DD249010A5 - Verfahren zur herstellung eines chinolons - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuartiger Chinolone fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit antihypertonischer Wirkung. Erfindungsgemaess werden neue Chinolone der allgemeinen Formel I hergestellt, worin X der Rest eines wahlweise substituierten Benzenringes ist; R niederes Alkyl ist; R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl ist; R1 und R2, die gleich oder unterschiedlich sein koennen. Wasserstoff, niederes Alkyl sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7gliedrigen gesaettigten heterocyclischen Ring bilden, der wahlweise ein weiteres unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewaehltes Heteroatom enthaelt und wahlweise durch 1 oder mehrere niedere Alkylgruppen substituiert ist; und die gestrichelte Linie zwischen den Positionen 2 und 3 des Chinolonkernes eine wahlweise Bindung darstellt. Formel I
Description
24
Berlin, den 29» 1. 87 67 213 13
Verfahren zur Herstellung eines Chinolons Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuartiger Chinolone mit antihypertonischer (blutdrucksenkender) Aktivität»
Aus der ÜP-Patentanmeldung 4 9013 185 sind strukturähnliche Verbindungen bekannt, bei denen aber an das Stickstoffatom keine Alkylgruppe gebunden ist» Diese Verbindungen können Zwischenverbindungen sein für bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung«,
Drei Verbindungen mit der Formel I sind früher beschrieben worden* Hiroaki Yanagisawa, u. a# Chem. Pharm» Bull,, Zl- (5), 1080 - 1089 (1973) beschreiben unter einer Vielzahl von Chinolin- und Naphthyridinderivaten die Verbindungen 1-Methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-sulfonamide !„N-Dimethyl-4-oxol»4-dihydrochinolin-3-sulfonamid und 6,7-Dimethoxy-l-methyl-4-oxo-l»4-dihydrochinolin-3-sulfonamid* Es wird betont, daß die bei diesen Arbeiten hergestellten Verbindungen hinsichtlich ihrer antimikrobiellen Aktivität beurteilt wurden, es konnte aber keine nennenswerte Aktivität festgestellt werden.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen
405297
405
rait wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit antihypertonischer Wirkung*
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Her stellung aufzufinden*
Erfindungsgemäß werden Chinolone der allgemeinen Formel I
hergestellt,
worin X der Rest eines wahlweise substituierten Benzenringes ist; R niederes Alkyl ist; R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl ist; R1 und R2, die gleich oder unterschiedlich sein können, Wasserstoff, niederes Alkyl sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden.sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der wahlweise ein weiteres unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewähltes Heteroatom enthält und wahlweise durch 1 oder mehrere niedere Alkylgruppen substituiert ist; und die gestrichelte Linie zwischen den Positionen 2 und 3 des Chinolonkernes eine
j I ίή
wahlweise Bindung darstellt* Sie besitzen blutdrucksenkende Wirkung. Die Verbindungen senken den Blutdruck, wenn sie hypertonischen Säugetieren verabreicht werden*
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen entsprechen der oben erläuterten Formel I, unter der Voraussetzung* daß, wenn die gestrichelte Linie eine Bindung darstellt, R Methyl ist und R_ und R3 Wasserstoff sind; und
(a) wenn R„ Wasserstoff ist, der kondensierte Benz-Ring des 4-Chinolonkernes dann einen oder mehrere andere Substituenten als 6,7-Dimethoxy trägt; und
(b) wenn R2 Methyl ist, der kondensierte Benz-Ring dann mindestens einen Substituenten trägt.
Diese Voraussetzung für neuartige Verbindungen wird als "Voraussetzung A" bezeichnet.
Bestimmtere Verbindungen der Formel I haben die Formel II
A -4
R.
II
worin nach Voraussetzung A R, R., R2 und R3 die oben erläuterte Bedeutung haben und R4, R5 und R^, die gleich oder unterschiedlich sein können, Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, niederes Alkylsulfinyl, Halogen, fluoriertes niederes Alkyl, fluoriertes niederes Alkoxy oder Phenyl sind, wahlweise substituiert durch 1 bis 3, vor allern 1 oder 2 unter niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl ausgewählte Gruppen.
Durch die Bezeichnung "niederes" wird eine Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen gekennzeichnet. Die Alkylkette in den oben genannten Gruppen kann gerade oder verzweigt sein und kann beispielsweise Methyl, Ethyl, η- oder iso-Propyl, n-, see-, iso- oder tert-Butyl sein. Die Bezeichnung "Halogen" betrifft vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom. Wenn die Gruppe -NR1R2 ein gesättigter heterocyclischer Ring ist, dann kann . beispielsweise Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, 4-Methylpiperazin-1-yl, Morpholino, Thiomorpholino oder Perhydroazepin-l-yl sein.
In Formel I und II ist R vorzugsweise Methyl oder Ethyl, vor allem Methyl; R1 Wasserstoff oder Methyl und R? Methyl; und R, ist Wasserstoff oder Methyl.
In Formel II ist R- vorzugsweise Wasserstoff. Bevorzugte Gruppen für R_, und R_ sind Wasserstoff, niederes Alkyl, zum Beispiel Msthyl, niederes Alkoxy, zum Baispiel Methoxy, Halogen, zum Beispiel Chlor und Fluor, und fluoriertes niederes Alkyl, zum Beispiel Trifluonnathyl.
ύ 1
Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen die wahlweise 2,3-3indung vorhanden ist, gegenüber denen, in denen diese Sindung fehlt, bevorzugt. Auch die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R3 Wasserstoff ist, werden im allgemeinen gegenüber denjenigen bevorzugt, in denen R3 niederes Alkyl ist.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen ist die der Formel HA
HA
worin, unter Voraussetzung A, die gestrichelte Linie eine wahlweise Bindung darstellt, R niederes Alkyl, zum Seispiel Methyl ist; R3 Wasserstoff oder Methyl ist; R. Wasserstoff oder Methyl ist; R2 Methyl ist; R. Wasserstoff, niederes Alkoxy, zum Beispiel Methoxy, oder Halogen, zum Beispiel Chlor oder Fluor ist; und R5 Wasserstoff, niederes Alkyl, zum Beispiel Methyl, Halogen, zum Beispiel Chlor oder Fluor, oder fluoriertes niederes Alkyl, zum Beispiel Trifluormethyl ist.
In den Verbindungen der Formel HA ist R vorzugsweise Methyl, Besonders bevorzugt werden diejenigen Verbindungen, worin R Methyl ist, R3 Wasserstoff ist und die wahlweise Bindung vorhanden ist.
Eine andere besonders bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen der Formel HB
113
worin, unter Voraussetzung A, R. Wasserstoff oder Methyl ist und R5 Wasserstoff, Methyl, Halogen oder Trifluormethyl ist. Bevorzugte Gruppen von Halogen in Formel HB sind Chlor und Fluor.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen umfassen die folgenden neuartigen Verbindungen
A 7-Ch Io r-1, M- dime thy l-4-οκο -1,4-dihyd roch inolin-3-sulf onamid
8 .7-Fluor-1,H- dimethy1-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-suIfonamid
C 1, ^J-Dime thy 1-4-0X0-7-tri fluorine thy 1-1,4-dihyd roe hinolin· 3-sulfonamid
D 6-Me thoxy-l.fJ.N^-trim et hy 1-4-oxo-1,4-dihyd roe hinolin-3-sulfonamid
E 7-C h Io r-6-methoxy-l, Γν),_Ν-ϊ rime thy 1-4-oxo-1,4-dihyd rochinolin-3-su If onam id
Verbindung A wird speziell bevorzugt.
hachleute werden erkennen, daß, wenn die wahlweise 2,3-Bindung fehlt und R, Wasserstoff ist, die Verbindungen der Formel I ein chirales Zentrum haben und daher in zwei enantiomeren Formen bestehen können. Dia Erfindung umfaßt beide Enantiomere und Gemische davon. Wenn dia wahlweise 2,3-3indung nicht vorhanden ist und R-, Methyl ist, dann haben die Verbindungen der Formel I zwei chirala Zentren und können daher in diastereome-
ren Formen bestehen. Die Erfindung umfaßt jede dieser diastereomeren Formen und Gemische davon.
