DE3005709C2 - - Google Patents

Info

Publication number
DE3005709C2
DE3005709C2 DE3005709A DE3005709A DE3005709C2 DE 3005709 C2 DE3005709 C2 DE 3005709C2 DE 3005709 A DE3005709 A DE 3005709A DE 3005709 A DE3005709 A DE 3005709A DE 3005709 C2 DE3005709 C2 DE 3005709C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
benzoylindole
indole
general formula
lower alkyl
benzoyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE3005709A
Other languages
English (en)
Other versions
DE3005709A1 (de
Inventor
Young Sek Lo
David Allan Walsh
William John Richmond Va. Us Welstead Jun.
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth LLC
Original Assignee
AH Robins Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AH Robins Co Inc filed Critical AH Robins Co Inc
Publication of DE3005709A1 publication Critical patent/DE3005709A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3005709C2 publication Critical patent/DE3005709C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
Die Schritte zur Herstellung der 7-Acylindolin-2-one haben die folgende Reihenfolge:
  • 1. Ein Indolin wird mit einem Nitril in Gegenwart von Bortrichlorid und Aluminiumtrichlorid zu 7-Acylindolin acyliert;
  • 2. Das 7-Acylindolin wird zu einem 7-Acylindol dehydriert;
  • 3. Das 7-Acylindol wird zu einem 7-Acyl-3-halogenindol halogeniert;
  • 4. Das 7-Acyl-3-halogenindol wird mit Phosphorsäure zu einem 7-Acylindolin-2-on hydrolysiert. Werden 7-Acylindolin-2-one hergestellt, bei denen R² nicht Wasserstoff ist, dann ist es notwendig, das in Schritt 1 erhaltene 7-Acylindolin zu alkylieren, vorzugsweise mit Natriumhydrid und Niedrigalkylhalogenid oder Benzylhalogenid, bevor die Dehydrierung des 7-Acylindolin gemäß Schritt 2 vorgenommen wird.
Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten 7-Acylindolin- 2-one sind brauchbar für die Herstellung von 2-Amino- 3-acylphenylessigsäuren, sowie von deren Estern, Salzen und Hydraten. Das neue erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise für die Herstellung von 7-Benzoylindolin-2-onen verwendet. Die 7-Benzoylindolin-2-one sind Zwischenstufen auf einem neuen Weg zur Herstellung von 2-Amino-3-benzoylphenylessigsäuren, wobei als Ausgangsprodukt Indolin oder 4-, 5- oder 6-substituierte Indoline verwendet werden. Die Reaktionsfolge bei diesem Verfahren ist Indoline → 7-Benzoylindoline → 7-Benzoylindole → 7-Benzoyl-3-halogenindole → 7-Benzoylindolin-2-one → 2-Amino-3-benzoylphenylessigsäuren. Die 2-Amino-3-benzoylphenylessigsäuren sind in den US-PS 40 45 576 und 41 26 635 beschrieben. Diese Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und sind als pharmazeutische Mittel brauchbar. Sie zeigen vor allem eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirkung.
In den US-PS 40 45 576 und 41 26 635 werden Verfahren zur Herstellung von 7-Benzoylindolin-2-onen beschrieben. In einem der Verfahren wird 1-Aminoindolin-2-on mit einem Phenylaceton zu 1-(α-Methylphenäthylindenimino)-indolin-2-on umgesetzt, das in äthanolischem Chlorwasserstoff zu einem Äthyl-α-(2- methyl-3-phenylindol-7-yl)-acetat cyclisiert wird. Dieser Indolylester wird mit Ozon in Essigsäurelösung behandelt und ergibt ein Äthyl-2-acetamido-3-benzoylphenylacetat, das in verdünnter Mineralsäure zu einem 7-Benzoylindolin-2-on hydrolysiert und cyclisiert wird.
Wahlweise kann gemäß den in diesen Patentschriften beschriebenen Verfahren ein Äthyl-α-(2-methyl-3-phenylindol-7-yl)- acetat in wäßriger basischer Lösung zu einer α-(2-Methyl-3- phenylindol-7-yl)-essigsäure hydrolysiert werden, die mit Ozon in Essigsäurelösung behandelt wird und 2-Acetamido-3- benzoylphenylessigsäure ergibt. Die Säure wird in verdünnter Säure zu dem 7-Benzoyl-indolin-2-on hydrolysiert und cyclisiert.
In der US-PS 38 97 451 wird auch ein Verfahren zur Herstellung von Indolin-2-onen beschrieben. Bei diesem Verfahren wird N-Chloranilin mit β-Thiocarboxylsäureester zu einem Azasulfoniumsalz umgesetzt, das dann mit einer praktisch wasserfreien Base zu einem ortho-[(Thioalkyl)-(alkylthiocarbonyl)-methyl]- anilin umgesetzt wird. Dieses ortho-substituierte Anilin wird erhitzt oder angesäuert, so daß es 3-Thioalkyl-indolin-2-on bildet, das zu Indolin-2-on entschwefelt wird.
In der US-PS 39 75 531 wird die Herstellung von 7-Benzoylindolin- 2-onen beschrieben, und zwar mittels
  • a) Cyclisierung von 2-Acetamido-3-benzoylphenylessigsäure oder Äthyl-2-acetamido-3-benzoylphenylacetat oder
  • b) Umsetzung von Aminobenzophenonen mit Alkyl-α-(methylthio)- acetaten zu Alkyl-2-amino-3-benzoyl-α-(methylthio)-phenylacetaten, welche dann cyclisiert und demethylthioliert werden und die 7-Benzoylindolin-2-one ergeben.
