DE1695730A1

DE1695730A1 - Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen

Info

Publication number: DE1695730A1
Application number: DE19671695730
Authority: DE
Inventors: Jean-Pierre Dr Bourquin; Pierre Dr Gagnaux; Jany Dr Renz; Gustav Dr Schwarb; Hans Dr Winkler
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1965-12-23
Filing date: 1967-06-03
Publication date: 1971-04-22
Also published as: NL6707746A; DE1620437A1; CH481141A; FR1505967A; ES341415A1; BR6685651D0; NL6617736A; FR1505966A; ES334756A1; BE691580A; US3474099A; SE329167B; CH468400A; GB1178708A; GB1185334A; FR6795M; FR6292M; US3464977A; BE699513A

Description

Or.» ,·.''κ:■>-. ^- Ό-Gudel ., ->. Ev.>nb*imtr Hr.

Frankfurt a.M., den 20.7.1970

SANDOZ AG. SK/Pr. Case 100-2431

Basel / Schweiz

Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der allg. Formel I, worin R₁ für Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio-, niedere Alkylsulfinyl-, niedere Alkylsulfonyl-, niedere Ν,Ν-Dialkylsulfaraoylgruppe, die Trifluormethyl- oder Cyanogruppe, Chlor oder Brom steht und R_ Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, die 2-Hydroxyäthylgruppe oder eine 2-(Alkanoyloxy)-äthylgruppe, worin der Alkanoylrest 2 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt, bedeutet und ihren Säureadditionssalzen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel I und ihrer Säureadditionssalze ist dadurch gekennzeichnet, dass man entweder

a) zu Verbindungen der allg. Formel I gelangt, indem man Verbindungen der allg. Formel VIII, worin R^ fiir Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio-, niedere Alkylsulfonyl-, niedere Ν,Ν-Dialkylsulfamoylgruppe,

Unterlagen IAtl ί \ \ aus, 2 ur. l Sau 3 d·· Ändwunessoa. v. 4.9, ISMKD

109817/2180

die Trifluorinethyl- oder Cyanogruppe, Chlor oder Brom steht, mit Hilfe eines Chlorierungs- oder Bromierungsmittels in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in Verbindungen der allg. Formel II, worin R₂ obige Bedeutung besitzt und Hai für Chlor oder Brom steht, überführt, diese in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit Verbindungen der allg. Formel III, worin R_p obige Bedeutung besitzt, umsetzt und die hierbei erhaltenen Verbindungen der allg. Formel Id, ) worin R₂ obige Bedeutung besitzt und Alkyl für eine niedere Alkylgruppe steht, gegebenenfalls oxydiert oder

b) zu Verbindungen der allg. Formel Ib, worin R, obige Bedeutung besitzt und Alk für eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, gelangt, indem man Verbindungen der allg. Formel Ic, worin R, obige Bedeutung hat, mit einer Säure oder einem reaktionsfähigen, funktionellen Säurederivat einer Säure der allg. Formel IX, worin Alk obige * Bedeutung hat, umsetzt

und die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I gegebenenfalls anschliessend durch Umsetzung mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.

ORIGINAL INSPECTED

109817/2180

- 3 - 100-2431

Eine vorzugsweise Ausftihrungsform des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel I, worin die Alkylgruppe jeweils bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, bestellt darin, dass man Verbindungen

der allg. Formel VIII — _; —

zweckmässigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie z.B. Xylol, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise einer tert. f organischen Base wie Dirnethylanilin, mit einem geeigneten Chlorierungsmittel, z.B. Phosphoroxychlorid, oder einem Bromierungsmittel wie Phosphoroxybromid, bei Temperaturen zwischen 80 und 120°, vorzugsweise jedoch bei Siedetemperatur der Lösung während 3 bis 6 Stunden behandelt und die dabei erhaltenen Verbindungen der allg. Formel II mit Verbindungen der allg. Formel III umsetzt. Die umsetzung von Verbindungen der allg. Formel II mit Verbindungen der allg. Formel III wird zweckmässigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen " inerten organischen Lösungsmittel mit einem Siedepunkt von mindestens 80 und höchstens l80°, beispielsweise einem entsprechenden aromatischen Kohlenwasserstoff wie Xylol' oder Benzol, vorzugsweise bei Siedetemperatur der Lösung während ca. 3 bis 6 Stunden durchgeführt^ Als säurebindendes Mittel kann bei der erfindungsgemässen Umsetzung entweder ein tert. allphatisches Amin oder vorzugsweise ein Ueberschuss an Ver-

109817/2180

- 4 - 100-2431

bindungen der allg. Formel III verwendet werden. Im letzteren Fall soll der Uebersehuss 100 bis 400 % betragen. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit dem gleichen oder einem anderen unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel verdünnt, die Lösung mit Natronlauge und Wasser ausgewaschen und die Reaktionsprodukte aus der organischen Phase mit einer wässerigen Säurelösung, z.B. einer wässerigen Weinsäurelösung, extrahiert. Durch

^ Alkalischstellen des Säureaxtraktes werden die rohen Reaktionsprodukte ausgefällt. Die gegebenenfalls durchgeführte Oxydation der hierbei erhaltenen Verbindungen der allg. Formel Id wird vorzugsweise mit Hilfe von Wasserstoffperoxid oder eines Alkalimetallperjodates in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, z.B. in einem niederen aliphatischen Alkohol, zweckmässigerweise in Gegenwart von Wasser durchgeführt.Die Oxydation mit Wasserstoffperoxid wird vorzugsweise bei Siedetemperatur der

w Lösung, die Oxydation mit Alkalimetallperjodat bei Raumtemperatur durchgeführt. Vorteilhafterweise werden zur Oxydation die Verbindungen der allg. Formel Id in Form ihrer Salze mit starken organischen oder anorganischen Säuren verwendet.

Die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I werden ai:- schliessend auf an sich bekannte Weise₃ z.B. durch Chromatographie und/oder Urnkristallisation, isoliert und gereinigt

1 Π 9 8 1 7 / 2 tfi Π

BAD ORIGINAL

Eine vorzugsweise Ausführungsform der erfindungsgemässen Oxydation besteht darin, dass man o.e. Verbindungen der allg. Formel Id in Aethanol löst, die erhaltene Lösung mit der Lösung einer geeigneten Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, im gleichen oder einem anderen unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise bis zur kongosauren Reaktion der Lösung, ansäuert und die so erhaltene saure Lösung zur Trockne eindampft. Das dabei erhaltene Salz löst man im gleichen oder einem anderen unter den Reaktionsbedingungen inerten, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel und Wasser und versetzt die Lösung tropfenweise bei Siedetemperatur mit 1,5 bis 2 Mol Wasserstoffperoxid pro Mol der zu oxydierenden Verbindung(bei Oxydation mit Alkalimetallperjodat wird dieses in stöchiometrischer Menge angewandt). Die Oxydationsprodukte werden anschliessend auf an sich bekannte Weise, z.B. durch Eindampfen der Lösung und Chromatographie des Rückstandes aufgearbeitet und isoliert und auf an sich bekannte Weise, z.B. Salzbildung, gereinigt. Aus ihren Salzen können die Verbindungen durch Behandlung mit geeigneten starken Basen, z.B. Natriumhydroxid, freigesetzt werden.

Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel Ib wird vorzugsweise durch Umsetzung von Verbindungen der allg. Formel Ic mit einem reaktionsfähigen, funktionellen Säurederivat einer Säure der allg. Formel IX durchgeführt.

ORIGINAL ^3PECTED

109817/2180

Hierbei kommt als reaktionsfähiges, funktionelles Säurederivat das Chlorid, Bromid oder das Anhydrid einer Säure der allg. Formel IX in Betracht.

Die vorzugsweise durchgeführte Umsetzung von Verbindungen der allg. Formel Ic mit Chloriden oder Bromiden von Verbindungen der allg. Formel IX wird zweckmassigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform, bei Temperaturen zwischen 0 und 60°, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, vorgenommen.

Nach beendeter Umsetzung werden die in der Reaktionslösung anwesenden sauren Anteile mit der wässerigen Lösung einer anorganischen Base wie Kaliumcarbonat ausgewaschen. Aus der so gereinigten Reaktionslösung werden die erfindungsgemass erhaltenen Verbindungen der allg. Formel Ib auf an sich bekannte |i Weise isoliert und gereinigt.

Die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I können gegebenenfalls anschliessend durch Behandlung mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.

1098 1 7/21

- 7 - loo-f¹" ^L

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel VIII können erhalten werden, indem man Verbindungen der allg. Formel IV, worin R, und Hai obige Bedeutung haben, mit 2-Mercaptothiophen, vorzugsweise in einem niederen Alkohol, wie z.B. Methanol und in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, wie z.B. Natriumhydroxid umsetzt, die dabei erhaltenen Verbindungen der allg. Formel V, worin FL obige Bedeutung hat, mit Hilfe von naszierendem Wasserstoff, z.B. erhalten durch Einwirkung von verdünnter Schwefelsäure auf Eisenpulver, zu Verbindungen der allg. Formel Vl, worin FL obige Bedeutung hat, reduziert, diese mit Phosgen behandelt und die dabei erhaltenen Verbindungen der allg. Formel VII, worin FL obige Bedeutung hat, beispielsweise durch Erhitzen in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. o-Dichlorbenzol, in Gegenwart eines geeigneten Kondensat!onsmittels, z.B. Aluminiumchlorid oder durch Erhitzen in Polyphos-

I50° 1/2 - 2 Stunden phorsäure auf 90-/während / einem Ringschluss unterwirft.

Die erhaltenen Verbindungen der allg. Formel VIII v/erden anschliessend auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allg. Formel I sind bei Raumtemperatur zähflüssige oder kristalline Basen, die mit organischen oder anorganischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bilden. Als anorganische

109817/21'? P

_ 8 - κ o-

Säuren können hierfür Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure und als organische Säuren Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure oder Methansulfonsäure verwendet werden.

. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allg. Formel I und ihre Säureadditionssalze zeichnen sich durch ausgeprägte sedativ/neuroleptische Eigenschaften bei gleichzeitig . fehlender oder nur gering entwickelter kataleptischer Aktivität J) aus. Sie wirken ferner adrenolytisch sowie histaminolytisch und besitzen blutdrucksenkende Eigenschaften. Die Verbindungen der allg. Formel I und ihre Säureadditionssalze können desh.alb ' in der Psychiatrie bei der Behandlung von Psychosen, Neurosen

und Depressionen verwendet werden. Ferner können sie in der Inneren Medizin bei psychosomatischen Dysfunktionen,bei Schlafstörungen und bei Erkrankungen des Kreislaufsystems (Hypertonie, anginöse Beschwerden, periphere Durchblutungsstörungen) Verwendung finden. Von den Verbindungen der vorliegenden Anmeldung * zeichnen sich das 4-(4-Methyl-piperazinyl-l)-thieno[2,3-b][l,5] benzothiazepin sowie das 7-Chlor-4-(4-methyl-piperazinyl-l)- _/

thieno[2,3-b][l,5]benzothiazepin durch besonders' ausgeprägte pharmakodynamische Wirkung aus.

Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der allg. Formel I soll zwischen 50 und 1000 mg betragen.

109817/2180

Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet z.B.

für Tabletten und Drageess Milchzucker, Stärke, Talk,

Stearinsäure usw. ™

für Sirupe : Rohrzucker-, Invertzucker-,

Glueöselösungen u.a.

für Injektionspräparate : Wasser, Alkohole, Glycerin,

pflanzliche OeIe und dergl. für Suppositorien t Natürliche oder gehärtete OeIe

und Wachse u.a. mehr.

Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und λ

Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten·

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung' des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner V/eise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert. . "

109817/2180

100-2431

10
S.

²MI- Ii

N=C N.

S— .S

N=C I ,N.

I I

CeO I

AIk Ib

S_ .S.

N=C I

ι

CH₀

fa

OH Io

109817./2180

730

Alkyl S

N.

I I

Id

Hal

II

ORlGiHAL IHSPECTED

109817/2180

100-2431

^695730

HN III

Hal

IV

LJ

NO,

NH,

ί ί VI

NCO

ί I VII

NH-CO

I I) VIII

AIk-C

"OH

109817/2180 IX

ORIGINAL INSPECTED

100-2431

'·. Beispiel 1; 7-Chlor-4-(4wtiethyl~piperaginyl-l)-thieno·-

ig>3-b3[l_>53benzothia2epln

" ;·. Zu einer Lösung von 207 g Natriumhydroxid in 5200 ecm Methanol y '"tropft man innerhalb von 15 Minuten unter Rühren'bei Raumtempe ■■:'·:■' ratur βΟΟ g 2-Mercaptothiophen hinzu. Dann werden während

;·.. 1/2 Stunde in Portionen total 992 g 2,5-Dichlornitrobenzol ein

·;'·' · · das erhaltene Reaktionsgemisch

• getragen und/anschliessend^v/ährend 5 Stunden bei 90° Badtempe- -,".·.. . noch .

;".'; ratur am Rückfluss gekocht. Nach.Abkühlm auf 10° wird abfil- ;' triert und getrocknet. Nach zweimaligem Kristallisieren aus -.' je der dreifachen Menge abs. Aethahol erhält man das reine : · 4-Chlor-2-nitrophenyl-2t.thienylsulfid voraSmp. 76-78°.

^: ν Bei 120° Badtemperatur werden zu einem Gemisch von 443 & '':■.'■■ 4-Chlor-2-nitrophenyl-2'-thienylsulfid, 387 g Eisenpulver, ·■/ .300 ecm Isopropylalkohol und 2000 ecm Wasser unter Rühren '·.·'. während 1 Stunde 310 ecm 20#ige Schwefelsäure hinzugetropft

werden

■}:·.und dann 2 Stunden ausreagieren gelassen. Nach Abkühlen auf 60°/

. . und abfil- :.■ 1200 ecm Chloroform zugegeben, auf Raumtemperatur 'abgekühlt· /

triert. Die vom Filtrat* abgetrennte Chloroforraschicht v/ird mit "■'■■'- 200 ecm Wasser ausgev/aschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Eindsunpfrückstand wird zweimal aus je der dreifachen Menge tiefsiedendem Petroläther kristalli-. siert. Das erhaltene reine 4-.Chlor-2-aminophenyl-2ί.thienyleulfid hat den Smp. 46-48°. . . · . ' .". '.' . "

ORiQiNAL i&SPECTED

109817/2180

- i4 -

• Zu einer Lösung von 230 g Phosgen in ΙβΟΟ .ecm Toluol wird un- :··■;■;_ ter' schwachem Einleiten von Phosgen bei -5° bis 0° während

·■ ca. 1 Stunde eine Lösung von 291 g •^-Chlor-^-aminophenyl- _:,ϊ' 2-thienylsulfid in I900 ecm Toluol hinzugetropft.. Unter wei-C-terem Einleiten von Phosgen wird das Reaktionsgemisch langsam /^: auf 140° Oelbadteniperatur erhitzt \md 15 Minuten am Rückfluss ^;·{■'■' gekocht. Dann wird während ca« 1 Stunde trockenes Stickstoff-

';;;. gas eingeleitet, um das überschüssige Phosgen zu entfernen. An-/'.·:. dampft man ■ · den Eindampfrückstand

i. ^Λ schliessend/die Reakti ons lösung ein und destilliert/in Hoch-■.^:"v:. vakuum. Bei einem Druck von 0,01 mm Hg destilliert bei ' Λ ' . 140 - I50⁰ das reine 4-Chlor-2-isocyanatophenyl~2-thienylsulfid.

■·:■';:' d) 7-Chlor-4,5-dihydrothieno[2,3-b] El,53benzothiazepin-4-on

'■ ;' Zu einer Suspension von I05 g Aluminiumchlorid in 850 ecm ^:; ;·;.. o-Dichlorbenzol wird bei 100° Innentemperatur während I5 Min.

.';·; eine Lösung von 240 g 4-Chlor-2-ioocyanatophenyl-2"thienyl- _-_:-';.\' * erhaltene Gemisch bei

.'..: '· sulfid in 850 ecm o-Dichlorbenzol hinzugetropft und das / ·^:·. ν¹. " ' · auf

·'.·' V 150⁰ Innentemperatur 1. Stunde "reagieren, gelassen. Nach* Abkühlen/ ·. .

.·/!:'·. wird das Reaktionsgemisch auf 1000 g Eis gegossen und wasser- -.;■".■ dampf destilliert, bis alles o-Dichlorbenzol entfernt ist. Der . '.:' Destillationsrückstand wird abfiltriert, der Filterrückstand

mit 1,4 .1 Aceton aufgekocht, abfiltriert und getrocknet. ^v Nach dem Kristallisieren aus der fünffachen Menge Dimethylformamid erhält man das reine 7-Chlor-4,5-dihydrothieno£2,3-b]-' [l,5]benzothiazepin-4-on vom Smp* 297-299°. ^!

10 9 817/2180 original inspected

- I₅ -

Ein Gemisch von 20,0 g 7-Chlor-4,5-dihydrothieno[2,3-b3- - [l,53benzothiazepin-4-on_/ 5,45 g N,N-Dlxaethylanilin und I50 ecm '. ·.'. Phosphoroxychlorid wird unter Rühren während 4 Stunden bei \-^: 14O*° Badtemperatur am Rückfluss gekocht. Dann wird im Vakuum •vollständig eingedampft und der Rückstand aus Benzol/Petrol- '}_ äther zweimal kristallisiert. Das erhaltene reine' 4,7~Dichlor~ . ' thieno[2,3-b][l,53benzothiazepin hat den Smp. 145-147°.

'benzothiazepin ' ' .

Ein Gemisch von 35,5 g 4,7-Dichlor-thieno[2,3-b][l,5]benzothiazepin, 62,0 g Monomethyl-piperazin und 24 0 ecm Xylol .wird unter Rühren während 5 Stunden bei I8o° Baötemperatur am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit 250 ecm Benzol verdünnt, mit 50 ecm 3N Natronlauge und dann 2 χ mit. J^e 75 ecm Wasser ausgeschüttelt. Anschliessend extrahiert man mit 35Ο ecm 15^Jiger wässriger Weinsäure, wäscht diesen Extrakt 2 χ mit Je 50 ecm Benzol aus und stellt ihn mit 90 ecm konz. Natronlauge alkalisch. Die ausgeschiedene Base wird mit 350 ecm Benzol ausgeschüttelt, der Benzolauszug mit 100 ecm Wasser ausgewaschen und eingedampft. Nach zweimaligem Kristallisieren des Eindempfrückstandes aus je der zehnfachen Menge ESGigsäureäthylester erhält man das reine 7-Chlor-4-(4-methyl-piperazinyl-l)-thieno[2,3-b3C1,53benzothiazepin

vom Smp. 162-164°. · · .

10 9 817/2180 ^0RielNAL

Beispiel 2: 7>-Chlor-4-C4-(2-hydroxyäthyl)~piperazinyl~n-

thieno [2,5-b H1.- 5 Ibenzothiazepin

18 g 4,7-Dichlor-thieno[2,3-b][l,5]benzothiazepin und 40,9 g N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin werden in I50 ecm Xylol analog dem in Beispiel 1 f) beschriebenen Verfahren miteinander umgesetzt und aufgearbeitet. · .

Fumarat · ' ■ '

8,8 g des nach Eindampfen des Benzolauszuges erhaltenen Rückstandes werden mit 2,82 g Fumarsäure zusammen heiss in 50 ecm abs. Aethanol gelöst, filtriert und gekocht. Nach dem Kristallisieren aus 25 ecm abs. Aethanol erhält man das reine 7-Chlor-4-[4-(2-hydroxyäthyl)-piperazinyl-13ihieno[2,3-b3[l_L5]benzothia-.zepin-fumarat vom Smp. 142-144°. .,

ORlGiNAl

1098-17/2 180

100^-2431

ι bub/30

Beispiel 5: 4-(4-Methyl-piperazlnyl.-l)-thieno(;2, Vb][1,5T ■ ^: benzothiazepin

Zu einer Lösung von 40 g Natriumhydroxid in 1 ltr. Methanol tropft man innerhalb von I5 Minuten unter Rühren bei Raumtemperatur 116 g 2-Mercaptothiophen hinzu. Anschliessend fügt man 157 g 2-Chlornitrobenzol hinzu und kocht das erhaltene Gemisch während 6 Stunden bei 9O⁰ Badtemperatur am Rückfluss· Dann wird auf 10° abgekühlt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus je der 5-faehen Menge abs. Aethanol erhält man das reine 2-Nitrophenyl-2^f-thienylsulfid vom Snjp. 79-&L⁰.

b) ²-Aminophenyl-2^-thienylsulfid

Bei 120° Badtemperatur werden zu einem Gemisch von 5OO g 2-Nitrophenyl-2'-thienylsulfid, 53O g Eisenpulver, 730 ecm Isopro- ( pylalkohol und 1200 ecm V/asser unter Rühren während 3 Stunden 165 ecm 50 #ige Schwefelsäure hinzugetropft, das dabei erhaltene

gelassen Reaktionsgemisch dann noch 1 Stunde ausreagieren/und anschliessend auf 60° abgekühlt. Dann werden 1 ltr. Chloroform und 80 g Natriumcarbonat zugegeben, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und danach abfiltriert. Die vom Piltrat abgetrennte Chloroformschicht wird mit 200 ecm Wasser ausgewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Eindampfrückstand wird

im Hochvakuum destilliert und die bei · ■ ■ -

ORIGINAL INSPECTED

109817/2180

- 18 - 1

' 0,04 mm Hg von I05 - II5⁰ übergehende Fraktion, das 2-Amino- ' .phenyl^'-thienylsulfid,. für sich aufgefangen. ' ' -: :■"·/ . '. . ' . ■.