In der hier gebrauchten Bedeutung ist unter "aktive Verbindung" ein neuartiges Chinolon der allgemeinen Formel I zu verstehen« Bei therapeutischer Anwendung kann die aktive Verbindung oral, rektal, parenteral oder örtlich angewandt werden, vorzugsweise oral. Daher können die therapeutischen Zusammensetzungen die Form jeder der bekannten pharmazeutischen Zusammensetzungen für orale, rektale, parenterale oder örtliche Anwendung aufweisen. Pharmazeutisch annehmbare Trägermittel, die sich für die Verwendung in solchen Zusammensetzungen eignen, sind auf dem Gebiet der Pharmazie allgemein bekannt.
Zusammensetzungen für die orale Verabreichung sind die bevorzugten Zusammensetzungen, und diese weisen die bekannten pharmazeutischen Formen für eine solche Verabreichung auf, zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Sirupe und wäßrige oder ölige Suspensionen .
Die therapeutische Aktivität der Verbindungen von Formel I wurde mit Hilfe von Versuchen an üblichen Labortieren demonstriert. Solche Versuche umfaßten zum Beispiel die orale Verabreichung an einen Stamm von spontan hypertonischen Ratten und die intraduodenale Verabreichung von Verbindungen an einen Stamm von Ratten mit normalem Blutdruck. Somit sind die Verbindungen der Formel I nützlich für die Senkung des Blutdruckes bei hypertonischen Säugetieren. Einegeeignete Dosis für die enterale Verabreichung an Säugetiere, einschließlich Menschen, liegt im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 25 rng/kg/Tag, meistens zwischen 0,5 bis 10 mg/kg/Tag, in einer einzigen Dosis oder in verteilten Dosen verabreicht. Für die parenterale Verabreichung liegt eine geeignete Dosis im allgemeinen im Bereich von 0,01 bis 2,5 mg/kg/Tag, vor allem zwischen 0,05 bis 1,0 mg/ kg/Tag. Orale Verabreichung wird bevorzugt.
Die neuartigen Verbindungen der Formel I1 in denen die wahlweise 2,3-3indung vorhanden ist und R3 Wasserstoff ist, können durch die Umsetzung eines Sulfonylchlorids der Formel III
III
mit einem Arnin der Formel R.RpNH hergestellt werden. Die Reaktion kann durch die Anwendung bekannter Verfahren zustande gebracht werden, die zur Herstellung von Sulfonamiden durch Umsetzung von Sulfonylchloriden mit Aminen angewandt werden.
Die Zwischenverbindungen der Formel III sind neuartig und können durch Umsetzung eines Chinolons der Formel IV
IV
mit Chlorsulfonsäure hergestellt werden. Die Reaktion kann unter Anwendung von für die Chlorsulf-onierung bekannten Methoden ausgeführt werden.
Die neuartigen Verbindungen der Formel I, worin die wahlweise 2,3-Sindung vorhanden ist, können ebenfalls durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel V
NHR7
worin R7 gleich R ist, mit einem Tri(niederem alkyl)orthoalkanoat der Formel R3C(ORg)-,. worin R„ niederes Alkyl ist, vorzugsweise Methyl oder Ethyl, zum Beispiel einem Tri(niederen alkyl)orthoformiat oder Tri(niederen alkyl)orthoacetat, hergestellt werden. Die Reaktion kann durch Erhitzen der Reaktionsmittel zusammen in einem geeigneten Verdünnungsmittel erfolgen, bei dem es sich um eine Flüssigkeit, die gegenüber den Reaktionsbedingungen inert ist, oder einen Überschuß von Tri(niederem alkyl)orthoalkanoat handeln kann. Oftmals ist es für die Reaktion vorteilhaft, wenn sie in Gegenwart einer Säure, zum Beispiel Essigsäure, ausgeführt wird.
Die Zwischenverbindungen der Formel V sind neuartig, vorausgesetzt, daS, wenn R1, R2 und R7 Wasserstoff darstellen, X den Rest eines Benzenringes darstellt, der mindestens einen anderen Substituenten als niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Halogen t?"ägt. Die neuartigen Verbindungen der Formel V können nach Verfahren hergestellt werden, die denjenigen analog sind, die von Hiroaki Yanagisawa, u.a., Chem. Pharm. Bull., j21, (5), 1080-1089 (1973) für die bekannten Verbindungen der Formel V beschrieben werden.
Die Verbindungen der Formel V, worin nicht mehr als eines von R1 und R2 Wasserstoff ist, können durch die Umsetzung eines Benzoesäureesters der Formel VI
,COOR9
VI
MHR7
24 9 UI
worin R- niederes Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl ist, mit einem mit einer Lithiumverbindung versetzten Methansulfonamid der Formel VII oder VIII hergestellt werden:
SO^NR.Li VII
VIII
In Formel VII ist R. niederes Alkyl. In Formel VIII sind R1 und R2 niederes Alkyl, oder sie bilden zusammen mit dem Stick stoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring nach obiger Definition.
Die Verbindungen der Formel VII und VIII werden durch Umsetzung des entsprechenden Methansulfonamids der Formel IX
CH3SO2NR1R2 IX
worin R1 niederes Alkyl ist und R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl ist, oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring nach obiger Definition bilden, mit n-Butyllithium in einem geeigneten flüssigen Verdünnungsmittel, zum Beispiel Tetrahydrofuran, in einer inerten Atmosphäre und bei einer Temperatur von -50 0C bis -80 0C hergestellt. Um die anschließende Reaktion mit dem Ester von Formel VI vornehmen zu können, empfiehlt es sich im allgemeinen, den Ester dem mit einer Lithiumverbindung versetzten Methansulfonamid bei -50 0C bis -80*°C zuzusetzen und das Reaktionsgemisch sich langsam auf Umgebungstemperatur erwärmen zu lassen.
Die neuartigen Verbindungen der Formel I, in denen die wahlweise 2,3-3indung vorhanden ist und R-, Wasserstoff ist, können auch durch Alkylierung einer Verbindung der Formel X hergestellt werden:
24 9 öl
Die Alkylierung kann in einer für Alkylierungsreaktionen angemessenen Weise unter Verwendung von Alkylierungsmitteln der Formel R-Z, worin Z Chlor, 3rom oder Ood ist, oder der Formel (R)2SO4 vorgenommen werden. Wenn eine der Gruppen R1 oder R2 Wasserstoff darstellt, sollten die Bedingungen für die Alkylierung so gewählt werden, daß sie selektiv für das Chinolinstickstoffatom sind.
Die Zwischenverbindungen der Formel X sind neuartig, vorausgesetzt, daS X, wenn R1 und R2 Wasserstoff sind, den Rest eines Benzenringes darstellt, der mindestens einen anderen Substituenten als niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Halogen trägt. Die Verbindungen der Formel X können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel V, worin R7 Wasserstoff ist, mit einem Tri(niederen alkyljorthoformiat, vorzugsweise Trimethylorthoformiat oder Triethylorthoformiat, hergestellt werden.
