carbonyl]-4-methyl-piperazin-hydrochlorid schmilzt bei 190-195°.

Die als Ausgangsstoff benötigte Carbonsäure wird gemäss Beispiel la), b) und c) oder in der nachstehenden Weise hergestellt:

a) Eine Lösung von 78,6 g (0,315 Mol) 2-Amino-5-chlor-2'-fluorbenzophenon [vgl. L.H. Sternbach et al., J.Org.Chem. 26, 3781-3788 (1962)] in 394 ml Eisessig-konz. Salzsäure (4:1) wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 63 ml (0,315 Mol) wässriger Natriumnitritlösung diazotiert. Die erhaltene Diazoniumsalzlösung versetzt man mit 240 g Eis und tropfenweise rasch mit einer Lösung von 79,0 g (0,315 Mol) (2-Chloracetamido)-malonsä'uredia'thylester [vgl. Ajay Kumar Böse, J.Indian Chem.Soc. _3JL> 108-110 (1954)] in 900 ml Aceton. Anschliessend tropft man bei 10-15 innerhalb 60 Minuten eine Lösung von 433,0 g (3,14 Mol) Kaliumcarbonat in 770 ml Wasser zu, rührt noch eine Stunde weiter und fügt dann Aether und gesättigte Natriumchloridlösung zu. Die Aetherlösung

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wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den festen Rückstand löst man in der minimalen Menge Methylenchlorid, fügt heisses Hexan bis zur beginnenden Trübung zu und lässt unter Abkühlen und Animpfen auskristallisieren. Der erhaltene (2~Chloracetamido)-[2-(o-fluorbenzoyl)-4-chlorphenylazo]-malonsäurediäthylester schmilzt bei 98-100°.

b) Zu einer Lösung von 51,2 g (0,10 Mol) (2-Chloracetamido)-[2-(o-fluorbenzoyl)-4-chlorphenylazo]-malonsäurediäthylester in 600 ml Dioxan tropft man innerhalb zwei Stunden eine Lösung von 8,0 g (0,20 Mol) Natriumhydroxid in 400 ml Wasser zu. Dabei steigt die Temperatur des Reaktionsgemisches von anfänglich 20 auf höchstens 30° an und der pH-Wert erreicht am Schluss 8,5 bis 9,0. Das Gemisch wird nach 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, hierauf durch Zugabe von Eisessig neutralisiert und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit Eis und 5%-iger Natriumbicarbonatlösung, schüttelt das Gemisch zweimal mit Aether aus und bewahrt die wässrige Phase auf. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit eis-

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kalter 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Isopropanol um. Nach dem Trocknen schmilzt der erhaltene 1-[2-(o-Fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-lH-1,2,4-triazol-3-carbonsäureäthylester bei 97-98°.

c) Eine Lösung von 8,44 g (0,02 Mol) l-[2-(o-Fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-IH-1,2,4-triazol-3-carbonsäure-äthylester und 5,6 g (0,04 Mol) Hexamethylen-: tetramin in 140 ml abs. Aethanol wird 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Lösung bei 40° im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 400 ml Eiswasser versetzt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit eiskalter 1-n. Salzsäure und dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Deri Rückstand kristallisiert man aus Isopropanol um. Nach dem Trocknen schmilzt der erhaltene 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4!benzodiazepine -carbons äure-äthylester bei 177-179°.

d) 4,81 g (0,0125 Mol) 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäureäthylester werden in 250 ml Methanol und 25,5 ml (0,0255 Mol) 1-n. Natronlauge 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Ansehliessend dampft man die Reaktionslösung ein, löst den Rückstand in 50 ml Wasser und versetzt ihn mit 2-n. SaIz-

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säure bis zur kongosauren Reaktion. Die ausgefallene Carbonsäure wird abgesaugt und mit Wasser neutralgewaschen. Anschllessend wäscht man sie noch.dreimal mit je 50 ml Methanol und trocknet sie im Vakuum bei 100°. Die erhaltene 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [1,5-a}[l,4]benzodiazepin-2-carbonsäure zersetzt sich bei 179-182°.

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Beispiel 3"

Aus 5,58 g (0,015 Mol) 6-Phenyl-8-(trifluormethyl) ■ 4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carbonsäure und 50 ml Thionylchlorid wird analog Beispiel 1 das rohe Säurechlorid hergestellt und mit 100 ml einer 20%-igen Lösung von Dimethylamln In abs. Dioxan umgesetzt. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 1 erhält man das N,N-Dimethyl-6-phenyl-8-{trifluormethyl)-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carboxamld vom Smp. 195-197 (aus Aether).

Analog erhält man mit 22 g (0,3 Mol) Diäthylamin in 100 ml abs. Dioxan das N,N-Diäthyl-ö-phenyl-8-(trifluormethyl) -4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carboxamid.

Die als Ausgangsstoff benötigte Carbonsäure wird ganz analog Beispiel 2 a) - d) hergestellt:

a) Aus 83,5 g (0,315 Mol) 2-Aminp-5-(trifluormethyl)-benzophenon erhält man den (2-Chloracetamido)-(2-benzoyl-α,α,α-trifluor-p-tolylazo)-malonsäurediäthylester als rotes OeI, das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.

b) Aus 53,0 g (0,10 Mol) des nach a) hergestellten Esters erhält man den l-(2-Benzoyl-a,oc,a-trifluor-p-tolyl)-5-(chlormethyl)-iH-l^^-triazol-S-carbonsäure-äthylester vom

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Smp. 110-111° (aus Aether-Petroläther).

c) Aus 8,76 g (0,02 Mol) des Esters von b) erhält man den 6-Phenyl-8-(trifluormethyl)-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carbonsäure-äthylester vom Smp. 162-164° (aus abs. Aethanol).

d) Die Hydrolyse von 5,0 g (0,0125 Mol) des Esters von c) ergibt die 6-Phenyl-8-(trifluormethyl)-4H-s-triazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-carbonsäure, die sich bei 195 zersetzt.

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Beispiel 4

Aus 2,4 g (0,0069 Mol) 6-Phenyl-8-nitro-4H-striazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carbonsäure und 50 ml Thionylchlorid stellt man analog Beispiel 1 das rohe Säurechlorid her. Dieses wird mit 50 ml einer 20%-igen Lösung von Dimethylamin in abs. Dioxan umgesetzt, wobei man analog Beispiel 1 das N,N-Dimethyl-6-'phenyl-8-nitro-4H-s-tria2olo [1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carboxamid vom Smp. 209-211 (aus Aethylacetat) erhält.