• c) . 2-Isocyanatophenyl-2^l-thienylsulfid-' '. ·.

;■.... Zu einer Lösung von 60 g Phosgen in 400 ecm Toluol wird unter •schwachem Einleiten von Phosgen bei -5 bis 0° während ca. 1 Stunde eine Lösung von 65 g 2-Aminophenyl-2-th'ienylsulfid in 5OO ecm.

·.'Toluol hinzugetropft. Unter weiterem Einleiten von Phosgen wird :das Reaktionsgemisch langsam auf 140° Oelbadtemperatur· erhitzt . und noch I5 Minuten am Rückfluss gekocht. Dann wird während

ca. 1 Stunde trockenes Stickstoffgas eingeleitet, um das üoer-■;·■'. ·. -v . · ■ . . . lösung

.schüssige Phosgen zu entfernen.Danach dampft man die Reaktions- / '. . ·. · · den Eindampf rückst and ·· . · " · ·

". ein und destilliert/irn Kochvakuum. Bei einem Druck von· 0,OjJ mm -

'•Hg destilliert bei" 100 - 110° ,das reine 2-Isocyanatophenyl-2^I-. ·.'thienylsulfid über.. .' · : · ."'- .. " '· ' ·' · -

Zu einer Suspension von;25 g Aluminiumchlorid in 200 ecm

: o-Dichlorbenzol wird bei 100° Innentemperatur während I5 Minuten eine Lösung von 50 g 2-Isocyanatophenyl-2-thienylsulfid in 200 ecm o-Dichlorbenzol. hinzugetropft und das Gemisch während !Stunde bei I5O⁰ Innentemperatur aüsreagieren gelassen. Nach beendeter Reaktion und Abkühlen auf 20°· wird das Gemisch auf 5OO g Eis gegossen und.dann v/asserdampfdestilliert, bis alles o-Dichlorbenzol wegdestilliert ist. Der Destillationsrückstand

ORIGINAL JNSPECTED

109817/2180

wird filtriert, der Filterrückständ mit 3OO ecm Aceton aufgekocht, filtriert und getrocknet. Nach Kristallisieren aus der■zehnfachen Volumenmenge Dimethylformamid erhält man das . reine 4,5-Dihydroth'ienp[2,.3-b3[l,53*^oenzothiazepin-4-on vom. Smp. 280 -282°. ^.·^;-' ■"' · - V'"'?

'Ein Gemisch von 30,0 g 4,5-Dihydrothieno[2,3~b][l,5]benzothiazepin-4-on, 9,35 g" Ν,Ν-Dirnethylanilin und 260 ecm. Phosphoroxychlorid wird unter Rühren während k Stunden bei 1^-0° Badtemperatur am Rückfluss gekocht. .Dann wird im Vakuum" vollständig^ eingedampft. Das als Eindainpfrückstand erhaltene rohe 4-Chlorthieno[2,3-b][l,53benzothiazepin wird direkt weiterverwendet.

32,3 g 4~Chlor-thieno[2,3-b3[l,53benzothiazepin, 64,3 g Monome thyl-piperazin und 25Ο ecm Xylol werden untrer Rühren während · .1 1/2 Stunden bei l80° Badtemperatur am Rückfluss gekocht. Nach

auf Raumtemperatur —.

Abkühlen/wird mit 200 ecm Benzol verdünnt, mit 70 ecm jjN Natronlauge und dann mit 2 χ je 100 ecm. Wasser ausgewaschen. Anschliessend wird mit 300 ecm I5 &Lger wässriger Vieinsäure extrahiert, dieser Extrakt mit 2 χ je 75 ecm Benzol ausgewaschen und mit

schiedene 75 ecm konz. Natronlauge alkalisch gestellt. Die hierbei ausge-

Base wird mit 400 ecm Benzol ausgeschüttelt, der 3enzolauszug

10 9 817/2180 &*D

¹⁰⁰Tm

• mit I5O ecm Wasser ausgewaschen und eingedampft. Nach 2vsci;nallge:n Kristallisieren des Eindampfrückstandes aus je der fünffachen Menge abs. Aethanol erhält man das reine 4-(4~Methyl-piperazinyl~ -. ' l)-thieno[2_i3-b][l,5]benzothiazepin vom Smp. 112 - 114°.

^:. ,Beispiel 4: ' . 7-Methyl-4-(4-methyl-piDerazinyl-l)-thlenof2,Vb] -'■■''" ··"'·. ·· ΓΙ.5Ibenzothiazepin -..-'.· '. . ■ .·

■ ■ » ·

a) 4-Methyl-2-nitrophenyl-2-thienylsulfid_# / ·

''Zu einer Lösung von 186 g Natriumhydroxid 'in 'j>,9 ^ Methanol werden bei Raumtemperatur unter Rühren zuerst innerhalb I5 Minuten 453 g 2-Mercaptothiophen und dann innerhalb von 1/2 Stunde

: 668g 4.-Chlor-^-nitrotoluol hinzugegeben. Das Gemisch wird anschliessend während 5 Stunden bei 9^° Badtemperatur am Rückfluss

' gekocht. Nach dem Kühlen auf 10° wird abfiltriert, mit kaltem Methanol und Wasser ausgewaschen und getrocknet. Nach dem Kristallisieren aus der dreifachen Menge abs. Aethanol erhält i;.an w -dasreine 4-Methyl-.2-nitr.ophenyl-2^!-thienyisulfia vom Srnp. 80 -

b) 4-Methyl -2-aminophenyl-2^!-thienylsulfid

• * η.

. Zu einem kochenden Gemisch von 38Ο g ⁱl--Methyl-2-nitrophenyl-2-thienylsulfid, 358 g Eisenpulver, 25Ο ecm Isopropylalkohol und Ip5 1 V/as'ser tropft man unter Rühren während 1 Stunde

1 [1 9 8 1 ^; . , ' ' i ^BAD OBlGlNAL

·■ 29O ecm 20 £ige Schwefelsäure hinzu und kocht dann weitere 3 Stunden. Nach dem Abkühlen auf 60° C wird 1 1 "Chloroform hin-, zugegeben und bei Raumtemperatur abfiltriert. Die vom Piltrat _ abgetrennte Chloroformschicht wird mit 20*0 ecm Wasser ausgewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Eindampf rückst and wird im .Kochvakuum destilliert.

';;'.. Die Hauptfraktion geht bei 0,08 mm Hg bei I30 - I39⁰ über .und ist. das reine ^-Methyl^-aminophenyl-^-thienylsulfid.

• ,.c) · ^-Mßthyl^-isocyanatophenyl-^i-thienylsulfid · ' ·· '

" ■ Zu einer Lösung von 399 g Phosgen in 2,6.1 Toluol wird unter schwachem Einleiten von Phosgen bei -5° bf^s 0° während ca". ' '. 1 Stunde eine Lösung von k^^l\ g 4-Methyl-2-'aminophenyl-2- . -' '

·; thisylsulfid in 2,9 1 Toluol hinzugetropft. Unter weiterem Einleiten von Phosgen wird das Reaktionsgemisch langsam auf 140° Oelbadtemperatur erhitzt unä.15 Minuten am Rückfluss ge- ■ kocht. Darin wird .während ca. 1 Stunde trockenes Stickstoffgas · eingeleitet, um das.überschüssige.Phosgen zu entfernen. Man

.. ■ dampft die Reaktionslösung ein und destilliert im Hochvakuum.

'.'"•.'Bei einem Druck von 0,01 mm Hg.destilliert bei 126 - I3O⁰ das :'' "reine. 4-iMethyl-2-isocyanatophenyl-2-thienylsulfid.. ·

Zu einer Suspension von 228 g Aluminiumchlorid in 1,8 1 o-Di-

10 9 817/2180

'Chlorbenzol wird bei .100° Innentemperatur während I5.Minuten.

eine Lösung von 486 g 4-Methyl-2-isocyanatophenyl-2^f-thienyl-

- . · 'das erhaltene Reaktionsgemiseh sulfid in 1,8 1 ο-Dichlorbenzol hinzugetropft una/iann bei itjC^o

während einer- · · . Nach Abkühlung Innentemperatur / Stunde ausreagieren gelassen, /auf 20°, wird

das Reaktionsgemiseh auf 1000 g Eis gegossen und wasserdamp'f-■ destilliert, bis alles o-Dichlorbenzol entfernt ist. Der ■ .Destillationsrückstand wird abfiltriert, der Pilterrückstand . mit 2,7 1 Aceton aufgekocht, abfiltriert und getrocknet. · " .'*

ψ- : Nach dem Kristallisieren aus der vierfachen .Menge Dimethyl-•-.formamid erhält man das reine 7-Methyl-4,5-dihydrothieno(2,3-b] ;'; il,53benzothia'zepin-4-on vom Smp. 257 - 259⁰ ".".." . . ·

:' ;^e) I^®^iriz2^i2£r^®22l?L3-b]Cl^]benzothi^^ ' . · ' .Ein Gemisch von 30,0 g 7-Methyl-4,5-dihydrothieno[2,3-b3Cl;5j benzothiazepiri-^-on, 8,8 g N,N-Dimethylanilin und 245 ecm Phosphoroxychlorid wird unter Rühren während 2 Stünden bei ^: k ''.14O⁰ Badtemperatur am Rückfluss gekocht. Dann wird im-Vakuum

.'·.· vollständig'eingedampft und das als Rückstand erhaltene rohe • · * ■ . * ·' *

7-Methyl-4-chlor-thieno[2,3-b3.[l,53benzothi'azepin·direkt woiter • .'verwendet. ' .'. ^;" '/ ' ' .■■ ; ' ·'

.. benzothiazepin _: " . · ' . .."-'·

32,2 g 7-Methyl-4-chlor-thieno[2,3-b3Cl,53benzothiazepin, 60,7 C

109817/2180

. , BAD

- 23 - 100-

■Monomefchyl-piperazin und "25O ecm Xylol werden'unter Rühren während 1'1/2 Stunden bei l80° Badtemperatur am "Rückfluss ge-·· . "

■: . . auf Raumtemperatur ' ** ' -. .'■■'"

kocht. Nach dem Abkühler/wird mit'200 ecm Benzol verdünnt, mit '70 ecm jJN Natronlauge und dann mit 2 χ je 100 ecm Wasser ausge-" waschen. Anschliessend extrahiert.man mit JOO ecm I5 #iger wässriger Weinsäure, .wascht den Weinsäureextrakt mit' 2 χ je 75 Pcm Benzol aus und "stellt ihn mit 75 pcm konz. Natronlauge' alkalisch. Die ausgeschiedene Base wird mit 400 ecm Benzol ausgeschüttelt,- der Benzolauszug,mit I50 ecm Wasser ausgewaschen g und eingedampft. Nach zweimaligem Kristallisieren des Eindampf-' rückstandes aus je der fünffachen Menge Essigsäureäthylester '.erhält man das reine 7-Methyl-4~(4-methyl-piperazinyl-l)-thieno [2,3~b][l,5]benzothiazepin vom Smp. I38 - 1^0°. ..