Die neuartigen Verbindungen der Formel I, worin die wahlweise Bindung vorhanden ist, R1 Wasserstoff ist und R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl ist, können auch durch Debenzylierung einer Verbindung der Formel XI
XI
worin R1^ Wasserstoff, niederes Alkyl oder R11 ist, und R11 Benzyl oder substituiertes Benzyl ist, die zur Debenzylierung
in der Lage ist, zum Beispiel 4-Nitrobenzyl oder 4-Methoxybenzyl, hergestellt werden. Die Debenzylierung wird zweckmäßig durch Erhitzen der Verbindung der Formel XI mit einer geeigneten Säure, zum Beispiel Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure oder konzentierter Schwefelsäure, ausgeführt.
Die Zivischenverbindungen der Formel XI sind neuartig und können durch eine Umsetzung hergestellt werden, die der oben beschriebenen Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel V und einem Tri(niederen alkyl)orthoalkanoat der Formel '^3C(ORo)3 analog ist.
Die Verbindungen der Formel XI, worin R-, Wasserstoff ist, können auch durch die Umsetzung einer Verbindung dar Formel III mit einem Amin der Formel ^IqR11WH hergestellt werden.
Die neuartigen Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl ist und R2 niederes Alkyl ist, können auch durch die Alkylierung der entsprechenden Verbindungen, in denen R. und R2 Wasserstoff sind oder R1 Wasserstoff ist und R2 niederes Alkyl ist, hergestellt werden. Die Alkylierung kann durch die Umsetzung mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, zum Beispiel einem Alkyljodid, unter Anwendung von Reaktionsbedingungen vorgenommen werden, die den im Fachgebiet für die ^-Alkylierung -von Sulfonamiden angewandten analog sind.
Die neuartigen Verbindungen der Formel I1 worin die wahlweise 2,3-3indung fehlt, können durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel V, worin. R7 R ist, mit einem Aldehyd der Formel R3-CHO, oder einem Di(niederen alkyl)acetal davon hergestellt werden. So ergibt zum Beispiel die Reaktion mit Formaldehyd oder Dimethoxymethan die Verbindungen der Formel I, worin die wahlweise 2,3-3indung fehlt und R_, Wasserstoff ist. Paraformaldehyd kann als eine zweckmäßige Quelle von Formaldehyd verwandet v/erden.
* 4 y y j
Die neuartigen Verbindungen der Formel I, in denen die wahlweise Bindung vorhanden ist, können auch durch die Oxydation der entsprechenden Verbindungen, in denen die 2,3-Bindung fehlt, gewonnen werden. Diese Oxydation kann in einer Weise erfolgen, die der für analoge Reaktionen bekannten ähnlich ist. So kann die Oxydation durch Einleiten von Luft oder Sauerstoff in eine Lösung oder Suspension der 2,3-Dihydro-Verbindung in einer geeigneten Flüssigkeit, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohlenstoff, durchgeführt werden. Basische Bedingungen werden bevorzugt. So kann die Reaktion beispielsweise in einem wäßrigen Natriumhydroxid mit einem Palladium/Kohlenstoff-Katalysator bei einer zwischen 20 und 80° liegenden Temperatur vorgenommen werden.
Wie oben erläutert wurde, ist die therapeutische Aktivität der erfindungsgernäßen Chinolone durch Versuche demonstriert worden, die (A) die orale Verabreichung der Verbindungen an einen Stamm von spontan hypertonischen Ratten und (B) die intraduodenale Verabreichung der Verbindungen an einen Stamm von Ratten mit normalem Blutdruck umfassen. Die Versuche wurden in der folgenden Weise ausgeführt:
Versuch A
Weibliche Ratten, mit einem Gewicht zwischen 180 und 240 g, des Stammes Aoki-Okamoto von spontan hypertonischen Ratten, wurden verwendet. Die Ratten in Gruppen zu je vier mußten über Nacht vor der Verabreichung der Testverbindung fasten. Oer Blutdruck wurde in der folgenden Weise bestimmt. Die Ratten wurden in einen auf 38 C gehaltenen Käfig gesetzt, wobei ihre Schwänze durch die Löcher in dem Käfig heraushingen. Nach 30 Minuten in dem Käfig wurde der Blutdruck mit Hilfe einer um die Schwanzwurzel gelegten aufblasbaren Manschette gemessen, und das Pulsieren der Arterien wurde mit einem pneumatischen Pulsmeßfühler verfolgt. Ein höherer Druck als der erwartete Blutdruck wurde an die Manschette angelegt, und dieser
Druck wurde allmählich vermindert, Der Druck in der Manschette, bei dem das Arterienpulsieren wieder einsetzte, wurde als der Blutdruck genommen* Die Ratten wurden aus dem Käfig entnommen, und jede Gruppe erhielt oral eine bestimmte Dosis der Testverbindung, die als Lösung oder Suspension in 0,25 %iger wäßriger Carboxymethylcellulose verabreicht wurde. Außer der Ablesung vor der Dosisverabreichung wurde der Blutdruck 1,5 und 5,0 Stunden nach der Dosisgabe gemessen« Eine Verbindung wurde als aktiv bezeichnet, wenn sie eine Senkung des Blutdruckes ergab, die gleich oder größer war als die, die als minimale signifikante Senkung (p < 0,1) auf der Grundlage historischer Kontrolldaten angesehen wurde«
Versuch B
Es wurden männliche Ratten (Stamm VVistar) im Gevvichtsbereich von 210 bis 240 g verwendet* Die Ratten wurden betäubt, und eine Kanüle wurde in eine Carotid-Arterie und in den Darm eingeführt. Der Blutdruck wurde elektronisch mit Hilfe eines an die Arterien-Kanüle angeschlossenen Druckmeßwandlers aufgezeichnet» Die Testverbindung wurde in den Darm in Form einer Lösung oder Suspension in 0,25%iger wäßriger Carboxymethylcellulose gegeben» Der Blutdruck wurde vor der Dosisgabe und 30 Minuten danach gemessen« Die Ergebnisse wurden als der Mittelwert der Bestimmungen bei drei Ratten je Dosismenge ermittelt. Verbindungen, durch die eine* offensichtliche, durch das Medikament bedingte Senkung des Blutdruckes von 14 % oder mehr in 30 Minuten nach der Verabreichung erzielt wurde, wurden als aktiv bezeichnet»
Die Endprodukte der Beispiele 1 bis 21 waren in einem oder in
- 13a -
beiden der Versuche A und B bei einer Dosismenge von 90 mg/ kg oder weniger aktiv,
Die Erfindung wird durch die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele erläutert t in denen Zusammensetzungen von gemisch-
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ten Lösungsmitteln durch das Volumen angegeben werden. Neuartige Verbindungen wurden nach einer oder mehreren der folgenden spektroskopischen Techniken gekennzeichnet: magnetische Kernresonanz, Infrarot- und Massenspektroskopie. Die Temperaturen sind in Grad Celsius angeführt.
Seispiel 1
(a) l-Methyl-4-chinolon (2 g) wurde 2,5 Stunden lang mit Chlorsulfonsäure (5 ml) auf 125° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und danach vorsichtig auf zerkleinertes Eis (300 ml) gegossen. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt· und danach getrocknet, so daß die neuartige Verbindung l-Methyl-4-oxo-l,4-Dihydrochinolin-3-sulfonylchlorid gewonnen wurde, Schmelzpunkt 313 bis 315°.
