DE2363515A1 - Verfahren zur herstellung von neuen diazepinderivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen diazepinderivatenInfo
- Publication number
- DE2363515A1 DE2363515A1 DE2363515A DE2363515A DE2363515A1 DE 2363515 A1 DE2363515 A1 DE 2363515A1 DE 2363515 A DE2363515 A DE 2363515A DE 2363515 A DE2363515 A DE 2363515A DE 2363515 A1 DE2363515 A1 DE 2363515A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- general formula
- substituted
- chloro
- compound
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C247/00—Compounds containing azido groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
ClBA-GEIGY
4-8590/+
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Piazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, therapeutische
Präparate, welche die neuen Verbindungen enthalten, und deren Anwendung.
Die erfindungsgemässen Diazepinderivate entsprechen der allgemeinen Formel I,
(D
409827/1081
in welcher ·
R.« Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, die durch
eine,gegebenenfalls veretherte Hydroxylgruppe
oder eine gegebenenfalls ihrerseits mono- oder
disubstituierte Aminogruppe substituiert sein kann, eine Formylgruppe, eine Di-(niederalkoxy)-methylgruppe,
eine Carboxylgruppe, eine (Niederalkoxy)-carbonyl-gruppe,
eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Carbamoylgruppe
bedeutet und
die Ringe B und C durch Halogen bis Atomnummer 35, Alkyl-
oder Alkoxygruppen mit je 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert
sein können.
Zum Gegenstand der Erfindung gehören auch die 5-Oxide und die Additions salze der Verbindungen der allgemeinen
Formel I mit anorganischen und organischen Säuren.
In der Definition für R, werden unter niederen
Gruppen solche mit 1 bis 7 und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
verstanden. R, ist als niedere Alkylgruppe z.B. eine Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-,
Pentyl-, Hexyl- oder Heptylgruppe und vor allem eine
4 09827/108
Methylgruppe. Durch eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe substituierte niedere Alkylgruppen
R-, sind z.B. die l-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxyä'thyl-,
1-, 2- und 3-Hydroxypropyl-, 1-Hydroxy-l-methylMthyl-,
1- und 2-Hydroxybutyl-, 1-Hydroxypentyl-, 1-Hydroxyhexyl-
oder 1-Hydroxyl-hep ty!gruppe, (Niederalkoxy)-(niederalkyl)-gruppen,
wie die Methoxymethyl-, Aethoxymethyl-, Isopropoxymethyl-,
Butoxymethyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Aethoxyäthyl-,
2-Propoxyäthyl- oder 2-Butoxyäthyl-gruppe, Aralkoxy-(niederalkoxy)-gruppen,
wie die Benzyloxymethyl-, (p-Methoxybenzyloxy)-methyl-
und 2-Benzyloxyäthyl-gruppe, oder (Niederalkanoyloxy)-(niederalkyl)-gruppen, wie die
Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-,
Valeryloxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Hexanoyloxymethyl-,
Heptanoyloxymethyl-, 2-Acetoxyäthyl- oder 2-Butyryloxyäthylgruppe.
Als niedere Alkylgruppe, die eine gegebenenfalls
ihrerseits substiuierte Aminogruppe trägt, ist R, insbesondere
eine Gruppe der allgemeinen Formel Ia,
- A - N (Ia)
in welcher
409827/1081
A für eine niedere Alkylengruppe, vorzugsweise eine
solche mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie die Aethylen-, Propylen-, Trimethylen- und vor allem
die Methylengruppe steht, und
R„ und R„ Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen,
Hydroxyalkylgruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoalky!gruppen mit insgesamt
4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Aralkylgruppen mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei niedere'
Alkylgruppen R« und R~ unter sich direkt oder in
ß- oder 7-Stellung auch über ein Sauerstoffatom,
die Iminogruppe, eine niedere Alkylimino- oder Hydroxyalkyliminogruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen
zu einem zweiwertigen Rest mit insgesamt höchstens 10 Kohlenstoffatomen verbunden
sein können. .
R„ und R_ sind als Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen
beispielsweise Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Hexyl- oder Heptylgruppen und vorzugsweise Methylgruppen
oder Aethylgruppen, als Hydroxyalkylgruppen mit 2 bis
Kohlenstoffatomen z.B. 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-,
2-Hydroxybutyl-, 3-Hydroxybutyl-, 2-Hydroxy-l-methyl-propyl-,
2-Hydroxypentyl-, 2-Hydroxyhexyl-, 2-Hydroxyheptylgruppen und
4 0 9 8 2 7/10 8 1
insbesondere 2-Hydroxyäthylgruppen, als Dialkylaminoalkylgruppen
mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen z.B. 2-(Dimethylamino)-äthyl-,
2-(Dimethylamino)-propyl-, 3-(Dimethylamino)-propyl-, 2-(Diäthylamino)-äthyl-
oder 3-(Diäthylamino)-propylgruppen, -und als Aralkylgruppen mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen z.B.
Benzyl-, Phenäthyl-, α-, ο-, m- oder p-Methylbenzyl-, 3-Phenylpropyl-
oder a-Methylphenäthylgruppen. Mit Ausnahme
der niederen Alkylgruppen liegen die vorgenannten Gruppen vorzugsweise nur als R~, d.h. nur einmal, zusammen mit Wasserstoff
oder einer niederen Alkylgruppe als R^, vor.
Unter sich in der oben definierten Weise verbundene
Alkylgruppen R„ und R^ bilden zusammen mit dem anliegenden
Stickstoffatom, d.h. als Gruppierung NR2Ro z.B.
die 1-Aziridinyl-, 1-Azetidinyl-, 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-,
Hexahydro-lH-azepin-1-yl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl- oder
Hexahydro-lH-l^-diazepin-l-ylgruppe. Die beiden letzteren
Gruppen können in 4-Stellung, d.h. in der Iminogruppe z.B.
durch eine Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl- oder 3-Hydroxybutylgruppe
und insbesondere eine Methylgruppe oder eine 2-Hydroxyäthylgruppe
substituiert sein, während alle vorgenannten Ringe an Kohlenstoffatomen noch durch Aethyl-., Propyl- oder insbesondere
Methylgrupperi substituiert sein können. Als Beispiele von
409827/1081
C-alkylsubstituierten bzw, C- und N-substituierten Resten
NR2R3 seien die 2-Methyl-l-aziridinyl-, 3,3-Dimethylazetidinyl-,
2,5-Dimethyl-l-pyrrolidinyl-, 2-Methyl-, 3-Methyl-
und 4-Methyl-piperidino-, 2,6-Dimethyl-piperidinO'-,
2,4,6-Trimethyl-piperidino-, 2,2,6,6-Tetramethyl-piperidino-,
2,5-Dimethyl-l-piperazinyl-, ^^,S-Trimethyl-l-piperazinyl-,
2,4,6-Trimethyl-l-piperazinyl- und 3,4,5-Trimethyl-lpiperazinyl-gruppe
genannt. -
Eine Di-(niederaIkoxy)-gruppe R. ist insbesondere
eine Dimethoxymethyl- oder Diäthoxymethyl-gruppe. Als
(Niederalkoxy)-carbQnylgruppe ist R- z.B. eine Propoxycarbonyl-,
Isopropoxycarbonyl-, Butyloxycarbonyl-, Isobutyloxycarbonyl-,
Tert.butyloxycarbonyl-, Pentyloxycarbonyl-,
Isopentyloxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl- oder' Heptyloxycarbonylgruf
und vor allem eine Met hoxy carbonyl- oder Aethoxycarbonyl-gruppe.
Eine "gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Carbamoylgruppe R, ist insbesondere eine Gruppe der allgemeinen
Formel Ib,
-CO- N (Ib)
in welcher R? und R~ die unter der Formel Ia angegebene Bedeutung
haben. Als Vertreter von R„ und Ro bzw. als Gruppierung
-A 09827/1 081
„R„ kommen hier ebenfalls die bereits weiter oben genannten
Gruppen in Betracht. .
Als Substituenten der Ringe B und C werden unter
Halogenatomen Fluor-, Chlor- oder Bromat.ome verstanden, während als Alkyl gruppen bzw. Alkoxygruppen mit 1 bis 7
Kohlenstoffatomen z.B. Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-,
Butyl-a Isobuty1-, Tert.butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 1>1-Dimethylpropyl-,
2,2-Dimethylpropyl-, Hexyl-, Isohexyl- oder
Heptylgruppen bzw. Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-,
Butoxy-, Isobutoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, 2,2-Dimethylpropoxy-^,
Hexyloxy-, Isohexyloxy- oder Heptyloxy-gruppen in Betracht kommen. Ein Substituent des Ringes B ist vorzugsweise
Fluor, Brom, die Nitrogruppe, die Trifluormethylgruppe
und vor allem Chlor. Ein solcher Substituent befindet sich insbesondere in 8-Stellung. Der Ring C ist vorzugsweise unsubstituiert
oder durch Fluor, Chlor, Brom, die Trifluormethylgruppe oder die Nitrogruppe in beliebiger Stellung, insbesondere
jedoch durch Fluor oder Chlor in o-Stellung, substituiert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre 5-Oxide und ihre Additionssalze mit anorganischen
und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken zentraldampfend, insbe-
4098277*081
sondere antikonvulsiv, antiaggressiv und narkosepotenzierend.
Die antikonvulsive Wirksamkeit lässt sich z.B. im Pentetrazolkrampf-Test an der Maus mit Dosen ab ca. 0,05 mg/kg per os und
im Strychninkrampf-Test an der Maus mit Dosen ab ca. 0,5 mg/kg
per os feststellen. Die zentraldämpfenden, insbesondere antikonvulsiven Eigenschaften sowie weitere Wirkungsqualitäten,
welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. W. Theobald und H.A. Kunz, Arzneimittelforsch. JL3, 122 (1963) sowie W. Theobald
et al.-, Arzneimittelforsch. VT_, 561 (1967)] erfasst werden
können, charakterisieren die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre 5-Oxide und ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren als Wirkstoffe
für Psychosedätiva (Tranquilizers) und Antikonvulsiva, die z.B.
zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen sowie zur
Behandlung der Epilepsie verwendet werden können.
■ Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen
Formel I, in denen R, Wasserstoff oder eine Gruppe der allgemeinen Formel Ib ist, in der R^ und R-, die weiter oben
angegebene Bedeutung haben, jedoch vorzugsweise Wasserstoff und/oder niedere Alkylgruppen, insbesondere Methyl- oder Aethylgruppen,
oder zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom die 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder 4-Methyl-l-piperazinylgruppe
bedeuten. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R, die Hydroxyme thy !gruppe oder, als Rest der allgemeinen Formel
Ia, die Aminomethylgruppe ist, sind vor allem wegen ihrer guten
409827/1081
-5-
. 23§3 515
Zujjgngiichkeit und vielseitigen Verwendbarkeit als Zwischenprodukte
besonders wertvoll. Weiter sind ganz allgemein wie auch
;|.nn. erhalb der obengenannten bevorzugten Verbindungsgruppen diejenigen
von besonderem Interesse, in denen der Ring B μη-substituiert
oder vorzugsweise durch ein Halpgenatom bis Atomnummer
%$> die iiitrp- oder Trifluqrjijethylgnjppe substituiert ist und
$e.jf Ring C entweder unsubstitiiiert oder durch einen der für den
Ring B genannten Substituenten substituiert ist. Besonders
vfiphtig sind innerhalb dieser Verbindungsgruppen einerseits
en ijiit einem der obengenannten Substituentenj insbe-
Nitrpgruppe, der Tr if luormethyl gruppe und vor allem
einem .Chipratom, im Ring B in 8-?tellung und anderseits solche
mit; unsubstituiertem oder iii orthp-Stellung durc.ti Fluor oder
Ghlpr substituiertem Ring C. Besonders wertvoll sind jene Verbindungen,
welche die vorgenannten .Substitutionsmerkmale für diet Ringe B und C auf sich vereinigen und zugleich als R1 eine
Gruppe der allgemeinen Formel Ib enthalten, in der R0 und RQ
iias.seystpff und/oder Methyl- oder Aethylgruppen bedeuten, wie
berizodiazepin-S-carboxamid upd das NjN-Dimethyl-.ö- ^o-fluorphenyl)
B - plilor -4H- v- tr iazolo [ 1,5 - al [-1,4}l3enzodiaz^in—S-car
4 0 9 8 2 7/1081-
- IQ -
S **
. Nach einem Lüsten er£indungsgemä$§e.n ^erfahren
Stellt: man Verbindungen der allgerneineji Epjrinel I, ihre
5-Qxide iifid ihfe §äu^ea44i-tipRp§§l?§ ^?? Wiiein man gine
in welcher die Ringe B und G, wie unter der Eprmel I ange-
:■>" --'. -, L '·_„'.V-i-.l- - iii v fti'iiie ti \lii\i s>
* » 'Λ: ,i;!-,-,'i 'JU'.1 '·.' Cä;: Π';.;*.- ί Ε'ϊϊΓ"ϊ-'
geben, substijtuiert $ein können, pii|t einer Verbindung der
gemeinen Iprroel IJI, ·
|.η yrelc^ei: g.^.' (J|-§ Hf^ter dgr lornpl I f|ir R-^ angegebene, Bedeutung iijit ^snshine ypn ^eregtgrtgn niederen Hydrpjcyalkylgruppen,
(Jer ψprrplgruppe, der Carboxylgruppe iind. von niederen
Alko?cycarbpnylgruppen hat, kondensiert, gepünßchtenfalls ein
40982771-081-
• - Ii -
Reaktionsprodukt, in dem R,1 eine niedere Hydroxyalkylgruppe
ist, verestert oder ein Reaktionsprodukt, in dem RJ die
Hydroxymethylgruppe ist, zum entsprechenden Aldeltyd oder zur
entsprechenden Carbonsäure oxidiert, gewünschtenfalls den erhaltenen Aldehyd durch Umsetzung mit einem niederen Alkanol
in Gegenwart eines Alkalimetallcyanids und von Mangandioxid, oder die erhaltene Carbonsäure nach üblichen Veresterungsverfahren,
in eine entsprechende Verbindung mit einer niederen Alkoxyearbonylgruppe
R-. überführt und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I zu ihrem 5-Oxid
oxidiert, oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen
oder organischen Säure überfuhrt.