Beispiel 5; 7-3rom-4-(^-methyl-piperazinyl·-l)~thienofS,^~b1 " ri>5tbenzothiazepin ' ■.'· .. ·.'·.'■

Unter Verwendung folgenden Ansatzes: · .. 69,3 g Natriumhydroxyd,.I75O ecm Methanol, 201 g 2-Mercapto-

thiophen und 486 'g- 2,5rDibromnitr.obenzol *

v/ird die Umsetzung und Aufarbeitung analog dem in Beispiel H a) beschriebenen Verfahren durchgeführt. Das aus Äethanol kristall!-

sierte reine ^t-Brom^-nitrophenyl-a'-thienylsulfid hat den

r>mp, 61 - 6y. '·

10 9 8 17 / ? 1 '■■■ ■ i BAD ORiGiNAL

b) 4-Brom-2-arainophenyI-2-thienylsulfid

Unter Verv/endung folgenden Ansatzes:

• *

442 g 4-Brom-2-nltrophenyl-2¹-thienylsulfid_i 240 ecm Isopropylalkohol und 1,6'1 V/asser

100-

Eisenpulver,

wird die Umsetzung, und Aufarbeitung analog dem in 3eispiel 4 b). beschriebenen Verfahren durchgeführt. Zugetropft werden 280 ccrn 20 #ige Schwefelsäure. Das aus der dreifachen Menge Methanol kristallisierte., rein'e 4-Brom-2-aniinopheny.i-2-thienylsulfid hat den Smp. 58 - 61°. " · . ·■

BAD ORIGINAL

1 0981 7/2180

.OÄ⁷³⁰

- -.25 - 1.00

• *

c). · 4-Brom-2-isocyanatophenyl-2-thienylsulfid Unter Verwendung folgenden Ansatzes: '".'/. .. .·.·'.·^: ■ ..^:.·'·

?39.ß Phosgen in 1,6 1 Toluol und 366. g 4-Brom-2~aminophenyl-2'-thienylsulfid in 2 1 Toluol

'wird die Umsetzung und'Aufarbeitung analog- dem in Beispiel 4 c) beschriebenen Verfahren durchgeführt. Das reine 4-Brom-2-isq~

cyanatophenyl-2-thienylsulfid hat den Sdp. I35· - H5⁰ bei ._§

Unter Verwendung folgenden Ansatzes: - · /·:..'' ·.' ...

I32 g Aluminiumchlorid in 1,1 1 OrDichlorbenzpl. und 35²I- g ^-Brom-2-isocyanatophenyl~2^l~thienylsulfid in 1,1 1 \ ■ b-Dichlorbenzol

wird die Umsetzung, und Aufarbeitung analog dem in Beispiel 4 d) beschriebenen Verfahren durchgeführt. Nach dem Kristallisieren aus der sechsfachen Menge Dimethylformamid erhält man das reine 7~Brom-4,5-dihydrothieno[2,3-b]£l,5]benzothiazepin-4-on vom Smp. 309 -.311°.

BAD

109817/2180

• Unter'Verwendung folgenden Ansatzesί

2,3-b] [l/5]benzothiasepln-4-on, 11,6 g N,fr-Dimethylanilih und 525 com Phosphorpxychloria

..wird die Umsetsung und Aufarbeitung analog dem in Beispiel 4 e) beschriebenen Verfahren durchgeführt. Das als Eindampfrückstand erhaltene rohe'7-Brom-4_Tchlor-tMeno[2_#5-b3£l,5]benzothiazepin wird direkt weiterverwendet. ' . * . ■

benzothis.sepin "' "* - .·"··-.· . Unter Verwendung folgenden Ansatzes: * · .

52,9 g 7-Brom-4-chlor-thieno[2o-b3 [1,5jbenzothiazepin, 80,0 β Monomethyl-piperazin und jJOO ecm Xylol · ·

wird die Umsetzung und Aufarbeitung analog dem in Beispiel 4 f) beschriebenen Verfahren durchgeführt. Nach zweimaligem Kri- .

stallisieren des Benzol-Sindampfrüpkstandes aus je der zehnfachen Menge Essigsäureäthylester erhält man das reine 7-Bro:n-A-(4-methyl-piperazinyl~l)-thienoi;2,3-bJ[l,5]benzothiazepin vom - Smp'. I63 - 165°. ' . · ' ' .;'^:··/'.■■'■■-"■" ·." .

BAD ORIGINAL

109817/2180

- 27 - 100-2431

BeiSDiel_6i ' 7-Methoxy~4~(4-ne'thyl-t>iDerazinyl~l)--thieno [2> Vb] [!,qibenzo'thiazepin . .

• ■ -

Zu einer Suspension von 3^0 S k-Chlor-jJ-nitroanisol in SjJO ecm Methanol wird bei Raumtemperatur unter Rühren innerhalb von 1/2 Stunde eine Lösung von 66 g Natriumhydrcxyd und I92 g. 2-Mercaptothiophen in 83O ecm Methanol hinzugegeben und das Gemisch 22 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden 1,5 1 Wasser und 5OO ecm Chloroform hinzugegeben, durchgeschüttelt, die Chloroforrnschicht abgetrennt, mit V/asser ausgewaschen, getrocknet und eingeengt". Der Eindampfrückstand wird im.Hochvakuum bei 0,04 mm Kg destilliert und die von I50 bis 170° übergehende Fraktion aufgefangen. • Durch Kristallisation aus der vierfachen Menge abs.· Äethanol erhält man das reine 4-Methoxy-2-nitrophenyl-2'-thienylsulfid vom Smp. 64 - 65⁰. . . · .· ^: ..·".·

b) ^^^iS^
Unter Verwendung folgenden Ansatzes:

g 4-Methoxy-2-nitrophenyl-2'-thienylsulfid, 276 g Eisenpulver, I85 ecm Isopropylalkohol und 1,3 1 Wasser

RAD

10 9 8 17/2180 ^BAÜ

- 28 - 100-2431

v/ird die Umsetzung und Aufarbeitung analog dem in Beispiel 4 b) beschriebenen Verfahren·durchgeführt. Zugetropft werden 220 ecm •20 #ige Schwefelsäure.. Das 4-Methoxy-2-aminophenyi-2^I-thienylsulfid hat den Sep. 145 .- 155°' bei 0,OjJ mm Hg. ,

" c) · 4-Methoxy-2-isocyanatophenyl-2-thienylsulfid ·· · '

..· Unter Verwendung folgenden Ansatzes: . " ' .'

■'·.'*■.· · . ' ·. ' ■ * . ' ■ . · ■ 178. g Phosgen in 1,2 1 Toluol und._220 g. 4-Methoxy-2-aminophenyl-2¹-thienylsulfid in 1,5 1 . .._........ L. ■.

■ Toluol .·.·.. ; ·. '-■-.■".

v/ird die Umsetzung- und Aufarbeitung analog'· dem in Beispiel 4 c) beschriebenen Verfahren durchgeführt. Das reine 4-Methoxy-2_r

- ^: isocyanatophenyl^'-thienylsulfid hat den Sdp. 1^0 - I5O⁰ "bei

■' ■ . · ■ ■ . ' '■' - ■ ■ '

0,03 mm Hg. · ' .';■_·■ :

d) 7-Methoxy-4,5-dihydrothieno[2,3-b][l,5]benzothiazeprLn-4-on

Ein Gemisch von' 27 g 4-Methoxy-2-isocyanatophenyl-2-thienylsulfid und 27O g Polyphosphorsäure v/ird unter Rühren während •40 Minuten bei I3O⁰ Badtemperatur.erhitzt. Die Reaktionslösung /."wird anschliessend auf 1,5 1 Siswasser gegössen, mit Ammoniak neutralisiert und .abfiltriert. Durch dreimaliges Kristallisieren -· aus Aceton erhält hian das reine 7-Methoxy-4,5~dihydrothieno[2,j5-o] [l,5]benzothiazepin-4~on vom Smp.210 - 212°. . .

1 0 9 8 1 7 / 2 1 8 Π _{ßAD OR|rilNAL}

Unter Verwendung folgenden Ansatzes:

»
30,0 s 7-Methoxy-4,5-dihydrothienoC2_i3-b][l,5]benzothia2epin-4-on, ^jJ) & Ν,Ν-Dimethylanilin und 230 ecm Phosahoroxvchlorid wird die Umsetzung und Aufarbeitung analog dem in Beispiel 4 e) beschriebenen Verfahren durchgeführt. Das als Eindampfrückstand erhaltene rohe 7-Methoxy-4-chlor-thieno[2,3-b][l,5]benzothiazepin wird direkt weiterverwendet.

benzothiazepin
Unter Verwendung folgenden Ansatzes:

32,0 g 7-Methoxy-4-chlor-thieno[2,3-b][l,5]benzothiazepin, 57,0 g Monomethyl-piperazin und 25Ο ecm Xylol

wird die Umsetzung und Aufarbeitung analog dem in Beispiel h f) ' beschriebenen Verfahren durchgeführt.

Maleinat ' ' . ■

22,2 g des Benzol-Eindampfrückstandes und 7*82 g Maleinsäure werden heiss in 125 ecm abs. Aethanol gelöst und dann gekühlt. Nach dem Kristallisieren aus 110 ecm abs. Aethanol erhält man das reine 7-Methoxy-4-(4-methyl-piperazinyl-l)-thieno[2,3-b][l,5]benzothiazepin-maleinat vom Smp. 168-170°.

109817/2180

Beispiel Iv. 7-Methylthlo-4-(4-methyl-piperazinyl-l)-thieno

[2, 3~bICl,5Ibenzothiazepin

a) ^-Methylthio-S-nitrophenyl-a¹-thienylsulfid

Unter Verwendung folgenden Ansatzes:

207 g Natriumhydroxyd, 5,5 1 Methanol,·600 g 2-Mercäptothlophen und I285 g 4-Brom-3-nitrothioanisol ;'..'...;.' " ..-. . '.'.'.. ·

wird die Umsetzung und Aufarbeitung analog ^em in Beispiel 4 a).