(b) Das obige Sulfonylchlorid (2 g) wurde zu wäßrigem Ammoniak (Dichte 0,88; 50 ml) gegeben und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan (4 χ 20 ml) extrahiert, und die Extrakte wurden zusammengenommen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft, uad der Rückstand wurde aus Methanol auskristallisiert, um die Verbindung l-Methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-sulfonamid zu gewinnen, Schmelzpunkt 230 bis 231 .
Ein Gemisch von l-Methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-sulfonylchlorid (2,4 g) und einer Lösung von Dimethylamin in Ethanol (33 Masse%/M; 50 ml) wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und danach mit Dichlormethan (100"ml) gekocht. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft, um einen weißen Feststoff zu gewinnen, der aus Methanol auskristallisiert wurde und die neuartige Verbindung l,]^,N[-Trimethyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-sulfonafnid ergab, Schmelzpunkt 225 bis 225°.
ά4y y
- 15 3eispiel 3
Ein Gemisch von l-Methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-sulfonylchlorid (3,56 g) und wäßrigem Methylamin (30 M%/V; 100 ml) wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wäßriger Essigsäure auskristallisiert, um die Verbindung 1,H-Dimethyl-4-oxo-l,4-dihydrochxnolin-3-sulfonamid zu gewinnen, Schmelzpunkt 248 bis 250°.
(a) 7-Chlor-l-methyl-chinolon (6,9 g) und Chlorsulfonsäure (14 ml) wurden 2 Stunden lang gerührt und dabei auf 140° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und vorsichtig tropfenweise zu Eiswasser (200 ml) gegeben. Der gebildete Feststoff wurde.gesammelt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, um die neuartige Verbindung 7-Chlor-1-methy1-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-sulfonylchlorid zu gewinnen, Schmelzpunkt > 300°. ,
(b) Das obige SuIfonylchlorid (6,5 g) und wäßriges Methylamin (30 M%/V; 220 rnl) wurden 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der resultierende Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Dichlormathan/denaturiertem Industriealkohol 1:1 auskristallisiert. Das Produkt wurde gesammelt und auf Wasser (200 ml) und Dichlormethan (200 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus denaturiertem Industriealkohol auskristallisiert und ergab die neuartige Verbindung 7-Chlor-l,N:-dimethyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-sulfonamid, Schmelzpunkt 220 bis 223°.
- 16 Seispiel 5
(a) l,7-Dimethyl-4~chinolon (4,31 g) wurde 2,5 Stunden lang mit Chlorsulfonsäure (11,95 ml) bei 140 gerührt, danach auf Raumtemperatur gekühlt und vorsichtig in Eiswasser (1 Liter) gegossen. Der resultierende weiße Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, so daß die neuartige Ver bindung 1,7-Dimethyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-sulfonylchlorid gewonnen wurde, Schmelzpunkt >300 .
(b) Das obige Sulfonylchlorid (3,43 g) wurde zu einer Lösung von Methylamin in Ethanol (33 M,%/M; 150 ml) gegeben und 25 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf Wasser (500 ml) und Dichlormethan (500 ml) aufgeteilt. Die Dichlormethanschicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das resultierende feste Produkt wurde aus denaturiertem Industriealkohol auskristallisiert und ergab die neuartige Verbindung 1,7,N-Trimethy1-4-oxo-l^-Dihydrochinolin-S-sulfonamid, Schmelzpunkt 237 bis 240°.
Seispiel 6
(a) Oodmethan (11,6 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von 7~Fluor-4-hydrochinolin (25 g) und wasserfreiem Kaliumcar bonat (21,7 g) in Dimethylformamid (120 ml) gegeben, und das Rühren wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Es wurden weitere Mengen von Oodmethan (5,8 ml) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (10,85 g) zugegeben, und das Gemisch wurde weitere 2,5 Stunden lang bei 40° gerührt. Das Gemisch wurde anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und in Wasser (750 ml) gegossen. Das feste Produkt'wurde gesammelt und aus Wasser auskristallisiert, so daß 7-Fluor-l-methyl-4-chinolon gewonnen wurde, Schmelzpunkt 145 bis 149°.
- 17 -
(b) Das obige Chinolon (5,59 g) und Chlorsulfonsäure (15,3 ml) wurden 2 Stunden lang unter Erwärmung auf 140 gerührt, worauf Abkühlung auf Raumtemperatur und vorsichtiges Eingießen in Eiswasser (400 ml) folgten. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um die neuartige Verbindung 7-Fluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-sul.fonylchlorid zu gewinnen, Schmelzpunkt 194 bis 196°.
(c) Das obige Sulfonylchlorid (2,51 g) wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur mit einer Lösung von Methylamin in Ethanol (33 M."£/M; 120 ml) gerührt und anschließend zu Wasser (300 ml) gegeben und mit Dichlormethan (3 χ 500 ml) extrahiert. Die zusammengenommenen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Gewinnung eines festen Produktes eingedampft. Das feste Produkt wurde dann durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie über Silicagel unter Eluierung mit Ethylacetat gereinigt. Das nach der Verdampfung des Ethylacetats erzeugte Produkt wurde aus Methanol auskristallisiert und ergab die neuartige Verbindung 7-Fluor-l,,N-dimethyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-sulfonamid, Schmelzpunkt 255 bis 257°.
(a) l-Methyl-4-oxo-7-trifluormethyl-l^-dihydrochinolin-S-carbonsäure (13 g), Dibutylphthalat (125 ml) und Kupferpulver (1,25 g) wurden 5 Minuten lang unter Erhitzen auf 305° gerührt, Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtrieVt. Chlorwasserstoffgas wurde 30 Minuten lang in das eisgekühlte Filtrat eingeblasen. Der resultierende Feststoff wurde gesammelt und getrocknet. Das Produkt wurde durch Kochen mit Isopropylalkohol (100 ml) gereinigt, das Produkt wurde auf Raumtemperatur gekühlt und die neuartige Verbindung l-Methyl-7-trifluormethyl-4-chinolonhydrochlorid wurde gesammalt, Schmelzpunkt 212 bis 219° (Zersetzung).
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(b) Das obige Chinolonhydrochlorid (11,5 g) und Chlorsulfonsäure (60 ml) wurden 4 Stunden lang unter Erhitzen auf 120 bis 130° gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend auf Raumtemperatur gekühlt und vorsichtig in Eisvvasser (400 ml), gegossen. Das feste Produkt wurde gesammelt, mit Wasser (100 ml) gewaschen und getrocknet, um die neuartige Verbindung 1-Met 1^/1-4-0X0-7-trifluormethy1-1,4-dihydrochinolin-3-sulfonylchlorid zu gewinnen, Schmelzpunkt 262 bis 265°.
(c) Das obige Sulfonylchlorid (8 g) wurde zu einer Lösung von Methylamin in Ethanol (33 M.%/M; 150 ml) gegeben und 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der resultierende Feststoff wurde gesammelt und mit Wasser (50 ml) gerührt. Das Produkt wurde gesammelt und anschließend aus denaturiertem Industriealkohol unter Heißfiltration auskristallisiert,um die neuartige Verbindung l,£J-Dimethyl-4-oxo-7-trifluorraethyll,4-dihydrochinolin-4-sulfonamid zu gev/innen, Schmelzpunkt 218 bis 219°.
Seispiel 8.
