DE1695079A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen AzepinderivatenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten, diese neuen Verbindungen
selbst und solche enthaltende Arzneimittel, sowie deren Anwendung
Verbindungen der allgemeinen Formel I
(D
(R)n
O LD OD
in welcher .
X den Aethylen- oder Vinylenrest,
Y Wasserstoff, ein Halogenatom, einen niederen Alkoxyrest
oder den Trifluormethylrest,
A^ und
A3 gleiche oder verschiedene, geradkettige oder verzweigte Al·
kylenreste mit je 2-4 Kettengliedern und 2-5 Kohlenstoffatomen, den Aethylen-, Propylen- oder Trimethylenrest,
eine niedere Alkyl,- oder Alkoxygruppe und
rf-
O oder 3 bedeutet, und (R)n auch die Methylendioxygruppe oder ein CLloratom bedeuten
BAD ORiGiHAL
kann, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren sind bisher nicht bekannt geworden. Wie nun überraschenderweise
gefunden wurde, zeigen diese Verbindungen eine ,intensive, lang dauernde coronardilatierende Wirkung. Diese
ist von hoher Spezifität, zugleich ist der therapeutische Index sehr günstig, so dass die Verbindungen der allgemeinen Formel
I als Coronardilatatoren z.B. zur Behandlung von akuter oder chronischer Coronarinsuffizienz (Angina pectoris) und zur
Vorbeugung und Nachbehandlung des Herzinfarktes verwendbar sind. Die Verbindungen besitzen im Vergleich zu bekannten, in der
Praxis verwendeten Präparaten eine geringere blutdrucksenkende Wirkung, was vorteilhaft ist.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den zugehörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist Y beispielsweise
Wasserstoff, Chlor, Brom, die Methoxy-, Aethcxy-, n-Propoxy- oder Isopropoxygruppe oder der Trifluormethylrest.
An, und Aq sind unabhängig voneinander beispielsweise Aethylen-,
Propylen-, Trimethylen-, 1-Methyl-, bzw. 3-Methyl-trimethylen-,
2-Methyl-trimethylen-, 2,2-Dimethyl-trimethylen oder Tetramethylenreste.
R ist beispielsweise die Methyl-, Methoxy-, Aethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder n-Butoxygruppe.
Zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(II)
0 0 9833/1968
in welcher X, Y, A^, A2 und A3 die unter Formel I angegebene
Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III
(R)Xi HO-OC-
in welcher R und η bzw. (R)n die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung
der allgemeinen Formel II mit einem Salz einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III um. Geeignete Derivate
von Säuren der allgemeinen Formel III sind insbesondere deren Halogenide und Anhydride.» sowie gemischte Anhydride, z.B.
mit Kohlensäurehalbestern niederer Alkanole. Die Umsetzung wird beispielsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels,
wie Pyridin oder Triäthylamin, vollzogen, wobei ein Ueberschuss
desselben oder ein inertes organisches Lösungsmittel, wie z.B.
Benzol, Toluol, Chloroform oder Dichloräthan, als Reaktionsmedium
dienen kann. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen 0° und der Siedetemperatur des Reaktionsmediums. Als
säurebindendes Mittel kann auch ein Alkalimetall oder eine Alkalimetallverbindung,
wie Natrium, Kalium, Lithium, Natriumamid,
Lithiumamid, Natriumhydrid oder Lithiumhydrid, dienen. Mittels solchen führt man die Verbindung der Formel II vorzugsweise
ο unmittelbar vor der weitern Umsetzung in einem inerten Lösungs-
to mittel, wie Benzol oder Toluol, in ihre Alkalimetallverbindung
_» 25 Die Umsetzung eines Salzes, beispielsweise eines Natrium-,
σ> Kalium-, Blei- oder Silbersalzes, einer Säure der allgemeinen
Formel III mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II erfolgt z.B. in einem Lösungs- oder
Verdünnungsmittel, wie Isopropanol, Aceton, Dioxan, I-enzcl,
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Toluol oder Chloroform, bei Raumtemperatur oder massig erhöhter Temperatur. Geeignete reaktionsfähige Ester sind z.B.
die Chloride,- Bromide, Methansulfonsäure- oder Arylsulfonsäureester,
wie p-Toluolsulfonsäureester, die z.B. aus den Verbindungen
der allgemeinen Formel III durch Umsetzung mit · den entsprechenden Phosphorhalogeniden bzw. SulfonsäurechloiL-den
erhältlich sind.