- ." ' . aus beschriebenen Verfahren durchgeführt. Das/der zwölffachen •Menge -abs. Aethanol .kristallisierte, reine 4-iMethylmercapto-S-nitrophenyl^'-thienylsulfid hat den Smp. 80° - 82°. . .

Unter Verwendung folgenden Ansatzesi

g it-Methylthio^-nitrophenyi-a-thienylsulfid, 387 s Eisenpulver, 300 ecm Isopropylalkohol und 2 1 Wasser '·. ·

'.wird die Umsetzung und Aufarbeitung analog dem in Beispiel lj. b) beschriebenen Verfahren durchgeführt.. Zugetropft werden 310 ecm ··. 20 Jiige Schwefelsäure. Das reine;. · . ^rMethylthio^-a \. 2Uhienylsulfid hat den Sdp. 172-r.l82^o bei Q/04 mm Hg. ■·

10 9 817/2180 ^BAD

- 31 - 100-2431

c) 4-Methylthio-2-isocyanatOOhenyl-2-thienylsuliⁿid ·

Q ΒηΊ ΛΛ iMft Sv* BB ^μΪ§ β—γ bv —■■ ^a bb~ VM W MB) MB ^Bl Ab flhk BB B^. M BB AhT hb A^ft W ■( WV OT #A W M β· W^ ^M HV W ·· 4W W ββ HA W 9Λ M Hk ·

Unter Verwendung folgenden Ansatzes: . . . ;

Vorgelegt v/erden 2Jl g Phosgen in 1,5 ^ toluol und auge tropft werden 305g ^: 4-Methylthio-2-aminophenyl-2'-thienylsulfid in 1,9 1 Toluol ■ . ' .. ' " ' ;

wird die Umsetzung und Aufarbeitung analog dem in Beispiel 4c) beschriebenen Verfahren durchgeführt. Das reine .4-Kethylthio- ■ ^ 2-isocyanatophenyl-2i-thienylsulfid hat den Sdp. von 165 ·.- 175° bei 0,02 mm Kg. ' '■'■-. ■■_ ^/ ;_:"/' ;:»· ■*..■ ■ · .."■·». ': " '■'.. · · '

Unter Verwendung folgenden Ansatzes: '; ._# · . . · , . ·

1-35 g Alurainiumchlorid in 1,1 1 ο-Dichlorbenzol und 310 g
^-Kethylthio^-isocyanatophenyl^^-thienylsulfid in 1,1 1 *
ο-Di chlor benzol *'■- -··--.- -·* ..-..■■.

wird die Umsetzung und Aufarbeitung analog dem in Beispiel 4 d) .' beschriebenen Verfahren durchgeführt. Nach dem Kristallisieren aus der zweifachen Menge Dimethylformamid erhält man das reine

' 7-Methylthio-4,5-dihydrothieno[2,3-b3C1,5]benzothiazepin-4-on vom Smp. 211 - 213°. ' . ·· .

109817/2180

^BAD

Unter Verwendung folgenden Ansatzes: %. · '· ·■■..-

.40,0 g .' 7-Methyl'thio-4_<5-dihydrothieno[2^-b][l,5]benzothiazepin-^^on, 10,4 g N,N-Dimethylanilin und 29Ο ecm Phosphoroxy-Chlorid. I _; ."· · " .''.''-■ , ·' ." · .- ·

wird die Umsetzuns und Aufarbeitung analog dem in Beispiel 4 e) beschriebenen Verfahren durchgeführt. Das als Eindampfrückstand erhaltene rohe 7-Methylthio-4-chlor-thieno[2₎3-b]Cl,5]benzo

• thiazepin v/ird direkt weiterverwendet. "■.''"·

'•'Unter Verv/endung folgenden Ansatzes: ... ' '''■·'■ ^: "■·.·

.' 42,6 g 7-Methylthio-4-chlor-thieno[2,3-b3Cl,53benzothiazepin_i '71,6 g Monomethyl-piperazin und' 30Ö ecm Xylol . ' -

..wird die Umsetzung und"Aufarbeitung analog dem in Beispiel 4f)

beschriebenen Verfahren durchgeführt. 4^,4 g des Roheindampf-.Rückstandes v/erden zweimal aus' je der zehnfachen Menge Essig-
-.säureäthylester kristallisiert und so das reine 7-Methylthio-.2j:>(4«niethyl-piperazinyl-l)-thienoC2,3-bj [l,5]benzothiazepin voin ' S.räp. 167 - 169° erhalten.'. '··' ·.· . ' .

BAD ORiGSNAL
10 9 817/2180

- 33 - ""Tfpft τοπ

. J b y 5 / ο U

Beispiel 8; 7-^ethylsu^lfonyl«·4-(4-τnathyl-nίperazinyl·^»l)-thier_lo f 2, *5 -b } Γ1,5 Ibenzothiazepin

a) 4-Methylsulfonyl-2-nitrophenyl-2^T~thienylsulfid.

Zu einem kochenden Gemisch von 235 £ 4-Chlor-3-nitro-methylsul-' fonyl-benzol in..3 1' Aethanol tropft man unter. Rühren während· - 1/2 Stunde eine Lösung von 40 g Natriumhydroxid und 116 g 2-•Mercapto-thiophen in 800 ecm Aethanol hinzu. Es v/ird -3 1/2 Stunden ausreagieren gelassen. Bei Raumtemperatur wird abfiitriert und getrocknet. Nach dem Kristallisieren aus der viorzehnfachen

Menge Aethanol erhält man das reine 4-Methylsulfonyl-2-nitrophe-. nyl-2-thienylsulfid vom Smp.. 178 --',l80°.. .

b) ' 4-Methylsulfonyl-2-aminophenyl-2ί·thienylsulfid · · ■

•Unter Verwendung folgenden Ansatzes:" ■ ' t',

·. " '*.■-" - - -■ - ·■ ' •355.g 4*-Methylsulfonyl-2-nitrophenyl-2^t-thienylsulfid_/ 283 g

■Eisenpulver, lQÖ ecm Isopropylalkohol.und 1,3 1 Wasser.

v/ird die Umsetzung und Aufarbeitung analog dem in Beispiel 4 b) .beschriebenen Verfahren.durchgeführt. Zugetropft werden 23Ο ecm .20 folge .Schwefelsäure. Nach'dem¹ Kristallisieren aus der vierfachen Menge Aethanol erhält man das reine 4-Methylsulfonyl-2-aminophenyl-2-thienylsulfid vom.Smp. 70 - 72°· ' · . ·

10981772180

- 3^ - 100-2431

. c) -i-Methylsulfonyl^-isocyanatophenyl-ii-thienylsulfid ■Unter Verwendung folgenden Ansatzes: ' \ · '

100 g Phosgen In 700 ecm Toluol und

A53 S' ^-Meth^:ylsulfonyl-2-aminophenyl-2-thienylsuif.id

in 1,6 ι Toluol 'ⁱy .:■'·'. '■. ■ '

wird .die Umsetzung und Aufarbeitung analog dem in Beispiel 4 c) beschriebenen Verfahren durchgeführt. Das als Eindampfrückstand erhaltene rohe ^-Methylsulfonyl^ri' fid wir.d direkt weiterverwendet.

■ · · thiazepin-4-dn ' ·. "' ■ " - " . ' "■ \

Ein Gemisch von 7O₄3 g 4-Wethyisulfonyl-2-isocyanatophenyl~2^tthienylsulfid und 710 g-Polyphosphorsäure wird unter Rühren

ι ■··■'■■■' ■■·"■'·" ■■' ·. ■ ■■. - ■ ' ■

während 1 Stunde bei 120° Oelbadtemperatur erhitzt. Die Reak-

:..-.·... ·^: - ■" das erhaltene Gemisch

; ti ons lösung wird.anschliesse.nd auf 2,1 1 Siswasser gegossen^ /

mit Ammoniak neutralisiert und abfiltriert. Naoh dem Kristalli- · ' des Pilterrückstandes · · , sieren/aus der fünffachen Menge Eisessig und dann aus der "zehnfachen Menge eines Gemisches von 8 Teilen Aethanol und 2 Teilen •Dimethylformamid erhält man das reine ^-Methylsulfonyl-^S-di- . " hydrothierioi2,3-b][!,sJbenzothiazepin-^-on vom Smp. 2l8 - 220°.

'BAD ORIGINAL

10 9 817/2180

Unter Verwendung folgenden Ansatzes: ■.";· i .■·.·.■

•30,0 g 7~Methylsulfonyl-4,5-dihydrothieno[2,'3-b3 [l/^benzothiä-*

; zepin~4-on, 7/0 ε Ν,ίί-Diraethylanilin und I95 ecm Phosphoroxy- '·

.· wird die Urnsetzung· und .."Aufarbeitung· analog dem in Beispiel 2f.e)

• beschriebenen Verfahren durchgeführt. Das als Eindampf:rückst and-. ;^:" erhaltene rohe 7-Methylsulfphylr-4^:-chlor-thieno[2_J3-b3[l/5]benzo-

• · thiazepin'wird direkt weiterverwendet Γ · ' -'.:.^: ·. . . ·

■[l^jbenzothiazepin ·" " " .· ■ ' " · . . .Unter Verwendung folgenden Ansatzes:". · " ' · ·

31.7 g 7-Methylsuifonyl-¹f-chlor-thieno[2_>3-b3Cl/53benzothiazepin_/ 48,2 g Monomethyl-piperazin und 200 ecm Xylol ■ · " · ' i wird die Umsetzung und Aufarbeitung analog dem in Beispiel 4 f) beschriebenen Verfahren durchgeführt.

Maleinat . '

g des Benzol-Eindampfrückstandes und 5*7 g Maleinsäure werden heiss in 100 ecm abs. Aethanol gelöst und dann gekühlt. Nach dem Kristallisieren aus 400 ecm Aethanol erhält man das reine 7-Methylsulfonyl-4-(4-methyl-piperazinyl-l)-tieno[2,3-b3 [l,53benzothiazepin-maleinat vom Smp. 193-195-°_e2ers.