(a) Oodmethan (6,9 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von 6-Fluor-4-hydroxychinolin (16,3 g) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (15,2 g) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) bei Umgebungstemperatur gegeben, und das Rühren wurde 18 Stun den lang fortgesetzt. Es wurden mehr Oodmethan (1,8 ml) und wasserfreies Kaliumcarbonat (3,8 g) zugesetzt, und das Rühren wurde 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Konzentriertes wäßriges Ammoniak (Dichte 0,88; 100 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser (200 ml) behandelt und mit Dichlor methan (2 χ 400 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylace tat auskristallisiert, um die neuartige Verbindung 5-Fluorl-methyl-4-chinolon zu gewinnen, Schmelzpunkt 88 bis 89°.
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(b) In einer ähnlichen Weise wie der in 3eispiel 6(b) beschriebenen wurde das obige Chinolon mit Chlorsulfonsäure umgesetzt, um die neuartige Verbindung ö-Fluor-l-methyl—4-oxo-1^-dihydrochinolin-S-sulfonylchlorid zu gewinnen, Schmelzpunkt >300°.
(c) In einer ähnlichen Weise wie der in Beispiel 6(c) beschriebenen wurde das obige SuIfonylchlorid mit Methylamin in Ethanol umgesetzt. Das Produkt wurde durch Aufteilung zwischen Wasser und Dichlormethan isoliert. Dadurch wurde die neuartige Verbindung 6-Fluor-l,_N-d im et hy 1-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-sulfonamid gewonnen, Schmelzpunkt 284 bis 285° (Zersetzung) .
Ein Gemisch von y-Chlor-l-methyl^-oxo-l^-dihydrochinolin-S-sulfonylchlorid (7,3 g) und Oimethylamin (33 M.fo/M; Lösung in denaturiertem Industriealkohol; 150 ml) wurde 72 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Präzipitat und der Rückstand von der Eindampfung des Filtrats wurden zusammengenommen und aus denaturiertem Indusiriealkohoi auskristallisiert, Das Produkt wurde-unter WasseT gemahlen, gesammelt und getrocknet und ergab die neuartige Verbindung 7-Chlor-l,Ni,]\[-trimethyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-sulfonamid, Schmelzpunkt 207 bis 209°.
Seispiel 10
l-Methyl-4-oxo-7-trifluormethyl-1^-dihydrochinolin-S-sulfonylchlorid (12,4 g) wurde zu einer gerührten Lösung von Dimethylamin in denaturiertem Industriealkohol (33 M.%/M; 230 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 27 Stunden lang auf Umgebungstemperatur gehalten. Das Gemisch wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde aus denaturiertem Industriealkohol unter Verwendung von Holzkohle rekristallisiert, um die neuartige Verbindung l,j\l,iN-trimethyl-4-oxo-7-
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trifluormethyl-l^-dihydrochinolin-S-sulfonamid zu gewinnen, Schmelzpunkt 221 bis 223°.
Seispiel 11
(a) 7-Chlor-1-methy1-4-oxo-1,4~dihydrochinolin-3-sulfonylchlorid (9,2 g) wurde portionsweise zu einer gerührten Lösung von Senzylamin (10,5 ml) in absolut.em Alkohol (300 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 24 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt, anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus denaturiertem Industriealkohol auskristallisiert und ergab die neuartige Verbindung jM-Benzyl-7-chlor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-sulfonam-id> Schmelzpunkt 203 bis 210°.
(b) Das obige N-Benzylsulfonamid (2,4 g) wurde zu einer auf einem Dampfbad erhitzten Methansulfonsäure (25 ml) gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren 10 Minuten lang erhitzt, auf Eis (150 g) gegossen und mit gesättigtem wäßrigem Natriumhvdrogencarbonat neutralisiert,. Das resultierende feste Produkt wurde gesammelt, getrocknet und aus denaturiertem Industriealkohcd auskristallisiert und ergab die neuartige Verbindung 7-Chlo r-l-rne thy 1-4-oxo -1,4-dihyd roch inolin-3-s u 1-fonamid, Schmelzpunkt 235 bis 237°.
(a) Zu einer gerührten Lösung von I^-Methylmethansulfonamid (13,6 g) in trockenem Tetrahydrofuran (160 ml) wurde unter Argon bei -70 bis -60 eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (2,5 M; 100 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei -78° eine Stunde lang gerührt, und eine Lösung von f4ethyl-2-amino-3,4, 5-trimethoxybenzoat (10 g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde bei -70° bis -60° zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang gerührt, wobei die Temperatur in dieser Zeit auf 10° anstieg. Das Gemisch wurde auf Eis (500 g) gegossen, mit 5N KCl auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und anschließend mit ge-
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sättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat bis auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert. Das feste Produkt wurde in Dichlormethan (3 χ 500 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und eingedampft, so daß ein Rückstand zurückblieb. Dieser Rückstand wurde mit Ether trituriert und ergab einen Feststoff, der gesammelt, getrocknet und aus Ethylacetat auskristallisiert wurde, um die neuartige Verbindung l-(2-Amino-3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-(iN-methyisulfamoyl)ethanon zu gewinnen. Schmelzpunkt 125 bis 127°.
(b) Ein Gemisch aus dem obigen Ethanon (7,41 g) und Triethylorthoformiat (150 ml) wurde gerührt und bis zum Sieden erhitzt. Es wurde Eisessig (1 ml) zugegeben, und das gerührte Gemisch wurde 50 Minuten lang am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Das feste Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, so daß die neuartige Verbindung 4-Hydroxy-ö^.S-trimethoxy-jN-methylchinolin-S-sulfonamid gewonnen wurde, Schmelzpunkt 254 bis 255°.
(c) Ein Gemisch aus dem obigen Sulfonamid (6,1 g), wasserfreiem Kaliumcarbonat (1,28 g), trockenem Dimethylformamid (100 ml) und Oodmethan (1,16 ml) wurde .18 Stunden lang gerührt und auf 40° erhitzt, 72 Stunden lang bei Umgebungstemperatur stehen gelassen, und 6 Stunden lang auf 40° erhitzt. Es wurden weiteres Oodmethan (0,58 ml) und Kaliumcarbonat (0,64 g) zugesetzt, und das Gemisch wurde 48 Stunden lang bei 40° gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft, so·daß ein Rückstand zurückblieb, der mit siedendem denaturiertem Induatriealkohol (250 ml) extrahiert wurde. Der Extrakt wurde zur Gewinnung eines Präzipitats gekühlt, das aus denaturiertem Industriealkohol rekristallisiert wurde und die neuartige Verbindung 6,7,8-Trimethoxy-l#iN-dimethyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-sulfonamid ergab, Schmelzpunkt 1S4 bis 186°.
'JA ο π -1 Λ - 22 -
Seispiel 13
(a) In einer ähnlichen Weise wie der in Beispiel I2(a) beschriebenen wurde ^-Methylmethansulfonamid mit N-3utyllithium umgesetzt, und das Produkt wurde mit Ethyl 2-amino-5-methoxybenzoat zur Gewinnung der neuartigen Verbindung l-(2-Amino-5-methoxyphenyl)-2-(j^-methylsulfamoyl)ethanon umgesetzt, Schmelzpunkt 117 bis 113°.
(b) In einer ähnlichen Weise wie der in Beispiel 12(b) beschriebenen wurde das obige Ethanon mit Triethylorthoformiat umgesetzt, so daS die neuartige Verbindung 4-Hydroxy-6-methoxy-iN-methylchinolin-3-sulfonamid gewonnen wurde, Schmelzpunkt 293 bis 294°.