Nach einem zweiten Verfahren stellt man die Verbindungen der allgemeinen Formel I her', indem man eine Verbindung der
allgemeinen Formel IV,
(IV)
in welcher X und Y die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels mit
einem reaktionsfähigen Ester, beispielsweise einem Chlorid, Bromid, Methansulfonsäure- oder Arylsulfonsäureester einer Verbindung
der allgemeinen Formel V,
(R)n
A2
O
CO
OO
CO
CO
CO
OO
CO
CO
^ in welcher A-, , A^j A3, R und η bzw. (R)n die unter Formel I
σι angegebene Bedeutung haben, umsetzt. Als Kondensationsmittel
eignen sich insbesondere Natriumamid, Lithiumamid, Kaliumamid, Natrium, Kalium, Lithium,Butyllithium, Phenyllithium, Natriumhydrid
oder Lithiumhydrid. Die Umsetzung kann in An- oder
BAD ORIGINAL
Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wi,e
Toluol, Benzol oder Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen ca. 5° und ca. 120° bzw. der Siedetemperatur des eingesetzten
Lösungsmittels durchgeführt werden.
Ein drittes und ein mit diesem verwandten viertes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel
I besteht darin, dass man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel VI,
(VI)
A,-OH
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII,
(R)n
(VII)
oder eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII,
co σ) co
15
(VIII)
mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel IX,
(R)n HO - A3 - O - CO -f <*>
(IX)
vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt. In den allgemeinen Formeln VI, VII, VIII und IX haben X, Y, A1,
Ag» A3, R und η bzw. (R)η die unter der Formel I angegebene
Bedeutung. Beide Umetzungen können beispielsweise bei massig
hohen Temperaturen in organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Dimethylformamid, vollzogen werden, wobei als säurebindendes Mit
) tel z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat verwendet wird. Als reaktionsfähige
Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel VI und IX eignen sich beispielsweise Halogenide, insbesondere
Chloride oder Bromide, weiter Methansulfonsäureester sowie Arylsulfonsäureester,
z.B. p-Toluolsulfonsäureester.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II und IV, sowie reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formeln
VI und IX, insbesondere Chloride und Bromide, sind bekannt und weitere analog den bekannten herstellbar. Ebenso sind zahlreiche
reaktionsfähige funktioneile Derivate von Säuren der allgemeinen Formel III bekannt oder aus den bekannten Säuren
in üblicher Weise herstellbar. Reaktionsfähige Ester, insbesondere Chloride und Bromide, von Verbindungen der allgemeinen
ο Formel V werden z.B« durch Umsetzung von Verbindungen der all-
° t
<° gemeinen Formel VII mit nicht-geminalen niedern Dihalogenalkanen,
o> vorzugsweise solchen mit zwei verschiedenen Halogenatomen,, wie
-χ z.B. Bromchloralkanen, oder mit niedern Methansulfonsäure-
m 25 oder Arylsulfonsäurehalogenalkylestern in Gegenwart säurebindender
Mittel erhalten. Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VH erhält man z.B. durch Umsetzung von reaktionsfähigen Estern
von Verbindungen der allgemeinen Formel IX mit Piperazin,
BAD ORIGINAL
2-Methyl-piperazin oder Homopiperazin, von welchen ein
Ueberschuss als säurebindendes Mittel dienen kann. Ausgangsetoff e der allgemeinen Formel VIII lassen sich z.B. durch
Umsetzung von reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit Piperazin, 2-Methyl-piperazin oder
Homopiperazin herstellen. Ebenfalls zu Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel VIII gelangt man, wenn man auf die analogen,
teilweise bekannten Verbindungen, die in 4-Stellung des Piperazin- oder Homopiperazinringes anstelle des Wasserstoffatoms
den Methylrest enthalten, einen niedern Chlorameisen-
säurealkylester oder Bromcyan einwirken lässt und die unter ™
Freisetzung von Methylchlorid bzw. Methylbromid entstandene N-Carbalkoxy-verbindung bzw. K-Cyanoverbindung z.B. durch Erhitzen
mit Natriumhydroxyd in Diäthylenglykolmonomethyläther bzw. mit verdünnter wässriger Salzsäure hydrolysiert.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen
der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls
in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise
versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen M
Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Aethanol eder Aether, mit der als Salzkomponente gewünschten
Säure oder einer Lösung derselben und trennt das ausgefallene
ο Salz ab.