109817/2180

-36 - - ¹⁰⁰rg§$7 3b

Beispiel Q; 7-Cyano-4-(4-methyl-piperazinyl-l)-thieno[2,VbI

fl,5ibenzothiazepin . ·

a) 4-Cyano-2-nitrophenyl-2^l-thienylsulfid

Zu einem kochenden Gemisch von βθ,8 g 4-Chlor-3-nitro-benzonitril in 170 ecm Methanol tropft man unter Rühren während 3/4 Stunden eine Lösung von 13,3 S Natriumhydroxid und 38,7 g 2-Mercapto-

.· thiophen in 170 ecm Methanol hinzu.. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird bei der gleichen Temperatur während 5 1/2 Stunden ausreagieren gelassen. Anschliessend wird auf Raumtemperatur abge-.) kühlt, filtriert und der Filterrückstand getrocknet. Nach dem

: Kristallisieren des Filterrückstandes aus abs. Aethanol erhält
man das reine 4-Cyano-2-ni'trophenyl-2^l~thienylsulfid vom Smp.

b) 4-Cyano-2-aminophenyl-2'-thienylsulfid
Unter Verwendung" folgenden Ansatzes:

274 g 4-Cyano-2-nitrophenyl-2^l-thiehylsulfid, 263 g Eisenpulver, .■^'500 ecm Isopropylalkohol und 1,7 1 Wasser ' * ·. .·' ^f.^;'.wird die Umsetzung und Aufarbeitung analog dem in Beispiel 4 b) "•beschriebenen Verfahren durchgeführt. Zugetropft werden 210 ecm "20 #ige Schwef elsäure .·;Der. Chlor of orm-Eindampf rückstand wird

im Hochvakuum destilliert. Das reine _;4-Cyano->2-aminophenyl-2>
• .. thienylsulfid hat den Sdp. 165 - 175° ^i °*°7 mm Hg.-

BAD ORIGINAL

109817/2180

- 37 - 100-2^31

■ c) 4~Cyano~2-lsocyanatophenyl~2^t-thlenylsulfid .' ■ . /, ■'· Unter Verwendung folgenden. Ansatzes: ":.·'· .'■·'/.■ .'··. ,· .· .

. 157 S. Phosgen in 1,1 1 Toluol und I9Ö g ^-Cyano-a-aminopnenyl- * • ^'-thieriylsulfid in^:l,3 1 ""' ""' ' * -·-.··.■·■· · .

• . .· "j · ■ ■··.'·. ■ . ■ -Toluol " ' "' ■·■■■■.■'·.. . ·■

'.-wird die Umsetzung ,und Aufarbeitung analog dem" in Beispiel 4 c) ' beschriebenen Verfahren durchgeführt. Das reine ^-Cyano-S-isocya- f .■natophenyl-2-thienylsulfid-hat den S.dp. 1^5 - 155^P bei 0,06 mm K3.

d). T

Unter Verwendung folgenden Ansätzesr ' ' ' ·. ' '

11,4 g Aluminiumchlorid in 75ecm o-Dichlorbenzol und 20 g ^-Cyano.-S-isocyanatophenyl-a'rthienylsulfid in 75 cem ' o-Dichlorbenzol . . .

. wird die Umsetzung und Aufarbeitung analog dem in Beispiel 4 d) ,beschriebenen Verfahren durchgeführt. Nach dem Kristallisieren, .aus der siebenfachen Menge Dimethylformamid erhält man das reine ." 7.-Cyano-4,5-dihydrothieno£2,3-b] CliSJbenzothiazepin^-.on vom Smp. 339 - 341°.

BAD

109817/218D ■"'

..Unter * Verwendung folgenden-Ansatzes: . '. ·':' · . .. ·. '.

• 30,0 g 7-Cyano-4,5-dihydrothieno[2,3-b] [l^benzothiazepin^-on, ^: 8,4 g'Ν,Ν-Dimethylanilin und 235 ecm Phosphoroxychlorid " · '

.••wird die Umsetzung und Aufarbeitung analog dem in Beispiel 4 e) Y '.beschriebenen Verfahren durchgeführt. Das als' Eindampfrückstand } ' erhaltene rohe 7-Cyano-4~chlor-thieno[2,3-b][1,5]benzothiäzepin . wird; direkt weiterverwendet. '·· .'^:' ;;'■;..··'. "^: ' · '

.'•..benzothiazepin · ^;t> -..-·.>■ - y ■ · .·.··,^₁ . -. · .

Unter .Verwendung folgenden· Ansatzes: '" ".· .. .'.'.^:·'

; 32,2 g 7-Cyano-4-chlor-thienoC2,3-b]Cl,5]benzothiazepin,'58,3,ß '■ : Monome thy 1 -piper azin und 200 ecm Xylol ■■'/■·. -^tf" .^v : · .·■

"wird die Umsetzung und'.Aufarbeitung analog dem in Beispiel 4 f) ' beschriebenen Verfahren durchgeführt. Nach .zweimaligem Kristalii-h • .sieren des .Benzol-.Eindampfrückstandes aus -je der fünfzehnfachen " .Menge Dimethylformamid-erhält man das reine 7-Cyano-4-(4-methyl-

■ piperazinyl-l)-thieno[2,3-b][l,5]benzothiazepin vom Smp. 225 - .227¹

■' .- ■ ■ ■ ' '· ■" ^r - BAD ORlGIiNiAL

1 Q9 81 7/,2 1 80

Beispiel 10: 7-^1θΓ-4-(ρίρΘραζίηγ1-ΐ)-^ί6ηο[2,5^1 fl,5i

benzothiazepin · "

Ein Gemisch von 56, 0 g 4,7-Dichlor-thieno[2,3-b3[l,5]benzothiazepin, 67,4 g wasserfreiem Piperazin und 25Ο ecm Benzol wird während k Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit 25Ο ecm Benzol verdünnt, zuerst mit 100 ecm 3N Natronlauge und dann mit 3 x je 75 ecm' Wasser ausgewaschen und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mit 200 ecm. 1,5"N Salzsäure warm behandelt, abfiltriert und das- ™ Filtrat mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt. Die hierbei ausgeschiedene ölige Base wird mit 200 ecm Benzol extrahiert, der Benzolextrakt mit Wasser ausgewaschen und eingedampft.

Maleinat ' ·*.

Zur Herstellung des Maleinates werden 31*7 g des Eindampfrück- ._: Standes und 11,5 g Maleinsäure heiss in 25Ο ecm Aethanol gelöst und gekühlt. Nach dem Ifristallisieren aus 1,3 1 Aethanol 80 ^ig erhält man das reine 7-Chlpr-ⁱt-(piperazinyl-l)~thieno[2,3-b]Cl,53 ( benzothiazepin-maleinat vom Smp. 202-204°. Zers.

Beispiel 11: 7-TriflUormethyl-^-C^-methyl-piperazinyl-l)-

thienof2,3-bj[l,^c5lbenzothiazepin

Zu einer kochenden Lösung von 100 g k-Chlor-3-nitro-trifluormethylbenzol in 225 ecm Methanol tropft man unter Rühren während 1/2 Stunde eine Lösung von 17,8 g Natriumhydroxid und 51,6 g

1098 17/2 180

- 40 - 100-2431 _r.

•2-Mercaptothiophen in 225 ^ccm Methanol hinzu. Das erhaltene Reakthionsgemisch wird bei der Reaktionstemperatur während 4 Stunden ausreagieren gelassen. Danach wird auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und das Filtrat im Vakuum vom Methanol befreit. Der Rückstand wird in 5^0 ecm Chloroform gelöst, die erhaltene Lösung mit Wasser ausgewaschen und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destilliert und die bei 0,03 mm Hg von 115° 120° übergehende Fraktion für sich aufgefangen. Nach dem Kristallisieren aus der zweifachen Menge Isopropylalkohol erhält man das reine 4-Trifiuormethyl-2-nitrophenyl-2^f-thienylsuifid vom Smp. 48-49°. ·

b) 4-Trifluormethyl-2-aminophenyl--2^-thienylsulfid_e Unter Verwendung folgenden Ansatzes: .

244 g 4-Trifluormethyl-2-nitrophenyl-2'-thienylsulfid, 204 g Eisenpulver, I90 ecm Isopropylalkohol und 1,3 1 Wasser

wird die Umsetzung und Aufarbeitung analog dem in Beispiel 4 b) beschriebenen Verfahren durchgeführt. Zugetropft werden 200 ecm 20 ^ige Schwefelsäure. Der Chloroform-Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei bei 98-IO3⁰ und 0,05 w® ^g da reine 4-Trifluormethyl-2-aminophenyl-2^l-thienylsulfid übergeht.

c) 4-Trifluormethyl-2-isocyanatophenyl-2^l-thienylsulfid ' Unter Verv/endung folgenden Ansatzes: .

135 g Phosgen in 930 ecm Toluol und

1098 17 /2 18Π

ORIGINAL JMSPcCT£E>

-*¹- "»im-/30

.193 S ^-TrifJLuormethyl^-aminophenyl-^'-thienylsulfid in 1,2 1 Toluol . , ■

wird die Umsetzung und Aufarbeitung analog dem in Beispiel 4 .c) beschriebenen Verfahren durchgeführt. Bei einem Druck von 0,03 mm Hg und einer Temperatur von 95-100° destilliert das reine 4-Trifluormethyl-S-isocyanatophenyl-S-thienylsulfid.

thlazepin-4-on .

Ein Gemisch von 20 g 4-Trifluormethyl-2-isocyanatophenyl-2^rthienylsulfid und 200 g Polyphosphorsäure wird unter Rühren während 5 Stunden bei 110° Oelbadtemperatur erhitzt. Die Reaktionslösung wird anschliessend auf 600 ecm Eiswasser gegossen, mit Ammoniak neutralisiert und abfiltriert* Nach dem Kristallisieren des Filterrückstandes aus der zweifachen Menge Dimethylformamid erhält man das reine 7-Trifluormethyl-4,5-dihydrothleno ^ [2,3-b][l,5]benzothiazepin-²l-on vom Smp. 263-265°.

Ein Gemisch, bestehend aus 25,0 g 7-Trifluormethyl-4,5-dihydrothieno[2,3-b][l,5]benzothiazepin-4-on, 6,0 g N,N-Dimethylanilin und I50 ecm Xylol wird unter Rühren bei l40° G Oelbadtemperatur während l/k Stunde tropfenweise mit 8,36. ecm Phosphoroxychlorid versetzt und das dabei erhaltene Reaktionsgemisch noch während

10981772180

2 Stunden bei dergleichen Temperatur,weitergerührt. Das hierbei gebildete 7-Trifluormethyl-4-chlor-thieno[2,3-b][l,5]benzothiazepin wird ohne Isolierung zir weiteren, im Beispiel 11 f) beschriebenen Umsetzung verwendet.