Analog erhält man unter Verwendung von 50 ml einer 20%-igen Lösung von Diäthylamin in Dioxan das N,N-Diäthyl-6-phenyl-8-nitro-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carboxamid

Ebenfalls analog stellt man ausgehend von 2,5 g (0,0068 Mol) 6-(o-Fluorphenyl)-8-nitro-4H-s-triazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-carbonsäure, 50 ml Thionylchlorid und 50 ml einer 20%-igen Lösung von Dimethylamin in abs. Dioxan bzw. 50 ml einer 20%-igen Lösung von Diäthylamin in abs. Dioxan

das N,N-Dimethyl-6-(o-fluorphenyl)-8-nitro-4H-s-triazolo [1,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-carboxamid,Smp.178-180°(aus Aethylacetat),bzw. das N,N-Diä"thyl-6-(o-fluorphenyl)-8-nitro-4H-striazolo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carboxamid her.

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Die als Ausgangsstoffe benötigten Carbonsäuren werden wie folgt hergestellt:

a) Eine Lösung von 20 g (0,0826 Mol) 2-Amino-5-nitro-benzophenon (vgl. Ullmann, Ber. 31, 1965) in 400 ml Eisessig und 20 ml konz. Salzsäure wird bei 20-25° unter Rühren mit 16,5 ml (0,0826 Mol) wässriger Natriumnitritlösung diazotiert. Die erhaltene Diazoniumsalzlösung versetzt man mit 400 g Eis und tropfenweise rasch mit einer Lösung von

17.4 g (0,69 Mol) (2-Chloracetamido)-malonsäure-diMthylester [vgl. Ajay Kumar Böse, J. Indian Chem.Soc. 31_, 108-110 (1954)] in 400 ml Aceton. Anschliessend tropft man bei 5-10° innerhalb 20 Minuten eine Lösung von 114 g (0,826 Mol) Kaliumcarbonat in 250 ml Wasser zu, rührt noch eine Stunde weiter und fügt dann Benzol und gesättigte Natriumchloridlösung zu. Die Benzollösung wird abgetrennt, mehrmals mit einer Mischung von gesättigter Natriumchloridlösung und 5%-iger Natriumbicarbonatlösung säurefrei gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei der rohe (2-Chloracetamido)-(2-benzoyl-4-nitrophenylazo)-malonsäurediäthylester zurückbleibt.

In analoger Weise erhält man unter Verwendung von

21.5 g (0,0826 Mol) 2-Amino-5-nitro-2'-fluorbenzophenon (vgl.

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hiederlarid. Patentanmeldung No. 64.05644 CA. £2, 16137 f, und französische Patentschrift Nr. 1.403.125) den rohen (2-Chloracetamido)-[2-(ο-fluorbenzoyl)-4-nitrophenylazo]-malonsäure-diäthylester.

b) Zu einer Lösung von 42 g (0,082 Mol) (2-Chloracetamido)-(2-benzoyl-4-nitrophenylazo)-malonsäure- diäthylester in 1 Liter Dioxan tropft man innerhalb zwei Stunden 310 ml (0,155 Mol) 0,5-n. Natronlauge zu, wobei die Temperatur durch Kühlung auf 17-20 gehalten wird. Der pH-Wert erreicht am Schluss 8,0 - 8,5. Das Gemisch wird noch 30 Minuten bei 17-20 gerührt, hierauf durch Zugabe von Eisessig neutralisiert und im Vakuum auf ca. 300 ml eingedampft. Das Konzentrat versetzt man mit Eis und 5%-iger Natriumbicarbonatlbsung und extrahiert zweimal mit Äethylacetat. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit eiskalter 5%-iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 250 ml Aether, wobei Kristallisation eintritt. Nach Umkristallisation aus Benzol-Aether erhält man Ir(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-5-(chlormethyl)-IH-I,2,4-triazol-3-carbonsäure-Mthylester vom Smp. 151-152 .

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Analog erhalt man auegehend von 43,5 g (0,082 Mol) (2-Chloracetamidö)-[2-(o-£luorbenzoyl)-4-nitrophenylazo]-malonsäure-diMthylester den 1-f2-(o-Fluorbenzoyl)-4-nitrophenyl]-5-(chlormethyl)-IH-I,2,4-triazol-3-carbonsMureäthylester, vom Smp. 160-162° (aus Benzol).

c) Eine Lösung von 11,8 g (0,0285 Mol) des gemäss dem ersten Abschnitt von b) erhaltenen Esters und 12 g (0,0855 Mol) Hexamethylentetramin in 750 ml abs. Aethanol wird 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Lösung bei 40° im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 500 ml Eiswasser versetzt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit eiskalter 1-n. Salzsäure und reimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethanol umkristallisiert. Nach Trocknen im Vakuum schmilzt der erhaltene 6-Phenyl-8-nitro-4H-s-triazoloIl,5-a][1,43benzodiazepin-2-carbonsäure-äthylester bei 145-147°.

In analoger Weise setzt man 12,3 g (0,0285 Mol) des im zweiten Abschnitt von b) genannten Esters mit 12 g Hexamethylentetramin zum 6-(o-Fluorphenyl)-8-nitro-4H-striazolotl,5-a][l,4lbenzodiazepin-2-carbonsäure-äthylester um, Smp. 165-167° (aus Aethanol).

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d) Eine Lösung von 2,85 g (0,0075 Mol) des gemäss dem ersten Abschnitt von c) erhaltenen· Esters in 25 ml Dioxan wird mit einer Lösung von 1 ml (0,01 Mol) konz. Natronlauge (40%-ig) in 50 ml Methanol versetzt. Nach 30 Minuten Stehenlassen bei Raumtemperatur wird durch Zugabe von 10 ml 1-n. Salzsäure angesäuert und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand wäscht man mehrmals mit Wasser und trocknet ihn bei 80-100 im Vakuum. Die erhaltene 6-Phenyl-8-nitro-4H-s-triazolo[1,5-a]Γϊ,4]benzodiazepin-2-carbonsäure zersetzt sich bei 208 .