Diese bisher bekannten Verfahren sind für die Herstellung von 7-Benzoylindolin-2-onen brauchbar. Sie ergeben jedoch entweder nur geringe Ausbeuten, oder sie müssen bei niedrigen Temperaturen durchgeführt werden, was sie für die Anwendung im Großen ungeeignet macht.
Die Erfindung betrifft neue Verfahren zur Herstellung von 7-Acylindolinen, 7-Acylindolen, 7-Acyl-3-halogen-indolen und deren Weiterverarbeitung zu 7-Acylindolin-2- onen. Die Erfindung betrifft ferner neue 7-Acylindole und 7-Acyl-3-halogen-indole.
Weitere Ziele der Erfindung sind für den Fachmann leicht ersichtlich; sie gehen aus der nachfolgenden Beschreibung der Erfindung, der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung und den dazugehörigen Beispielen hervor.
Eine Aufgabe der Erfindung wird erfüllt durch die Bereitstellung eines neuen Verfahrens zur Herstellung von 7-Acylindolin-2-onen der Formel
worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Trifluormethyl, R¹ Niedrigalkyl, Alkylphenyl, Cycloalkyl oder Aryl, und R² Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Benzyl bedeuten.
Das neue Herstellungsverfahren für 7-Acylindolin-2-one besteht aus den folgenden Schritten:
1. Ein Indolin der Formel
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, wird mit einem Nitril der Formel
R¹CN
worin R¹ die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Bortrichlorid und Aluminiumtrichlorid acyliert, so daß ein 7-Acylindolin der Formel
entsteht, worin R und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß, wenn R² nicht Wasserstoff bedeutet, das 7-Acylindolin alkyliert wird, damit man die gewünschte Substituierung am Stickstoff erhält, und zwar vorzugsweise mit Natriumhydrid und Niedrigalkylhalogenid oder Benzylhalogenid;
2. Das in Schritt 1 erhaltene 7-Acylindolinprodukt wird dehydriert, so daß ein 7-Acylindol der Formel
entsteht, worin R, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben;
3. Das in Schritt 2 erhaltene 7-Acylindolprodukt wird halogeniert, so daß ein 7-Acyl-3-halogen-indol der Formel
entsteht, worin R, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben und X Halogen bedeutet;
4. Das in Schritt 3 erhaltene 7-Acyl-3-halogen-indol-produkt wird, wie oben beschrieben, mit Phosphorsäure zu dem gewünschten 7-Acylindolin-2-on hydrolysiert.
Die obenerwähnten 2-Amino-3-acylphenylessigsäureverbindungen haben die Formel
worin R, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, und R³ Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Metallkation bedeutet. Diese Verbindungen können durch die Hydrolyse von 7-Acylindolin- 2-onen in wäßriger basischer Lösung hergestellt werden, wobei deren Salze entstehen, die dann zu der Säure angesäuert werden können. Um die Niedrigalkylester zu erhalten, wird die Säure zu einem Metallsalz umgewandelt, das dann in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Alkylhalogenid zu dem gewünschten Ester umgesetzt wird.
Die Bezeichnungen, die bei der Definition der in den Formeln verwendeten Symbole, sowie an anderen Stellen der Spezifikation verwendet werden, haben die folgenden Bedeutungen:
Die hier verwendete Bezeichnung "Niedrigalkyl" bedeutet Radikale mit gerader oder verzweigter Kette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise höchstens 4 Kohlenstoffatomen, so z. B. Gruppen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Amyl, Isoamyl und Hexyl. Die Bezeichnung "Niedrigalkoxy" hat die Formel -O-Niedrigalkyl.
Das Metallkation ist vorzugsweise Lithium, Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Aluminium, Zink oder Kupfer. Am meisten wird Natrium oder Kalium bevorzugt.
Die hier verwendete Bezeichnung "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Vorzugsweise wird Chlor oder Brom verwendet.
Die hier verwendete Bezeichnung "Aryl" bezieht sich auf das Phenylradikal oder ein Phenylradikal, das mit einem oder mehreren Radikalen substituiert ist, die nicht reaktiv sind oder anderweitig unter den Reaktionsbedingungen nicht interferieren.
Die hier verwendete Bezeichnung "Cycloalkyl" bezieht sich auf cyclische Radikale mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, so z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Methylcyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dgl.
Das mit R bezeichnete Radikal in den Formeln der mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen schließt Einfach- oder Mehrfachsubstituierung am Ring ein, wenn dies angegeben ist.
Die Reaktionsfolge des neuen erfindungsgemäßen Verfahrens kann wie folgt dargestellt werden:
Schritt 1
Das Indolin-Ausgangsmaterial wird mit einem geeigneten Nitril in Gegenwart von Bortrichlorid und Aluminiumtrichlorid unter wasserfreien Bedingungen zu 7-Acylindolin acyliert. Die Reaktion wird in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie Toluol, Benzol, Dichlormethan, Trichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Tetrachlor-Äthan, Xylol oder dgl. durchgeführt. Es werden vorzugsweise äquimolare Mengen der Reaktionsteilnehmer bei 80 bis 200°C umgesetzt.
Wird als Substituent am Stickstoff Niedrigalkyl oder Benzyl anstelle des oben dargestellten Wasserstoffs gewünscht, dann wird das 7-Acylindolin alkyliert, damit man den gewünschten Substituenten am Stickstoff erhält, und zwar vorzugsweise mit Natriumhydrid und einem Niedrigalkylhalogenid oder Benzylhalogenid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.