Die erfindungsgemässe Kondensation wird in An- oder
Abwesenheit eines Lösungsmittels und vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel
eignen sich Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol,
chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, oder niedere Alkanole, z.B. Methanol oder Aethanol, oder
tertiäre organische Basen, wie Pyridin. Geeignete Kondensationsmittel
sind Hydrochloride von anorganischen oder organischen Basen, z.B. Ammoniumchlorid oder Pyridinhydrochlorid,
ferner Halogenwasser stoffe, wie Chlorwasserstoff, oder Lewissäuren,
wie Titantetrachlorid. Falls man den Ausgangsstoff
•4 09827/108 1 ■
der allgemeinen Formel III als Hydrochlorid einsetzt, kann
man als Kondensationsmittel anstelle des Hydrochloride einer tertiären organischen Base auch die freie Base, insbesondere
Pyridin, zufügen. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise
bei 0° bis 120°C. .
Die Veresterung von Reaktionsprodukten, die eine niedere Hydroxyalkylgruppe als Gruppe R-,1 enthalten, wird in
üblicher Weise durchgeführt. Beispielsweise erfolgt sie durch Umsetzung mit Carbonsäurehalogeniden oder -anhydriden, insbesondere
mit niederen.Alkanoy!chloriden oder .-bromiden oder mit
entsprechenden Anhydriden, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. einer tertiären organischen Base, wie Pyridin
oder Triethylamin, bei Temperaturen zwischen ca. 0 und 100 G
in einem Lösungsmittel. Als solche eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe,
wie Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform, oder ein Ueberschuss an der als säurebindendes Mittel eingesetzten
tertiären organischen Base.
Die Oxidation von Reaktionsprodukten, deren Rest R '
eine Hydroxymethylgruppe ist, zu entsprechenden Aldehyden erfolgt vorzugsweise mittels Mangandioxid in einem inerten
organischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, bei Temperaturen zwischen ca. 60-100 C bzw, Siedetemperatur des eingesetzten
40982 77108 1-
Lösungsmittels. Ferner kann die Oxidation z.B. auch mittels
Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und Phosphorsäure vorgenommen werden. Die Oxidation von Reaktionsprodukten
mit einer Rydroxymethylgruppe R-,1 zu den entsprechenden
Carbonsäuren erfolgt beispielsweise mittels Chromtrioxid in einem sauren Medium. Als Ausgangsstoffe kann man auch die
nach dem vorstehend genannten Verfahren hergestellten Aldehyde verwenden, d.h. die Umwandlung der Hydroxymethylgruppe R..' in
die Carboxylgruppe in zwei Stufen vollziehen. Die für die vorgenannten
Oxidationen verwendeten, unter die allgemeine Formel
I fallenden 3-(Hydroxymethyl)-verbindungen können nicht nur
durch direkte Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel
II mit dem unter die allgemeine Formel III fallenden 4-Amino-2-butin-l-ol,
sondern auch aus den analog unter Verwendung von 2-Butin-l,4-diamin erhaltenen 3-(Aminomethyl)-verbindungen
durch Umsetzung mit salpetriger Säure bzw. mit einem Alkalinitrit und stark verdünnter Schwefelsäure hergestellt werden.
Die Umwandlung von unter die allgemeine Formel I fallenden
Aldehyden in niedere Alkylester der entsprechenden Carbonsäuren erfolgt beispielsweise in einem Reäktionsmedium aus
dem als Esterkomponente gewünschten Alkanol unter Zusatz eines, bezogen auf den eingesetzten Aldehyd, grösseren UeberSchusses,
z.B. der ca. 5-fach molaren Menge an Alkalimetallcyanid, insbesondere Natriumcyanid, und einem "noch grösseren Ueberschuss,
z.B. der ca. 20-fach molaren Menge, an Mangandioxid und wenig
Eisessig bei Raumtemperatur oder schwach erhöhten Temperaturen
40 9 827/t081
bis ca. 60 C. Zur Veresterung der unter die allgemeine
Formel 1 fallenden. Carbonsäuren nach üblichen Methoden werden solche Carbonsäuren z.B. in den als Esterkomponente
gewünschten, mit Chlorwasserstoff gesättigten niederen Alkanolen erwärmt oder gekocht, oder man führt die Carbonsäuren
zunächst, z.B. mittels überschüssigem Thionylchlorid,
in Ihre Säurechloride bzw. deren Gemische mit den entsprechenden Hydrochloriden über und setzt diese mit den
als Esterkomponente gewünschten niederen Alkanolen um.
Die Umwandlung der erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre 5-Oxide oder in ihre Säureadditionssalze ist weiter unten näher erläutert.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel
werden z.B, ausgehend von entsprechenden 2-Amino~benzophenonen
hergestellt, die in den Ringen B und C definitionsgemäss substituiert sind. Solche Verbindungen sind in der Literatur
besehrieben, z.B. das 2-Amino-;5-ch!or-benzophenon Ivgl·
F.D, Chattaway, J.Chem.Soc, 85>, 340 (1904)1, das 2-Amino-21,5-dichlor-benzophenon
[vgl. L.H. Sternbach et al., J.Org. Chero. 2j>, 4448 (1961)] sowie das 2-Amino-5-chlor-2I-fluorbensophenon
[vgl. h,H. Sternbach et al., J.Org,Chem. 27,
3781 (1962)]. Weitere Verbindungen von diesem Typus können analog- hergestellt werden. Diese 2-Amino-benzophenon-derivate
werden beispielsweise mit Natriumnitrit in saurer Lösung, z.B.
in einem Gemisch von Essigsäure und Salzsäure, diazotiert, die erhaltene Diazoniumsalzlösung anschliessend mit einer Base,
z.B. mit Natriumacetat-trihydrat, versetzt und mit einem Azid,
z.B. Natriumazid, zu Azido-benzophenonen der allgemeinen Formel II umgesetzt.
Von den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel III sind einige bekannt und weitere analog zu den bekannten Verbindungen
herstellbar, siehe z.B. A. Marszak-Fleury, Compt. rend. 241, 808 (1955) und weitere Literaturstellen.
Nach einem zweiten Verfahren stellt man die unter die allgemeine Formel I fallenden Verbindungen, welche als R-die
Gruppe der allgemeinen Formel Ib enthalten, ihre 5-Oxide und ihre Säureadditionssalze her, indem man eine Carbonsäure
der allgemeinen Formel IV,
(IV)
in welcher die Ringe B und C, wie unter der Formel I angegeben,
substituiert sein können, ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen Carbonsäure oder das 5-Oxid einer solchen
Verbindung, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V,
409 827/10 8 1
, 16 -
/R2
H - N (V)
H - N (V)
-Ni3
in welcher R~ und R~ die unter der Formel Ia angegebene Bedeutung
haben, oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen
Derivat einer solchen Verbindung umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt geAränschtenfalls zu seinem 5-Oxid oxidiert
oder gewünschtenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen
oder organischen Säure überführt. Zur Ausführung dieses Verfahrens wird beispielsweise eine Carbonsäure der
allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V in Gegenwart eines Carbodiimide, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid,
in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, umgesetzt. Niedere Alkylester, wie z.B. die
Methylester oder Aethylester der Carbonsäuren der allgemeinen Formel- IV lassen sich bereits in der Kälte oder nötigenfalls
unter Erwärmen sowie gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss mit Verbindungen der allgemeinen Formel V zu den entsprechenden
Amidender allgemeinen Formel I umsetzen. Ferner kann man
auch Amide, die bereits unter die allgemeine Formel I fallen, durch Erhitzen mit Verbindungen der allgemeinen Formel V in
andere unter die allgemeine Formel I fallende Amide überführen.
409 8277T08 1
Als weitere reaktionsfähige funktioneile Derivate von Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV eignen sich die
Halogenide, insbesondere die Chloride, und Anhydride, insbesondere
die gemischten Anhydride mit Kohlensäurehalbestern. Diese funktionellen Derivate werden mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel V vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden
Mittels, z.B. einer starken tertiären organischen Base, wie TriUthylamin, N-Aethyl-diisopropylamin, Pyridin
oder s-Collidin, die im Ueberschuss auch als Reaktionsmediuin
dienen kann, oder in Gegenwart eines Ueberschusses der Reaktionskomponente
der allgemeinen Formel V in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B.
Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol oder Dimethylformamid, umgesetzt. Als weitere-Derivate der Carbonsäuren der allgemeinen
Formel IV kommen z.B. deren p-Nitro-phenylester und Cyanmethylester
in Betracht, die mit Verbindungen der allgemeinen Formel V in inerten organischen Lösungsmitteln, nötigenfalls
unter Erwärmen, umgesetzt werden. Unter analogen Bedingungen
werden die 1-Imidazolide der Carbonsäuren der allgemeinen
Formel IV mit Verbindungen der allgemeinen Formel V umgesetzt.
Als reaktionsfähige funktioneile Derivate von Verbindungen der allgemeinen Formel V, welche direkt mit Säuren
der allgemeinen Formel IV umgesetzt werden können, seien die von Verbindungen der allgemeinen Formel V mit einem Wasser-
'4 09827/1081
- LiS -
Stoffatom als R„ abgeleiteten Isocyanate und Isothiocyanate
genannt. Diese werden mit den Säuren der allgemeinen Formel IV erhitzt, bis die äquimolare Menge Kohlendioxid bzw. Kohlenoxysulfid-freigesetzt
ist. Die Reaktionen mit Isocyanaten und Isothiocyanaten können in An- oder Abwesenheit eines inerten
organischen Lösungsmittels von genügend hohem Siedepunkt bzw. -bereich durchgeführt werden. Als weitere reaktionsfähige
funktionelle Derivate von Verbindungen der allgemeinen Formel V mit einem Wasserstoffatom als R^ sind ferner die
durch Umsetzung dieser Amine mit Trimethylsilylchlorid in
inerten, wasserfreien organischen Lösungsmitteln erhältlichen N-Trimethylsilyl-derivate zu nennen, die sich mit reaktionsfähigen
funktioneilen Derivaten der Säuren der allgemeinen Formel IV· in inerten organischen Lösungsmitteln zu N-Trimethylsilyl-derivaten
von unter die allgemeine Formel I fallenden Amiden umsetzen, aus welchen beim Zersetzen mit Wasser oder
niederen Alkanolen die gewünschten Amide entstehen.
Als funktionelle Derivate von solchen Verbindungen
der allgemeinen Formel V, in denen weder R« noch Rn ein
Wasser stoff atom ist, werden z.B.' deren N-Chlorcarbonyl-derivatp
mit Salzen, z.B. Alkalisalzen, von Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV in An- oder Abwesenheit inerter organischer
Lösungsmittel umgesetzt und die Reaktionsgemische erhitzt, bis die äquimolare Menge Kohlendioxid aus den primär gebilde
409827/1081
ten Carbonsäure-Carbaminsäure-Anhydriden freigesetzt ist. Ebenfalls von Verbindungen der allgemeinen Formel V mit von
Wasserstoff verschiedenen Resten R? und R~ lassen sieh
Schwefligsäure-monoalkylester-amide und Phosphorigsäureo-phenylendiester-amide
ableiten, die bei der Umsetzung mit Carbonsäuren der allgemeinen-Formel IV in organischen Lösungsmitteln,
wie z.B. Pyridin, Dioxan oder Dimethylformamid bzw. Benzol, die gewünschten, von der allgemeinen Formel I umfassten
Amide liefern.
Die Umwandlung der erhaltenen Verbindungen der allgemeivxen
Formel I in ihre 5-Oxide oder in ihre Säur eaddit ions salze
ist weiter unten näher erläutert.
Die als Ausgangsstoffe benötigten Carbonsäuren
der allgemeinen Formel IV fallen unter die allgemeine Formel
Die Herstellung derselben wie auch von funktionellen Derivaten, wie ihren niederen Alkylestern und ihren Säurechloriden, nach
dem erstgenannten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und Folgereaktionen, wurde bereits
weiter oben erläutert. Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V
sind in grosser Zahl bekannt.
• Nach einem dritten Verfahren stellt man ebenfalls
die Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche als.R, die Gruppe der allgemeinen Formel Ib enthalten, ihre 5-Oxide und
ihre Säureadditionssalze her, indem man einen Aldehyd der
409827/1081
allgemeinen Formel VI,
(VI)
in welcher die Ringe B und C, wie unter der Formel I angegeben,
Substituiert sein können, mit einer Verbindung der weiter
oben angegebenen allgemeinen Formel V, in welcher R2 und R3
die unter der Formel Ia angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Alkalimetallcyanids und eines selektiven Oxidationsmittels
umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt gewünschtenfalls
zu seinem 5-Oxid oxidiert oder gevjünschtenfalls
in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt. Als Alkalimetallcyanid verwendet man beispielsweise
Kaliumcyanid und insbesondere Natriumcyanid. Unter selektiven Oxidationsmitteln sind solche zu verstehen, die.
unter den Reaktionsbedingungen die Aldehydgruppe des Ausgangsstoff
es der Formel VI nicht angreifen, dagegen die Hydroxymethylengruppe
des intermediär gebildeten Cyanhydrine zur
409827/1081
Carbonylgruppe zu oxidieren vermögen. Ein geeignetes Oxidationsmittel ist das Mangandioxid, vor allem in der von
J. Attenburrow et al., J.Chem.Soc. 1952, 1104, beschriebenen
aktiven Form. Die Reaktionen mit Mangandioxid werden vorzugsweise in Isopropanol oder in einem andern, niederen sekundären
Alkanol, dem ein weiteres, unter den Reaktionsbedingungen inertes organisches Lösungsmittel, vorzugsweise ein solches mit
gutem Lösungsvermögen für die Ausgangsstoffe der allgemeinen
Formel VI, wie beispielsweise Dioxan, beigefügt sein kann, in der Kälte, z.B. zwischen -10°C und +1O°C, vorzugsweise um 0°C,
durchgeführt. Bezogen auf die Verbindung der allgemeinen
Formel VI verwendet man beispielsweise einen grösseren Ueber» schuss an der Verbindung der allgemeinen Formel' V, wie auch
an Alkalimetallcyanid, z.B. die ca. 5-fach molare Menge an
letzterem und einen noch grösseren Ueberschuss, z.B. die ca. 20-fach molare Menge Mangandioxid, bei einer Reaktionsdauer
von 2 bis 6, vorzugsweise ca. 4 Stunden.