Analog erhält man aü*s 3,0 g (0,0075 Mol) des im zweiten Abschnitt von c) genannten Esters die 6- (o-Fluorphenyl)-8-nitro-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carbonsäure, welche sich bei 190° zersetzt.

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Beispiel 5

Man löst 3,67 g (0,010 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-striazolo[1,5-a][1,41benzodiazepin-2-carbonsäure-äthylester bei 40 in 300 ml Aethanol und fügt dann 50 ml konz. wässrige Ammoniaklösung zu. Die klare Lösung wird während '24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und darauf bei 40 im Vakuum eingedampft. Den roten Rückstand schlämmt man in 100 ml Wasser auf, saugt ihn ab und wäscht das Filtergut mit Wasser nach. Nach Umkristallisation aus Methanol und Trocknen bei 100-120° im Vakuum erhält man das 6-Phenyl-8-chloral!-■ otriazolo[1,5-a][1,41benzodiazepin-2-carboxamid vom Smp. 252-254°.

In analoger Weise erhält man

unter Verwendung von 4,02 g (0,010 Mol) 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carbonsäureäthy!ester das 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-carboxamid vom Smp. 283-285 (aus Methanol);

unter Verwendung von 3,85 g (0,010 Mol) 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a]il,4]benzodiazepin-2-carbonsäure-Sthylester fvgl. Beispiel 2a) - c)} das 6-(o-Fluorphenyl)-

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8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a]E1,4]benzodiazepin-2-carboxamid vom Smp. 250-252 (unter Zersetzung, aus Aethanol);

unter Verwendung von 4,00 g (0,010 Mol) 6-Phenyl-8-(trifluormethyl)-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carbonsäure-äthylester [vgl. Beispiel 3a) - c)] das
6-Phenyl-8-(trifluormethyl)-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzo~ diazepin-2-carboxamid und

unter Verwendung von 3,77 g (0,010 Mol) 6-Phenyl-8-nitro-4H-.s-triazolo[l,5-aI [1,41benzodiazepin-2-carbonsäure-äthylester [vgl. Beispiel 4 a) - c)] das 6-Phenyl-8-nitro-4H-s-triazolo fl,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxamid.

Der erste als Ausgangsstoff benötigte Aethylester wird wie folgt hergestellt:

a) 6,77 g (0,020 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-

triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carbonsäure [vgl. Beispiel la),b)undc) 3 werden in 250 ml abs. Aethanol suspendiert. Die Lösung wird unter Rühren und Kochen unter Rückfluss mit
Chlorwasserstoffgas gesättigt. Die dabei entstandene, klare Lösung wird weitere 10 Stunden unter Rückfluss gekocht und
darauf bei 40° im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in

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ml eiskalter, 5%-iger Natriumbicarbonatlösung und 100 ml Methylenchlorid gelöst, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei 40° im Vakuum eingedampft. Der rohe, schmierige Rückstand wird eine Stunde mit 100 ml Aether unter Rückfluss gekocht, wobei Kristallisation eintritt. Nach Abkühlen auf saugt man die Kristalle ab und wäscht sie mit Aether. Man erhalt so den 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][1,4] benzodiazepin-2-carbonsäure-äthylester vom Smp. 137-138 .

Analog erhält man ausgehend von 7,46 g (0,020 Mol) 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carbonsäure deren Aethylester vom Smp. 211-213 (aus Aethanol).

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Beispiel 6

5,0 g {0,013 Mol) 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-striazolo[1,5-a][1,41benzodiazepin-2-carbonsäure-äthylester Ivgl. Beispiel 2a) - c)] werden unter Erwärmen in 150 ml Methanol gelöst. Zu der noch warmen Lösung gibt man bei 30-40 eine Lösung von 5,0 g (0,16 Mol) Methylamin in 25 ml Methanol zu und rührt hierauf 20 Stunden bei Raumtemperatur. Dann dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in Methylenchlorid und filtriert die opaleszierende Lösung durch eine 2 cm dicke Schicht von neutralem Aluminiumoxid, Aktivität I. Man wäscht mit viel Methylenchlorid nach und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Methylenchlorid-Hexan um. Nach dem Trocknen schmilzt das erhaltene N-Methyl-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][1,4] benzodiazepin-2-carboxamid bei 202-203°.

In analoger Weise erhält man

aus 5,22 g (0,013 Mol) 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carbonsäure-äthylester [vgl. Beispiel 5 a)] das N-Methyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-striazolof1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxamid vom Smp. 211-213° (aus Isopropanol);

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aus 5,20 g (0,013 Mol) 6-Phenyl-8-(trifluormethyl)-4H-striazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carbonsäure-äthylester
[vgl- Beispiel 3a) - c)] das N-Methyl-6-phenyl-8-(trifluormethyl)-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin»2-carboxamid und

aus 4,90 g (0,013 Mol) 6-Phenyl-8-nitro-4H-s-triazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-2"Carbons*äure-'äthylester [vgl. Beispiel 4 a)-c)] das N-Methyl-6-phenyl-8-nitro-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzo~ diazepin-2-carboxamid.

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Beispiel 7

In eine Suspension von 3,85 g (0,01 Mol) 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiäzepin-2-carbonsäure-äthylester [vgl. Beispiel 2a) - c)] in 200 ml Methanol leitet man unter Rühren bei Raumtemperatur während 2 Stunden gasförmiges reines, insbesondere von Methylamin freies Dimethylamin ein. Das klare Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Isopropanol das reine N,N-Dimethyl-6~ (o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carboxamid vom Smp. 180-182°.

