Verfahren zur Herstellung von neuen, kondensierten heterocyclischen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, kondensierten heterocyclischen Verbindungen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I,
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in welcher R1 und R2 je Wasserstoffatome, niedere Alkyl- oder Al koxygruppen oder Halogenatome, R5 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R4 und R5 je niedere Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Ben zylgruppen, wovon eine im Phenylkern substituiert sein kann, durch insgesamt höchstens zwei der fol genden Gruppen, niedere Alkyl- und/oder Alkoxy-,
Hydroxy-, Halogen- oder die Methylendioxygruppen, oder R4 und R5 zusammen mit dem anliegenden Stickstoff atom den Piperidino-, 1-Pyrrolidinyl-, Morpholino oder 4-Methyl-1-piperazinyl-rest und n 1, 2 oder 3 bedeuten, sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere entzündungshemmende, analgetische, hypotensive, spasmolytische, sedative und antitussive Wirksamkeit. Sie können oral, rektal oder in Form wässriger Lösungen auch parenteral, z.B. zur Behandlung von rheumatischen und andern entzündlichen Krankheiten, zur Linderung und Behebung von Schmerzen, von Hustenreizen oder Erregungszuständen verschiedener Genese verabreicht werden.
In der Verbindungen der allgemeinen Formel I und den zugehörigen Zwischenprodukten sind R1 und R. als niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen, z.B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder tert. Butylgruppe bzw. die Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy- oder sek.
Butoxygruppe, und als Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom. Eine niedere Alkylgruppe R3 ist beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Isobutylgruppe. R4 und R5 sind unabhängig voneinander z.B. durch Methyl-, Äthyl-, n -Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, 2-Hydroxy äthyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxy -1-methyläthyl-, 2-Hydroxybutyl-, 3-Hydroxybutyl-, 4-Hy droxybutyl-, 2-Hydroxy- 1 -methylpropyl-, 3-Hydroxy- 1- -methylpropyl-, Benzyl-, o-Fluorbenzyl-, m-Fluorbenzyl-, p-Fluorbenzyl-, m-Chlorbenzyl-, p-Chlorbenzyl-, m-Methylbenzyl-, p-Propylbenzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Äthoxybenzyl-, 3,4- Dimethoxybenzyl-, 3,4- Methylendioxy- benzyl-,
m-Hydroxybenzyl- oder 3-Methoxy-4-hydroxybenzylgruppen verkörpert.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher Rl, R... R5 und n die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, insbesondere ein Halogenid, einen Arensulfonsäure- oder Methansulfonsäureester, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
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in welcher RX und R, unabhängig voneinander, wie auch zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels um, und führt die erhaltene Verbindung in das N-Oxid über.
Die Umsetzungen werden beispielsweise bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen bis ca. 1200 in geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmitteln. wie überschüssigem Amin, Wasser, Alkanolen, Dialkyläthern, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol. durchgeführt. Als säurebindendes Mittel dient vorzugsweise ein Überschuss an Amin der allgemeinen Formel III, ferner kann z.B. auch eine tertiäre organische Base, wie Triäthylamin, Dimethylanilin oder Pyridin, Verwendung finden.
Die heterocyclischen Ausgangsstoffe, d.h. die reak tionsfähigen Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel II. sind ihrerseits z.B. durch Umsetzung von Verbindungen der allgeminen Formel IV,
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in welcher R1, R. und n die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Halogeniden, insbesondere Chloriden oder Bromiden, oder mit Anhydriden von niedern a-Halogen-, a-Arensulfonyl-oder a-Methansulfonyloxyalkansäuren in An- oder Abwesenheit geeigneter Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie z.B. Chlorbenzol oder Dimethylformamid, in der Wärme, z.B. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV entstehen z.B. beim Erhitzen von o-Benzoylbenzoesäuren der allgemeinen Formel V,
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mit Alkandiaminen der allgemeinen Formel VI, - CHs - (CH2) - NH. (VI) wobei Rl, R und n die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, vorzugsweise auf Temperaturen von 1201800. in An- oder Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol, Toluol, Xylol, Amylalkohol.
Zur Herstellung von N-Oxiden können die durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel III erhaltenen Reaktionsprodukte mit einem sauerstoffabgebenden Mittel, beispielsweise, wässrigem Wasserstoffperoxid, behandelt werden. Die Oxydation wird vorzugsweise in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen gegenüber dem Oxydationsmittel genügend stabil ist, wie z.B. Äthanol, durchgeführt.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen nicht-toxische Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen pharmazeutisch annehmbar sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthanol sulf onsäure, .B -Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Ebenfalls eignen sich zur Verwendung als Arzneistoffe quaternärer Salze z.B. die Methohalogenide und Methosulfate, Äthohalogenide und -sulfate, die Propohalogenide und die Butohalogenide, sowie die N-Oxide der erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen For mel I.
Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal und parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 10 und 1000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 10-200 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffs. Ferner kommt auch die Anwendung entsprechender Mengen von nichteinzeldosierten Applikationsformen, wie Sirups, in Betracht.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1-9007o einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen. wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin. ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln. wie Magnesium-oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Dragée-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/ oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack.
Diesen Überzügen können Farbstoffe zugeführt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen. oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-50/,, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern: a) 1000 g 1-(N, -(N,N-Diäthylglycyl)-9b-phenyl- 1 ,2,3,9b- -hexahydro-SH-imidazof2, 1 -a]isoindol-5-on-N-oxid werden mit 351,60 g Lactose und 339,40 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 20 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert.
Nach dem Trocknen mischt man 320 g Kartoffelstärke, 400 g Talk, 5,00 g Magnesiumstearat und 64 g kolloidales Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 250 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. b) Aus 250 g 1-(N,N-Diäthylglycyl)-l,2,3,9b-tetrahy- dro - 5 H - imidazol[2, 1-a]isoindol-5-on-N-Oxid, 175,90 g
Lactos und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem Siliciumdioxyd, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist.
Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxyd überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je
120 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 32.7 g l-Chloracetyl-9b-phenyl - 1,2,3,9b-tetrahydro -SH-imidazo[2,1 -a]isoindoi-5-on werden mit 22 g Diäthylamin 100% in 50m 1 Dioxan während einer Stunde unter Rückfluss gekocht. Dac Diäthylammoniumchlorid kristallisiert dabei teilweise aus. Nun wird Wasserdampf durchgeleitet. bis das überschüssige Amin und das Dioxan entfernt sind, während das Rohprodukt als Harz zurückbleibt. Nach dem Erkalten gibt man Natronlauge bis zu phenolphthaleinalkalischer Reaktion zu und löst das Reaktionsprodukt unter Schütteln in 100 ml Äther.
Die ätherische Lösung wird bei ca. 300 mit 30 ml 2n Bromwasserstoffsäure extrahiert. und die saure Lösung mit 30 ml frischem Äther gewaschen. Beim Abkühlen auf ca. 50 kristallisiert das 1 -(N,N-Diäthylglycyl)-9b-phenyl- - 1 ,2,3,9b-tetrahydro - SH-imidazol2,1 .a]isoindol.5-on-hy- drobromid aus. Es wird in 100 ml wasserfreiem Ätha nol gelöst und durch Zugabe von Äther wieder ausgefällt. Man erhält so reines Hydrobromid vom Smp. 2252290 (unter Zersetzung). Die freie Base wird aus der wässrigen Lösung des Hydrobromids durch Zugabe von Natronlauge, Ausschütteln mit Äther und Abdampfen des Äthers aus dem getrockneten Extrakt gewonnen.
36,3 g 1 -(N,N-Diäthylglycyl)-9b-phenyl- 1,2,3,9b-tetra- hydro-SH-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-on werden in 250 ml Äthanol gelöst und mit 12 ml einer 28% eigen wässrigen Lösung von Wasserstoffperoxid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Beim vorsichtigen Einengen kristallisiert das N-Oxid aus.
Die im obigen Beispiel benötigte 1-Chloracetyl-Verbindung wird z.B. wie folgt hergestellt:
22,6 g o-Benzoylbenzoesäure werden in 7,2 g Äthylendiamin eingetragen und die Mischung allmählich auf
1400 erhitzt, wobei das überschüssige Äthylendiamin und das bei der Reaktion freigesetzte Wasser abdestillieren.
Nach zweistündigem Rühren bei 1400 wird die Schmelze erkalten gelassen und durch Zugabe von wenig Benzol zur Kristallisation gebracht. Nach dem Umkrstallisieren aus Benzol erhält man das reine 9b-Phenyl- 1 ,2,3,9b-tetra- hydro.5H.imidazo[2, 1 -a]isoindol-5-on vom Smp. 150 1510.
25 g des vorgenannten Produktes werden mit 34,2 g Chloressigsäureanhydrid in 100 ml Chlorbenzol 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen unter Vakuum wird der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man das 1 -Chloracetyl-9b-phenyl- 1, 2,3,9b - tetrahydro- SH-imidazo[2,1 -a]isoindol-5-on vom Smp. 156-1580 erhält.