ο
ο
«o25 Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier '
a>
££ Basen nicht-toxische Säureadditionssalze eingesetzt werden,
_» d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage
m kommenden Dosierungen pharmazeutisch annehmbar sind. Ferner
•o ·
ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch
sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I
BAD ORIGINAL
können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, ß-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure,·Aepfelsäure,
Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure,*
Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal und parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen der freien Basen oder
von nicht-toxischen Salzen derselben bewegen sich zwischen 5 mg und 200 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen,
wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-50 mg eines erfindungsgemässen
Wirkstoffs oder eines nicht-toxischen Salzes desselben.
' Doseneinheitsformen für die perorale. Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1-90$ einer Verbindung der
allgemeinen Formel I oder eines nicht-toxischen Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff
z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke
oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls
unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumo
stearat oder Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeigneten
*P 25 Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere
oj überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen,
-* welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd
co
enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen
Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack.
Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur
Kennzeichnung v^r-::}.]wiener VMrkstoffdosen.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien, welche aus einer Kombination
eines Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln,
welche eine Kombination des Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit Polyäthylenglykolen (Carbowaxen)
von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht.
Ampullen zur parenteralen Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer
- 10 Konzentration von vorzugsweise 0,2-5$, gegebenenfalls zusammen
mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern :
a) 250 g Difumarat des 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureescers von 4-[3-(3-Chlor-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-propyl]-1-piperazinäthanol
werden mit 175,80 g Lactose und 169,70 g Kar-'-toffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen
Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke,
200 g Talk, 2,50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10'000 Tabletten
von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt (Difumarat), J^ die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung
„,25 der Dosierung versehen sein können.
cj b) Aus 250 g Dimaleat des 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure-
^ esters von 4-[3-(5H-Dibenz[b,f]azepin-5-yl)-propyl]-1-pLpera-
Q0 zinäthanol, 175,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung
von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dom Trocknen mit Db}r>0 g kolloidalem Siliciumdioxyd, ·
i r-■' ".- 'ί-ίΐ-ίί, '.".) κ F-\t-tof Γ -'.. -LU; ':ii-i und 2,50 g Maga>-.::\nmslearat
mischt und zu 10Ό00 Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend
mit einem"*konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist.
Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxyd überzogen und getrocknet. Die
erhaltenen Dragees wiegen je 120 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff (Dimaleat).
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I näher, sollen
jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
009833/1968
Zu einer Lösung von 36 g 4-[3-(5H)-Dibenz[b,f]azepin-5-yl)-propyl]-l-piperazIn
äthanol, (Smp, 94-96°), in 150 ml trockenem Pyridin werden bei 0°-5° unter gutem Rühren 17 g
Benzoylchlorid in 50 ml abs. Chloroform getropft. Anschliessend
wird bei Raumtemperatur 6 Stunden nachgerührt. Die Reaktionslösung wird darauf Im Vakuum zur Trockne eingedampft, der
Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchloridlösung mit Wasser und mit eiskalter, verdünnter Natronlauge ,
gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels bleibt die rohe Base, der Benzoesäureester
des 4-[3-(5H-Dibenz[b,f]azepin-5-yl)-propyl]-lpiperazinäthanols, als OeI zurück. Dieses wird zur Reinigung
(Aktivität I) in Benzol gelöst, auf 400-500 g Aluminiumoxyd/aufgezogen und
anschliessend mit Benzol, Benzolpetroläther eluiert. Beim
Umkristallisieren des Eluats aus Petroläther oder Aether/Petrol-· äther erhält man die Base als Kristalle vom Smp. 74-75°. Die Base
wird in Aethanol gelöst und durch Versetzen mit Maleinsäure das Dimaleat, Smp. 174-176% und mit Salzsäure das Dihydrochlorid,
Smp. 208-210°, hergestellt.
In analoger Weise lässt sich auch der p-Toluolsulfonsäureester
des 4-[3-(5H-Dibenz[b,f]azepin-5-yl)-propyl3-lpiperazinäthanols herstellen, (Dihydrochlorid Smp. 195-196°),
sowie der p-Chlorbenzoesäureester des 4-[3-(5H-Dibenz[b,f]-azepin-5-yl)-propyl]-l-piperazinäthanoIs,Dihydrochlorid,
Hydrat, Smp. 202-204°.