In analoger Weise erhält man durch Umsetzung mit den nachstehend genannten Aminen anstelle des Dimethylamins unter den angegebenen Reaktionsbedinguiigen die folgenden Endstoffe:

mit Aethylamin, das als Gas während 4 Stunden bei 50 durchgeleitet wird, das N-Aethyl-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H"S~ triazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-carboxajmid vom Smp. 232-234 (aus Isopropanol);

mit 19 g (0,32 Mol) Isopropylamin während 4 Stunden bei 60° das N-Isopropyl-6-(o-fluorphenyl)-8-ehlor-4H-s~triazolo[1,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-carboxamid vom Smp, 255-258 (aus Isopropanol) ;

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mit 2,1 g (0,034 Mol) 2rAminο Ethanol wahrend 3 Stunden bei das N- (2-Hydroxyäthyl) -6- (o-f luorphenyl) -ß-chlor-^-striazalo[l»5-a][l,4]benzodiazepin-2-carboxamid vom Smp. 236-240° (Zersetzung, aus Isopropanol);

mit 10,0 g (0,15 Mol) Morpholin wahrend 16 Stunden bei 65° das 4-[[6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][1,4] benzodiazepin-2-yl]-carbonyl]-morpholin vom Smp. 180-182 (aus Isopropanol);

mit 2,1 g (0,0295 Mol) Pyrrolidin während 3 Stunden bei 65° das l-[[6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][1,4] benzodiazepin-2-yl]-carbonyl]-pyrrolidin vom Smp. 202-204 (aus Isopropanol);

mit 3,5 g (0,041 Mol) Piperidin während 12 Stunden bei 65° amorphes l-[[6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a] [1,4]benzodiazepin-2-yl]-carbonyl]-piperidin, das sich bei 100-105° verflüssigt;

mit 4,63 g (0,045 Mol) N,N-Dimethyl-l,3-propandiamin wahrend 6 Stunden bei 65 und Behandlung des Rohproduktes mit athanolischer Chlorwasserstofflösung das N-[3-(Dimethylamine)-propyl]-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a] [1,4] benzodiazepin-2-carboxamid-hydrochlorid vom Smp. 160-165

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(aus Aethanol-Aethylacetat);

mit 5,22 g (0,045 Mol) Ν,Ν-Diäthyl-Mthylendiamin während 6 Stunden bei 65 und Behandlung des Rohproduktes mit äthänolischer Chlorwasserstofflösung das N-[2-(Diäthylamino) athyl]—6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a]{1,4] benzodiazepin-2-carboxamid-hydrochlorid.

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Beispiel 8

Eine Lösung von 2,56 g (0,005 Mol) (2-Chloracetamido)-[2-(o-fluorbenzoyl)-4-chlorphenylazo]-malonsäurediäthylester [vgl. Beispiel 2 a)] in IO ml Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur mit 3,0 ml (0,042 Mol) konz. Ammoniak versetzt. Man i-ührt das Gemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur und erwärmt es anschliessend noch 6 Stunden auf 70 . Hierauf giesst man es auf 100 ml Eiswasser und extrahiert dreimal mit Aethylacetat. Die organischen Extrakte wäscht man mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösungj trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in Methylenchlorid-Methanol (94:6) und chromatographiert die Lösung an 100 g Kieselgel. Als Elutionsmittel verv;endet man Methylenchlorid-Methanol (94:6). Die Fraktionen, welche das Rohprodukt enthalten [R ,.-Wert: 0,5 im System Methylenchlorid-Methanol (95:5)], v/erden vereinigt und aus Aethanol-Methylenelilorid umkristaliisiert. Nach dem Trocknen schmilzt das erhaltene 6- (o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a] [1,4]benzo-diazepin-2-carboxamid bei 250-252 unter Zersetzung.

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Beispiel 9

1,99 g (0,012 Mol) Kaliumiodid werden in 6 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung verdünnt man mit 20 ml .Dioxan, fügt bei 25 unter Rühren eine Lösung von 4,3 g (0,01 Mol) N,N-Diäthyl-l-(2-benzoyl-4~chlorphenyl)-5-(chlormethyl)-lH-l,2,4-triazol-3-carboxamid in 40 ml Dioxan zu und erwärmt die Reakt ions lösung eine Stunde auf 50 . Dann fügt man 35 ml konz. wässrige Ammoniaklösung zu, erwärmt das Gemisch weitere 2 Stunden auf 50 und dampft es anschlies·- send im Vakuum ein. Zum Rückstand gibt man Wasser und extrahiert zweimal mit Methylenchlorid. Die organische Phase wäscht man mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus Benzol~C3^!'clohexan umkristallisiert, wobei das reine N,N-Diäthyl-6-phenyl~8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carboxamid vom Smp. 175-177 erhalten wird.

In analoger Weise erhält man

ausgehend von 4,65 (0,01 Mol) N,N-Diäthyl-l-{2-(o-chlorbenzoyl) 4-chlorphenyl] -5- (chlorxnethyl)-IH-1,2,4-triazol-3-carboxamid das N,N-Diäthyl-6- (o-ehlorphenyl) -S-chlor^H-s-triazolo [1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carboxamid vom Smp. 156-158 (aus Isopropanol) , und

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ausgehend von 4,2 g (0,01 Mol) N,N-Dimethyl-l-[2~(o-fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-lH-l,2,4-triazol-3-carboxamid das N,N-Dimethyl-6- (o-fluorpheiiyl) -8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carboxamid vom Smp. 180-182° (aus Isopropanol).

Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt:

a) 11,7 g (0,031 Mol) l-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-(chlormethyl)-lH-1,2,4-triazol~3-carbonsäure [vgl. Beispiel 1 a) und b)] werden mit 60 ml Oxalylchlorid übergössen und eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Die klare, gelbe Lösung wird bei 40 im Vakuum eingedampft und der Rückstand zur totalen Entfernung des Oxalylchlorids mit 100 ml Benzol versetzt und nochmals eingedampft.

Das erhaltene, rohe 1-(2~Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-(chlormethyl)-IH-I,2,4-triazol~3-carbonylchlorid wird in 400 ml Dioxan gelöst und bei Raumtemperatur tropfenweise innerhalb 90 Minuten mit einer Lösung von 4.55 g (0,062 Mol)

Diethylamin in 100 ml Dioxan versetzt. Dabei fällt allmählich das Diethylamin-hydrochlorid aus. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit Eiswasser und Aether,· trennt die organische Phase ab und wäscht sie nacheinander mit kalter 1-n. Salzsäure, mit

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kalter 1-n. Natronlauge und mit gesättigter Natriumchloridlösung. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum erhalt man das rohe N,N-Diä*thyl-1- (2-benzoyl-4-chlorphenyl)-5-(chlormethyl)-IH-I,2,4-triazol-3-carboxamid, welches nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 118-119 schmilzt.