(c) Ein Gemisch von dem obigen Sulfonamid (1,96 g), wasserfreiem Kaliumcarbonat (0,68 g) und trockenem Dimethylformamid (50 ml) wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt, üodmethan (0,6 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 4,5 Stunden lang bei 40? gerührt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde konzentriertes wäßriges Ammoniak (Dichte 0,88; 2 ml) zugesetzt und das Rühren 30 Minuten lang fortgesetzt. Das Gemisch wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit denaturiertem Industriealkohol (50 ml) 30 Minuten lang gekocht. Das unlösliche Material wurde gesammelt, mit Wasser und denaturiertem Industriealkohol gewaschen und getrocknet, so daß die neuartige Verbindung 6-Me thoxy-l,N:-diroe thy 1-4-oxo- l,4-dihydrochinolin-3-sulf onamid gewonnen wurde, Schmelzpunkt 262 bis 254°.
Seispiel 14
(a) In einer ähnlichen Weise wie der in Beispiel 12(a) beschriebenen wurde ^,NJ-Dimethylmethansulfonamid mit n-3utyllithium umgesetzt, und das Produkt wurde mit Ethyl 2-amino-5-methoxybenzoat umgesetzt, um die neuartige Verbindung l-(2-
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Amino-5-methoxyphenyl)-2- (_N ,fj-dimethyls'ulf amoyl) ethanon zu gewinnen, Schmelzpunkt 193 bis 200°.
(b) In einer ähnlichen Weise wie der in Baispiel 12(b) beschriebenen wurde das obige Ethanon mit Triethylorthoformiat umgesetzt, um die neuartige Verbindung 4-Hydroxy-6-methoxy- _N,_N-dimethylchinolin-3-sulfonamid zu gewinnen, Schmelzpunkt >300°.
(c) In einer ähnlichen Weise wie der in Beispiel 13(c) beschriebenen wurde das obige Sulfonamid 15,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur mit Oodmethan methyliert, um die neuartige Verbindung 6-Methoxy-l,_N,_N-trimethyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-sulfonamid zu gewinnen, Schmelzpunkt 199 bis 201 (aus denaturiertem Industriealkohol).
Seispiel 15
(a) Zu einer gerührten Lösung von Chloralhydrat (123,5 g) in Wasser (1550 ml) wurde eine Lösung von wasserfreiem Natriumsulfat (500 g) in Wasser (640 ml) gegeben, worauf Natriumsulfatdecahydrat (644 g) folgte. Eine Lösung von 4-Methoxy-3-methylanilin (94 g) in einem Gemisch von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (59 ml) und Wasser (400 ml) wurde anschließend zugesetzt, worauf eine Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (151 g) in Wasser (690 ml) folgte. Das Gemisch wurde 5 Minuten lang gekocht, und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das feste Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um die neuartige Verbindung H-(4-Methoxy-3-methylphenyl)-2-hydroxyiminoacetamid zu gewinnen, Schmelzpunkt 163 bis 165°.
(b) Das obige Acetamid (50 g) wurde portionsweise im Laufe von 45 Minuten zu konzentrierter Schwefelsäure (130 ml) gegeben, wobei die Temperatur auf 65 bis 70° gehalten wurde. Das Gemisch wurde weitere 10 Minuten lang gerührt und auf Eis (1 kg) gegossen. Das faste Produkt wurde gesammelt, mit Wasser
gewaschen und getrocknet, um die neuartige Verbindung 5-Methoxy-6-methyl-l-H_-indol-2,3-dion, vermischt mit etwas 5-Methoxy-4-[i)ethyl-l-fH-indol-2,3-dion zu gewinnen, Schmelzpunkt des Gemischs 182 bis 184°.
(c) Wasserstoffperoxid (100 Volumen, 80 ml) in Wasser (600 ml) wurde im Laufe von 1,5 Stunden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von den obigen Indol-2,3-dionen (56 g) und Natriumhydroxid (100 g) in Wasser (1800 ml) gegeben, wobei die Temperatur unter 35 gehalten wurde. Die Lösung wurde bis zu einem pH-Wert von 4 mit verdünnter Schwefelsäure (2,5 M) angesäuert. Der resultierende Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um die neuartige Verbindung 2-Amino-5-methoxy-4-methylbenzoesäure zu gewinnen, Schmelzpunkt 193 bis 196°.
(d) Ein Gemisch von der obigen Benzoesäure (31,8 g) trockenem Ethanol (500 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (10 ml) wurde 60 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Der größte Teil des Lösungsmittels wurde durch Verdampfen entfernt, und der Rückstand wurde in einen Überschuß von gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gegossen. Das Gemisch wurde mi-t Dichlormethan (3 χ 300 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und eingedampft, um ein öl zu gewinnen, das beim Stehen fest wurde und die neuartige Verbindung Ethyl 2-Amino-5-niethoxy-4-methylbenzoat ergab. Die zurückgebliebenen wäßrigen Reaktionsflüssigkeiten wurden mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bis auf einen pH-Wert von 2 angesäuert, bis zur Trockne eingedampft, und der feste Rückstand wurde mit siedendem trockenem Ethanol (2 χ 500 ml) extrahiert. Zu dem Extrakt wurde konzentrierte Schwefelsäure (20 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 60 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde in einer ähnlichen Weise wie das oben beschriebene weiterverarbeitet und ergab eine weitere Menge von Ethyl 2-amino-5-methoxy-4-methylbenzoat, Schmelzpunkt 60 bis 62°.
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(e) In einer ähnlichen Weise wie der in Seispiel 12(a) beschriebenen wurde iN,_N-Dimethylmethansulfonamid mit n-3utyllithium umgesetzt, und das Produkt wurde mit dem obigen Benzoatester umgesetzt, um die neuartige Verbindung l-(2-Amino-5-methoxy-4-methylphenyl)-2-(jM,rJ-diriiethylsulfamoyl)ethanon zu gewinnen, Schmelzpunkt 228 bis 230° (Zersetzung) (aus denaturiertem Industriealkohol/Ethylacetat/Dichlormethan 1:1:1).
(f) In einer ähnlichen Weise wie der in Beispiel 12(b) beschriebenen wurde das obige Ethanon mit Triethylorthoformiat umgesetzt, um die neuartige Verbindung 4-Hydroxy-6-methoxyy.J^JM-trimethylchinolin-S-sulfonamid zu gewinnen, Schmelzpunkt 295 bis 297°.
(g) In einer ähnlichen IVeise wie der in Beispiel 13(c) beschriebenen wurde das obige Sulfonamid mit Dodmethan bei Umgebungstemperatur methyliert, um die neuartige Verbindung 6-Me thoxy-l,7,j\I, _N-t et ramethy 1-4-oxo-1,4-dihyd roch inolin-3-sulfonamid zu gewinnen, Schmelzpunkt 232 bis 233° (aus denaturiertem Industriealkohol).
(a) Ein Gemisch von Ethyl 7-chlor-6-fluor-4-hydroxychinolin-3-carboxylat (67 g), Natriumhydroxid (12 g). Wasser (350 ml) und denaturiertem Industriealkohol (175 ml) wurde 65 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Das resultierende Präzipitat wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um die neuartige Verbindung 7-Chlor-6-fluor-4-hydroxychinolin-3-carbonsäure zu gewinnen, Schmelzpunkt 263 bis 265° (Zersetzung).