009833/1953
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18,5 g 4-[3-(10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-propyl]-l-piperazinäthanol(als
OeI eingesetzt) werden in 100 ml trockenem Pyridin gelöst und unter gutem Rühren bei 3° mit
20 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid, gelöst in 80 ml Chloroform,
versetzt. Darauf lässt man das Gemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen und dämpft dann unter Vakuum zur Trockne
ein. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit eiskalter, verdünnter Natronlauge und anschliessend mit Wasser
gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird in Aethanol gelöst, mit Fumarsäure
versetzt und einige Minuten auf dem Wasserbad erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Difumarat des 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureesters
von 4-( 3-(10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-propyl]-1-piperazinäthanol,
Smp. 189-190°, abgesaugt und bei 80-110° im Vakuum getrocknet.
In analoger Weise werden hergestellt :
das Difumarat des 3,4 ,_5-Trimetliaxybenzoesäureesters von 4-[3-(3-Methoxy-lO,11-dihydro-5H-dibenz[
b,f]azepin-5-yl)-propyl]-1-piperazinäthanol,
Smp. 153-155° ;
das Dimaleat den 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureesters von 4-[2-(5H-Dibenz[L,f]azopin-5-yl)-l-methyl-äthyl]-l-piperazinäthanol,
Smp. 150-151° (aus 90#ig wässerigem Aethanol);
das Dihydrochlorid des Piperonylsäureesters von 4-[2-(10,ll-Dihydro-5H-dibenz[ b, f ]azepin-5-yl)-aethyl]-1-piperazinäthanol,
Smp. 230-232° (aus Aceton/Aethanol).
0098 3 3/1968
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18,5 g (0,05 Mol) 4-[3-(5H-Dibenz[b,f]azepin-5-yl)- <propyl]-l-piperazinäthanol, (Smp. 94-96°), werden in 250 ml
abs. Toluol gelöst, auf 70° erwärmt und 8 ml Natriumamidsuspension in abs. Toluol (enthaltend 2,54 g Natriumamid) eingetropft.
Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht und das freigesetzte Ammoniak mit Stickstoff ausgetrieben.
Nach Abkühlen auf 70° wird eine Lösung von 15,0 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in 100 ml Toluol langsam zugetropft
und das Reaktionsgemisch anschliessend 16 Stunden auf 70° erwärmt. Dann wird es abgekühlt, mit Wasser versetzt und
zweimal mit je 200 ml In Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt.
Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgedampft
und der Rückstand in 200 ml Aether aufgenommen und mit 9,0 g Oxalsäure versetzt, wobei das Dioxalat des 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureesters
von 4-[ 3-(5H-Dibenz[b,f]azepin-5-yl)-propyl]-1-piperazinäthanol
ausfällt.
33,7 g des erhaltenen Dioxalates werden mit 300 ml Methylen-Chlorid
und 100 ml 2n Natronlauge ausgeschüttelt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Die als OeI zurückbleibende
freie Base wird im Gemisch von 100 ml Aether und
* 100 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von 11,6 g Maleinsäure
* 25 in 50 ml Aceton versetzt. Das ausgefallene Dimaleat wird abj
filtriert, mit Aether gewaschen und unter Vakuum bei 40° getrocknet. Anschliessend wird es gewünschtenfalls aus abs. Aethanol/
* Aether umkristallisiert. Das so erhaltene Dimaleat des 3,4,5-Trimethozybenzoesäureesters
von 4-[3-(5H-Dibenz[b,f]asepin-5-yl)-propyl]-l-piperaziuäthanol
schmilzt bei 161-162°.
" 14 - 1695Ü79
von 196-198°.
das Difumarat des 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureesters von
4-[3-(5H-Dibenz[b,f]azepin-5-yl)-2-methyl-propyl]-l-piperazin
äthanol 5 das Dimaleat dieser Verbindung schmilzt bei 156-
157°.
das Difumarat des 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureesters von 4-[3-(3-Chlor-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-propyl]-l-piperazinäthanol,
Smp. 159-160°; das Dimaleat dieser Verbindung schmilzt bei· 167-168° ;
sowie die folgenden Ester-Salze des 4-[ 3-(5H-Dibenz[b,f]azepin-5-yl)-propyl]-l-piperazinäthanols
:
das Dimaleat des p-Anissäurresters, Smp. 175-176° ;
das Dimaleat des o-Anissäureesters, Smp. 157-158° ; das Dihydrochlorid des Veratrumsäureesters, Smp. 145-147°.