Die Umwandlung der erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in ihre 5-Oxide oder in ihre Säureadditionssalze
ist weiter unten näher erläutert.
Die als Ausgangsstoffe benötigten Aldehyde der allgemeinen Formel VI fallen auch unter die allgemeine
Formel I. Ihre Herstellung kann gemäss dem erstgenannten
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I einschliesslich einer Folgereaktion, d.h. durch
Umsetzung von 2-Azido-benzophenonen der allgemeinen Formel II
/. Π Q R *> 7 /1 Π-ft 1
mit 4-Amino-2-butin-l-ol und schonende Oxidation der erhaltenen
Hydroxymethyiverbindungen, vorzugsweise mittels Mangandioxid, erfolgen.
Nach einem vierten erfindungsgemässen Verfahren
stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen
R-, Wasserstoff bedeutet, ihre 5-Oxide und ihre Säureadditionssalze
her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIl, . ■
(VII)
in welcher die Ringe B und C, wie dort angegeben, substituiert sein können, dehydriert, nötigenfalls die neben der Verbindung
der allgemeinen Formel I entstehende, entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel VIII,
(VIII)
409827/1081
im -Gemisch mit der Verbindung der allgemeinen Formel I oder
nach Abtrennen aus diesem zur entsprechenden Verbindung der. allgemeinen Formel I isomerisiert und gewünsehtenfalls die
erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I zu ihrem " 5-Oxid oxidiert oder in'ein.Additionssalz mit einer anorganischen
oder organischen Säure überführt.
Als Dehydrierungsmittel können in der erfindungsgemässen
Reaktion beispielsweise verwendet werden: leicht reduziex'bare Metalloxide, wie Chrom(III)-oxid, Silberoxid .
und insbesondere Selendioxid oder Mangandioxid, leicht reduzierbare Salze, wie Eisen(III)-salze, z.B. Eisen(III)-chlorid,
Natriumhypochlorit oder Natriumhypobromit und insbesondere Bleiteträacetat, Natriumdichromat-dihydrat, ferner
Halogene, z.B. Chlor oder Brom, weiter Chinone, z.B. 2,3,5,6-Tetrachlor-l,4-benzochinon
(Chloranil), 3,4,5,6-Tetrachlor-1,2-benzochinon
oder 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon.
Die Dehydrierungsmittel werden vorzugsweise in Lösung oder . als fein verteilte Suspension in einer Lösung des Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel VII. eingesetzt. Als inerte
Lösungsmittel werden z.B. niedere Alkansäuren, wie Essigsäure, verwendet, in denen vorzugsweise Chrom(III)-oxid, Brom,
Natrium-diehromat-dihydrat oder Bleitetraacetat eingesetzt
werden; ferner niedere Alkanole, wie Methanol oder Aethanol,
in denen Brom in Gegenwart von entsprechenden Alkalimetall-
409827/1081
alkanolaten, z.B. Natriummethylat, oder von Natrium- oder
Kaliumhydroxid verwendet wird; Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, in denen man z.B. Mangandioxidhydrat
suspendiert; tertiäre organische Basen, z.B. Pyridin,
in dem vorzugsweise Selendioxid dispergiert wird, oder auch halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder
Chloroform, in denen z.B. Bleitetraacetat eingesetzt wird.
Anstelle der genannten Lösungsmittel können auch Gemische von solchen Lösungsmitteln eingesetzt werden, oder man kann■
die genannten Lösungsmittel im Gemisch mit Wasser in einem Einphasen- oder Zweiphasensystem verwenden. Die Reaktionstemperaturen liegen bei ca. 0 bis 150 C.
Die Umwandlung der erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre 5-Oxide oder in ihre Säureadditionssalze
ist weiter ifnten näher erläutert.
■ Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VII
lassen sich ausgehend von Azido-benzophenoiien der allgemeinen
Formel II herstellen. Diese werden zunächst mit Hydroxylamin, das vorzugsweise aus dem Hydrochlorid mit Hilfe einer
tertiären organischen Base in situ freigesetzt wird, zu ihren 5-Oximen umgesetzt. Bei dieser Umsetzung wird als
tertiäre organische Base z.B. Pyridin, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Aethanol, verwendet. Die erhaltenen
409827/1081
Oxime werden an einen Aeetylendiearbonsäurediester, vorzugsweise
an den Aeetylendicarbonsäuredimethylester in Dioxan,
angelagert, wobei man 1-E2-(a-Hydroxyimino-benzyl)-phenyl]-lH-v-triazol-4,5-dicarbons"äuredimethylester erhält, die im
Phenylrest und im Benzylrest auf die unter der Formel I für den Ring B bzw. den Ring C angegebene Weise substituiert
sein können. Diese Additionsprodukte kann man z.B. katalytisch mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-Kohle in Methanol zu entsprechenden 1-[2-(a-Amino-benzyl)-phenyl]-IH-v-triazol» 4,5-dicarbonsäuredimethylestern reduzieren, welche vorzugsweise durch Erhitzen unter Vakuum zu den entsprechenden
6-Phenyl-5,6-dihydro-4-oxo-4H~v-triazolo[l,5-a][1,4]benzo-
angelagert, wobei man 1-E2-(a-Hydroxyimino-benzyl)-phenyl]-lH-v-triazol-4,5-dicarbons"äuredimethylester erhält, die im
Phenylrest und im Benzylrest auf die unter der Formel I für den Ring B bzw. den Ring C angegebene Weise substituiert
sein können. Diese Additionsprodukte kann man z.B. katalytisch mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-Kohle in Methanol zu entsprechenden 1-[2-(a-Amino-benzyl)-phenyl]-IH-v-triazol» 4,5-dicarbonsäuredimethylestern reduzieren, welche vorzugsweise durch Erhitzen unter Vakuum zu den entsprechenden
6-Phenyl-5,6-dihydro-4-oxo-4H~v-triazolo[l,5-a][1,4]benzo-
"ι
diazepin-3-carbonsäuremethylestern cyclisiert -werden. Diese
Ringschlussprodukte werden mit einer anorganischen Base,
z.B. mit Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem Lösungsmittel, z.B. in N,N-Dimethyl-formamid, zu den entsprechenden freien Carbonsäuren hydrolysiert. Die letzteren kann man, vorzugsweise durch Erhitzen in einem Lösungsmittel, z.B. Chinolin, zu Verbindungen der allgemeinen Formel VIIa,
z.B. mit Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem Lösungsmittel, z.B. in N,N-Dimethyl-formamid, zu den entsprechenden freien Carbonsäuren hydrolysiert. Die letzteren kann man, vorzugsweise durch Erhitzen in einem Lösungsmittel, z.B. Chinolin, zu Verbindungen der allgemeinen Formel VIIa,
(VIIa)
409827/1081
-Zb-
in "welcher die Ringe B und C, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, decarboxylieren. Diese Lactame
lassen sich mit Hilfe eines komplexen Metallhydfides, z.B.
mit Lithiumaluminiumhydrid, vorzugsweise in Aether, reduzieren.
Die gewünschtenfalls an die erfindungsgemässen
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I anschliessende Oxidation zu den entsprechenden
5-Oxiden erfolgt vorzugsweise mittels Wasserstoffperoxid oder mit P.eroxysSurefi bei einer Temperatur von ca. 0 C bis
70 C. Geeignete Peroxysäuren sind z.B. Peroxyessigsäure
oder Peröxybenzoesäuren, wie Peroxybenzoesäure oder insbesondere m-Chlor-peroxybenzoesäure. Die Oxidationsmittel werden vorzugsweise-
in einem Lösungsmittel eingesetzt, z.B. Peroxyessigsäure in Essigsäure und die Peröxybenzoesäuren-in Halogenkohlenwasserstoffen,
wie Methylenchlorid oder Chloroform.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden gex<rünsch'tenfalls
in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen
und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in
einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung
organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt
409827/1081
werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Aether, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Aether, Aceton-Aethanol,
Methanol-Aether oder Aethanol-Aether.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können, anstelle freier Basen pharmazeutisch .annehmbare Stiureadditionssalze
eingesetzt werden, d.h; Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch
sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn di,e als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder
wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure
oder Citronensäure sowie, insbesondere mit Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R1 eine Gruppe der allgemeinen Formel Ia bedeutet, auch
Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Aepfeisäure, Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure,
Phenylessigsäure, Mandelsäure oder Embonsäure verwendet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre 5-Oxide und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadiitionssalze
werden vorzugsweise peroral oder rektal verabreicht, doch können pharmazeutisch' annehmbare Säureadditionssalze
auch parenteral, als wässrige Lösungen verabreicht
409827/1081
■-- 28 -
werden. Die Dosierung hängt von der Applikatiorisweisej. der
Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 0,01 und 1 mg/kg für
Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten oder Suppositorien, enthalten vorzugsweise 0,25-25
mg eines er findung sgemä" ssen Wirkstoffes, d.h. einer Verbindung
der allgemeinen Formel- I, ihres 5-Oxides oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes der ersteren.
Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose,
Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver;
Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat
oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit
konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch .arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit
einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen lieber zügen ·
können Farbstoffe zugefügt werden, z.B."zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen
eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie
409827/108 1
Glycerin. Die ersten enthalten den Wirkstoff vorzugsweise
als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie
Natriummetabisulfit oder Ascorbinsäure.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragees und Suppositorien näher erläutern:
a) 25,0 g N,N-Dimethyl-6-phenyl~8-chlor-4H~striazolo[4,3--a]
[1,4]benzodiazepine 3-carboxamid.werden mit
500 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine
befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk, 10 g Magnesiumstearat
und 20 g hochdisperses Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10'000 Tabletten von je 102,5 mg Gewicht
und 2,5 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben
zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. ·
b) 0j50 g N,N-Dimethyl-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s~triazolo[4,3-al[l,4]benzodiazepin-3-earboxamid
werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxid gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure,
6 g Aethylcellulose und 6 g Stearin in ca. 70 ml Isopropylalkohol
befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph.HeIv. V)
granuliert. Das Granulat wird ca. 14 Stunden getrocknet und
A Π Q ft 0 7 / 1 Π 8 1
dann durch Sieb Ill-IIIa geschlagen. Hierauf wird es mit
16 g Maisstärke, 16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat vermischt
und zu 1000 Dragee-Kernen gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2g Lacca, 7,5 g arabischem
Gummi, 0,15 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Siliciumdioxid, 25 g Talk und 53,35 g Zucker überzogen und getrocknet.
Die erhaltenen Dragees wiegen je 160,5 mg und enthalten je 0,5 mg, Wirkstoff.
c) 5,0 g. NjN-Dimethyl-o-phenyl-S-chlor-^I-striazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-carboxamid
und 1995 g fein geriebene Suppositoriengründmasse (z.B. Kakaobutter)
werden gründlich gemischt und dann geschmolzen. Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden lOOO Supposi£orien
von 2 g gegossen. Sie enthalten je 5 mg Wirkstoff.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie
von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
409827/10 81
18 S (Oj07 Mol) 2-Azido-5-chlorbenzophenon
werden in 300 ml abs. Äethanol und 20 ml Pyridin gelöst
und nach Zugabe von 29 g (0,24 Mol) 4-Amino-2-butin-l-olhydrochlorid
[J. Laroche und A. Marszak-Fleury, Compt.
rend". 250, 1086-1087 (I960)] 24 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht.. Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit
500 ml Toluol, nutscht die unlöslichen Salze ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in
200 ml Aethylacetat, klart die Lösung durch Filtration
mit Aktivkohle und wascht sie mit 1-n. Salzsäure Pyridinfrei. Nach Trocknen mit. Natriumsulfat versetzt man die
Aethylacetatlösung mit 10 ml 30%-iger Borfluorwasserstoffsäure,"
wobei das Tetrafluorborat des.gewünschten Reaktionsproduktes auskristallisiert. Die Abscheidung wird durch
Zusatz von 200 ml Aether vervollständigt. Das Tetrafluorborat wird abgesaugt, mit Aether gewaschen und mit 200 ml
Aethylacetat und 100 ml 5%-iger Natriumcarbonatlösung gerührt, bis eine klare, zweiphasige Lösung vorliegt. Die organische
Phase wird abgetrennt, mit Wasser neutralgewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Eindampfen
erhält man einen Rückstand, der,aus Benzol-Hexan um-
409827/1081
kristallisiert, das o-Fhenyl-S-chlor-AH-v-triazolo
[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-methanol vom Smp. 183-184 liefert.
[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-methanol vom Smp. 183-184 liefert.