Die Bildung von 2-Aminophenylketonen durch Reaktionen von Anilinen und Nitrilen in Gegenwart von Bortrichlorid und Aluminiumtrichlorid wird von T. Sugasawa, et al., J. Amer. Chem. Soc. 100, 4842 (1978) beschrieben. Schritt 1 des erfindungsgemäßen Verfahrens zeigt, daß eine ortho-Substitutionsreaktion mit Unterstützung von Bortrichlorid und Aluminiumtrichlorid an polycyclischen Verbindungen wie dem erfindungsgemäßen Indolin-Ausgangsmaterial durchgeführt werden kann. Das erfindungsgemäße Indolin-Ausgangsmaterial kann leicht mit bekannten Verfahren hergestellt werden.
Schritt 2
Das in Schritt 1 erhaltene 7-Acylindolinprodukt wird dehydriert, so daß die entsprechende 7-Acylindolverbindung entsteht. Diese wie hier beschrieben hergestellte Indolderivate sind neue Verbindungen. Diese Reaktion kann ausgeführt werden durch Dehydrieren von 7-Acylindolin mit Mangandioxid oder in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie z. B. einem Edelmetall (Palladium, Ruthenium, Rhodium, Osmium, Iridium oder Platin auf Holzkohle oder Raney Nickel), in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol, Benzol, Chlorbenzol oder dergl., mit oder ohne Wasserstoffakzeptor, wie z. B. Zimtsäure, wobei die Reaktion 1 bis 100 h bei 100 bis 200°C gehalten wird.
In Schritt 2 des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das 7-Acylindolin vorzugsweise unter Verwendung von 1 bis 5 Moläquivalenten Mangandioxid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels unter Rückfluß dehydriert, wozu je nach der verwendeten Temperatur etwa 1 bis 24 h benötigt werden.
Verfahren zum Dehydrieren von Indolinderivaten zur Herstellung von Indolderivaten sind in "The Chemistry of Indoles", Richard J. Sundberg, 1970 und "Indole, Teil 1 und Teil 2", Herausgeber William J. Houlihan, 1972, beschrieben.
Katalytische Dehydrierung mittels eines Edelmetallkatalysators auf Holzkohle in einem aromatischen Lösungsmittel mit einem Wasserstoffakzeptor wurde von S. Sugasawa et al., J. Pharm. Soc. Jap. 58, 139 (1938) beschrieben. Die Oxidation von Indolinen zur Herstellung des entsprechenden Indols unter Verwendung von Mangandioxid wird von E.F. Pratt et al., J. Org. Chem. 29, 1540, 1964, dargestellt.
Schritt 3
Das in Schritt 2 erhaltene neue 7-Acylindolprodukt wird zur Herstellung neuer 7-Acyl-3-halogen-indole halogeniert. Es wird dazu ein geeignetes Halogenierungsmittel verwendet, so z. B. N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, Chlorgas, Calciumhypochlorit, Natriumhypochlorit, tert.-Butylhypochlorit, Trichlorisocyanursäure und dgl. Vorzugsweise verwendet man N-Chlorsuccinimid.
Das in einem organischen Lösungsmittel wie z. B. Methylenchlorid gelöste 7-Acylindol wird mit dem Halogenierungsmittel, vorzugsweise N-Chlorsuccinimid, in Stickstoffatmosphäre bei einer zwischen 0 und 100°C gehaltenen Temperatur etwa 3 h lang umgesetzt, bis die Halogenierungsreaktion vollständig ist.
Die oben zitierten Veröffentlichungen von Sundberg und Houlihan beschreiben ausführlich die Halogenierung von Indolderivaten mit den für das erfindungsgemäße Verfahren brauchbaren Halogenierungsmitteln. Es wird darin jedoch nicht die Halogenierung der erfindungsgemäßen 7-Acylindole dargestellt.
Schritt 4
Das in Schritt 3 erhaltene neue 7-Acyl-3-halogen-indol-Produkt wird mit Phosphorsäure hydrolysiert, während es in einem Lösungsmittel wie z. B. 2-Methoxyäthanol oder Essigsäure gelöst ist, so daß 7-Acylindolin-2-on entsteht. Diese Hydrolysereaktion wird 4 bis 24 h unter Rückfluß durchgeführt, bis die Reaktion vollständig ist.
Die obenerwähnten Publikationen von Sundberg und Houlihan beschreiben den Mechanismus der Hydrolyse von 3-Halogen-indolen zu ihren entsprechenden Indolin-2-onen. Die Verwendung von Salzsäure für eine derartige Hydrolyse wird von J.C. Powers, J. Org. Chem. 31, 2627 (1966) beschrieben, die Verwendung von Schwefelsäure von W.B. Lawson et al., J. Amer. Chem. Soc. 82, 5918 (1960).
Die Verwendung von Phosphorsäure war vor der Verwendung in dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht bekannt. Versuche, 7-Benzoylindolin-2-one aus 7-Benzoyl-3-halogen-indolen mit Hilfe von Schwefelsäure oder Salzsäure herzustellen, wie das in den oben zitierten Veröffentlichungen vorgeschlagen wird, hatten eine überlange Reaktionszeit und führten zu Produkten mit einem extrem hohen Teergehalt.
Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten 7-Acylindolin-2-one können mittels Hydrolyse zu 2-Amino-3- acylphenylessigsäuren sowie deren Estern, Salzen und Hydraten umgewandelt werden. Die 2-Amino-3-benzoylphenylessigsäureverbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und sind als pharmazeutische Mittel brauchbar.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in einer Reihe von Reaktionsschritten durchgeführt, von denen jeder wertvolle Zwischenprodukte ergibt. Diese können einzeln nach Abschluß eines einzelnen Schrittes isoliert werden, oder das Verfahren kann in kontinuierlicher Weise durchgeführt werden, wobei die 7-Acylindolin-2-one oder die 2-Amino-3-acylphenylessigsäureprodukte in einer kontinuierlichen Reaktion aus dem Indolin-Ausgangsmaterial gewonnen werden.