W Bei der im Beispiel 11 e) beschriebenen Reaktionstemperatür wird innerhalb einer 1/2 Stunde zur Lösung des bei der Chlorierung gebildeten 7~Trifluormethyl-4-chlor-thieno[2,3-b;| [1>5] benzothiazepins eine Lösung von 41,5 S Monomethyl-piperazin in 40 ecm Xylol hinzugetropft und das Reaktionsgemisch anschliessend noch weitere 5 Stunden unter Rühren bei der Reaktionstemperatur gehalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit I50 ecm Benzol verdünnt, dann mit 5° ecm 3N Natronlauge und anschliessend mit 2 χ je 75 ecm Wasser ausgewaschen. Nun wird die Benzollösung mit 200 ecm I5 #iger wässriger. Weinsäure extrahiert, der Weinsäureextrakt mit 100 ecm Benzol ausgewaschen, mit 50 ecm konz. Natronlauge alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base in 500 ecm Benzol aufgenommen. Nach dem Auswaschen der Benzollösung mit 100 ecm Wasser wird eingedampft. Der Eindampfrückstand wird zur Reinigung zweimal aus je 150 ecm Aethanol abs. kristallisiert und dabei das reine 7-Trifluormethyl-4-(4-methyl-piperazinyl-l)-thieno[2,3-b3[l,5] benzothiazepin vom Smp. I53-I55⁰ erhalten·

1098 17/2180-

- 43 - 100-2431

Beispiel 12; 7-N,N^-Diτnethylsulfamoyl·'-4·■(4·^^Γnethyl>·pj■perazinyl^-l)-· : .-.··■ . · thieno[ 2,, 3 -b 1 f 1,51benzothiazepin . '

a) i£-N_tN~DiTCethylsuifamoyi~2~nit^^

.'-■". Zu einer kochenden Lösung von 264 g 4-Chlar-3-nitro~N,N-

dimethylsulfamoylbenzol in 2J00 ecm abs. Aethanol tropft ^f" man unter Rühren während. 1/2 Std. eine Lösung von 40,0 g ■ Natriumhydroxid und 116 g 2-Mercaptothiophen in 800 ecm abs. Aethanol hinzu und lässt anschliessend das Reaktionsgernisch noch weitere 3 Std. bei dieser Temperatur ausreagieren.

. abfiltriert und getrocknet. Nach . "·■■ Danach wird auf 20° abgekühlt, der entstandene Niederschlag /

dem Kristallisieren aus der vierfachen Menge- Toluol erhält .. man das reine 4-N_/N^Dimethylsulfamoyl-2-nitrophenyl~2^l-thienyl-.. ; suXfid vom Smp. 173 -

b) ■ 4-N/N-Diniethylsulfaiiioyl-2-ä.niinophenyl-2^l-thienylsulfid

am Rückfluss .

"Zu einem/kochenden Gemisch von 288. g 4-N_iN-Dimethylsulfamoyl-

' S-nitrophenyl-S-'-thienylsulfid, 210 g Eisenpulver, 200 ecm

Isopropylalkohol und 1,25 1 Wasser tropft man unter Rühren : während 1 Std. 170 ecm 20 ^ige Schwefelsäure hinzu und kocht .. dann weitere 4 Std. Nach dem Abkühlen auf 60° 'wird 1 1 Chloro-• form hinzugegeben, auf Raumtemperatur abgekühlt und abfiltriert "·· Die vom FiItrat abgetrennte Chloröformschicht wird mit 200 ecm Wasser ausgewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Durch zweimaliges Kristallisieren aus je- der sechsfachen Menge abs. Aethanol erhält man das reine

10 9 8 17/2180 _BAp

- 44 -' 100-2431

1895730

-4-N_?N-Dimethylsulfamoyl-2-aminophenyl-2-thienylsulfid vom

.' ;c) 4-N,N-Dimethylsulfamoy3.-2-isocyaiiatophenyl-2i-thienylsulfid

' · ·■ "· Zu einer Lösung von I30 g' Phosgen in 90O ecm Toluol wird ... ■ unter schwachem Einleiten von Phosgen bei -5* b*is 0° während ■· · ca. 1 Std, "eine Lösung von 210 g 4-N,N~Dim£thylsulfamoyl-2-

'aminophenyl-2^!-thienylsul£id in 1,1 1 Toluol hinzugetropft. w .· Unter weiterem Einleiten von Phosgen wird das Reaktionsge-

• " misch langsam auf l40° Oelbadternperätur erhitzt und I5 Minu-

• . .- \ ten am Rückfluss gekocht. Dann, wird während ca. 1 Std. trockenes Stickstoffgas eingeleitet, um das überschüssige Phosgen

• .'· · zu entfernen, anschliessend dampft man die Reaktionslösung

• zur Trockene ein und setzt dabei den verbleibenden Rückstand, ^T das rohe 4-N,N-Dimethylsulfamoyl-2-isocyanatophenyl-2'-

thienylsuifid direkt für die im Beispiel 32 d) beschriebene . .· · Ringschlussreaktion ein. · ■ ■

d) 7-N,N-Dimethylsulfamoyl-4,5-dihydrothieno[2,3-b]£l,53benzo-• · . ■ thiazepirt-4~on

Zu einer Suspension von 21,6 g Aluminiumchlorid in 175 ^ccm o-Dichlorbenzol wird bei 100° Innentemperatur v/ährend 15 Wi-

• nuten eine' Lösung von 50 g 4-N,li-Diniethylsulfamoyl-2-ii>ocyahatophenyl-2-thienylsulfid in 175 ^ccra o-Dichlorbenzol hinzugetropft und das Reaktion^gemisch: anschliessend bei I5O⁰

\; 10 9817/2180

BAD -QRKStNAL

- 45 - 100-2431

Innentemperatur 1 Stunde ausreagieren gelassen. Nach Abkühlen auf 20° wird das Reaktionsgemisch auf 450 g Eis gegossen und das dabei entstandene Gemisch wasserdampfdestilliert, bis alles ' · ο-Dichlorbenzol entfernt ist. Der Destillationsrückstand wird filtriert und getrocknet. Nach zweimaligem Kristallisieren aus der Je zwölffachen Menge Toluol erhält man das' reine 7-N,N-Dimethylsulfamoyl-4,5-dihydrothieno[2,3-b][l,5]benzothiazepin-4-on vom.Smp. 19O-I92⁰.

thiazepin·

Ein Gemisch, bestehend aus 30 g 7-N,N~Dimethylsulfamoyl-4,5-dihydrothieno[2,3-b][l,5]benzothiazepin-4-on, 6,4 g N,N-Dimethyl anilin und 200 ecm Xylol wird unter Rühren bei 140° C Oelbadtemperatur während 1/4 Stunde tropfenweise.mit 8,9 g Phosphoroxychlorid versetzt und das dabei erhaltene Reaktionsgemisch noch während 2 Stunden bei der gleichen Temperatur weitergerührt* Das hierbei gebildete T-^N-Dimethylsulfamoyl^-chlorthieno[2,3-b][l,53benzothiazepin wird ohne Isolierung zur weiteren im Beispiel 12 f) beschriebenen Umsetzung verwendet.

f) ' 7-N,N-Dimethylsulfamoyl-4-(4-methyl-piperazinyl-l)-thieno

Bei der im Beispiel 12 e) beschriebenen Reaktionstemperatur

1098 17/2180

- 46 - 100-2431

wird innerhalb einer 1/2 Stunde zur Lösung des bei der ChIo-rierung gebildeten 7-N,N-Dimethylsulfampyl-A-chlor-thienö [2,3-b]C¹*5]t^)enzotiliazeP^irs eine Lösung von 44,1 g Monome thy 1-piperazin in 45 ecm Xylol hinzugetropft und das Reaktionsgemisch anschliessend noch weitere 5 Stunden unter Rühren bei der Reaktionstemperatur gehalten. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit I50 ecm Benzol verdünnt, dann mit 50 ecm 3N Natronlauge und anschliessend mit 2 χ je 75 ^ccra Wasser ausgewaschen. Nun wird die Benzollösung mit 200 ecm I5 jSiger wässriger Weinsäure extrahiert, der Weinsäureextrakt mit 100 ecm Benzol ausgewaschen," mit 50 ecm konz. Natronlauge alkalisch . gestellt und die ausgeschiedene Base in 3OO ecm Benzol aufgenommen. Nach dem Auswaschen der Benzollösung mit 100 ecm Wasser wird eingedampft. Der Eindampfrückstand wird zur Reinigung zweimal aus je der fünffachen Menge Aceton kristallisiert. Das erhaltene reine 7_TN,N-Dimethylsulfamoyl-4-(4-methyl-piperazinyll)-thieno{2,3-b3[l,5]benzothiazepin schmilzt bei 177-179°.

109817/2180

- 4? -' 100-2431

freispiel: 3g; T-Methylsulf iiiyl>-4-^(4-methyl-piperazirxyl-l) -

thieno f 2. 5-"P ₁ IC ₁ I »3 Ibenzothiazepin

10*0 g, 7-Methylthio-ⁱi-(ⁱt-niethyl-piperazinyl-.l)-thieno[2V3-b] [1,5jbenzothiazepin werden in 100 ecm Aethanol gelöst, die Lösung mit äthanolischem Chlorwasserstoff kongosauer gestellt und vollständig eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 100 ecm Aethanol und 40 ecm V/asser gelöst und unter Rühren' bei 110° Badtemperatur während 1/2 Std. mit einer Lösung von 2,9 ecm.Wasserstoffperoxid (35>9 $ig) in 10 ecm Aethanol tropfenweise versetzt. Nach einer weiteren Std. Rückflusskochen wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird mit 75 ecm Wasser, 75 ^CCI^ Chloroform .und 20 ecm konz. Katronlauge gut. durchgeschüttelt und die abgetrennte Chloroformschicht mit 2p ecm V/asser ausgewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in 25 ecm Benzol gelöst und an 60 g Kieselgel adsorbiert. Die ersten Eluate, d.h. 600 ecm Benzol, 2,2 Itr. Benzol + 1% Methanol und'60.cc:n Benzol + 2,5 $> Methanol werden verworfen und die darauffolgenden 900 ecm Benzol + 2,5 # Methanol für sich

eingeengt. ■'-""· " - ·

■Fumarat -

0,6 g des Eindampfrückstandes" und 0,22 g Fumarsäure werden kochend in 10 ecm abs. Aethanol gelöst und gekühlt. Nach dem Kristallisieren aus 100 ecm abs. Aethanol erhält man das reine 7 -Me thylsulf iayl -4 - (4 -methyl, -piper azlnyl-1) -thieno {2, 3 -b ] [ 1,5 J benzothiazepin-fumarat vom £?. 226-228⁰. -

109817/2180

BAD ORSöiNAL

, ·.· · 100-2431

Beispiel 14: 7"Chlor-4-[4-(2-aGetoxyäthyl)-piperazinyl>-i'T"

thienof2,5~b')fl_t5;|benzothiazepin

Zu einer Lösung von 25,0 g 7-Chlor~4~[4-(2~hydroxyäthyl)-piperazinyl~l3thieno[2,3-b] [l,5]benz.othiazepin in 125 ^ccm ■ Chloroform wird bei Raumtemperatur unter Rühren eine Lösung von 7 ecm Acetylchlorid in I50 ecm Chloroform hinzugetropft ".und das erhaltene Reaktionsgemisch während 1 Std. stehen ge-. . lassen. Anschliessend wird mit einer eiskalten Lösung von 28,5 -S: Kaliumcarbonat in 100 ecm Wasser, dann mit 2 χ je . 75 ^cc.^m eiskaltem Wasser ausgewaschen, über Kaliumcarbonat ge trocknet und eingeengt. ' . "-.-. . ·