Das 2-Azido-5-chlorbenzophenon wird wie folgt hergestellt:
a) Man löst 23,2 g (0,100 Hol) 2-Amino-5-chlorbenzophenon
[vgl. F.D. Chattaway, J.Chem.Soc. j$5_, 340
(1940)] in 100 ml Eisessig und in 25 ml (0,3 Mol) 36%-iger
Salzsäure. Dann tropft man innerhalb 15 Minuten unter
Rühren und Wasserkühlung bei 20-25° 6,9 g (0,100 Mol)
Natriumnitrit, die in 25 ml Wasser gelöst sind, zu und versetzt die Lösung mit 250 g Eis, 250 ml Wasser sowie
41,0 g (0,300 Mol) Natriumacetat-trihydrat. Die trübe Lösung
wird durch Filtrieren mit Kohle geklärt und das Filtrat zu einer gerührten Lösung von 16,2 g (0,250 Mol) Natriumazid
in 250 ml Eisessig gegossen. Der entstandene Niederschlag
"wird abgesaugt, mehrmals mit Wasser gewaschen und im
Vakuum über Calciumchlorid getrocknet, wonach man das 2-Azido-5-chlorbenzophenon vom Smp. 81-83° erhält.
Vakuum über Calciumchlorid getrocknet, wonach man das 2-Azido-5-chlorbenzophenon vom Smp. 81-83° erhält.
409827/108 1
- 0,054 g (0,001 Mol) Ammoniumchlorid werden bei 25°
in 1,65 g (0,030 Mol) 2-Eropinylamin gelöst. Zu dieser Lösung
fügt man 0,258 g (0,OOl Mol) 2-Azido-5-ehlor-benzophenon [vgl. Beispiel la)]. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden
unter Rückfluss gekocht, auf 20 abgekühlt und in 50 ml-"
Benzol gelöst. Man wäscht die Benzollösung mit 1-n. Salzsäure
und Wasser neutral, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum bei 40 ein. Den Rückstand löst man in 3 ml
Isopropanol. Die Isopropanollösung wird mit 0,150 g (0,001 Mol) 70%-iger wässriger1 Perchlorsäure in 2 ml Isopropanol
versetzt und das Perchlorat durch Zusatz von 5Q ml Aether
ausgefällt, abgesaugt und mit Aether gewaschen. Dann führt man
das Perchlorat in 20 ml Methylenchlorid mit 10 ml_Ammoniak
in die freie Base über. Die Methylenchloridlösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum bei 40 eingedampft.
Man kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol .um, wonach
man das 6-Phenyl-8-chlor~4H-v-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin
vom Smp."159-162° erhält. . ' " ';.
409827/108 1
ι ' ι ■ — . 9
7,8 g (0,0283 Mol) 2-Azido-5-chlor-2fflu
orb en ζ op hen on werden in 120 ml abs. Aethanol suspendiert und die Suspension nach Zugabe von 8 ml Pyridin
und 12 g (0,1 Mol). 4-Amino-2-butin-l-ol-hydrochlorid [J. Laroche und A.'Marszak-Fleury, Compt.rend. 250,
1086-1087 (I960)] 24 Stunden.unter Rühren und Rückfluss
gekocht. Man verdünnt das Reaktionsgetnisch mit 500 ml
Toluol, nutscht die unlöslichen Salze ab und dampft das FiItrat im Vakuum ein. Den Rückstand löst man 'in Aethylacetat-,
wäscht die Lösung zuerst mit Wasser und dann mit 1-n. Salzsäure und trocknet sie über Natriumsulfat.
Dann chromatographiert man die Aethylacetatlösung an
einer Kieselgelsäure und eluiert mit Aethylacetat-Methanol. Das eluierte Produkt wird aus Benzol umkristallisiert,
wobei das 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-v-triazolo[lj5-a]
[l,4]benzodiazepin-3-methanol vom Smp.; 172-173 erhalten
wird.
4 0 9 8 2 7/1081
Das 2-Azido-5-chlor-2'-fluorbenzophenon wird wie folgt hergestellt: - ■ - ·
a) 10 g (0,04 Mol) 2-Amino-5-chlor-2lfluorbenzophenon
werden in einer Mischung von 40 ml Eisessig und 10 ml konz. Salzsäure gelöst und mit 10 ml
(0,04 Mol) 4-m. Natriumnitritlösung diazotiert. Dann
verdünnt man mit 200 ml eiskaltem Wasser und neutralisiert durch Zugabe von 16,3 g (0,12 Mol) krist. Natriumacetat.'
Man klärt" die trübe Lösung durch Filtration mit Aktivkohle und gibt dann eine Lösung von 8,5 g (0,13 Mol)
Natriumazid in 100 ml Wasser dazu. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgesaugt und mit Wasser neutralgewaschen.
Nach dem Trocknen im Exsikkatior über Kaliumhydroxid-Calciumchlorid
erhält man das 2-Azido-5-chlor-2'-fluorbenzophenon vom Zersetzungspunkt 90 .
409827/Ί081.
9,4 g (0,034 Mol) 2-Azido-5-chlor-2'-fluorbenzophenon
[siehe Beispiel 3 a)] werden in einer Lösung von 100 ml abs. Aethanol und 80 ml Pyridin gelöst und nach Zugabe
von 18,3 g (0,2 Mol) 2-Propinylamin-hydrochlorid 4 Stunden unter
Rühren und Rückfluss gekocht. Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit 500 ml Toluol, nutscht die unlöslichen Salze ab
und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Den Rückstand löst man
in Aethylacetat, wäscht die Lösung zuerst mit Wasser und
dann mit 1-n. Salzsäure Pyridin-frei, trocknet sie mit Natriumsulfat, filtriert sie und dampft sie im Vakuum ein.
Den Rückstand löst man in 30 ml Methylenchlorid und 50 ml
Aether und fällt das Reaktionsprodukt durch Zugabe von 30%-iger wässriger Borfluorwasserstoffsäure als Tetrafluorborat
aus. Das Salz wird abgenutscht, auf dem Filter mit Aether gewaschen und dann mit 2-n. wässriger Ammoniaklösung zersetzt.
Die freigesetzte Base wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung mit Wasser neutralgewaschen, mit Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisation
aus Isopropanol erhält man das 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-v-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin
vom Smp. 194-196°.
409827/1081
Beispiel 5 ■
5,8 g (0,02 Mol) 2-Azido-5,2'-dichlorbenzophenon
werden in einer Mischung von 50 ml abs. Aethanol und 40 ml Pyridin gelöst und nach Zugabe von 9,15 g (0,1 Mol)
2-Prdp-inylamin-h3'drochlorid 7 Stunden unter Rühren und
Rückfluss gekocht,- Dann verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 250 ml Toluol und' filtriert die unlöslichen Salze
ab. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in Aethylacetat, wäscht die Lösung zuerst
mit Wasser und dann mit 1-n, Salzsäure Pyridin-frei und trocknet sie mit Natriumsulfat, filtriert sie und
dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert. Durch Eluieren mit
Benzol-Aethylacetat-Gemischen und anschliessende Umkristallisatian
aus 807o~igem Aethanol erhält man das 6-(o-Chlorphenyl)-S-ehlor-^H-v-triazolo[1,5-a][1,41 benzodiazepin
vom Smp. 196-198 .
409827/1081
Das 2-Azido-5,2'-dichlorbenzophenon wird wie
folgt hergestellt: -
a) 6,65 g (0,025 Mol) 2-Amino-5,2'-dichlorbenzophenon
werden in einer Mischung von 25 ml Eisessig und 6,25 ml konz. Salzsäure gelöst und bei 20 mit 5 ml
(0,025- Mol) 5-m. Natriumnitritiösung diazotiert. Darauf
verdünnt man mit 100 ml eiskaltem Wasser, neutralisiert
durch Zugabe von 10 g (0,07-5 Mol) kr ist. Nätriumacetat und klärt die trübe Lösung durch Filtration mit Aktivkohle,
Zum FiItrat gibt man eine Lösung von 5 g (0,077
MpI) Natriumazid in 50 ml Wasser. Das dabei ausgefallene
Reaktionsprodukt wird abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen im Exsikkator über Kaliumhydroxid
und Calciumchlorid erhält man das .2-Azido-5,2fdichlorbenzophenon
vom Zersetzungspunkt 100 .
409827/1081
7,73 g (0,03 Mol) 2-Azido-5rchlorbenzophenon [siehe Beispiel la) ] werden in 75 ml abs. Aethanol suspendiert
und die Suspension nach Zugabe von 7,6g (0,09
Mol) 2-Butin-l,4-diamin [A. Marszak-Fleury, Compt.rend.
241, 808 (1955)] und 1,6 g.(0,03 Mol) Ammoniumchlorid
unter Rühren 24 Stunden unter Rückfluss und Rühren gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft
und der Rückstand mehrmals mit Wasser angeteigt und abdekantiert. Den wasserunlöslichen Rückstand extrahiert
man dreimal mit je 100 ml Chloroform, trocknet die ver- · einigten Extrakte mit Natriumsulfat und klärt sie durch
Filtration mit Aktivkohle. Diese Chloroformlösung extrahiert man dreimal mit je 100 ml 0,2-n. Salzsäure, stellt die vereinigten
sauren Extrakte mit 2-n, wässriger Ammoniaklösung alkalisch und nimmt die ausgefallenen Basen in Chloroform
auf. Der nach dem Trocknen und Eindampfen der Chloroformlösung verbleibende Rückstand wird zweimal aus Benzol-Aether
umkristallisiert, wobei man das 3-(Aminomethyl)-6-phenyl~8-chlor-4H-v-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin
vom Smp. 164-169° erhält.
409827/1081
Eine Mischung von 5,15 g (0,02 Mol) 2-Azido-5-chlorbenzophenon [siehe Beispiel Ia)], 50 ml abs. Aethanol,
6,7 g (0,06 Mol) N,N-Dimethyl-2-butin-l,4-diamin [A. Marszak-Fleury,
Ann.chim. (Paris) [13] 3, 656-711 (1958)] und 1,07 g (0,02 Mol) Ammoniumchlorid wird 24 Stunden unter
Rückfluss und Rühren gekocht. .* Darauf wird das Reaktionsgemisch
im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Benzol gelöst und die Benzollösung mehrmals mit Wasser gewaschen. Anschliessend
extrahiert man.die Benzollösung dreimal mit je 100 ml 0,1-n. Salzsäure und stellt die vereinigten sauren
Extrakte mit konz. wässriger Ammoniaklösung alkalisch. Die ausgefallenen Basen werden in Benzol aufgenommen, die
Lösung mit Wasser neutralgewaschen, mit kaliumcarbonat getrocknet y filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand
wird an einer Säule mit basischem Aluminiumoxid chromatographiert, wobei man zunächst mit Benzol-Aethylacetat und
dann mit Aethylacetat eluiert. Nach Umkristallisation der das gewünschte Produkt enthaltenden Aethylacetat-Eluate aus
Cyclohexan-Benzin erhält man das 3-[(Dimethylamino)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-v-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin
vom Smp. 150-152°. ·
40 9 827/108
1,42 g (0,0044 Mol) 3-(Aminomethyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-v-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiäzepin
[siehe Beispiel 6)] werden in 90 ml 0,1-n, Schwefelsäure gelbst
und bei.20-25° innerhalb 2 Stunden 11 ml (0,0044 Mol) 0,4-m. wässrige Natriumnitritlösung zugetropft.
Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird in 100 ml Benzol aufgenommen, die Lösung mit Wasser neutralgewaschen,
mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, Den Rückstand kristallisiert man aus Benzol-Hexan und erhält das 6-Phenyl-8-chlor-4H-v-triazolotl,5-a][1,4] benzodiazepin-3-methanol vom Smp. 183-184 .
Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird in 100 ml Benzol aufgenommen, die Lösung mit Wasser neutralgewaschen,
mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, Den Rückstand kristallisiert man aus Benzol-Hexan und erhält das 6-Phenyl-8-chlor-4H-v-triazolotl,5-a][1,4] benzodiazepin-3-methanol vom Smp. 183-184 .
40 9827/108
-- 42■-
Eine Lösung von 2 g (0,00615 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-v-triazolo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-3-methanol
"(siehe Beispiel 1) in 200 ml Benzol wird mit 5,5 g aktivem Mangandioxid versetzt und 2 Stunden
unter Rückfluss und Rühren gekocht. Darauf wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat im Vakuum
eingedampft. Der rohe 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo [1,-5-aJ[l,4]benzodiazepin-3~carboxaldehyd wird ohne
weitere Reinigung weiter verarbeitet. Das aktive Mangandioxid wird 'nach J.Attenburrow et al., J.Chem.Soc. 1952,
1104, hergestellt. : ·
4098-27/1081
0,6 g (0,00175 Mol) 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-v-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-methanol
[vgl. Beispiel 3)] werden in 10 ml heissem Benzol gelöst und nach Zugabe von 1,5 g aktivem Mangandioxid (j. Attenburrow
,et al., J.Chem.Soc. 1952, 1104) 2 Stunden unter Rühren und
Rückfluss gekocht. Man filtriert das Reaktionsgemisch heiss und dampft das Filtrat im Vakuum ein..Der erhaltene
rohe 6-(o-Fluorphenyl)-8~chlor-4H-v-triazolo[l,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-carboxaldehyd wird oliiie Reinigung weiter
verarbeitet.
409827/1081
Beispiel 11 ·
1,61 g (0,005 Mol) e-Phenyl-e-chlor-AH-vtriazolo[l,5-a][l^lbenzodiazepin-S-carboxaldehyd
[siehe Beispiel 9)] werden in 200 ml abs. Methanol gelöst und mit 1,96 g (0,04 Mol) Natriumcyanid versetzt. Man rührt das
Gemisch 10 Minuten bei Raumtemperatur, wobei das Natriumcyanid
fast vollständig in Lösung geht. Hierauf gibt man 0,75 ml (0,013 Mol) Essigsäure zu, gefolgt von 10 g (ca.