Die mit den in den Schritten 2 und 3 beschriebenen Reaktionsverfahren erhaltenen Produkte sind neue Verbindungen, die durch die folgende Formel dargestellt werden können:
worin R, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben und Y Wasserstoff oder Halogen darstellt.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Die angeführten Reaktanten und andere spezifische Stoffe stellen die bevorzugte Ausführungsform der Erfindung dar und auf Grund der vorhergehenden Beschreibung sind verschiedene Modifikationen im Rahmen der Erfindung möglich.
Beispiel 1
Mit diesem Beispiel wird die Herstellung von 7-Benzoylindolin aus Indolin beschrieben.
1 mol Indolin, 1,2 mol Benzonitril und 555 ml Toluol werden zusammen in einen Reaktionsbehälter gegeben und unter Rückfluß erhitzt, bis 90 ml Toluol abdestilliert sind, so daß alle vorhandene Feuchtigkeit entfernt ist.
In einen getrennten Reaktionsbehälter werden 745 ml Toluol gegeben. Das Toluol wird auf 5°C abgekühlt und 1,1 mol Bortrichlorid werden zu dem Toluol gegeben. Die erhaltene Lösung wird bei 5 bis 10°C gehalten, während innerhalb von 2,5 h die getrocknete Indolin-Benzonitril-Lösung zugegeben wird. Während diese Lösung bei 5 bis 10°C gehalten wird, werden innerhalb von 45 min 1,1 mol Aluminiumchlorid zugegeben.
Der Reaktionsbehälter, der die obige Lösung enthält, wird dann in einen Heizmantel gegeben und langsam zum Rückfluß erhitzt, wobei für entsprechendes Abziehen oder Auswaschen der entstehenden Gase gesorgt wird. Die Lösung wird 16 h unter Rückfluß gehalten, dann auf 8°C abgekühlt; 188 ml Wasser werden zugegeben, um das überschüssige Aluminiumchlorid zu zersetzen. Zu dem Reaktionsgemisch werden dann 800 ml 2 mol/l Salzsäure gegeben, und unter Rückfluß 2,5 h erhitzt. Während dieses Zeitraumes verändert sich das Gemisch zu einer bräunlichen körnigen Suspension. Das Gemisch wird über Nacht abgekühlt und dann abfiltriert. Der gesammelte Feststoff wird mehrmals mit Eiswasser ausgewaschen und mit Gummifolien gepreßt. Der erhaltene feuchte Feststoff wird erneut in 1100 ml Wasser suspendiert, dessen Temperatur unter 20°C gehalten wird, und mit 25%igem Natriumhydroxid basisch gemacht. Die erhaltene Suspension verändert sich zu einer gelben körnigen Konsistenz und nach 4-stündigem Rühren wird sie milchig und der Feststoff verliert sein körniges Aussehen. Der erhaltene gelbe Feststoff wird gesammelt und mit Gummifolien gepreßt. Der feuchte Feststoff wird erneut 0,5 h in Wasser suspendiert und abfiltriert. Das 7-Benzoylindolin- Produkt wird bei 52°C 8,58×10⁴ Pa (660 mm Hg) (Luftabzug) getrocknet, was ein Produkt mit einem Fp. im Bereich von 121-125°C ergibt.
Beispiel 2
In diesem Beispiel wird die Herstellung von 7-Benzoylindol aus 7-Benzoylindolin beschrieben.
In einen Reaktionsbehälter werden 2,23 l Methylenchlorid gegeben, hierzu wird 1 mol des in Beispiel 1 erhaltenen 7-Benzoylindolin gegeben. Zu diesem Gemisch werden 3,0 mol aktiviertes Mangandioxid gegeben. Dieses Reaktionsgemisch wird gerührt und 24 h unter Rückfluß erhitzt, so daß 7-Benzoylindol entsteht. Das Produkt wird dann durch einen Filter abfiltriert, in dem das Mangandioxid zurückgehalten wird. Der Reaktionsbehälter wird mit 0,2 l heißem Methylenchlorid ausgespült, und der Filterkuchen wird mit dieser Spüllösung ausgewaschen. Das erhaltene 7-Benzoylindol-Produkt hat einen Fp. im Bereich von 100-104,5°C.
Beispiel 3
a) Mit diesem Beispiel wird die Herstellung von 7-Benzoyl-3- chlorindol aus 7-Benzoylindol beschrieben.
Etwa 0,87 mol 7-Benzoylindol-Produkt in Methylenchlorid (das in Beispiel 2 erhaltene Reaktionsgemisch) wird in Stickstoffatmosphäre gerührt und auf 15°C abgekühlt. 0,87 mol N-Chlorsuccinimid (NCS) wird in 4 gleiche Portionen aufgeteilt und in halbstündigen Abständen zu dem 7-Benzoylindol- Methylenchlorid-Gemisch gegeben, während die Reaktionstemperatur zwischen 15 bis 20°C gehalten wird. 1 Stunde nach Zugabe der letzten Portion N-Chlorsuccinimid wird das Succinimid aus der Reaktion durch Zugabe von etwa 2,5 l Wasser zu dem Reaktionsgemisch ausgewaschen, es wird etwa 15 min gerührt, dann läßt man die entstehenden Schichten sich abtrennen. Die untere Methylenchloridschicht wird in einen anderen Behälter abgezogen und erneut mit etwa 2,5 l Wasser ausgewaschen. Die zwei wäßrigen Portionen werden vereinigt und mit etwa 0,2 l Methylenchlorid extrahiert. Diese Methylenchloridlösung wird mit einem gleichen Volumen Wasser ausgewaschen. Die zwei Methylenchloridlösungen werden vereinigt und bei Unterdruck bis zu einer Flüssigkeitstemperatur von etwa 80°C destilliert. Der erhaltene 7-Benzoyl-3-chlorindol- Rückstand hat einen Fp. im Bereich von 145-149°C.
b) Mit diesem Beispiel wird die Herstellung von 3-Brom-7-benzoylindol aus 7-Benzoylindol beschrieben.