In analoger Weise erhält man

unter Verwendung von 12,8 g (0,031 Mol) l-[2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl] -5- (chlormethyl) -lH-l^^-triazol-S-carbonsäure und 4,55 g (0,062 Mol) Diäthylamin das N,N-Diäthyl-l-[2-(o-chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-IH-I,2,4-triazol-3-carboxamid, und

unter Verwendung von 12,26 g (0,031 Mol) 1-[2-(o-Fluorbenzoyl) 4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-IH-I,2,4-triazol-3-carbonsäure und 2,8 g (0,062 Mol) Dimethylamin das N,N-pimethyl-l-[2-(ofluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-IH-I,2,4-triazol-3-carboxamid.

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Beispiel 10

Eine Lösung von 4,31 g (0,01 Mol) Ν,Ν-Diäthyl-l-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-5-(chlormethyl)-lH-1,2,4-triazol-. 3-carboxamid [vgl. Beispiele 1 a) und b) und 9 a)] und 2,80 g (0,02 Mol) Hexamethylentetramin in 120 ml Aethanol wird 10 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Lösung bei 40 im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 100 ml Eiswasser versetzt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit kalter 1-n. Salzsäure und zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Benzol-Cyclohexan um, wonach das reine N,N-· Diäthyl-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][Ij4]benzodiazepin-2-carboxamid bei 175-177 schmilzt..

•In analoger Weise erhält man ausgehend von 2,32 g (0,005 Mol) N,N-Diäthyl-l-[2-(o-chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-IH-I,2,4-triazol~3-carboxamid {vgl. Beispiele 1 a) und b) und 9 a)] das N,N-Diäthyl~6~(o-chlorphenyl)-8-chlor-4ll-s-triazolo [ 1,5-a] [1,4] bensodiazepin-2-carboxamid vom Smp. 156-158 (Isopropanol) und

ausgehend von 2,1 g (0,005 Mol·) N,N-Dimethyl-l-[2-(ofluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-IH-I,2,4-

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triazol-3-carboxamid [vgl. Beispiele 1 a) und b) und 9 a)] das N,N-Dimethyl-6- (o-f luorphenyl) -S-chlor-^-H-s-triazolo [1,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-carboxaniid vom Smp. 180-182 (aus Isopropanol).

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Beispiel 11

Zu einer Lösung von 5,41 g (0,01 Mol) Ν,Ν-Diäthyl-1-^-benzoyl^-chlorphenyl)-5-(phthalimidomethyl)-IH-I,2,4-triazol-3-carboxaraid in 150 ml Aethanol gibt man 1,05 g (0,021 Mol) Hydrazinhydrat und rührt das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur und weitere 5 Stunden bei 60 . Dann filtriert man das gebildete Phthaisäurehydrazid ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Zum Rückstand gibt man Eiswasser und extrahiert zweimal mit Aethyl*· acetat. Die organische Phase wäscht man zweimal mit eiskalter 1-n. Natriumhydroxidlösung, einmal mit eiskalter 1-n. Salzsäurelösung und zweimal mit Wasser. Nach dem Trocknen der Lösung über Natriumsulfat dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand liefert nach dem Umkristallisieren aus Benzol-Cyclohexan das N,N-Diäthyl-6-phenyl-8-chlor-4H~striazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-carboxamid vom Snip. 175-177°.

In analoger Weise erhält man

ausgehend von 5,75 g (0,01 Mol) N,N-Diäthyl-l-[2-(o-chlorbenzoyl) 4-chlorphenyl]-5-(phthalimidomethyl)-lH~l,2,4-triazol-3-carboxamid das N,N-Diäthyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-striazolo[l,5-a]il,4]benzodiazepin-2-carboxamid vom Smp. 156-158 (aus Isopropanol) und

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ausgehend von 4,31 g (0,01 Mol) N,N-Dimethyl-l-[2-(o-fluorbenzoyl) 4-chlorphenyl]-5-(phthalimidomethyl)-IH-I,2,4-triazol-3-carboxamid das N,N-Dimethyl-6- (,o-fluorphenyl)-8-chlor-4H~ s-t-riazolo[l,5-a] [l,4lbenzodiazepin-2-carboxaniid vom Smp. 180-182 '(aus Isopropanol).

Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt:

a) Eine Lösung von 8,62g (0,02 Mol) N,N-DiSthyl-1-(2-benzoyl-4-chlorphenyl) -5- (chlormethyl) -lH-1,2,4-triazol-3-carboxamid [vgl. Beispiele 1 a) und b) und 9 a) ] und 4,63 g (0,025 Mol) . Phthalimidkalium in 200 ml Dimethylformamid wird 2 Stunden bei 50 gerührt. Hierauf giesst man das Reaktionsgemisch auf Eiswasser und extrahiert zweimal mit Aethylacetat. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in Aethylacetat und chromatographiert die Lösung an 500 g Kieselgel. Als Elutionsmittel verwendet man Aethylacetat. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt. Man erhält das reine, aber amorphe N,N-Diäthyl-1- (2-benzoyl-4-chlorphenyl) ~5-_ (phthalimidomethyl)-IH-I,2,4-triazol-3-carboxamid, welches sich bei 85-90° verflüssigt.

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In analoger Weise erhalt man

ausgehend von 9,13 g (0,02 Mol) N,N-Diäthyl-l-[2-(ochlorbenzoyl)-4-chlorphenyl!-5-(chlormethyl)-IH-I,2,4-tria2ol-3-carboxamid [vgl. Beispiele 1 a) und b) und 9 a)J das Ν,Ν-Diäthyl-l-[2-(o-chlorbenzoyl)-4-chlorphenylI-5-(phthaliffiidomethyl)-lH-l,2,4-triazol-3-carboxamid und

ausgehend von 8,98 g (0,02 Mol) N,N-Dimethyl-l-[2- (ofluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-IH-I,2,4-triazol-3-carboxamid [vgl. Beispiele 1 a) und b) und 9 a)] das N,N-Dimethyl-1-[2-(o-fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(phthaliinidomethyl)-lH-l,2,4-triazol-3-carboxamid.