0,11 Mol) aktivem Mangandioxid und rührt die Suspension eine Stunde bei 20-25 . Dann wird sie mit 200 ml Benzol
verdünnt und das anorganische Material abgesaugt. Das Filträt wird eingedampft, der Rückstand in 100 ml Benzol
gelöst und die Lösung mit eiskaltem Wasser neutralgev/aschen.
Man trocknet die Benzollösung mit Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Den Rückstand kristallisiert man aus
150 ml Methanol und erhält so den 6-Phenyl-8-chlor-4H-vtriazolo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester
vom Smp. 205-207°.
- 409827/1081
Beispiel 12 .
1,76 g (0,005 Mol) o-Phenyl-S-chlor-^H-v-
triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester
(siehe Beispiel 11) löst man in 300 ml siedendem Methanol
und-versetzt die Lösung mit 2 ml fc0>02 Mol) 40%-iger
wässriger Natronlauge. Man kocht das Gemisch eine Stunde unter Rückfluss und. dampft es dann im Vakuum ein. Den
Rückstand löst man in 200 ml Wasser von 60° und fällt die
entstandene Carbonsäure durch Zugabe von 30 ml 1-n. Glykolsäurelösung
in Wasser aus. Die Ausfällung wird abgesaugt, mit Wasser neutralgewaschen und aus Isopropanol-Wasser
umkristallisiert. Man erhält so die 6-Phenyl-8-chlor-4H-v-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäüre,
die sich bei 178° zersetzt. '
AO9827/1081
3,38g (0,01 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-v-triazolo[l,5-£
[l,4]benzodiazepin-3-carbonsa'ure (siehe Beispiel 12) werden
mit 34 ml Thionylchlorid eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Die klare gelbe Lösung wird bei 40 im Vakuum eingedampft
und. der Rückstand zur totalen Entfernung des Thionylchlorids
nochmals in 50 ml abs. Toluol gelbst und wieder eingedampft.
Das erhaltene rohe Gemisch von 6-Phenyl-8-chlor-4H-V-triazole[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonylchlorid
und dessen Hydrochlorid wird mit einer Lösung von 9 g (0,2 Mol) Dimethylamin in 100 ml abs. Dioxan übergössen und eine
Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch bei 40 im Vakuum eingedampft und der
Rückstand im Gemisch von 250 ml Chloroform und 100 ml Wasser gelöst. Die organische Phase wird noch zweimal mit je 100 ml
Wasser gewaschen,* über Natriumsulfat getrocknet und bei 40°
im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus
Aethylacetat und erhält so das N^-Dimethyl-o-phenyl-S-chlor-4H~v-triazolö[l,,5-a]
ll,4]benzodiazepin~3-carboxamid vom Smp. 208-210°.
0 9827/1081
Man suspendiert 3,53 g (0,01 Mol) 6-Phenyl-8-chior-4H-v-triazolo[1,5-al[1,4]benzodiazep
in-3-carbonsäure-methylester (siehe Beispiel 11) in 500 ml
Methanol, fügt 50 ml.10%-ige methanolische Dimethylaminlösung
zu und rührt das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur. Dann wird die klare Lösung bei 30 im
Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Aethylacetat umkristallisiert, wobei man das N,N-Dimethyl-6-phenyl-8-chlor-4H-v-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-earboxamid
vom Smp. 208-210° erhält.
409827/1081
Beispiel 15 ■
1,47" g (0,03 Mol) Natriumcyanid suspendiert man in 50 ml Isopropanol und gibt bei 0-5° 25 ml einer
207o-igen Lösung von Dimethylamin in Dioxan dazu. Nach
10 Minuten tropft man eine Lösung von 2g (0,0062 Mol)
6-Phenyl-8-chlor-4H-v-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxaldehyd
in 25 ml Dioxan rasch zu und nach weiteren 10 Minuten trägt man 10,4 g aktives Mangandioxid
in zwei Portionen ein. Man rührt noch 3 Stunden bei 0-5 , filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum ein.
Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert unter Eluieren mit Benzol-Aethylacetat-Gemischen.
Nach Umkristallisation des Eluates aus ·■ Aethylacetat erhält man so das N,N-Dimethy1-6-phenyl-8-chlor-4H-v-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxamid
vom Smp. 208-210 .
Der Ausgangsstoff wird nach Beispiel 9 hergestellt.
409827/1081
0,55 g (0,0016 Mol) 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4Η~ν~triazole»[1,5-a]
[l,4]benzodiazepin-3-carboxaldehyd v/erden in. 7 ml Dioxan gelöst und unter Rühren zu einer eisgekühlten.
Suspension, die durch Zusammengehen von 0,43 g (0,0088 Mol) Natriumcyanid in 15 ml Isopropanol und
7,5 ml 20%-iger Dimethylarainlö*sung in Dioxan erhalten
wurde, getropft. Nach 10 Minuten gibt man in 2 Portionen 3,2 g aktives Mangandioxid zu und rührt noch 4 Stunden
unter Eiskühlung weiter. Darauf filtriert man das Reaktionsgemisch und dampft das FiItrat im Vakuum
ein. Den Rückstand chromatographiert man an einer Kieselgelsäule. Nach Eluieren mit Benzol-Äethylaqetat
und Umkristallisieren des Eluats aus Aethylacetat erhält man. das N,N-Dimethyl-6-(o-fluorphenyl)-8-ehlor-4H-vtriazolol1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxamid
vom Smp. 183-185°.
Der Ausgangsstoff wird nach Beispiel 10 hergestellt. -
' 409827/108 1 :
- DU -
Ein Gemisch von 11,9 g (0,040 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-5,6-dihydro-4H-v-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin,
100 ml Pyridin und 4,5 g (0,0405 Mol) Selendioxid wird 20 Minuten
unter Rückfluss gekocht. Dann destilliert man das Pyridin im Vakuum bei einer Badtemperatur von 60 ab und nimmt den Rückstand
in 500 ml Benzol auf. Das in der Benzollösung suspendierte Selen wird durch Filtration über Kohle abgetrennt und das
Filtrat mit 1-n." Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und an einer Säule von 300 g Silicagel (Merck^, Korngrösse 0,05 - 0,2 mm) chromatographiert. Als
Elutionsmittel verwendet man Benzol-Aethylacetat (9:1). Das
Elutionsmittel wird eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das 6-Phenyl-8-chlor~
4H-v-triazolo[l,5-a]il,4]benzodiazepin vom Smp. 160-162 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Phenyl-8-chlor-5,6-dihydro-4H-v-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin
wird wie folgt hergestellt:
a) 25,8 g (0,100 Mol) 2-Azido-5-chlor-benzophenon
{vgl. Beispiel 1 a)] werden in 500 ml Pyridin-Aethanol (J■ :1)
gelöst. Man fügt zur Lösung 14,0 g (0,200 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid,
kocht das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluss
409827/1081
und dampft es bei 60 im Vakuum ein. Den Rückstand nimmt
man in 250 ml Methanol auf und giesst die Lösung auf 250 ml 2-n. Salzsäure. Das ausgefallene Rohprodukt wird abgesaugt,
in 250 ml 75%-igem Methanol aufgeschlämmt, wieder abgesaugt
und im Vakuum getrocknet. Man erhält 2-Azido-5-chlor-benzophenon-oxim
vom Smp. 125-132 . Eine Probe des Rohproduktes wird aus Benzol-Cyclohexan umkristallisiert, wonach die reine
Verbindung bei 135-137 schmilzt.
b) 21,3 g (0,150 Mol) Acetylendicarbonsäure-
dimethylester werden in 25 ml abs. Dioxan gelöst. Diese Lösung
wird unter Rühren in einem Bad von 105-110° auf 95° erwärmt
und innerhalb 30 Minuten mit 27,3 g des nach a) erhaltenen
Azides portionenweise versetzt. Dabei steigt die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 120 und das Dioxan kocht unter
Rückfluss. Nachdem alles Azid eingetragen ist, erwärmt man das Bad noch 15 Minuten auf 105-110 , fügt dann 200 ml Tetrachlorkohlenstoff
zu, entfernt das Bad und versetzt die Reaktionslösung mit 1Ö0 ml Gyelohexan. Das Rohprodukt kristallisiert
aus. Die Suspension wird auf 0 gekühlt, abgesaugt y
das Rohprodukt dreimal mit je 50 ml Tetrachlorkohlenstoff gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält l-[4-Chlor-2-(a-hydroxyimino-benzyl)-phenyl]-lH-v-triazol-^S-dicarbonsäure-dimethylester
vom Smp. 160-163 .
409827/1081
c) Man löst 41,5 g (0,100 Mol) der nach b) hergestellten
Verbindung in 1,5 Liter Methanol. Zu dieser Lösung fügt man 85 ml (1,0 Mol) 36,5%-ige Salzsäure sowie eine Suspension von 10 g 5%-igem Palladium auf Kohle in 500 ml
Methanol und hydriert das Gemisch bei Normaldruck und 30-35°. Nach 3 Stunden sind 95% der berechneten Menge Wasserstoff
aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert und das FiItrat
im Vakuum bei 30 auf 500 ml eingeengt. Man löst.das Konzentrat
in 5 Liter eiskaltem Wasser und klärt die trübe Lösung durch
Filtration mit Kohle. Die saure, wässrige Lösung wird mit einem Liter Benzol überschichtet und unter Rühren und Eis~-
kühlung mit 100 g (1,2 Mol) Natriumbicarbonat alkalisch - .. " gestellt. Nach dem Abtrennen der Benzollösung wird die wässrige'
Phase mit 500 ml Aether extrahiert. Die vereinigten Aether-
und Benzollösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und
bei 40 im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, der rohe 1-[4-Chlor-2~(
<x-amino-benzyl)-phenyl] -lH-v-triazol-4,5-dicarbonsäure-dimethylester,
wird bei 120-130 im Vakuum unter 3 mm Druck cyclisiert. Man erhält o-Phenyl-S-chlor-S,6-dihydro-4-oxo-4H-v-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-
carbonsäure-methylester vom Smp. 250 unter Zersetzung. Hach
Umkristallisation aus Dioxan-Hexan schmilzt die Verbindung
bei 257 unter Zersetzung.
409827/1081
d) 14,0 g (0,038 Mol) der nach e) hergestellten
Verbindung werden in 380 ml N,N-Dimethyl-forrnamid gelöst.
Zu dieser Lösung fügt man 50 ml 1-n. Katronlauge und kocht
das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluss. Unlösliches Natriumsalz
fa'llt aus, das man löst, indem man 100 ml Wasser zusetzt,
Die Reaktionslösung wird mit 50 ml 2-n. Salzsäure sauergestellt
und dann mit 200 ml Wasser versetzt. Die freie rohe Säure Tcristallisiert aus. Die Suspension wird auf 0° gekühlt,
der Niederschlag abgesaugt, mehrmals mit Wasser Und dann mit Aceton gewaschen. Man erhält o-Phenyl-S-chlor-S,6-dihydro*·
4-oxo-4H-v-triazolo[Ij5-a) [1,4]benzOdiazepii^-3-carbonsMure
vom Smp, 215 unter Zersetzung.
e) 23,8 g (0,067 Mol) der nach d) hergestellten
Verbindung werden in 238 ml (2 Mol) Chinolin gelöst. Die Lösung wird mit 2 g (0,003 Mol) Kupferpulver versetzt und
die Suspension unter Rühren und Ueberleiten von Stickstoff auf 140° erhitzt. Nach 2 Stunden ist die Kohlendioxidentwicklung
beendet. Dann saugt man vom Kupferpulver ab, wäscht mit 240 ml Dioxan nach und giesst die warme Chinolin-Dioxan-LÖsumg
in 1,5 Liter 2-n. Salzsäure. Die entstandene Suspension wird im Eisbad gekühlt, der grüne Niederschlag abgesaugt,
mit Wasser nachgewaschen und aus Dioxan-Wasser
4 0 9 8 2 7/108 1
2383515
umkristaÜisiert, Man erhält das 6-Phenyl-8-ehlor-5,6-dihydro-4H-v-triazolo[ij5-äl[l,41benzodiazepin-4-on
vom Smp. 235-237°.
f) 3,0 g (0,080 MoI) Lithiumaluminiumhydrici
werden in 300 ml abs. Aether suspendiert und zur Suspension
unter Rühren und E-iskühlung 6,2 g (ö,020 Mol) der naeh e)
hergestellten Verbindung in 2 Portionen zugegeben. Man kocht
die hellgelbe Suspension 3 Stunden unter Rückfluss und zerstört
anschliessend den Ueberschüss des Reduktionsmittels,
indem man 15 ml 1-n. Natrorilaüge unter Eiskühlung zutropft..
Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit 300 ml Benzol, saugt
die voluminösen Aluminate durch Hyflo (gereinigte Diatomeenerde)
ab und dampft das Filtrat bei einer Bädtemperatur von
50° im Vakuum ein* Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert,
wonach man das G
4H-v-triazolo{l,5-al[i,4Ibenzodiazepin vom Smp. 127-129
erhält.
409827/1GfM
a) 5,94 g (0,020 Mol) e
4H-v-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin [vgl. Beispiel 17. f)] werden in 60 ml Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung werden unter Rühren bei 10-20° 10,4 g (0,020 Mol) 85%-iges Bleitetraacetat, gelöst in 200 ml Methylenchlorid, zugetropft. Dann fügt man 5 ml Wasser zu, rührt 30 Minuten weiter und saugt den entstandenen Niederschlag durch Hyflo (gereinigte Diatomeenerde) ab. Das klare Filtrat wird mit 57o-iger .." Nat riumbicarbonat lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 40 eingedampft. Der Rückstand (5,6 g) enthält ein rohes Isomerengemisch von 6-l^henyl-8-chlor-4H- und 6-Phenyl-8-chlor-6H-v-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin, das nach den nachfolgenden Abschnitten b - c oder d) in das reine 6-Phenyl-8-chlor-4H-v-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin umgewandelt wird.