Zu einer Lösung aus 22,1 g (0,1 mol) 7-Benzoylindol in 155 ml Methylenchlorid, die auf etwa 20°C abgekühlt war und bei dieser Temperatur gehalten wurde, wurden 18,7 g (0,105 mol) N-Bromsuccinimid innerhalb einer Stunde in vier gleichen Teilen gegeben. Das Gemisch wurde dann mit zwei 200 ml Portionen Wasser ausgewaschen. Die organische Fraktion wurde abgetrennt, getrocknet und konzentriert, und ergab 28,7 g Produkt. Ein Teil dieses Produkts wurde aus 95%igem Äthanol umkristallisiert und ergab ein Produkt mit einem Fp. von 145-147°C.
Elementaranalyse:Berechnet für C₁₅H₁₀NOBr:
C: 60,02; H: 3,36; N: 4,67. Gefunden:C: 59,71; H: 3,45; N: 4,66.
Beispiel 4
Mit diesem Beispiel wird die Herstellung von 7-Benzoylindolin- 2-on aus 7-Benzoyl-3-chlor-indol beschrieben.
0,87 mol 7-Benzoyl-3-chlor-indol (das in Beispiel 3a erhaltene Produkt) wurde in 1,8 l 2-Methoxyäthanol gelöst und unter Rühren auf 100°C erhitzt. Zu diesem Reaktionsgemisch wurden in gleichmäßigem Strom 1,3 l 70%ige Phosphorsäurelösung gegeben. Das entstandene Indolphosphatsalz trennt sich zu diesem Zeitpunkt ab. Es wird weiter gerührt und das Reaktionsgemisch zur Rückflußtemperatur erhitzt. Diese Hydrolysereaktion benötigt etwa 4 bis 8 Stunden. Die Reaktionsfarbe ist rot, und eine kleine Menge polymerer Rückstand ist vorhanden.
Sobald die Reaktion vollständig war, wurde das Reaktionsgemisch mit Holzkohle und Vakuum behandelt, oder unter Druck durch ein geeignetes Filterbett abfiltriert. Das erhaltene Filtrat wurde in einen Kristallisationsbehälter abgezogen und die Temperatur wurde auf etwa 70°C eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 65 bis 70°C gerührt und 2,3 l Wasser wurden zugegeben. Das Produkt begann während der Wasserzugabe auszukristallisieren. Die erhaltene Aufschlämmung wurde langsam auf etwa 5°C abgekühlt und etwa 12 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das 7-Benzoylindolin-2- on-Produkt wurde auf einem Filter gesammelt und in einem Vakuumofen bei etwa 65°C getrocknet. Dieses Produkt hatte einen Fp. im Bereich von 146-151°C.
Beispiel 5
Mit diesem Beispiel wird die Herstellung von Natrium-2- amino-3-benzoylphenylacetathydrat aus 7-Benzoylindolin-2-on beschrieben.
1 mol 7-Benzoylindolin-2-on wurde unter Rühren in einen Reaktionsbehälter gegeben, der 0,711 l Toluol und 0,711 l 95%iges Äthanol enthielt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff bei 70°C erhitzt, bis das 7-Benzoylindolin-2-on gelöst war. Das Erhitzen wurde abgebrochen und 1,2 mol 50%iges Natriumhydroxid zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Nachdem etwa 3/4 des Natriumhydroxid zugegeben waren, wurde das Natrium-Addukt des 7-Benzoylindolin-2-on als schwerer Niederschlag aus der Lösung ausgefällt. Nachdem das Natriumhydroxid vollständig zugegeben war, wurde das Reaktionsgemisch zum Rückfluß erhitzt. Diese Hydrolysereaktion war nach 4 bis 5 Stunden vollständig.
Das Erhitzen wurde abgebrochen und 14,7 g Holzkohle wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Gemisch wurde etwa 15 min lang erneut zum Rückfluß gebracht. Das Gemisch wurde dann durch ein geeignetes Filterbett abfiltriert. Das erhaltene dunkelrote Filtrat wurde in einen Kristallisationsbehälter gegeben und das Filtrat wurde gerührt, während 1,422 l Diisopropyläther zu dem Filtrat gegeben wurden. Das 2-Amino-3-benzoyl- phenylessigsäuresalz begann sofort auszukristallisieren.
Die Aufschlämmung wurde auf 5°C abgekühlt und 7 bis 8 h bei dieser Temperatur gehalten. Das Produkt wurde abfiltriert und der Filterkuchen wurde langsam mit 0,05 l 1,2-Dimethoxyäthan ausgewaschen, das auf 5°C abgekühlt worden war.
Das Natrium-2-amino-3-benzoylphenylacetathydrat wurde bei etwa 65°C im Vakuum getrocknet. Dieses Produkt hatte einen Fp. im Bereich von 235-245°C.