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Beispiel 12

Man suspendiert 2,94 g (0,06 Mol) Natriumcyanid in 100 ml Isopropanol und gibt bei 0-5 50 ml einer '20%-igen Lösung von Dimethylamin in Dioxan dazu. Nach 10 Minuten tropft man eine Lösung von 4 g (0,0124 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carboxaldehyd in 50 ml Dioxan rasch zu und nach weiteren 10 Minuten trägt man in zwei Portionen 20,8 g aktives Mangandioxid ein. Man rührt noch 3 Stunden bei 5°, filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Hexan erhält man das N,N-Dimethyl-6-phenyl-8-chlor~4H-striazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carboxamid vom Smp. 135-137°.

In analoger Weise erhält man

unter Verwendung von 4,22 g (0,0124 Mol) 6-(o-Fluorpheiiyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-carboxaldeh3'-d das N,N-Dimethyl-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-2-carboxamid vom Smp. 180-182 (aus Isopropanol) und

unter Verwendung von 4,42 g (0,01 Mol) 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxaldehyd das N,N-Dimethyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a] il,4]benzodiazepin-2-carboxamid vom Smp. 142-145 (aus Isopropanol). 309834/1117

Ebenfalls analog erhält man durch Umsetzung der folgenden Aldehyde mit den genannten Basen der allgemeinen Formel III bzw, Lösungen derselben:

Von 4,00 g (0,0124 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-carboxaldehyd mit 50 ml gesättigter Lösung von Ammoniak in Isopropanol das 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carboxamid vom Smp. 252-254° (aus Methanol)

und mit 50 ml 10%-iger Lösung von Methylamin in Dioxan das N-Methyl-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triasolo[l,5-a][l,4]benzodiazep in-2-carboxamid;

von 4,22 g (0,0124 Mol) 6-(o-Fluorphen3^1)-8-chlor-4H-striazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-earboxaldehyd mit denselben Basen das 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][1,4] benzodiazepin-2-carboxamid vom Smp. 250-252 (aus Aethanol),

bzw. das N-Methyl-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxamid vom Smp. 202-203 (aus Methylenchlorid-Hexan),

und von 4,42 g (0,0124 Mol) 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-striazolo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carboxaldehyd mit denselben Basen das 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-ä] [1,4]benzodiazepin-2-carboxamid vom Smp. 283-285 (aus Methanol)

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bzw. das N-Methyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo il,5-a]il,4]benzodiazepinT2-carboxamid vom Smp. 211-213 (aus Isopropanol). ■ '

Die als Ausgangsstoffe benötigten Aldehyde werden wie folgt hergestellt:

a) * Zu einer Lösung von 1,84 g (0,005 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a3[1,4]benzodiazepin-2-carbonsMure-äthylester [siehe Beispiel 5a)] in 30 ml abs. Toluol tropft man bei -70 unter Rühren ein Gemisch von 3,5 ml einer 3,47-molaren benzolischen Lösung von Natriumbis-(äthoxymethoxy)-aluminiumhydrid und 30 ml abs. Toluol innerhalb 15 Minuten zu. Dann rührt man noch 30 Minuten bei -70 und tropft hierauf langsam 10 ml mit Wasser gesättigtes Aethylacetat zu. Darauf tropft man langsam 25 ml 2-n. Natronlauge zu, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches allmählich 20 erreicht. Man extrahiert dreimal mit Aethylacetat, trennt die organischen Phasen ab und wäscht sie mit eiskalter 2-n. Natronlauge, mit Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat dampft man die Aethylacetat lösung im Vakuum ein, löst den Rückstand in Toluoi-Aethylacetat (9:1) und chromatographiert die Lösung an 60 g Kieselgel unter Eluieren mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt

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enthalten, werden vereinigt, eingedampft und mit Aether aufgekocht, wobei Kristallisation eintritt. Nach Abkühlen auf 0 saugt man die Kristalle ab und trocknet sie bei 90 im Vakuum. Man erhält so den 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo

ο [1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carboxaldehyd vom Smp. 165-167

In analoger Weise erhält man

unter Verwendung von 1,93 g (0,005 Mol) 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carbonsäureäthylester [siehe Beispiel 3 a) - c)] den 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxaldehyd, und

unter Verwendung von 2,01 g (0,005 Mol) 6-(o-Chlorphenyl) 8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carbonsäureäthylester [siehe Beispiel 5 a)] den 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxaldehyd.

Die benötigten Aldehyde können auch geraäss einer zweistufigen Reaktionsfolge hergestellt werden:·

b) 11,0 g (0,030 Mol) ö-Phenyl-S-chlor^H-striazolof1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carbonsäure-äthylester [vgl. Beispiel 5 a)],· gelöst in 110 ml abs. Tetrahydrofuran, werden unter Eiskühlung innerhalb einer Stunde zu einer Suspension von 2,30 g (0,06 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in

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150 ml abs. Tetrahydrofuran getropft. Man rührt das'Gemisch noch 30 Minuten bei 0-5° und tropft anschliessend 11,5 ml 1-n. Natronlauge vorsichtig zu. Die anorganischen Salze werden abfiltriert. Darauf dampft man das FiItrat im Vakuum ein, löst den Rückstand in 200 ml Chloroform, wäscht mit 1-n. Natronlauge und dann mit Wasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat dampft man die Chloroformlösung im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol um. Nach dem Trocknen schmilzt das erhaltene ö-

triazolofl,5-a][1,43benzodiazepin-2-methanol bei 185-186 . In analoger Weise erhält man

unter Verwendung von 11,5 g (0,030 Mol) 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carbonsäureäthylester das 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-methanol vom Smp. 138-145 (aus Isopropanol), und

unter Verwendung von 12,03 g (0,030 Mol) 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carbonsäureäthylester das 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a] [1,4]benzodiazepin-2-methanol.

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c) Eine Lösung von 4,0 g (0,0123 Mol) 6-Phenyl-8-ehlor-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-methanol in 400 ml Benzol wird mit 11,0 g aktivem Marigandioxid versetzt und 2 Stunden unter Rückfluss und Rühren gekocht. Darauf wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in Benzol-Aethylacetat (9:1) und chromatographiert die Lösung an 200 g Kieselgel unter Eluieren mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt, eingedampft und mit Aether aufgekocht, wobei Kristallisation eintritt. Nach Abkühlen auf 0 saugt man die Kristalle ab. Nach dem Trocknen bei 90 im Vakuum schmilzt das erhaltene 6-Phenyl-8-chlor-4H-striazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carboxaldehyd bei 165-167°.