4H-v-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin [vgl. Beispiel 17. f)] werden in 60 ml Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung werden unter Rühren bei 10-20° 10,4 g (0,020 Mol) 85%-iges Bleitetraacetat, gelöst in 200 ml Methylenchlorid, zugetropft. Dann fügt man 5 ml Wasser zu, rührt 30 Minuten weiter und saugt den entstandenen Niederschlag durch Hyflo (gereinigte Diatomeenerde) ab. Das klare Filtrat wird mit 57o-iger .." Nat riumbicarbonat lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 40 eingedampft. Der Rückstand (5,6 g) enthält ein rohes Isomerengemisch von 6-l^henyl-8-chlor-4H- und 6-Phenyl-8-chlor-6H-v-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin, das nach den nachfolgenden Abschnitten b - c oder d) in das reine 6-Phenyl-8-chlor-4H-v-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin umgewandelt wird.
b) Man löst das nach a) erhaltene Isomerengemisch (5,
in 100 ml abs. Benzol, bringt die Benzollösung auf eine Säule
(r)
von 250 g Silicagel (Merckw, Korngrösse 0,05 - 0,2 mm) und
eluiert die Säule mit Benzol-Aethylacetat (19:1). Das Eluat wird im Vakuum bei 60 eingedampft und der Rückstand aus
Isopropanol umkristallisiert, wonach man 6-Phenyl-8-chlor-6H-v-triazolo[l,5-a]ί1,4]benzodiazepin
vom Smp. 127-130° erhält.
409827/1081
c) 2,95 g (0,010 Mol) der nach b) erhaltenen Verbindung
werden in 100 ml Toluol gelöst. Diese Lösung versetzt man mit 0,124 g (0,001 Mol) 1,5—Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en,
kocht das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluss und kühlt es ab. Dann wird die Reaktionslösung mit 12 ml 0,1-n, Salzsäure sowie
mit 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 50 eingedampft. Nach Umkristallisieren des
Rückstandes aus Isopropanol erhalt man reines 6-Phenyl-8-chi or-4H-v~triazolo[l,5-a]
[1,4]benzodia'zepin vom Smp. 160-162 .
d) 2,95 g (0,010 Mol) des nach a) erhaltenen Isomerengamisehes werden in 100 ml Toluol gelöst. Zu dieser
Lösung fügt man 0,124 g (0,001 Mol) 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en
und kocht das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluss. Dann wird die Reaktionslösung auf '20° abgekühlt, mit 12 ml 0,1-n. Salzsäure
sowie mit 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 50 eingedampft. Umkristallisieren
des erhaltenen Rückstandes aus Isopropanol liefert das 6-Phen}>-l-8-chlor-4H-v-triazolo[l,5-a] [1,4]benzodiazepin vom
Smp. 159-162°. .
409827/1081
Man löst 2,97 g (0,010 Mol) 6-Phenyl~8-chlor-5,6-dihydro-4H-v-triazolo[l,5--a]
[l,4]benzodiazepin [vgl. Beispiel 17 f)] in 30 ml 95%-iger Essigsäure und tropft zu dieser
Lösung unter Rühren bei 50-60° 1,0 g (0,00335 Mol) Natriumdichromat-dihydrat
in 5 ml Wasser. Man rührt noch 15 Minuten bei der gleichen Temperatur weiter und verdünnt anschliessend
das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser, Die erhaltene grüne Suspension wird zweimal mit je 100 ml Benzol extrahiert,
der Benzolextrakt mit Wasser und 5%-iger Natriumbicarbonatlösung
neutralgewaschen, über Natriuiusulfat getrocknet, mit
Kohle entfärbt und im Vakuum bei 50 eingedampft. Man erhält
ein rohes Gemisch von 6-Phenyl-8-chlor-4H- und 6-Phenyl-8-chlor~6H-v-*triazolo[l,5-a]
[l,4]benzodiazepin, das nach Beispiel 18 d) in das reine 6-Phenyl-8-chlor-4H-v-triazolo
[i,5-a] [l,.4]benzodiazepin vom Smp. 159-162 übergeführt
wird. ■
4 09827/10 8 1
Beispiel 20 .
a) 2,97 g (O5OlO Mol) des nach Beispiel 17 f)
hergestellten 6-Phenyl-8-chlor-5,6-dihydro-4H-v-triazolo
[1,5-a][l,4]benzodiazepin werden in 200 ml Benzol gelöst. Diese Lösung versetzt man unter Rühren mit 10,5 g (0,100 Mol)
aktivem Mangandioxid (vgl. J. Attenburrow et al., J.Chem.Soc.
1952, 1104), kocht das Gemisch unter Rückfluss und destilliert
das entstehende Wasser azeotrop ab. Man kühlt das Reaktionsgemisch
auf 20 , filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum bei 50 ein, wonach man ein kristallines, rohes Gemisch
yon 6-Phenyl-8-chlor-4H~ und G-Phenyl-S-chlor-öB-v-triazolo
[1,5-al[l,4]benzodiazepin erhält.
b) 2,95 g (0,010 Mol) des nach a) erhaltenen
Gemisches werde.i in. 100 ml Toluol und 10 ml abs. Aethanol
gelöst. Man fügt zu dieser Lösung 0,056 g (0,0005 Mol)
Kaliumtert.butylat, kocht das Gemisch 10 Minuten unter Rückfluss
und kühlt es auf 20 ab. Die Reaktionslösung wird mit
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 50° eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus
Isopropanol um und erhält das 6-Phenyl-8-chlor-4H'-v-triazolo
[1,5-al11,4]benzodiazepin vom Smp. 158-162 .
409827/108 1
14,7 g (Oj050 Mol) e
triazolo[l,5-a]Il,4]benzodiazepin werden in 500 ml Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung gibt man bei 25 10,2 g (0,050 Mol) 85%-ige m-Chlor-peroxybenzoesäure und lässt das Gemisch 24 Stunden bei 20-25 stehen. Dann wird die Reaktionslösung mit 5%-iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei 40 im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in 200 ml Benzol-Aethylacetat ,(9:1) und chromatographiert ihn an einer Säule von 400 g
triazolo[l,5-a]Il,4]benzodiazepin werden in 500 ml Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung gibt man bei 25 10,2 g (0,050 Mol) 85%-ige m-Chlor-peroxybenzoesäure und lässt das Gemisch 24 Stunden bei 20-25 stehen. Dann wird die Reaktionslösung mit 5%-iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei 40 im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in 200 ml Benzol-Aethylacetat ,(9:1) und chromatographiert ihn an einer Säule von 400 g
(15 ]
basischem Aluminiumoxid (Woelm^-^ , Aktivitätsstufe 1). Die
Säule, wird mit Benzol-Aethylacetat (9:1) eluiert und die erhaltenen Fraktionen eingedampft. Die ersten Fraktionen
enthalten unveränderte Ausgangsverbindung, die folgenden das rohe Endprodukt. Dieses wird aus Isopropanol umkristallisiert,
wonach man. das 6-Phenyl-8-chlor-4H-v-triazolo[ls5-a]
Il,4]benzodiazepiri-5-oxid vom Smp. 228-230° erhält.
409827/1081
2 3 6 3 O 1Ό
22,8 g (0,12 Mol) Titantetrachlorid werden bei 0-10° zu 150 ml abs. Pyridin getropft. Man lässt die Suspension
sich auf Raumtemperatur,erwärmen und gibt anschliessend
3,66-g (0,04 Mol) Propargylamin-hydrochlorid und 5,36 g
(0,02 Mol) 2-Azido-5-nitro-benzophenon zu. Das Reaktionsgemisch wird während 48 Stunden bei 25-30° gerührt und dann
auf eine Mischung von 500 g Eis und 170 ml konz. Salzsäure gegossen und extrahiert 3 mal mit je 200 ml Methylenchlorid.
Die vereinigten Extrakte werden zuerst mit 1-n. Salzsäure und
dann mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 30° eingedampft. Den Rückstand löst man in 100
ml Aethylacetat, klärt durch Filtration mit Aktivkohle und
gibt dann 4 ml 30 %ige wässrige Borfluorwasserstoffsäure zu.
Das auskristallisierte Te trafluoroborat wird abgesaugt und
mit Aether gewaschen.
Dann führt man das Tetrafluoroborat in 50 ml Methylehchlorid
mit 50 ml 5-n.Ammoniak in die freie Base über. Die Methylenchloridlb'sung
wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Zur weiteren Reinigung kristallisiert man den
Rückstand aus Essigsäureäthylester und erhält so das 6-Phenyl-8~ .nitro-4H-v-triazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin vom Smp. 204-207°
409827/10 81
Das Ausgangsmaterial· wird wie folgt hergestellt:
a) Man löst 4,84 g (0,02 Mol) 2-Amino-5-nitro-benzophenon (Ullmannr Ber. 31, 1965) in 100 ml Eisessig und gibt
dann 5 ml konz. Salzsäure zu. Die Lösung diazotiert man bei 20-25° mit 4 ml 5-n. wässriger Natriumnitritlösung und
verdünnt anschliessend mit 100 ml Eiswasser. Durch Zugabe von Natriumacetat wird die Lösung auf pH 4-5 abgestumpft;
anschliessend giesst man eine Lösung von 3,25 g (0,05 Mol) Natriumazid in 20 ml Wasser zu, wobei das Azid als gelbe
Schmiere ausfällt. Man löst das Produkt in 100 ml Benzol und wäscht mit verdünnter Natriumhydrogencarbonat-Lösung
säurefrei. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat dampft man die Lösung ein und kristallisiert den Rückstand bei max.
aus Benzol-Cyclohexan, wobei man das 2-Azido-5-nitro-benzophenon als gelbe Kristalle vom Smp. 97-100° (unter Zersetzung)
erhält.
40982 7/1081
2,92 g (0,01 Mol) 2-Azido-5,2'-dichlor-benzophenon
(siehe Beispiel 5a) werden in 75 ml abs. Pyridin gelöst und dann 3,6 g (0,03 Mol) 4-Amino-2-butin-l-ol-hydrochlorid in
dieser Lösung suspendiert. Man tropft nun unter Rühren bei -10° bis 0° 11,4 g (0,06 Mol) Titantetrachlorid in 15 Min.
zu und rührt darauf im Dunkeln während 4 Tagen bei Raumtemperatur. Das schwarze Reaktionsgemisch wird darauf in eine eis ge·
kühlte Mischung von 500 ml 2-n. Salzsäure und 500 ml Aethylacetat
eingetragen. Die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im
Vakuum eingedampft. Don Rückstand chromatographiert man
an einer Kieselgelsäule und eluiert mit Benzol mit ansteigenden
Mengen Aethylacetat. Das eluierte Produkt wird aus
Aether umkristallisiert, wobei das 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-v-triazolo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-methanol
vom Smp. 144-148° erhalten wird.
409827/1081
Analog Beispiel 9 werden 0,5 g (0,0014 Mol)
6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-v-triazolotl,5-a]il,4]
benzodiazepin-3-methanol in 50 ml Methylenchlorid und ·
50 ml Benzol gelöst und nach Zugabe von 5 g aktivem Mangandioxyd bei Raumtemperatur gerührt, wobei die Reaktion
mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt wird. Nach 2 Stunden ist das Ausgangsmaterial oxydiert; das Reaktionsgemisch wird sodann filtriert und das Filtrat im
Vakuum eingedampft,wobei 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-vtriazolo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxaldchyd
als Rohprodukt erhalten wird.
409 8 27/. 1 08 1
Analog Beispiel 16 werden 0,465 g (0,0013 Mol)-6-.(o-Chlorphenyl)"—8-chlor-4H-v-triazolo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxaldehyd
mit 500 mg Natriumcyanid, 10 ml 20 %iger Dimethylamino-Lösung in abs. Dioxan und 5 g aktivem
Mangandioxyd bei'20-25° während 3 Stunden umgesetzt. Nach
Chromatographie an einer Kieselgelsäule und Umkristallisation aus Aether erhält man das N,N-Dimethyl-6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-v-triazolo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxamid
vom Smp. 178-180°.
409827/1081
Claims (40)
- - .65 -PatentansprücheVerfahren zur Herstellung von neuen Di derivaten der allgemeinen Formel I,■/V*1(I)in welcher ·R- Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, die durch eine gegebenenfalls ver'ätherte Hydroxylgruppe oder eine gegebenenfalls ihrex'seits mono- oder disubstituierte Aminogruppe substituiert sein kanu, eine Formylgruppe, eine Di- (niederalkoxy)-methylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine (Niederalkoxy)-carbonyl-gruppe, eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Carbamoylgrupp< bedeutet und409827/1081-die RingeΈ und C durch Halogen bis Atomnummer 35, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit je 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert sein können,ihren 5-Öxiden und ihren Additionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,(II)in welcher die Ringe B und C, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, mit einer Verbindung der all gemeinen Formel III,-CH(in)409827/1081-■ 67 -in welcher R,' die unter der Formel I für R^ angegebene Bedeutung mit Ausnahme von veresterten niederen Hydroxyalkylgruppen, der Formylgruppe, der Carboxylgruppe und von niederen Alkoxycarbonylgruppen hat, kondensiert, gewünschtenfalls einReaktionsprodukt, in dem R,1 eine niedere Hydroxyalkylgruppe ist, verestert oder ein Reaktionsprodukt, in dem R-,' die Hydroxymethylgruppe ist, zum "entsprechenden Aldehyd oder zur entsprechenden Carbonsäure oxidiert, gewünschtenfalls den erhaltenen Aldehyd durch Umsetzung mit einem niederen Alkane1 in Gegenwart eines Alkalimetallcyanide und von Mangandioxid,oder die erhaltene Carbonsäure nach üblichen Veresterungsverfahren., in eine entsprechende Verbindung mit: einer niederen Alkoxycarbonyl gruppe R, überführt und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I zu ihrem 5-Oxid oxidiert, oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt. ' -
- 2. Verfahren nach Anspruch 1,.dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel und in Gegenwart eines Kondensationsraittels durchführt.409827/1081
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel in Gegenwart von Pyridinhydrochlorid durchführt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel III als Hydrochlorid einsetzt und die Umsetzung in einem Lösungsmittel in Gegenwart von Pyridin durchführt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet, in welcher der Ring B unsubstituiert oder in 5-Stellung durch Halogen bis Atomnummer 35, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert und der Ring G unsubstituiert oder durch Halogen bis Atomnumirer 35, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert ist.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als' Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet, in welcher der Ring B unsubstituiert oder in.5-Steilung durch Chlor substituiert und der Ring C unsubstituiert oder in 2'-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist.409827/1081
- 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel III das 4-Amino-2-butin-l~ol oder dessen Hydrochiorid verwendet.