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(b) Die obige Carbonsäure (10,0 g) wurde unter Argon und Rühren zum Kondensieren erhitzt, bis die Entwicklung von Kohlendioxid aufgehört hatte (10 Minuten). Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Das feste Produkt wurde mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, um die neuartige Verbindung 7-Chlor-6-fluor-4-hydroxychinolin zu gewinnen, Schmelzpunkt
(c) Ein Gemisch von dem obigen 4-Hydroxychinolin (38,5 g), Kaliumhydroxid (31 g) und Wasser (500 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt, und Dimethylsulfat (35 ml) wurde im Laufe von 10 Minuten tropfenweise zugegeben. Nach einer Rührzeit von 4 Stunden wurde weiteres Dimethylsulfat (10 ml) zugesetzt, und das Rühren wurde weitere 15 Stunden lang fortgesetzt. Es wurde konzentriertes wäßriges Ammoniak (Dichte 0,88; 100 ml) zugegeben und das Rühren 1 Stunde lang fortgesetzt. Das feste Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Ethylacetat, das eine Spur denaturierten Industriealkohol enthielt, auskristallisiert, um die neuartige Verbindung 7-Chlor-6-fluor-l-methyl-4-chinolon zu erhalten, Schmelzpunkt 227 bis 228° (Zersetzung).
(d) In einer ähnlichen Weise wie der in Beispiel 4(a) beschriebenen wurde das obige Chinolon (10,0 g) mit Chlorsulfonsäure (25 ml) 1 Stunde lang bei 140° umgesetzt, um die neuartige Verbindung 7-Chlor-6-fluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydroxychinolin-3-sulfonylchlorid zu gewinnen, Schmelzpunkt >300°.
(e) Das obige Sulfonylchlorid (8,55 g) wurde im Laufe von
15 Minuten portionsweise bei 0 bis 5° zu einer gerührten Lösung von Methylamin in Ethanol (33 %tg; 200 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang gerührt, danach zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser gerührt, filtriert, mit weiterem Wasser gewaschen, getrocknet, aus denaturiertem Industriealko'nol/Ethylacetat 1:1 auskristallisiert und aus denaturiertem Industriealkohol/Wasser 9:1 rekristallisiert,
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um die neuartige Verbindung 7-Chlor-6-fluor-1 ,jM-dimethyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-sulfonamid zu gewinnen, Schmelzpunkt 235 bis 235°.
(a) In einer ähnlichen Weise wie der in Beispiel 12(a) beschriebenen wurde j^.j^-Dimethylmethansulfonamid mit N-3utyllithium umgesetzt und das Produkt mit Ethyl 2-Amino-4-chlor-5-methoxybenzoat umgesetzt, um die neuartige Verbindung l-(2-Amino-4-chlor-5-methoxyphenyl)-2-^,_N-dimethylsulfamoyl)ethanon zu gewinnen, Schmelzpunkt 59 bis 52 .
(b) In einer ähnlichen Weise wie der in Beispiel 12(b) beschriebenen wurde das obige Ethanon mit Triethylorthoformiat umgesetzt, um die neuartige Verbindung 7-Chlor-4-hydroxy-6-methoxy-^^J-dimethyichinolin-S-sulfonamid zu gewinnen, Schmelzpunkt 315 bis 318°.
(c) In einer ähnlichen Weise wie der in Beispiel 13(c) beschriebenen wurde das obige 4-Hydroxychinolin bei Umgebungstemperatur mit Oodmethan methyliert, um die neuartige Verbin- > dung 7-Chlo r-5-methoxy-l,_N#iN-1 rime thy 1-4-0 xo-1,4-dihydrochinolin-3-sulfonamid zu gewinnen, Schmelzpunkt 133 bis 135 (Zersetzung) (aus Methanol).
3eispiel 18
7-Chlor-6-fluor-1-methy1-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-sulfonylchlorid (8,73 g) wurde zu einer gerührten Lösung von Dimethylamin in Ethanol (33 /Oig; 170 ml) bei Umgebungstemperatur gegeben. Das Gemisch wurde 70 Stunden lang gerührt und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser (50 ml) 30 Minuten lang gerührt. Das feste Produkt wurde gesammelt, getrocknet und aus denaturiertem Industriealkohol auskristallisiert, um die neuartige Verbindung 7-Chlor-
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6-f luo r- Ii1Nj1N-1 rime thy l-4-oxo-l,4-dxhycirochinolin-3-sul fön amid zu gewinnen, Schmelzpunkt 219 bis 221° (Zersetzung).
(a) in einer ähnlichen Weise wie der in Beispiel 12(a) beschriebenen wurde iN-Methylmethansulfonamid mit n-Butyllithium umgesetzt und das Produkt mit Methyl 4-fluor-2-methylaminobenzoat umgesetzt, um die neuartige Verbindung l-(4-Fluor-2-methylaminophenyl)-2-(£J-methylsuifamoyl)ethanon zu gewinnen, Schmelzpunkt 140 bis 142°.
(b) Ein Gemisch von dem obigen Ethanon (5,0 g), Paraformaldehyd (0,58 g) und Eisessig (100 ml) wurde 4 Stunden lang unter · Rückfluß gekocht. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft, und es wurde gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat (30 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 χ 50 ml) extrahiert. Die zusammengenommenen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und ergaben einen festen Rückstand, der mit Diethylether (50 ml) trituriert wurde. Das Produkt wurde gesammelt und getrocknet und ergab die neuartige Verbindung 7-Fluor-l,H- dimethyl-4-oxo-l,2,3,4-1etrahydrochinolin-3-sulfonamid, Schmelzpunkt 134 bis 136°.
Ein Gemisch von l-(4-Fluor-2-methylaminophenyl)-2-(_N-methylsulfamoyl)ethanon (6,0 g) und Triethylorthoacetat (50 ml) wurde unter Rühren 20 Stunden lang auf 120° erhitzt und anschließend 16 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampt. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan/Methanol 4:1 (30 ml) extrahiert, wodurch ein Rückstand von Produkt zurückblieb (Posten 1). Mehr Produkt (Posten 2) wurde von dem Extrakt durch Schnellchromatographie (beschrieben in D. Org. Chem. 43, 2923-5 (1978)) über einem unter dem Handelsnamen Kiesel-
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gel 60 (Teilchengröße 0,040 bis 0,053 mm) von Merck in Darmstadt, West-Deutschland verkauften Silicagel unter Verwendung von Dichelormethan/Methanol 4:1 als das Eluierungsmittel gewonnen. Die beiden Posten von Produkt wurden zusammengenommen und aus Methanol/Oiethylether 1:3 auskristallisiert und ergaben die neuartige Verbindung 7-Fluor-l,2,<N-trimethyl~4-oxol,4-dihydrochinolin-3-sulfonamid, Schmelzpunkt 184°.
(a) In einer ähnlichen vVeise wie -der in Seispiel 12(a) beschriebenen wurde ^,jM-D'imethylmethansulfonamid mit n-Butyllithium umgesetzt, und das Produkt wurde mit Methyl 4-fluor-2-methylaminobenzoat umgesetzt, um die neuartige Verbindung l-(4-Fluor-2-rnethylaminophenyl)-2-(iN,jM-dimethylsulfamoyl)ethanon zu erhalten, Schmelzpunkt 120 bis 124 .
(b) Ein Gemisch des von dem obigen Ethanon (3 g) und Triethylorthoacetat (27 ml) wurde 48 Stunden lang unter Rückfluß gekocht und anschließend auf Umgebungstemperatur gekühlt. Das feste Produkt wurde gesammelt und aus denaturiertem Industriealkohol rekristallisiert, um die neuartige Verbindung 7-Fluor-1,2,]^, £J-1 et ram et hy 1-4-oxo-l, 4.-dihydrochinolin-3-su If onamid
zu erhalten, Schmelzpunkt 244 bis 247,5°.
Zur Herstellung von Kapseln werden 100 Masseteile aktive Verbindung und 250 Masseteile Lactose zerkrümelt und vermischt. Die Mischung wird in harte Gelatinekapseln gefüllt, wobei jede Kapsel 100 mg aktive Verbindung enthält.