Analog erhalt man unter Verwendung von 4,22 g (0,0123 Mol) 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-methanol bzw. 4,42 g (0,0123 Mol) 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo{1,5-aI[1,41benzodiazepin-2-methanol die entsprechenden Aldehyde.

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Beispiel 13

Zu einer Lösung von 6,8 g (0,-018 Mol) N,N-Dimethyl-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzo- diazepin-2-carboxamid in 270 ml Methylenchlorid wird bei O eine Lösung von 6,1 g (0,035 Mol) 75%-iger m-Chlor-peroxybenzoesäure in 140 ml Methylenchlorid innerhalb 20 Minuten zugetropft. Das klare Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 0-5 und danach 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann dampft man die Reaktionslösung im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in wenig Methylenchlorid und gibt Aether bis zur schwchen Trübung zu. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Methylenchlorid-Aether umkristallisiert. Nach 20 Stunden Trocknen bei 100%),05 Torr erhalt man das N,N-Dimethyl-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-carboxamid-5-oxid vom Smp. 170-172° (unter Zersetzung). Die Verbindung enthält ca. Vl Mol Methylenchlorid.

In analoger Weise können die 5-Oxide der weiteren Endstoffe der Beispiele 1-12 hergestellt werden.

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Claims (3)

1. Patentansprüche

   Neue Diazepinderivate der allgemeinen Formel I,

   - R,

   (D

   in welcher

   R
   Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3

   Kohlenstoffatomen und

   R₂ und R^ Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Hydroxyalkylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoalkylgruppen mit insgesamt 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Aralkylgruppen mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei niedere Alkylgruppen R„ und R~ unter sich direkt oder in ß- oder 7-Stellung auch über ein Sauer-309834/1117

   stoff atom, die Iminogruppe, eine niedere Alkylimino- oder Hydroxyalkyl iminogruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen zu einem zweiwertigen-. Rest mit insgesamt höchstens 10 Kohlenstoffatomen verbunden sein können und
   die Ringe A und B durch Halogen bis Atomnummer 35, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert sein können,

   sowie die 5-Oxide und die Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen und organischen Säuren.
2. 2. Neue Diazep in derivate der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R.., R„ und R- die dort definierte Bedeutung haben, der Ring A unsubstituiert oder durch ein Halogenatom bis Atomnummer 35, die Nitro- oder Trifluormethylgruppe substituiert ist und der Ring B unsubstituiert oder durch einen der für den Ring A genannten Substituenten substituiert ist, wobei mindestens einer der Ringe A und B einen der genannten Substituenten trägt, ihre 5-Oxide und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
3. 3. Neue Diazep inderivate der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R-. Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet, R„ und R₃ Wasserstoff und/oder niedere

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   Alkylgruppen oder zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom die 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino— oder 4-Methyl-lpiperazinylgruppe bedeuten, der Ring A urisubstituiert oder durch ein Halogenatom bis Atomnummer 35, die Nitro- oder Trifluormethylgruppe substituiert ist und der Ring B unsubstituiert oder durch einen der für den Ring A genannten Substituenten substituiert ist, wobei mindestens einer der Ringe A und B einen der genannten Substituenten trägt, ihre 5-Oxide und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.

   4. Neue Diazepinderivate der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R₁ Wasserstoff bedeutet, R« und Ro Wasserstoff und/oder niedere Alkylgruppen oder zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom die 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino— oder 4-Methyl-l-piperazinyl-gruppe bedeuten, der Ring A durch Chlor, die Nitro- oder Trifluormethylgruppe in 8-Stellung substituiert und der Ring B unsubstituiert öder in o-Stellung durch Fluor"oder Chlor substituiert ist, ihre 5-Oxide und ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.

   5.. Neue Diazepinderivate der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, Wasserstoff bedeutet,

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   R₂ und R₃ Wasserstoff und/oder Methyl- oder Aethylgruppen bedeuten, der Ring A durch Chlor, die Nitro- oder Trifluormethylgruppe in 8-Stellung substituiert und der Ring B unsubstituiert oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist.

   6.. 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carboxamid.

   7. N,N-Dimethyl-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-carboxamid.

   8. N,N-Diäthyl-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][1,4] benzodiazep in-2-carboxamid.

   9. 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][1,4] benzodiazepin-2-carboxamid.

   10. N-Methyl-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxamid.

   11. N-Aethyl-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxamid.

   12. N,N-Dimethyl-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-striazolof1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxamid.

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   13. N,N-Diäthyl-6~ (o-fluorphenyl) -S-triazolo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxamid.

   14.. N-Isopropyl-6- (o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxamid.

   15.. N- (2-Hydroxyäthyl) -6- (o-fluorphenyl) -8-chlor-4H-striazolo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxamid.

   16. N-[3-(Dimethylamino)-propyl]-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxamid und seine pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.

   17. N-[3-(Dimethylamino)-propyl]-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolof1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxamidhydrochlorid.

   18. l-[[6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-yl]-carbonyl]-pyrrolidin.

   19. l-[[6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-yl]-carbbnyl]-piperidin.

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   :2Ο. 4-[ [6- (o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a]

   [1,4] benzodiazepin-2-yl] -carbonyl] -morpholin.

   21. l-[[6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a] [1,4] benzodiazepin-2-yl] -carbony]]-4-methyl-piperazin und seine pharmazeutisch annehmbaren Additions salze mit anorganischen und organischen Säuren.

   22. l-[[6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a] [1,4] benzodiazepin-2-yl] -carbonyl] -4-methyl-ρiperazin-hydrochloride

   23. 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4] benzodiazepin-2-carboxamid,

   24. N-Methyl-6- (o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4]benzodiazepin-2-carboxamid.

   25. N,N-Dimethyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxamid.

   26. N,N-Diathyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxamid.

   27. N,N-Dimethyl-6-phenyl-8-(trifluormethyl)-4H-striazolo[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin-2-carboxamid.

   2β. N,N-Dimethyl-6-phenyl-8-nitro-4H-s-triazolo[l,5-a]

   [1,4] benzodiazepin-2-carboxamid. 309834/1117

   29. N,N-Dimethyl-6-(o-fluorphenyl)-8-nitro-4H-striazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carboxamid.

   30. N,N-Dimethyl-6- (o-fluorphenyl) -S-chlor^H-striazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-carboxamid-5-oxid.