28,6 g des Eindampfrückstandes und 8,27 g Maleinsäure werden kochend in Γ50 ecm abs. Aethanol gelöst und dann bei 0° auskristallisieren 'gelassen. Nach dem Kristallisieren aus 600 ecm abs. Aethanol erhält man das reine.7-Chlor~4~[4-(2-aeetoxyäthyl) piperazinyl-l]thieno[2,3-b][l,5]i)enzothiazepin-maleinat vom Smp. I65 - I67V . . . · ..'·"■'

■'-■■: BAD

10981 7 / 21 Sa " ■ '

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel I, worin R, für Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio-, niedere Alkyl sulfinyl-, niedere Alkylsulfonyl-·, niedere Ν,Ν-Dialkylsulfamoylgruppe, die Trifluormethyl- oder Cyanogruppe, Chlor oder Brom steht und R₂ Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, die 2-Hydroxyäthylgruppe oder eine 2-(Alkanoyloxy)-äthylgruppe, worin der Alkanoylrest . ™ 2-4 Kohlenstoffatome besitzt, bedeutet und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder

a) zu Verbindungen der allg. Formel I gelangt, indem man Verbindungen der allg. Formel VIII, worin R, für Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio-, niedere Alkylsulfonyl-, niedere N,N-Dialkyl~ sulfamoylgruppe, die Trifluormethyl- oder Cyanogruppe, Chlor oder Brom steht, mit Hilfe eines Chlorierungs- " oder Bromierungsraittels in Gegenwart eines' säurebindenden Agens in Verbindungen der allg. Formel II, worin R^ obige , Bedeutung besitzt und Hai für Chlor oder Brom steht, überführt, diese in Gegenwart eines säurebindenden Agens mit Verbindungen der allg. Formel III, worin R₉ obige Bedeu-

und ' * ' '

tung besitzt, umsetzt /die hierbei erhaltenen Verbindungen der Formel Id, worin R₂ obige Bedeutung besitzt und Alkyl für eine niedere Alkylgruppe steht, gegebenenfalls

109817/2180 original inspected

- 50 - 100-2431

. oxydiert oder ι O J\j /\j 0

b) zu Verbindungen der allg. Formel Ib, worin R,

obige Bedeutung besitzt und Alk für eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht, gelangt, indem man Verbindungen der allg. Formel Ic, worin R₁ obige Bedeutung hat, mit einer Säure oder einem reaktionsfähigen, PunktioneIlen Säurederivat einer Säure der allg. Formel IX, worin Alk obige Bedeutung hat, umsetzt

und die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I gegebenenfalls anschliessend durch Umsetzung mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren in ihre Saureadditionssalze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Umsetzung von Verbindungen der allg. Formel II mit Verbindungen der allg. Formel III einen Ueberschuss an Verbindungen der allg. Formel III als säurebindendes Agens verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch "gekennzeichnet, dass man zur Oxydation die Verbindungen der allg. Formel Id in Form ihrer Salze mit starken organischen oder anorganischen Säuren verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, · dass man die Oxydation mit 1,5 - 2,0 Mol Wasserstoffperoxid pro Mol cter zu oxydierenden Verbindung oder mit der stöchiometrischen

Menge Alkalimetallperjodafc durchführt» *

. ORIGINAL INSPECTED

10 98 1772.180

- 51- 100-2431

5". Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,'-' aahs man als reaktionsfähiges, funktionelles Säurederivat einer Säure der allg.' Formel IX deren Chlorid, Bromid oder deren Anhydrid verwendet. ■ .

6 . Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 4,5-Dihydrothieno[2,3-b3[l,53benzothiazepin-4-on in 4-Chlor-thieno[2_J3-b][l,5]benzothiazepin überführt, dieses mit Monomethyl-piperazin umsetzt und das so erhaltene 4-(4-Methylpiperazinyl-1)-thieno[2,3-b][l,5]benzothiazepin gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

7. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Methyl-4,5-dihydrothieno[2,3-bJ[l,5]benzothiazepin- h-on in 7-Methyl-4-chlor-thieno[2,3-b][l,5]benzothiaz;epin überführt, dieses mit Monomethyl-piperazin umsetzt und das so erhaltene 7-Methyl-4-(4-methyl-piperazinyl-l)-thieno[2,3-b][l,53· | benzothiazepin gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt. "

8·. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-4,5-dihydrothieno[2,3-b3 [l,5]benzothiazepin-4-on in 4,7--Dichlor-thieno[2_Jt3-b][l,5]benzothiazepin überführt, dieses mit Monor :t:;,,i· · iperazin umsetzt und das so erhaltene 7-Chlor-4-(4-methyl-piperazinyl-l)-thieno[2,3-b][1,5] benzothiazepin gegebenenfalls anschliessend in seine Säureaddi-

10 9 8 17/2180 bad

- 52 - 100-2431

.· ■ 1625730

tionssalze überführt.

9. Verfahren nach Anspruch 1, 2 und 8, dadurch gekennzeichnet, .dass man ^,T-Dichlor-thienotSjJ-b][l,5]benzothlazepin mit N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin umsetzt und das so erhaltene 7-Chlor-^!l-C4-(2-hydroxyäthyl)-piperazinyl-13thieno[2,3-b][l,53 benzothiazepin gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

10.. Verfahren nach Anspruch 1 und 2·, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Brom-4,5-dihydrothieno[2_>3-^tlJ [l,53t>e^ns°thiazepin-4-on in 7-Brom-4-chlor-thieno[2,5~b3[l,53benzothiazepin überführt, dieses mit Monomethyl-piperazin umsetzt und das so erhaltene 7-Brom-4-(4-methyi-piperazinyl-l)-thieno[2,3-b3[l,53benzothiazepin gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze Überführt.

. li'·. Verfahren nach Anspruch 1 und 2\_t dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Methoxy-4_>5-dihydrothieno[2,3-b3[l,53benzothiazepin-4-on in 7-Methoxy-4-chlor-thieno[2,3-b3[l,53^be^nzoth-iazepin überführt, dieses· mit Monomethyl-piperazin umsetzt und das so erhaltene 7-Methoxy-4-(4-methyl-piperazinyl-l)-thieno[2,3-b3[l*5] benzothiazepin gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze=überführt.

1098 17/2 180

- 53 - 100-34X1

12·. Verfahren nach Anspruch 1 und 2/ dadurch gekennzeichnet, ^ dass man 7-Methylthio-4_>5-dihydrothieno[2,3-b]Cl,5]benzothiazepin-4,-on in 7-Methylthio~4-chlor-thieno[2,3-b][l,5Jbenzothiazepin Überführt, dieses mit Monomethyl-piperazin umsetzt und das so erhaltene 7-Methylthio-^ll--(4-methyl-piperazinyl-l)-thieno[2,5-b] [l,5]benzothiazepln gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt. ·

IJ,''.- Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, λ dass man 7-Methylsulfonyl-4,5^dihydrothienQ[2/3-b][l,5]benzothiazepin-if-on in 7-Methylsulf onyl-4-chlor-thieno[2,3-b] [1,5] benzothiazepin überführt, dieses mit Monomethyl-piperazin um-.setzt und das so erhaltene 7-Methylsulfonyl-4-(4-methyl-piperazinyl-l)-thienoi2,3-b3[l,5]benzothiazepin gegebenenfalls ansehliessend in seine Säureadditionssalze überführt»

IAi Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Cyäno-4,5-dihydrothieno[2,3-b][i,53Denzothiazepin- ■ " if-on in 7-Cyano-ⁱl-chlor-thieno[2,3-b][l,53benzothiazepin überführt, dieses mit Monomethyl-piperazin umsetzt und das so erhaltene 7-Cyano-4-(4-methyl-piperazinyl-l)-thieno[2,3-b3[l,53 benzothiazepin gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

15. Verfahren nach Anspruch 1, 2 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man ^,7-Dichlor-thieno[2,3-b][l,5]benzothiazepin mit Pipera-

zin umsetzt und das so erhaltene 7-Chlor-4-(piperazinyl-l)~

10 9 8 17/2180 ORIGINAL INSPECTED

■ 1ΟΟ-Ί2431

ι eC5?30

thieno[2,3-b][l,5]benzothiazepin gegebenenfalls anschliessend .in seine Säureadditionssalze überführt. ·

16. Verfahren nach Anspruch lund 2, dadurch, gekennzeichnet, dass man 7-Trifluormethyl-ⁱ{-,5-dihydrothieno[2,3-b][l_i5]benzo- ■ thiazepin-4-on in 7-Trifluormethyl-4-chlor-thieno[2,3-b][1,5]' benzothiazepin überführt, dieses mit Monomethyl-piperazin umsetzt und das so erhaltene 7-Trifluormethyl-4- (4-methyl-pipera-

) zinyl-l)-thieno[2,3-b}[l,5]kenzothiazepin gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt. 1

17. Verfahren nach'Anspruch 1 und 2, dadurch' gekennzeichnet, dass· man 7-N_JN-Dimethylsulfamoyl-4_/5-dihydrothieno[2,3-b][l,5] benzothiazepin-4-on iri 7-N,N-Dimethylsulfamoyl-ⁱl—chlor-thieno [2,3~b][l,5]benzothiazepin überführt, dieses mit Monoraethylpiperazin umsetzt und das so erhaltene 7-N,N-Dimethylsulfamoyl-4-(4-methyl-piperazinyl-l)-thieno[2,3-b][l,5]benzothiazepin gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt . '

l8« Verfahren nach Anspruch 1, .3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Oxydation von 7-Methylthio-4-(4-methyl-piperazinyl-l)-thieno[2,3-b][l,5]benzothiazepin zum 7-Methylsulfinylit-(4-methyl-piperazinyl-l)-thieno[2,3-b][l,53benzothiazepin gelangt und dieses gegebenenfalls anschliessend in seine

"10 9 8 17/2180

- 55 - 100-2431

■1695750

Säureadditionssalze überführt·

19. Verfahren nach Anspruch 1 und 5> dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-4-[4-(2-hydroxyäthyl)~piperazinyl-l]thieno [2,3-b-][l,5]benzothiazepin mit Acetylchlorid umsetzt und das so erhaltene 7-Chlor-^-[4-(2-acetoxyäthyi)-piperazinyl-ljthieno [2,3~b][l,5]benzothiazepin gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

20. Verbindungen der allg. Formel I, worin R. und Rp obige Bedeutung besitzen, und ihre Säureadditionssalze.

Der Patentanwalt :

109817/2180 ORIGINAL iMSPECTED