Die obigen Beispiele zeigen die Herstellung eines Natriumsalzes der 2-Amino-3-benzoylphenylessigsäure, wobei als Ausgangsprodukt Indolin verwendet wird und die folgenden Verbindungen als Zwischenstufen hergestellt werden:
7-Benzoylindolin; 7-Benzoylindol; 7-Benzoyl-3-chlorindol und 7-Benzoylindolin-2-on. Die obigen Beispiele stellen die bevorzugte Ausführungsform der Erfindung dar. Im Rahmen der Erfindung können selbstverständlich verschiedene Modifikationen durchgeführt werden. So kann als Ausgangsmaterial z. B. ein Alkyl-, Alkoxy-, Halogen- oder Trifluormethyl-substituiertes Indolin verwendet werden, und mit der gleichen Folge von Reaktionen kann das entsprechende substituierte 7-Benzoyl- indolin-2-on und folglich die entsprechende substituierte 2-Amino-3-benzoylphenylessigsäure oder deren Salz hergestellt werden.
Beispiel 6
a) Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von 1-Methyl-7- benzoylindolin aus 7-Benzoylindolin.
Zu einer gerührten Aufschlämmung aus 4,8 g (0,1 mol) 50%igem Natriumhydrid/Öl in 100 ml Dimethylformamid wird tropfenweise eine Lösung von 22,3 g (0,1 mol) 7-Benzoylindolin in 50 ml Dimethylformamid gegeben. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch bei 50°C erwärmt, bis alle Feststoffe gelöst sind. Während das Gemisch bei 50°C gehalten wird, werden 9,5 g (0,1 mol) Methyliodid tropfenweise zu dem Gemisch gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden gerührt. Es wird in 2 l Eiswasser gegossen und mit drei 300 ml Portionen Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, und ergeben 1-Methyl-7-Benzoylindolin als Rückstand.
b) Dieses Beispiel beschreibt ein Alternativverfahren für die Herstellung von 1-Methyl-7-benzoylindolin aus 7-Benzoylindolin.
20 ml Eisessigsäure wurden tropfenweise zu einer Lösung von 22,3 g (0,1 mol) 7-Benzoylindolin, 100 ml 37%igem Formaldehyd und 15,7 g (0,25 mol) Natriumcyanoborhydrid in 300 ml Acetonitril gegeben. Die Lösung wurde durch die Reaktionswärme unter Rückfluß gehalten und wurde über Nacht gerührt. Im Anschluß an das obige Verfahren wurden weitere 25 ml Formaldehyd, 12 g Natriumcyanoborhydrid und 10 ml Essigsäure zu der Lösung gegeben und weitere 30 min gerührt. Die Lösung wurde mit 1 l Äthyläther vereinigt, und das Gemisch wurde mit drei 500 ml Portionen 1 mol/l Natriumhydroxid extrahiert. Die erhaltene organische Fraktion wurde mit Salzwasser (Sole) ausgewaschen, getrocknet und konzentriert, und ergab 26 g Produkt, welches destilliert wurde. Es ergab 20,5 g 1-Methyl-7- benzoylindolin mit einem Kp. bei 150°C 1,3 Pa (0,01 mm Hg).
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₆H₁₅NO:C: 80,98; H: 6,37; N: 5,90. Gefunden:C: 80,86; H: 6,36; N: 6,03.
Beispiel 7
Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von 1-Methyl-7- benzoylindol aus 1-Methyl-7-benzoylindolin.
Ein Gemisch aus 2,4 g (0,01 mol) 1-Methyl-7-benzoylindolin und 8,7 g (0,1 mol) Mangandioxid in 25 ml Methylenchlorid wurde unter Rückfluß 18 h erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert und der erhaltene Rückstand destilliert, und ergab 2 g 1-Methyl- 7-benzoylindol mit einem Kp. bei 128°C 3,9 Pa (0,03 mm Hg).
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₆H₁₃NO:C: 81,68; H: 5,57; N: 5,95. Gefunden:C: 81,40; H: 5,70; N: 6,08.
Beispiel 8
Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von 3-Chlor-1- methyl-7-benzoylindol aus 1-Methyl-7-benzoylindol.
Zu einer Lösung von 11,7 g (0,05 mol) 1-Methyl-7-benzoylindol in 100 ml Methylenchlorid, die auf 15°C abgekühlt war, wurden 6,7 g (0,05 mol) N-Chlorsuccinimid innerhalb 1 h in vier gleichen Teilen zugegeben. Das Gemisch wurde weitere 30 min gerührt, dann mit zwei 50 ml Portionen verdünnter Natriumhydroxidlösung extrahiert, anschließend mit Wasser ausgewaschen. Die organische Lösung wurde mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert und ergab 13,5 g Produkt. Ein Teil des Produkts wurde aus 95%igem Äthylalkohol umkristallisiert und ergab 3-Chlor-1-methyl-7-benzoylindol mit einem Fp. von 73-74,5°C.
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₆H₁₂NOCl:C: 71,25; H: 4,48; N: 5,19. Gefunden:C: 71,01; H: 4,52; N: 5,16.
Beispiel 9
Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von 1-Methyl-7- benzoylindolin-2-on aus 3-Chlor-1-methyl-7-benzoylindol.
Eine Lösung aus 46 g (0,17 mol) 3-Chlor-1-methyl-7-benzoyl- indol in 250 ml Methoxyäthanol und 60 ml 70%iger Phosphorsäure wurde in Stickstoffatmosphäre 5 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde dann abgekühlt und mit 1,5 l Wasser verdünnt. Die organischen Stoffe wurden mit Methylenchlorid extrahiert und konzentriert. Der konzentrierte Extrakt wurde auf Kieselgel chromatographiert, und das Produkt mit Isopropyläther eluiert. Der erhaltene Rückstand kristallisierte beim Stehen und wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert; er ergab 8,9 g 1-Methyl-7-benzoylindolin-2-on mit einem Fp. bei 89-90,5°C.
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₆H₁₃NO₂:C: 76,48; H: 5,22; N: 5,57. Gefunden:C: 76,74; H: 5,25; N: 5,63.