   31. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einem neuen Diazepinderivat der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, , R„ und R₃ die dort definierte Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, oder seinem 5-Oxid oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit einer anorganischen oder organischen Säure und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.

   32. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einem neuen Diazepinderivat der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, Wasserstoff bedeutet, R« und Ro Wasserstoff und/oder niedere Alkylgruppen oder zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom die 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino— oder 4-Methyl-l-piperazinyl-gruppe bedeuten, der Ring A durch Chlor, die Nitro- oder Trifluormethylgruppe in 8-Stellung substituiert und der Ring B unsubstituiert oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist,

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   oder seinem 5-Oxid oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit einer anorganischen oder organischen Säure und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.

   33. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einem neuen Diazepinderivat der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, Wasserstoff bedeutet, R~ und R~ Wasserstoff und/oder Methyl- oder Aethylgruppen bedeuten, der Ring A durch Chlor, die Nitro- oder Trifluormethylgruppe in 8-Stellung substituiert und der Ring B unsubstituiert oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist, und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.

   34. Verfahren zur Herstellung von neuen Diazepinderivaten der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R₁, R~ und R~ die dort definierte Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, sowie ihren 5-Oxiden und ihren Additionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel II,

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   CO - OH

   CH -

   (ID

   in welcher R, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können, ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen Carbonsäure oder das 5-Oxid einer solchen Verbindung, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,

   H-N

   (IH)

   in welcher R„ und R^ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer solchen Verbindung umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt gegebenenfalls zu seinem 5-Oxid oxidiert oder gewünschtenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

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   35. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass man als Carbonsäure der allgemeinen Formel II bzw. als funktionelles Derivat derselben solche verwendet, in denen R, Wasserstoff bedeutet, Ring A in 8-Stellung durch Chlor, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert und Ring B unsubstituiert oder in o-Stellung durch Chlor- oder Fluor substituiert ist.

   36. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff das Chlorid einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II verwendet.

   37. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff einen niederen Alkylester einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II verwendet.

   38. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel III verwendet, in welcher R~ und R„ Wasserstoff, Methyloder Aethylgruppen bedeuten.

   39. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,

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   (IV)

   in welcher R. , R„ und R- die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können, mit Ammoniak oder Hexamethylentetramin umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls zu seinem 5-Oxid oxidiert oder gewünschtenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

   40. Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel IV verwendet, in welcher R-, Wasserstoff und R₂ und R₃ Wasserstoff, Methyl- oder Aethylgruppen bedeuten, Ring A in 8-Stellung durch Chlor substituiert und Ring B unsubstituiert oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist.

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   41. Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel IV das Chlorid oder das Jodid verwendet.

   42; Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit Ammoniak durchführt.

   43. Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit Hexamethylentetramin durchführt.

   44, Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel V,

   (V)

   in welcher

   Y die Aminogruppe oder eine in diese durch Reduktion oder Solvolyse in situ überführbare, stickstoffhaltige Gruppe bedeutet, 309834/1117

   IL₉ R₂ und R₃ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können, cyclisiert bzw. einer Reduktion oder Solvolyse unter cyclisierenden Bedingungen unterwirft, und das erhaltene Reaktionsprodukt der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I gewünschtenfalls zu seinem 5-Oxid oxidiert oder gewünschtenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

   45. Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel V verwendet, in welcher Y die im Anspruch 11 angegebene Bedeutung hat, R-, Wasserstoff und R₂ und R₃ Wasserstoff, Methyl- oder Aethylgruppen bedeuten, Ring A in 8-Stellung durch Chlor substituiert und Ring B unsubstituiert oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist. ·

   46. Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel V verwendet, in welcher Y die Aminogruppe bedeutet, R,, R„ und R₃ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können.

   47. Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen

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   Formel V verwendet, in welcher Y die Azidogruppe bedeutet, R₁, R~ und R-J die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie im Anspruch 1 angegeben, substi-

   tuiert sein können, und eine Reduktion unter cyclisierenden Bedingungen durchführt.

   48. Verfahren nach Ansprüchen 44 und 47, dadurch gekennzeichnet, dass man als reduzierendes Mittel Triphenylphosphin verwendet.

   49. Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel V verwendet, in welcher Y die Phthalimidogruppe bedeutet, R-,, R„ und R„ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können, und eine Solvolyse unter cyclisierenden Bedingungen durchführt.

   50. Verfahren nach Ansprüchen 44 und 49, dadurch gekennzeichnet, dass man als solvolysierendes Mittel Hydrazin verwendet.

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   51- Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Aldehyd der allgemeinen Formel VI,

   GH -

   (VI)

   in welcher R, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können, mit einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel III, in welcher R„ und R, die dort angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Alkalimetallcyanids und eines selektiven Oxidationsmittels umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt.- gewünschtenfalls zu seinem 5-Oxid oxidiert oder gewünschtenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

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   52. Verfahren nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, dass, man als Oxidationsmittel Mangandioxid verwendet.

   53. Verfahren nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Isopropanol durchführt.

   54. Verfahren nach.Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei -10 C bis +10 C durchführt.

   55. Verfahren nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aldehyd der allgemeinen Formel VI einen solchen verwendet, in welchem R^ Wasserstoff bedeutet, der Ring A in 8-Stellung durch Chlor, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert und der Ring B unsubstituiert oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist.

   56. Verfahren nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel III verwendet, in welcher R„ und R₃ Wasserstoff, Methyl- oder Aethyl-gruppen bedeuten.

   57. Verfahren nach Ansprüchen 34, 39, 44 und 51, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R₁ , R„ und R„ die im Anspruch 1

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   angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, mittels Wasserstoffperoxid oder einer Peroxysäure zu ihrem 5-Oxid oxidiert.

   58. Verfahren nach Ansprüchen 34, 39, 44, 51 und\57, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R, , R« und R-, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, mittels m-Chlorperoxybenzoesäure zu ihrem 5-Oxid oxidiert.

   59. Verfahren nach Ansprüchen 34, 39, 44 und 51, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt vorkommenden Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes und/oder als optischen Antipoden oder als Racemat bzw. bei Vorliegen von Diastereomerie in Form eines bestimmten Racemates· verwendet«

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