20 g 4-[3-(5H-Dibenz[b,f]azepin-5-yl)~propyl]-l-piperazinäthanol
(Smp. 94-96°) und 100 ml Benzoesäureanhydrid werden in
250 ml abs. Pyridin 20 Stunden unter Rückfluss gekocht.· Nach dem Erkalten wird die Reaktionslc-mg im Vakuum zur Trockne
eingedampft, der Rückstand in Methyienchlorid aufgenommen und
ο mit eiskalter, verdünnter Natronlauge gewaschen. Die Methylen-
cd chloridlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
co
°25 Die als OeI zurückbleibende Base wird in Aethanol mit der beao
rechneten Menge Maleinsäure in das Dimaleat übergeführt, das cd nach kurzem Stehen ausfällt, Ef wird abgesaugt und aus 90%igem
Aethanol u»r.kristallisiert, wobei das reine Dimaleat des
1695Ü79
Benzoesäureesters von 4-[3-(5H-Dibenz[b,f]azepin-5-yl)-propyl]-l-piperazinäthanol
vom Smp. 174-176° (vgl. Beispiel 1) erhalten wird.
20 g 5H-Dibenz[b,f]azepin (Smp. 201-202°) werden in 150 ml abs. Toluol mit 15 ml Natriumamid-Suspension in abs.
Toluol (enthaltend 4,2 g;ca. 0,11 Mol Natriumamid) 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Unter Eiskühlung lässt man eine Lö- '
sung von 35 g Benzoesäureester von 4-(3-Chlor-propyl)-lpiperazinäthanol (gelöst wird eine ölige Base) in 150 ml abs.
Toluol so zutropfen, dass die Innentemperatur nicht über
50° steigt. Nach Abklingen der exothermen Reaktion kocht man weitere 4 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Erkalten fügt man
Wasser zu, trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Anschliessend lässt
man die organische Phase durch eine Säule von 500 g Aluminiumoxyd (Aktivität I) fliessen und dampft sie darauf zur Irockne
ein. Das zurückbleibende OeI ergibt bei der Umsetzung mit
Maleinsäure und Aufarbeitung analog Beispiel 1 das Dimaleat des Benzoesäureesters von 4-[3-(5H-Dibenz[b,f]azepin-5-yl)-propyl]~
1-piperazinäthanol, Smp. 174-176°.
Analog wird mit dem 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureester des
4-(3-Chlorpropyl)-1-hexahydro-lH-l,4-diazepin-1-äthanols der
3,4,5-Trimethoxybenzoesäureester des 4-[3-(5H-Diben£[b,f]azepin-5-yl)-propylj
-1-jaif«n*iajäthanols erhalten, Dihydrochlorid
Smp. 208-212°.
009833/Γ3 68
, BAD
32 g [ 3-(5H-Dibenz[b,f]azepin-5-yl)-propyl]-piperazin
(die Base ist ölig, das Hydrochlorid, aus dem die Base hergestellt
wurde, schmilzt bei 224.-226°) werden in 250 ml abs. Benzol gelöst, mit 25 g Benzoesäure-2-chloräthylester und
13 g wasserfreiem Natriumcarbonat versetzt und 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch
ff'
filtriert und das FiItrat eingedampft. Die zurückbleibende
rohe Base wird analog Beispiel 1 aufgearbeitet und in das dort beschriebene Dimaleat des Benzoesäureesters von 4-[3-(5H-Dibenz[b,f]azepin-5-yl)-propyl]-l-piperazinäthanol,
Smp. 174-176°, übergeführt.
Mit dem 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure-3-chlorpropylester
wird in analoger Weise das Dihydrochlorid des 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureesters
des 4-[3-(5H-Dibenz[b,f]azepin-5-yl)-propyl]-1-piperazinpropanols
erhalten jYhydrat-Smp. 212-214°.
15 g Methansulfensäureester des 5H-Dibenz[b,fJazepin-
.1»
äthanols und 12 g Benzoesäureester des 1-Piperazinäthanols
werden in 60 ml trockenem Pyridin 2 Stunden unter Rückfluss
gekocht. Nach dem Erkalten wird die Reaktionslösung unter *,
o vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand
co in Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die ο
ω ■ Methylenchloridlösung wild mit Natriumsulfat getrocknet und
^ 25 eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird in Benzol gelöst.
a> Die Lösung lässt man durch 200 g Aluminiumoxyd (Aktivität I)
fliessen und dampft sie. anschliessend ein. Der Rückstand wird in Aethanol aufgenommen und ergibt durch Versetzen mit ätnanol.
Salzsäure das Hydrcchlorid des Bertzoenäureesters von
" 17 1695Ü79
4-[ 2-(5H-Dibenz[b,f]azepin-5-yl)-äthyl]-1-piperazinäthanol,
Smp. 203-2-06°.