- 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in welcher R-^ eine Gruppe der allgemeinen Formel Ia,/R2
- A - N (I a)in welcherA für eine niedere Alkylengruppe steht undR„ und R„ Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkylgruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoalkylgruppen mit insgesamt 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Aralkylgruppen mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei niedere Alkylgruppen R~ und R~ unter sich direkt oder in ß- oder 7-Stellung auch über ein Sauerstoffatom,• die Iminogruppe, eine niedere Alkylimino- oder llydroxyalkylirainogruppe mit höchstens 4 Kohlen-/ rvQßo-7 / 1 Ωβ 1: ~ 7O -stoffatomen zu einem zweiwertigen Rest mit insgesamt höchstens 10 Kohlenstoffatomen verbunden sein können,
oder deren Hydrochlorid verwendet. - 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in welcher R, eine Gruppe der im Anspruch 8 angegebenen allgemeinen Formel Ia bedeutet, in der A für die Methylengruppe steht und R~ und R„ die im Anspruch 8 angegebene Bedeutung haben, oder deren Hydrochlorid verwendet.
- 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in welcher R, eine Gruppe der im Anspruch 8 angegebenen allgemeinen Formel Ia bedeutet,' in der A für die Methylengruppe steht und R„ und R~ Wasserstoff und/oder niedere Alky!gruppen bedeuten, oder deren Hydrochlorid verwendet.
- 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel III das 2-Butin-l,4-diamin oder dessen Dihydrochlorid verwendet.409827/1081
- 12, Verfahren nach Anspruch I3 dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in welcher R, eine Gruppe der allgemeinen Foxinel Ib, . '-CO--N-bedeutet, in welcher R« und R~ die im Anspruch 8 angegebene Bedeutung haben, oder deren Hydrochlorid verwendet.
- 13. Abänderung des Vei-fahrens gemHss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure der allge meinen Formel IV,- OH(IV)in welcher die Ringe B und C, wie im Anspruch. 1 angegeben, substituiert sein können, ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen Carbonsäure oder das 5-Oxid einer solchen Verbindung, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V,409827/1081/2
H- N ' (V)R3in welcherR9 und Ro Wasserstoff, Alky!gruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkylgruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Bialkylaminoalkylgruppen mit insgesamt 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Aralkylgruppen mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei niedere Alkylgruppen R9 und R^ unter sich direkt oder in- ß- oder 7-S.teilung auch über ein Sauerstoffatom, die Iminogruppe, eine niedere Alkyl imino-- oder Hydroxyaikyliminogr\ipj)e mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen zu einem zweiwertigen Rest mit insgesamt höchstens 10 Kohlenstoffatomen verbunden sein können^oder mit einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat einersolchen Verbindung umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt gewünschtenfälls zu seinem 5-Oxid oxidiert oder gev?ünschtenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.409827/108 1 - 14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel IV einen niederen Alkylester derselben verwendet.
- 15. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel IV,ein Halogenid derselben verwendet.
- 16. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Carbonsäure der allgemeinen-Formel IV oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen yerv/endet, in welchexl· der Ring B unsubstituiert oder in 8-Stellung durch Halogen bis Atomnummer 35, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert und der Ring C unsubstituiert oder durch Halogen, bis Atomnummer 35, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert ist.
- 17. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Carbonsäure der allgemeinen Formal IV oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen verwendet, in welchen der Ring B unsubstituiertoder in 8-Stellung. durch Chlor substituiert; und der Ring C unsubstituiert oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist.
- 18. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel V verwendet, in welcher. R? und R^ Wasserstoff und/oder niedere Alkylgruppen bedeuten.
- 19. Verfahren nach Anspruch-13, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel V Dimethylamin verwendet. "
- 20. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet dass man einen Aldehyd der allgemeinen Formel VI, .(VI)409827/10 8 1.in welcher die Ringe B und C, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können, mit einer Verbindung der im Anspruch 13 angegebenen allgemeinen Formel V, in welcher R„ und R^ die dort angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Alkalimetallcyänids und eines selektiven Oxidationsmittels umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt gewünsehtenfalls zu seinem 5-Oxid oxidiert oder gewlinschtenfalIs in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
- 21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxidationsmittel Mangandioxid verwendet.
- 22. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Isopropanol durchführt.
- .23. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man die umsetzung bei -10 C bis +10 C durchführt.
- 24. Verfahren nach Anspruch 20, .dadurch gekennzeichnet, dass man als Aldehyd der allgemeinen Formel VI einen solchen verwendet, 5_n welchem der Ring B unsubstituiert oder in 8-Stellung durch Halogen bis Atoinnummer 35, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert und der Ring C unsubstituiert409 827/108 1"oder durch Halogen bis Atomnummer 35, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert ist.
- 25. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aldehyd der allgemeinen Formel VI einen solchen verwendet, in welchem der Ring B unsubstituiert oder in 8-Stellung durch Chlor substituiert und der Ring C unsubstituiert oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist. "
- 26. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel V verwendet, in welcher R~ und R„ Wasserstoff und/oder niedere Alkylgruppen bedeuten.
- 27. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel V Dimetl^lamin verwendet.
- 28. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VlI,409827/1081(VIl)in welcher die Ringe B und C, wie dort angegeben, substituiert sein können, dehydriert,' nötigenfalls die neben der Verbindung der allgemeinen Formel I entstehende·,, entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel VIII,(VIII)im. Gemisch mit der Verbindung der allgemeinen Formel I oder nach Abtrennen aus diesem zur entsprechenden Verbindung dar allgemeinen Formel I Isomerisiert und gewünsehtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I zu ihrem ·409 827/10815-Oxid oxidiert oder in ein Additionssalz mit einer anorganischen' oder organischen Säure überführt.
- 29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass man als Dehydrierungsmittel Selendioxid, Bleitetraacetat, Marigandioxid-hydrat oder Natriumdichromat verwendet.
- 30. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung de£ allgemeinen Formel VII verwendet, in welcher der Ring B unsubstituiert ader in 8-Stellung durch Halogen bis Atomnummer 35, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert und der Ring C unsubstituiert oder dui'ch Halogen bis Atomnummer 35, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert ist.
- 31. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel VII verwendet, in welcher der Ring B unsubstituiert oder in 8-Stellung durch Chlor substituiert und der Ring C unsubstituiert oder in ο-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist. .
- 32. Verfahren nach Ansprüchen 1, 13, 20 und 28, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R, die im Anspruch 1 angegebene409 827/1081Bedeutung hat und die Ringe B und C, wie dort angegeben, substituiert sein können, mittels Wasserstoffperoxid oder einer Peroxysa'ure zu ihrem 5-Oxid oxidiert.
- 33. Verfahren nach Ansprüchen 1, 13, 20, 28 und 32, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R-. die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und die Ringe B und C, wie dort angegeben, substituiert sein können, mittels m-Chlorperoxybenzoes'äure zu ihrem 5-0xid oxidiert.
- 34. Verfahren nach Ansprüchen 1, 13, 20. und 28, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 angebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, die dort definierte Bedeutung hat und die Ringe B und C, wie dort angegeben, substituiert sein können, ihre 5-Oxide und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren herstellt.
- 35. . Verfahren nach Ansprüchen 1 und 34, dadurch kennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, die Hydroxymethylgruppe bedeutet und die Ringe B und C, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können, ihre 5-Oxide und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren herstellt.40982 7/TO 81
- 36. Verfahren nach Ansprüchen 1, 8 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R.. den im Anspruch 8 angegebenen Rest der allgemeinen Formel Ia bedeutet, in welcher Α., R^ und Ro die im Anspruch 8 definierte Bedeutung haben und die Ringe B und C, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können, ihre 5-Oxide und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren herstellt.
- 37. Verfahren nach Ansprüchen 1, 8, 34 und 36, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel 1, in welcher R, den im Anspruch 8 angegebenen Rest der allgemeinen Formel Ia bedeutet, in welcher A die Methylengruppe und R„ und R„ Wasserstoff und/oder niedere Alkylgruppen bedeuten und die Ringe B und C, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können, ihre 5-Oxide und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren herstellt.
- 38. Verfahren nach Ansprüchen 1, 12, 13, 20 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, den im Anspruch 12 angegebenen Rest der allgemeinen Formel Ib bedeutet, in welcher R2 und R„ die im Anspruch 8 angegebene Bedeutung haben und die Ringe B und C, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können, ihre 5-0xü'de· und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säux~en herstellt.409827/1081
- 39. Verfahren nach Ansprüchen I, 12, 13, 2G, M und 38,dadirrch gekennzeichnet,, dass man ¥erb,indungen der im Anspruch angegebenen allgemeinen formel I, 3.n welcher R* 4en im Anspruch 12 angegebenen, ^est <3ex allgemeinen Formel Jb bedeutet, in welcher R„ und Rq Wasserstoff und/oder niedere· All^y-if-g^ruppen bedeuten vpad die Ringe E> und C, wie im Anspruch angegeben j substituiert sein I<:c3nnen, ihre 5rQjd_4e un4 P Additign§saize mit ang^gariischen und Q^ganischen p|l^erfahren nach Ansprlichen 1, 13, 20, f.§ und 34, kep.nzelehnet, ^ass, man Verbindungen der imallggmainen pgrmel. I, in welcher R, die cfprt edeutung hat, P-ing S UB^^'^1^^^! 8-gtelj[.ung durch Halogen ]?.i§ At^mnuimcneo; 35, gdgr· tfitr.9gr.up.pen substituiert ist lind R.ing β ynsubstituiert %§ßV dypGb. Halogen big Ajgmnuirjuer 3J gder eine T^i|luQrniet:hy|- sder Nitrsgruppe substituieist ist, ihr-e S-Qxide und ihre lze. mit angj:g-§nisehen und ß^ganisehen Sguren .v -- τ 82 -2363115gegebene Bedeutung hat. Ring B in. 8-Steilung durch Gh substituiert und Ring 6 unsubstituiert oder ip, prStellung durch Fluor oder Chlor* substituiert ist, ihre Si-Oxide und ihre Additionssalze mit anorganischen und qr-ganischen Sauren herstellt, .42. Verfahr en nach Ansprüchen 1 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass rnan das 6rPhen](rlr8-chlpr-4lI-r:w-:tri§i2CilQ[l,5:-!a] [1,4] benzpdiazepin-ß-inethanql herstellt.43. Verfahreri nach Ansprüchen I, 28 und 34, dadyHsch44.. \fgffafi35gn nach Ans|arüchen 1 und 34, dadurch pda§ §- C0-Fl·ugrpheI^3,^l)r8··chlp1r-4H-¥-^erstellt.n§gh Anggrychgii I, 2§ und §4tEiazol(3i[l,§ra] [l,4]henzQdiazepin herstellt\fer:fatir.gn riagh Ansprliehen 1? 2847. Verfahren nach Ansprüchen 1, 8 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3- (Aminoniethyl)~6~phenyl-8~chlor-4li-ν-triazole[1,5-a] [1,4]benzodiazepin herstellt.48. Verfahren nach Ansprüchen 1, !8 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3-f(Dimethylamino)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-v-triazoloti,5-a][1,4]benzodiazepin herstellt.49. Verfahren nach Ansprüchen. 1 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man den 6-Phenyl-8-chlor-4H-v-triazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin--3-carhoxaldehyd herstellt..50. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man"den 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-vtriazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxaldehyd herstellt.51. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man den 6-Phenyl-8-chlor-4H-v-triazolotl,5-a][1,4] benzodiazepin-S-carbonsäure-methylester herstellt.52. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man die 6-Phenyl-8-chlor-4H-v-triazolo[l,5-a][1,4] benzodiazepin-3-carbonsäure herstellt.409827/108153. Verfahren nach Ansprüchen 1, 12, 13, 20 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man das N,N-Diniethyl~6-phenyl-8-chlor-^II-v-triazolo [1,5-a] [l^Jbenzodiazepin-S-carboxamid herstellt.54. ■ Verfahren nach Ansprüchen 1, 12, 13, 20 und 34", dadurch gekennzeichnet, dass man das N,N-Dimethyl~6-(of luorphenyl) -S-chlor-^II-v- triazolo [ 1,5-a] [1,4] benzqdiazepin-3~carboxamia herstellt.55. Verfahren nach Ansprüchen 1, 28, 32 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man das 6-Phenyl-8-chlor-4H-v·-triazolo [1,5-a][l,4]benzodiazepin-5-oxid herstellt.56. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man das 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-vtriazolo[1,5-a]fl,4]benzodiazepin-3-methanol herstellt.57'. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 28 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man das 6-Phenyl-8-nitro-4H-v-triazolo [1,5-al[l,4]benzodiazepin herstellt.409 827/10858. Verfahren,nach den Ansprüchen 1 und-34, dadurch gekennzeichnet, dass man den 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-vtriazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxaldehyd herstellt.59ο Verfahren nach den Ansprüchen 1, 20 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man das N,N-Dimethyl -6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-v-triazo.lo[l,5-a] [l^jbenzodiazepin-S-carboxamid herstellt. " '60. Verfahren nach Ansprüchen 1, 13, 20 und 28, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder1 von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt vorkommenden Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder dass man einen Ausgangsstoff unter oen Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes verwendet.409827/1081- ου -61. Verfahren nach Ansprüchen 1, 13 und 20, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff anstelle eines Racemates einer optisch aktiven Verbindung einen einzelnen optischen Antipoden oder bei Vorliegen von Diastereomerie ein bestimmtes Racemat, gegebenenfalls in Form eines Salzes verwendet.62. Neue Diazepinderivate der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R-, die dort definierte Bedeutung hat und die Ringe B und C, wie dort angegeben, substituiert sein können, ihre".5-Oxide und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.63. Neue Diazepinderivate der-im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R-, einen Rest der im Anspruch 8 angegebenen allgemeinen Formel Ia bedeutet, in welcher R« uad R„ die im Anspruch 8 angegebene Bedeutung haben und die Ringe B und C, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können, ihre 5-Oxide und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.64. Neue Diazepinderivate der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, einen Rest der im Anspruch 12 angegebenen allgemeinen Formel Ib bedeutet, in welcher R94098-27/1081und R~ die im Anspruch 8 angegebene Bedeutung haben und die Ringe B und C5,wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein könneTij ihre 5-Oxide und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.65. Neue Diazepinderivate der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R1 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, Ring B unsubstituiert oder in 8-Stellung durch Halogen bis Atomnummer 35, eine Trifluormethyl- oder ■ Nitrogruppe substituiert ist und Ring C unsubstituiert oder durch Halogen bis Atomnummer 35 oder eine Trifluormethylode.r Nitrogruppe substituiert ist, ihre 5-0xide und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.66. Neue Diazepindeirivate der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, Ring B in 8-Stellung durch Chlor substituiert und Ring C unsubstituiert oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist, ihre 5-Oxide und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.67. Neue Diazepinderivate der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R1 einen Rest der im Anspruch 8 angegebenen allgemeinen Formel Ia bedeutet, in welcher A eine Methylengruppe und R„- und R~ Wasserstoff40 9 827/108 1 · - 'und/oder niedere Alkylgruppen bedeuten, Ring B unsubstituiert oder in 8-Stellung durch Halogen bis Atomnummer 35, eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert ist und Ring C unsubstituiert oder durch Halogen bis Atomnummer 35, eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe· substituiert ist, ihre 5-Oxide und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.68. Neue Diazepinderivate der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, einen Rest der im Anspruch 12 angegebenen allgemeinen Formel Ib bedeutet, in welcher R2 und R„ Wasserstoff und/oder niedere Alkylgruppen bedeuten, Ring B unsubstituiert oder in 8-Stellung durch Halogen bis Atomnummer 35, eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert ist und Ring C unsubstituiert oder durch Halogen bis Atomnummer 35, eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert ist, ihre 5-0xide und ihre Additionssalzc mit anorganischen und organischen Sauren.69. Neue Diazepinderivate der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R-, einen Rest der im Anspruch 8 angegebenen allgemeinen Formel Ia bedeutet, in welcher A eine Methylengruppe und R~ und R~ Wasserstoff und/ oder niedere Alkylgruppen bedeuten. Ring B in-8-Stellung durch' "409827/1.081Chlor substituiert und Ring C unsubstituiert oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist,, ihre 5-Oxide und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.70. Neue Diazepinderivate der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel Γ, in welcher R.. einen Rest der im Anspruch 12 angegebenen allgemeinen Formel Ib bedeutet, in welcher R9 und R- Wasserstoff und/oder niedere Alkylgruppen bedeuten, Ring B in 8-Stellung durch Chlor substituiert und Ring C unsubstituiert oder in o·-Stellung durch Fluor oder Chlor- substituiert ist.: 71. 6-Phenyl-8~chlor-4H-v-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-methanol.72. 6-Phenyl-8-chlor~4H--v- triazolo[ 1,5-a][ 1,4] benzo« diazepin,73. - 6-(o-Fluorphenyl)--8-chlor-4H-v-triazolo.[l}5-a] [1,4] benzodiazepin-3-methanol.74. 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-v-triazolo[l}5-a][1,4] benzodiazepin.75. 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-v-triazolo[l,5-a][1,4] benzodiazepin.409 827/108 1 ,...._.,. _ ■ -^VyIO736351576. 3- (Aminornefchyl) -6-pbcnyl-8-chlor-4lI-v--triazolo [1,5-a][1,4]benzodiazepin.77. 3-[ (Dimethylamine)-methyl] -6-phenyl-8-chlor-4H-v-■triazolo[l,5] [ 1,4]benzodiazep5.n.78. 6-Phenyl"8-chlor-4?I-v-triazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-carboxaldehyd.79. 6-(o-Fluorphenyl)-8--chlor-4H--v-triazolo[l,5] [1,4] benzodiazepin-3-carboxaldehyd.80. 6-Phenyl-8-chlor~4H-v-triazol6[l,5-a][1,4]benzodiazep in-3 -carbons aure-methylest er.' 81. 6-Phenyl-8-chlor-4H-v-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure. ~ - -82. NJN~Dimethyl-6-phenyl-8-chlor-4H-v-triazolo[l,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carboxamid.83. N,N-Dimethyl-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-vtriazol'o [1,5-a] [1,4] benzodiazep in-3-carboxaraid.84.' 6-Phenyl-8-chlor-4H-v-triazolo[l,5-a][i,4]benzodiazepin-5~oxid.409827/1081 -«N8PECTED85. 6-(o-Ghlorphenyl)-S-chlor-^H-v-triazolo[1,5-a] ll,4]benzodiazepin-3-niGthanol.86. 6-Phenyl-8rnitro-4H-v-triazolo[1,5-a][1,41benzodiazopin.87. ; 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-v-triazolo[l,5-a][1,4] benzodiazepin-3-carboxaldehyd.88. . N,N-Dimethyl-6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-vtriazolo[1,5-a] [l^ibenzodiazepin-S-carboxamid.409827/108189. ' Therapeutische Präparate zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszustanden sowie zur Behandlung der Epilepsie, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R-, die im Anspruch 1 definierte Bedeutung hat und die Ringe B und C, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können, oder dem 5-Oxid oder einem Additionssalz einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säure, zusammen mit pharmazeutischen Trägerstoffen und/oder Verteilungsmitteln.90. Therapeutische Präparate zur Behandlung von Spannungs und Erregungszuständen sowie zur Behandlung der Epilepsie, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, der Ring B unsubstituiert oder in 8-Stellung durch Halogen bis Atomnummer 35, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert und der Ring C unsubstituiert oder durch Halogen bis Atomnummer 35, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert ist, oder dem 5-0xid oder einem Additionssalz einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer pharmazeutisch annehmbaren änor-409827/108 1ganischen oder organischen Säure, zusammen mit pharmazeutischen Trägerstoffen und/oder Verteilungsmitteln.91. Therapeutische Präparate zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen sowie zur Behandlung der Epilepsie, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R^ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, der Ring B unsubstituiert oder in 8-Stellung durch Chlor substituiert und der Ring C unsubstituiert oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist, oder dem 5-Oxid oder einem Additionssalz einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säure, zusammen mit pharmazeutischen Trägerstoffen und/oder Verteilung smitteIn.92. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel II, in welcher die Ringe B und C, wie im Anspruch 1 under der Formel I angegeben, substituiert sein können.93. 2-Azido-5-chlorbenzophenon.94. 2-Azido-5-chlor-2'-fluorbenzophenon.409 8 27/108 195* 2-Azido-5,2'-dichlorbenzophenon96» 2-Azido-5-nitro-benzophenon.97. Verbindungen der im Anspruch 28 angegebenen allgemeinen Formel VII, in welcher die Ringe B und C, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können.98. 6-Phenyl-8-chlor-5,6-dihydro-4H-v-triazolo [1,5-a][l,4]benzodiazepin.99. Verbindungen der im Anspruch 28 angegebenen allgemeinen Formel VIII, in welcher die Ringe B und C, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können.100. 6-Phenyl-8-chlor-6H-v-triazolo[l,5-a][1,41 benzodiazepin.
- 40 9827/1081
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1907972A CH579083A5 (de) | 1972-12-29 | 1972-12-29 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2363515A1 true DE2363515A1 (de) | 1974-07-04 |
Family
ID=4437228
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2363515A Pending DE2363515A1 (de) | 1972-12-29 | 1973-12-20 | Verfahren zur herstellung von neuen diazepinderivaten |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3943145A (de) |
JP (1) | JPS4994700A (de) |
AR (3) | AR207218A1 (de) |
AT (1) | AT336022B (de) |
AU (1) | AU475861B2 (de) |
BE (1) | BE809227A (de) |
CA (1) | CA1022170A (de) |
CH (1) | CH579083A5 (de) |
DE (1) | DE2363515A1 (de) |
FR (1) | FR2212144B1 (de) |
GB (1) | GB1451936A (de) |
NL (1) | NL7317613A (de) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2024030535A2 (en) * | 2022-08-03 | 2024-02-08 | The Johns Hopkins University | Peripherally restricted gaba positive allosteric modulators for the treatment of irritable bowel syndrome and other ailments of the peripheral nervous system |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3987052A (en) * | 1969-03-17 | 1976-10-19 | The Upjohn Company | 6-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines |
BE758921A (fr) * | 1969-11-15 | 1971-04-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Derives de benzodiazepine |
-
1972
- 1972-12-29 CH CH1907972A patent/CH579083A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1973
- 1973-01-01 AR AR251754A patent/AR207218A1/es active
- 1973-12-11 CA CA187,920A patent/CA1022170A/en not_active Expired
- 1973-12-12 GB GB5758473A patent/GB1451936A/en not_active Expired
- 1973-12-20 US US05/427,167 patent/US3943145A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-12-20 DE DE2363515A patent/DE2363515A1/de active Pending
- 1973-12-21 NL NL7317613A patent/NL7317613A/xx unknown
- 1973-12-26 JP JP48144151A patent/JPS4994700A/ja active Pending
- 1973-12-27 FR FR7346567A patent/FR2212144B1/fr not_active Expired
- 1973-12-27 AU AU63940/73A patent/AU475861B2/en not_active Expired
- 1973-12-28 BE BE139368A patent/BE809227A/xx unknown
- 1973-12-28 AT AT1089173A patent/AT336022B/de not_active IP Right Cessation
-
1975
- 1975-01-01 AR AR257439A patent/AR206219A1/es active
-
1976
- 1976-07-07 AR AR20621876D patent/AR206218A1/es active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH579083A5 (de) | 1976-08-31 |
AT336022B (de) | 1977-04-12 |
NL7317613A (de) | 1974-07-02 |
CA1022170A (en) | 1977-12-06 |
AU6394073A (en) | 1975-07-03 |
AU475861B2 (en) | 1976-09-02 |
US3943145A (en) | 1976-03-09 |
AR206219A1 (es) | 1976-07-07 |
FR2212144B1 (de) | 1977-12-16 |
BE809227A (fr) | 1974-06-28 |
FR2212144A1 (de) | 1974-07-26 |
AR207218A1 (es) | 1976-09-22 |
AR206218A1 (es) | 1976-07-07 |
GB1451936A (en) | 1976-10-06 |
ATA1089173A (de) | 1976-08-15 |
JPS4994700A (de) | 1974-09-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0150040B1 (de) | Imidazodiazepin-Derivate | |
DE2614406A1 (de) | Tetracyclische verbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, enthaltend diese verbindungen | |
EP0417631A2 (de) | Kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
EP0387618B1 (de) | 1,7-anellierte 1H-Indol-2-carbonsäure-N-(1,4-benzodiazepin-3-yl)amide | |
EP0044989B1 (de) | Neue, in 5-Stellung substituierte 5,10-Dihydro-11H-dibenzo (b,e)(1,4)diazepin-11-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE2304307A1 (de) | Neue diazepinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
DD216022A5 (de) | Verfahren zur herstellung einer neuen heterocyclischen verbindung | |
DE3587556T2 (de) | 2-Substituierte Aminomethyl-1,4-benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. | |
DE2234620A1 (de) | Neue diazepinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2363515A1 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen diazepinderivaten | |
DE2014911A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinenderivaten | |
DE2215943A1 (de) | Neue 6-Phenyl-4H-s-triazolo eckige Klammer auf 1,5-a eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu benzodiazepin-2-carbonsäuren und ihre Ester, sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
DE1695730A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen | |
DE2719607A1 (de) | Benzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
CH481124A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen, kondensierten heterocyclischen Verbindungen | |
DE2234652A1 (de) | Neue diazepinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE3020267A1 (de) | Benzodiazepinderivate | |
IE47146B1 (en) | Pyrrolo (2,1-b) (3)benzazepine derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
DE2220716A1 (de) | Neue Amido- und Amino-triazolobenzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2357253A1 (de) | Neue chinolinderivate | |
DE3505017A1 (de) | Diazepinoindole, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
DE2357795A1 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen diazepinderivaten | |
CH482697A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen, kondensierten heterocyclischen Verbindungen | |
DD144777A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer substituierter 4h-s-triazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu-1,4-diazepine | |
AT336627B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen diazepinderivaten und ihren additionssalzen |