Beispiel 10
Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von 1-Benzyl-7- benzoylindolin-2-on aus 7-Benzoylindolin.
Das in den Beispielen 6 bis 9 beschriebene Verfahren wird wiederholt, jedoch werden anstelle der in Beispiel 6 verwendeten 9,5 g (0,1 mol) Methyliodid 17,1 g (0,1 mol) Benzylbromid verwendet.

Claims (8)

1. Verbindung der allgemeinen Formel worin R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy- oder Trifluormethylgruppe, R¹ eine Niedrigalkyl-, Alkylphenyl-, Cycloalkyl- oder Arylgruppe, und R² ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl- oder Benzylgruppe, und Y ein Wasserstoffatom oder Halogenatom bedeuten.
2. 7-Benzoylindol.
3. 1-Methyl-7-benzoylindol.
4. 7-Benzoyl-3-chlor-indol.
5. 7-Benzoyl-3-brom-indol.
6. 3-Chlor-1-methyl-7-benzoylindol.
7. Verfahren zur Herstellung eines 7-Acylindolin-2- onderivaten der allgemeinen Formel worin R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy oder Trifluormethylgruppe, R¹ eine Niedrigalkyl-, Alkylphenyl-, Cycloalkyl- oder Arylgruppe, und R² ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl- oder Benzylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß
(1) ein Indolin der allgemeinen Formel worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Nitril der allgemeinen FormelR¹CNworin R¹ die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Bortrichlorid und Aluminiumtrichlorid acyliert wird, so daß ein 7-Acylindolin der allgemeinen Formel entsteht, worin R und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß, wenn R² nicht Wasserstoff sein soll, das 7-Acylindolin alkyliert wird, so daß man die gewünschte Substitution am Stickstoff erhält;
(2) das in Stufe (1) erhaltene 7-Acylindolin zu einem 7-Acylindol der allgemeinen Formel worin R, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, dehydriert wird;
(3) das in Stufe (2) erhaltene 7-Acylindol zu einem 7-Acyl- 3-halogen-indol der allgemeinen Formel worin R, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben und X Halogen bedeutet, auf an sich bekannte Weise halogeniert wird; und
(4) das in Stufe (3) erhaltene 7-Acyl-3-halogen-indol mit Phosphorsäure zu einem 7-Acylindolin-2-on hydrolysiert wird.
8. Verfahren zur Herstellung von 7-Benzoylindolin-2-on, dadurch gekennzeichnet, daß
(1) Indolin mit einer äquimolaren Menge Benzonitril in einem inerten Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen in Gegenwart von Bortrichlorid und Aluminiumtrichlorid bei etwa 80 bis 200°C zu 7-Benzoylindolin acyliert wird,
(2) das in Stufe (1) hergestellte 7-Benzoylindolin mit 1 bis 5 Moläquivalenten Mangandioxid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels unter Rückflußtemperatur zu 7-Benzoylindol dehydriert wird;
(3) das in Stufe (2) erhaltene 7-Benzoylindol mit einem Halogenierungsmittel in einem organischen inerten Lösungsmittel in Stickstoffatmosphäre bei einer bei etwa 0 bis 100°C gehaltenen Temperatur zu 7-Benzoyl-3-halogen-indol halogeniert wird, bis die Halogenierungsreaktion vollständig ist;
(4) das in Stufe (3) hergestellte 7-Benzoyl-3-halogen-indol mit Phosphorsäure in einem Lösungsmittel unter Rückflußtemperatur zu 7-Benzoylindolin-2-on hydrolysiert wird.
DE19803005709 1979-02-16 1980-02-15 Verfahren zur herstellung von 7-acylindolin-2-onen Granted DE3005709A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/012,698 US4221716A (en) 1979-02-16 1979-02-16 Intermediate and process for the preparation of 7-acylindolin-2-ones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3005709A1 DE3005709A1 (de) 1980-08-28
DE3005709C2 true DE3005709C2 (de) 1988-03-10

Family

ID=21756265

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19803005709 Granted DE3005709A1 (de) 1979-02-16 1980-02-15 Verfahren zur herstellung von 7-acylindolin-2-onen

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4221716A (de)
JP (2) JPS55111464A (de)
KR (1) KR840001211B1 (de)
AT (2) AT375914B (de)
AU (2) AU538598B2 (de)
BE (1) BE881632A (de)
CA (1) CA1128529A (de)
CH (1) CH648828A5 (de)
DE (1) DE3005709A1 (de)
DK (1) DK157850C (de)
ES (2) ES8103040A1 (de)
FI (1) FI75805C (de)
FR (1) FR2449083A1 (de)
GB (2) GB2098208B (de)
IE (1) IE49384B1 (de)
IL (1) IL59143A (de)
IT (1) IT1128362B (de)
MX (1) MX6151E (de)
NL (1) NL190283C (de)
NO (2) NO154837C (de)
NZ (1) NZ192886A (de)
PH (1) PH15317A (de)
SE (3) SE447824B (de)
ZA (1) ZA80889B (de)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4016580A (en) * 1975-04-21 1977-04-05 Polaroid Corporation Folding viewfinding and flash mounting assembly
IN163263B (de) * 1984-02-07 1988-08-27 Pfizer
US4569942A (en) * 1984-05-04 1986-02-11 Pfizer Inc. N,3-Disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents
US4690943A (en) * 1984-09-19 1987-09-01 Pfizer Inc. Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
CH687764A5 (de) * 1992-07-02 1997-02-14 Lonza Ag Gampel Wallis Geschof Verfahren zur Herstellung von 7-Acylindolen.