In analoger Weise erhält man den Benzoesäureester des 4-[2-(10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-äthyl]-1-piperazinäthano]s,(Dimaleat,
Smp. 155-1583, sowie den Benzoesäureester des 4-[2-(5H-Dibenz[b,f]azepin-5-yl)-l-methyläthyl]-l-piperazinäthanols
,Difumarat.
Der im obigen Beispiel verwendete Methansulfonsäureester
kann wie folgt hergestellt werden i Zu 25 g 5H-Dibenz[b,f]azepin-äthanol, gelöst in 75 ml
trockenem Pyridin, lässt man bei -10° unter gutem Rühren 14 g Methansulfonsäureehlorid tropfen. Ansehliessend rührt
man 2 Stunden bei Raumtemperatur nach. Die Reaktionslösung wird darauf auf Wasser gegossen, abgenutscht und mit Wasser
gewaschen. Der rohe Methansulfensäureester, der nach Umkristallisation
aus Methylenchlorid/Petroläther einem Schmelzpunkt von 148-151° hat, kann ohne weitere Reinigung direkt weiterverwendet
werden.
In analoger Weise erhält man den Methansulfonsäureester des 10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-äthanols,8mp. 136-138°,
sowie den Methansulfonsäureester des 5H-Dibenz[b,f]azepin-1-methyläthanols,
Smp. 144-145°.
Die Ausgangsstoffe dieser Methansulfonsäureester lassen sich folgendermassen herstellen :
25 40 g 10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, (Smp. 106-107°)
25 40 g 10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, (Smp. 106-107°)
co werden mit 8,2 g Natriumafflid in 250 ml abs. Toluol metalliert.-
^ Zu der dabei entstandenen Suspension lässt man bei 4 0-50°
JJJ eine Lösung von 10,5 g Aethylenoxyd in 70 ml abs. Toluol tropfen.
oo
Darauf lässt man eine Stunde bei 40-50° und 4 Stunden bei Raumtemperatur
nachrühren. Anschliessend wird das, Reaktionsgemisch
auf V/asser gegessen, aogt:sauge und der Filterrückstand mit
BAD
" 18 " ' 16'95Ü79
Wasser gewaschen. Durch Umkristallisation aus 95/6igem Aethanol
erhält man das reine lQ,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepinäthanol, Smp. X15-1170.
Auf dieselbe Weise lassen sich
5H-Dibenz[b,f]azepin-äthanol, Smp. 88-89° und 5H-Dibenz[b,f]azepin-l-methyl-äthanol, Smp. 108-110°, herstellen.
5H-Dibenz[b,f]azepin-äthanol, Smp. 88-89° und 5H-Dibenz[b,f]azepin-l-methyl-äthanol, Smp. 108-110°, herstellen.
11 g 4-[3-(5H-Dibenz[b,f]azepin-5-yl)-propyl]-3-methylpiperazin,
12 g Benzoesäure-2-chloräthylester und 21 g wasserfreies
Kaliumcarbonat werden in 100 ml Dimethylformamid 12 Stunden auf 50-60° erwärmt. Nach dem Erkalten wird abfiltriert,
das FiItrat unter Vakuum eingedampft. Die zurückbleibende rohe ·
Base wird analog Beispiel 1 aufgearbeitet und in ein Salz übergeführt. Dadurch erhält man den Benzoesäureester des 4-[3-(5H-Dibenz[b,f]azepin-5-yl)-propyl]-3-methyl-l-piperazinäthanols,
Dimaleat, Smp. 116-118° (aus Aethanol).
Der für das obige Beispiel benötigte Ausgangsstoff wird P z.B. wie folgt hergestellt :
21 g 5H-Dibenz[b,f]azepin (Smp. 201-202°) werden mit
4,5g Natriumamid in 150 ml abs. Toluol metalliert. Anschlies-
send werden bei 50-60° 25 g 4-(3-Chlorpropyl)-3-methyl-lo
formyl-piperazin als OeI in 50 ^ abs. Toluol zugetropft und
to darauf 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten
oo ·
ω wird die Toluollösung mit Wasser versetzt und gut durchgeschüt-
2^ 25 telt. Nach Abtrennen des Wassers wird über Natriumsulfat ge-
o> trocknet und das Toluol vollständig abgedampft.
oo
Das zurückbleibende OeI wird in 200 ml Diäthy]englykol-
ßionoä thy lather mit 25 g pulverisiertem Aetzkali 6 Stunden unter
Rückfluss gekocht. Die B.eaktionslösung wird anschliessend
1695Ü79
auf Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösurig wird eingedampft, der Rückstand in
Benzol gelöst und mit 2n Salzsäure ausgezogen. Der saure Extrakt wird alkalisch gestellt und mit Benzol extrahiert. Nach Abdampfen
des Benzols erhält man das 4-[3-(5H-Dibenz[b,f]azepin-5-yl)-propyl]-3-methyl-piperazin,
Dihydrochlorid, Smp. 14 3-145° (Hydrat).