Seispiel 23
Tabletten werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
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Masseteile
Aktive Verbindung 100
Lactose 100
Maisstärke 22
Polyvinylpyrrolidon 10
Magnesiumstearat 3
Die aktive Verbindung, die Lactose und ein Teil der Stärke werden zerkrümelt, vermischt und die resultierende Mischung mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidons in Ethanol granuliert. Das trockene Granulat wird mit dem Magnesxumstearat und dem Rest der Stärke vermischt. Die Mischung wird anschließend in einer Tablettiermaschine gepreßt, um Tabletten herzustellen, die 100 mg aktive Verbindung enthalten.
Tabletten werden nach der Verfahrensweise von Beispiel 23 hergestellt. Die Tabletten werden in einer herkömmlichen Weise mit einer Lösung von 20 % Celluloseacetatphthalat und 3 % Diethylphthalat in Ethanol/Dichlormethan 1:1 enterisch beschichtet.
Zur Herstellung von Suppositorien werden Γ00 Masseteile aktive Verbindung in 1300 Masseteile Trigylcerid-Suppositoriengrundlage eingemischt und die Mischung wird zu Suppositorien geformt, von denen jedes 100 mg aktive Verbindung enthält.
Claims (9)
- ζ 4- 31 -Erfindunqsanspruch;
1. Verfahren zur Herstellung eines Chinolons der Formel Iworin X der Rest eines wahlweise substituierten Benzenringes ' ist; R niederes Alkyl ist, R-, Wasserstoff oder niederes Alkyl ist; R1 und R„, die gleich oder unterschiedlich sein können, Wasserstoff, niederes Alkyl sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der wahlweise ein weiteres Heteroatom enthält, das unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt und wahlweise durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen substituiert ist; und die gestrichelte Linie zwischen den Positionen 2 und 3 der Chinolonkerne eine wahlweise Bindung darstellt, vorausgesetzt, daß, wenn die gestrichelte Linie eine Bindung darstellt, R Methyl ist, R- und R, Wasserstoff sind; und(a) wenn R2 Wasserstoff ist, der kondensierte Benz-Ring des 4-Chinolonkernes einen oder mehrere andere Substituenten als 6,7-Dimethoxy trägt; und(b) wenn R- Methyl ist, der kondensierte Benz-Ring dann mindestens einen Substituenten trägt, gekennzeichnet dadurch,(a) ein Sulfonylchlorid der Formel III- 32 -24Illmit einem Amin der Formel R1R2MH umgesetzt wird, um eine Verbindung der Formel I zu gewinnen, in der die wahlweise 2,3-Bindung vorhanden ist und R, Wasserstoff ist, oder(O) eine Verbindung der Formel VACOCH2SO2NR1R2NHRVAmit einem Tri(niederem alkyl)orthoalkanoat der Formel R3C (ORg)3, worin Rq niederes Alkyl ist, umgesetzt wird, um eine Verbindung der Formel I, worin die wahlweise 2,3-3indung vorhanden ist, zu gewinnen, oder(c) eine Verbindung der Formel XOH/^Y^ialkyliert wird, um eine Verbindung der Formel I, worin die wahlweise 2,3-Bindung vorhanden ist und R3 Wasserstoff ist zu gewinnen·, oder(d) eine Verbindung der Formel XI- 33 -10XIworin R10 Wasserstoff oder niederes Alkyl ist oder R10 und R11 3enzyl oder substituiertes Benzyl ist, das zur Debenzylie· rung in der Lage ist, dabenzyliert wird, um eine Verbindung der Formel I, worin R. Wasserstoff oder niederes Alkyl ist und Rp Wasserstoff ist, zu gewinnen, oder(e) eine Verbindung der Formel I, worin R und R2 Wasserstoff sind oder R1 Wasserstoff ist und Rp niederes Alkyl ist, alkyliert wird, um die entsprechende Verbindung der Formel I, worin R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl ist und Rp niederes Alkyl ist, zu gewinnen, oder(f) eine Verbindung der Formel VACOCH2SO2NR1RNHRVAmit einem Aldehyd der Formel R3CHO oder einem Oi(niederem alkyl)acetal davon umgesetzt wird, um eine Verbindung der Formel I, worin die wahlweise 2,3-Bindung fehlt, zu gewinnen, oder(g) eine Verbindung der Formel I, worin die wahlweise 2,3-Bindung fehlt, oxydiert wird, um die entsprechende Verbindung der Formel I,worin die wahlweise 2,3-Bindung vorhanden ist, zu gewinnen.- 34 - - 2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet -dadurch, daß die Verbindung von Formel I die Formel HA hatHAworin die gestrichelte Linie eine wahlweise Bindung darstellt, R Methyl ist; R, Wasserstoff oder Methyl ist; R. Wasserstoff oder Methyl ist; R0 Methyl ist; R. IVasserstoff, niederes Alkoxy oder Halogen ist; und R_ Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen oder fluoriertes niederes Alkyl ist.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung einer Verbindung der Formel HA, worin die wahlweise 2,3-3indung vorhanden ist, R7 Wasserstoff ist und R, R., R2, R. und R5 die in Anspruch 2 erläuterte Bedeutung haben, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel IHAIHAmit.einem Amin der-Formel R.RONH umgesetzt wird.
- 4. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung einer Verbindung der Formel HA, worin die wahlweise 2,3-3indung vorhanden ist, R.. Vi/asserstoff ist und R, R., R0, R- und Rc die in Anspruch 2 erläuterte Bedeutung haben, gekannzeichnet dadurch, da3 eine Verbindung der Formel V3J r^- 35 -VBmit einem Tri(niederem alkyl)orthoformiat umgesetzt wird.
- 5. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung einer Verbindung der Formel HA1 worin die wahlweise 2,3-Bindung vorhanden ist, R, Wasserstoff ist und R, R1, R2, R. und R5 die in Anspruch 2 erläuterte Bedeutung haben, gekennzeichnet dadurch, daß e-ine Verbindung der Formel XA<Aalkyliert wird.
- 5. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung einer Verbindung der Formel HA, worin die wahlweise Bindung vorhanden ist, R Methyl ist, R3 Vv'asserstoff ist, R1 Wasserstoff oder Methyl ist, R2 Wasserstoff ist und R. und R5 die in Anspruch 2 erläuterte Bedeutung haben, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel XIAf^^S SO0NXIAM-CH-ά. --# "J V I- 35 -worin R10 Wasserstoff oder Methyl ist oder R.q und R.. Benzyl oder substituiertes Benzyl ist, das zur Debenzylierung in der Lage ist, debenzyliert wird.
- 7. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung einer Verbindung der Formel HA, worin die wahlweise 2,3-3indung fehlt, R, Wasserstoff ist und R, R.,, R2, R4 und R5 die in Anspruch erläuterte Bedeutung haben, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel V3COCH2SO2NR1R2VB NHCH3mit Formaldehyd umgesetzt wird.
- 8. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung einer Verbindung der Formel HA, worin die wahlweise Bindung vorhanden ist, R_ Wasserstoff ist und R, R1, R2, R. und R1- die in Anspruch 2 erläuterte Bedeutung haben, gekennzeichnet dadurch, daS die entsprechende Verbindung der Formel HA, worin die Doppelbindung fehlt, oxydiert wird.
- 9. Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei der Verbindung der Formel I um 7-Chlor-l,_N-dimethyl-4-oxo~l,4-dihydrochinolin-3-sulfonamid handelt.
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