30 g [2-(10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-äthyl]-piperazin,
30 g S^jö-Trimethoxybenzoesäure-S-chlorpropylester
und 12 g Natriumiodid werden in 200 ml Methylethylketon 14
Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird die Reaktionslösung vollständig eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid
aufgenommen und mit In Natronlauge gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet und eingedampft. Die
zurückbleibende rohe Base wird analog Beispiel 1 aufgearbeitet und in das Dihydrochlorid des 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureesters
des 4-[2-(10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-äthyl]-1-piperazinpropanols,
Smp. 230-233°, übergeführt.
Die oben erwähnten Ausgangsstoffe lassen sich z.B. wie folgt herstellen :
31 g des analog Beispiel 8 hergestellten Methansulfon-
° Säureesters des 10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-äthanols
werden mit 100 g Piperazin 4 Stunden auf 100° erhitzt. Nach
-v. 25 dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen
*j* und mit Methylenchlorid ausgezogen. Die organische Phase wird
mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird in Benzol gelöst und
durch eine Säule von 6CC g AlumiiiiiKnoxyd (Aktivität I)
169ÖÜ79
fliessen gelassen. Nach Abdampfen des Benzols wird der Rückstand
in trockenem Aceton gelöst und mit äthanolischer Salzsäure versetzt, wobei das Dihydrochlorid des [2-(10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-äthyl]-piperazins,
Smp. 220-222°, ausfällt.
28 g 3-Chlorpropanol, 47 g Trimethoxybenzoylchlorid und
28 g getrocknetes Kaliumcarbonat werden in 200 ml Benzol 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird filtriert,
die Benzollösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird im Hochvakuum destilliert
und ergibt den S^jS-Trimethoxybenzoesäure-S-chlorpropylester,
Kp. 160-162°/0,001 Torr.
6,5 g 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure werden mit 2,5 g pulverisiertera
Kaliumhydroxyd in 100 ml Isopropanol 10 Minuten unter Rückfluss gekocht. Zu dieser Suspension werden anschliessend
11,5-g l-(l-ChloräthyD-4-[3-(5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-propylj-piperazin
(hergestellt aus 4-[3-(5H-Dibenz[b,f]azepin-5-yl)-propyl]-l-piperazinäthanol
und Phosphorpentachlorid in Chloroform bei 30-40°) in einem Gemisch von 155 ml Isopropanol-Aceton
(5:2) getropft und das Ganze 3 Stunden unter Rückfluss.
gekocht. Nach dem Erkalten wird das Lösungsmittelgemisch im σ
° Vakuum abgedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen,
co
^ die Methylenchloridlösung mit eiskalter 2n Natronlauge säure- .
^ 25 frei und anschliessend mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet
to und eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und durch
o> ■ .
75 g Aluminiumoxyd (Aktivität I) filtriert, wobei das Reaktionsprodukt nach Ahdarr.pfen des Benzols als OeI erhalten wird.
BAD ORIGINAL
' 1695Ü79
Dieses liefert mit Maleinsäure in Aceton das Dimaleat des
3,4,5-Trimethoxybenzoesäureesters von 4-[ 3-(5H-Dibenz[b, f] azepin-5-yl)-propyl]-l-piperazinäthanol, das bei 161-162°
schmilzt.
Zu einer Lösung von 15 g 4-[3-(5H-Dibenz[b,f]azepin-5-yl)-propyl]-l-piperazin-isopropanol
in 100 ml trockenem Pyridin werden bei 5-10° 20 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in 60 ml
Chloroform getropft. Anschliessend rührt man die Reaktionslösung weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur, dampft sie dann
vollständig ein und nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf. Die Methylenchloridlösung wird mit kalter verdünnter Natronlauge
säurefrei gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und durch die sechsfache Menge
Aluminiumoxyd (neutral, Aktivität I) filtriert, wobei das Reaktionsprodukt nach Abdampfen des Benzols als gelbes OeI erhalten
wird. Dieses liefert mit Salzsäure in Aceton das Hydrochlorid des 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureesters des 4-[3-(5H-Dibenz[b,f]azepin-5-yl)-propyl]-l-piperazin-isopropanols,
Smp. 195-198°.
Der für dieses Beispiel benötigte Ausgangsstoff wird z.B. wie -y folgt hergestellt :
r> 32 g [ 3-(5H-Dibenz[b,f ]azepin-5-yl)-propyl]-piperazin wer-
■° den in 250 ml abs. Toluol gelöst und langsam mit 6,5 g Propylen-
^ 25 oxyd in 50 ml abs. Toluol versetzt. Anschliessend wird 6 Stunden
η bei Raumtemperatur und 2 Stunden bei 80° nachgerührt. Das Reakx>
tionsgemisch wird eingedampft, wobei das 4-[3-(5H-Dibenz[b,f]-azepin-5-/l)-propyl]-l-piperazin-isopropanol
als gelbbraunes OeI au ruck \ L-: ibt:.
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten der allgemeinen Formel I,
(I)
N-A3-O-CO
(R)n
in welcher
X den Aethylen- öder Vinylenrest,
X Wasserstoff, ein Halogenatom, einen niederen Alkoxyrest
oder den Trifluormethylrestj
und
und
gleiche oder verschiedene, geradkettige oder verzweigte
Alkylenreste mit je 2-4 Kettengliedern und 2-5 Kohlenstoffatomen,
Ap den Aethylen-, Propylen- oder Trimethylenrest,
R eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe und η 0 bis 3 bedeutet, und ,
(R)n auch die Methylendioxygruppe oder ein Chloratom bedeuten kann und ihren Additionssalzen mit anorganischen und organischen
Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
00983 3/1968
ORIGINAL
(ID
in welcher X, Y, A·,, A2 und A^ die unter Formel I angegebene
Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III,
HO-OC
(R)n
(III)
in welcher R,η ,bzw. (R)n die unter Formel I angegebene Bedeutung
haben, oder einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Salz einer Carbonsäure
der allgemeinen Formel III umsetzt, und gewUnschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein
Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,
H 009833/1968
BAD ORIGINAL
in welcher X und Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels
mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel V,
(R)n
HO-A1-N^ 2 ^N-A3-O-CO -/ ^K (V)
A2
in welcher A1, A2, A3, R und η bzw. (R)η die im Anspruch 1
angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und gewünschtenfalls die
erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
3. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel VI,
(VI)
in welcher X, Y und A^ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung
haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII,
(R)n
HNf fc 2^N-Ao-O-CO
3-O-CO-T y (VII)
009833/ 1 968
in welcher Ap, A^, R, η bzw. (R)n die im Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt, und gewünschtenfalls die erhaltene
Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit
einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
4. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII,
(VIII)
in welcher X, Y, A, und A? die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel IX,
HO-A3-O-CO
(IX)
lii -/ei.eher A-,, Rund η. hi',w.(R)n die im Anspruch I angegebene Be-■I--1Uf-UiIg
haben, 7orr,ugsv/ois8 in Gegenwart 3:11^3 säuret--indenden
Mittels umsetzt, und gewünscht^afaLls ri L - -rhal tenu Verbindung
der allge.'ii-iinen Formel I in ein /i.i-.iinLoi:ibv-al.i: mit einer
anorganischen oder organischen .vHuirc- überfuhrt
ο η μ ί · -; ι η ί? \
BAD ORIGINAL
5. Heue Azepinderirate, gekennzeichnet durch die allgemeine
Formel
jj
5 —?
in &QV X9 Y, A1, Ag, A», R tmä η die in Aasprucfe. :i
Bedeutungen, fcssltsen» und ihr© Säureadditionsealae
6.) BensoGsäureeat^r von 4ö[3-(5H-I3iben3[b,i]aaQpiii~5-yl)-propyl
]«l«-piperasißätiianol und das Dichlorhydratsalz.
7.) 3s4»5-2ri2iQtho2£ybensoaeäureeöt©r von 4«[3-{5E~Mlieas[b,i]
asc>pin-5^y.l)-propy3.]»l-pipöx-asinäthanol und öas
8«} 3 - 4 j
iη·."-r von 4" [ '^-· (3"GhIOr-
813/196 B
9· Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt von einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen
Formel I,
- A3 - CXJO
(R)
in der Z, I, A^, A~, A,, E und η die im Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben.
009833/1968
BAD ORIGINAL
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|---|---|---|---|
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