EP1370527A1 (de) 2001-03-06 2003-12-17 AstraZeneca AB Indolonderivate mit gefässschädigender aktivität

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3597503A (en) * 1967-12-06 1971-08-03 Hooker Chemical Corp Cyclic phosphoroamidates and process for making same
US3975521A (en) * 1969-06-30 1976-08-17 Dow Corning Corporation Prostate carcinoma treatment
NL90149C (de) * 1972-05-17
US3897451A (en) * 1973-04-27 1975-07-29 Univ Ohio State Res Found Synthesis of oxindoles from anilines and intermediates therein
US3975531A (en) * 1973-10-02 1976-08-17 A. H. Robins Company, Incorporated 4-(5- And 7-)benzoylindolin-2-ones and pharmaceutical uses thereof
CH577461A5 (de) * 1975-08-13 1976-07-15 Robins Co Inc A H
AT339294B (de) * 1975-12-22 1977-10-10 Robins Co Inc A H Verfahren zur herstellung von 4-(5- oder 7-)-benzoylindolin-2-onen

Also Published As

Publication number Publication date
IL59143A (en) 1983-12-30
ATA80080A (de) 1984-02-15
GB2042541B (en) 1983-03-09
JPS55111464A (en) 1980-08-28
DK157850C (da) 1990-07-30
IL59143A0 (en) 1980-05-30
NL190283B (nl) 1993-08-02
MX6151E (es) 1984-11-28
KR840001211B1 (ko) 1984-08-21
IT8067232A0 (it) 1980-02-15
JPH01265074A (ja) 1989-10-23
NL190283C (nl) 1994-01-03
CH648828A5 (fr) 1985-04-15
SE447824B (sv) 1986-12-15
NO800399L (no) 1980-08-18
SE8405429L (sv) 1984-10-30
SE8405430L (sv) 1984-10-30
BE881632A (fr) 1980-05-30
ES491847A0 (es) 1981-08-01
ES8106703A1 (es) 1981-08-01
FI800464A (fi) 1980-08-17
FI75805C (fi) 1988-08-08
ES488622A0 (es) 1981-02-16
AU564500B2 (en) 1987-08-13
SE8001009L (sv) 1980-08-17
KR830001889A (ko) 1983-05-19
PH15317A (en) 1982-11-18
AT380235B (de) 1986-04-25
ZA80889B (en) 1981-05-27
JPH0325423B2 (de) 1991-04-05
NZ192886A (en) 1982-09-14
SE8405430D0 (sv) 1984-10-30
AU5487380A (en) 1980-08-21
GB2042541A (en) 1980-09-24
FI75805B (fi) 1988-04-29
FR2449083A1 (fr) 1980-09-12
ATA286983A (de) 1985-09-15
IT1128362B (it) 1986-05-28
AU538598B2 (en) 1984-08-23
CA1128529A (en) 1982-07-27
NO166365B (no) 1991-04-02
NO154837B (no) 1986-09-22
US4221716A (en) 1980-09-09
JPH0379347B2 (de) 1991-12-18
ES8103040A1 (es) 1981-02-16
AU2930984A (en) 1984-10-04
DK67380A (da) 1980-08-17
NO861360L (no) 1980-08-18
NO154837C (no) 1987-01-07
SE8405429D0 (sv) 1984-10-30
GB2098208B (en) 1983-10-26
IE49384B1 (en) 1985-10-02
AT375914B (de) 1984-09-25
SE451720B (sv) 1987-10-26
FR2449083B1 (de) 1983-07-29
DE3005709A1 (de) 1980-08-28
NO166365C (no) 1991-07-10
NL8000968A (nl) 1980-08-19
GB2098208A (en) 1982-11-17
DK157850B (da) 1990-02-26
IE800234L (en) 1980-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0081137B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten, deren Verwendung als wertvolle Zwischenprodukte und neue 4-Hydroxyindole
DE3005709C2 (de)
EP0386628A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Indolcarbonsäurederivaten
CH597199A5 (en) 3-Phenyl pyridaz-6-ones prodn.
DE1795147A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Sauerstoffderivaten des Indols
DE1770372A1 (de) Neue Indolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH645360A5 (de) Verfahren zur herstellung von 7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon.
CH642370A5 (en) Process for the preparation of imidazo[2,1-a]isoindoles
DE2056173A1 (de) 3,5 Diphenyl 4 pyrazolessigsaure. ihre m 1 Stellung substituierten Derivate und Verfahren zur Herstellung dieser Verbin düngen
CH619955A5 (de)
DE1950600A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Benzimidazoisochinolon-aldehyden
DE1695633A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Phenoxazinderivaten
EP0090769B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,2,5,6-Tetrahydro-4H-pyrrolo(3,2,1-ij)-chinolin-4-on und neue 5-Halogen-1,2,3-(1,2-dihydropyrrolo)-4-chinolone als Zwischenprodukte zur Durchführung des Verfahrens
DE2804894A1 (de) Halogen-benzofuranon-carbonsaeuren
DE1670097A1 (de) Indolyltetrazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1935671A1 (de) 2-Aminomethylindole und ihre Salze
DE1906087A1 (de) Oxodihydrobenzoxazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2154525A1 (de) Isoindolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
AT321302B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Aminophenylketonderivaten und ihren Säureadditionssalzen
DE1097990B (de) Verfahren zur Herstellung von ª‡-substituierten Glycinderivaten
DE1620358C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 1-Acyl-3-indolylcarbonsäure verbindungen
DE2724601C2 (de)
DE2033909C3 (de) Verfahren zur Herstellung von gamma-Piperidinobutyrophenon-Derivaten
DE1545661A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolizidin-Derivaten
AT258916B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Alkyl-3-amino-5-chlor-6-X-pyrazinoaten

Legal Events

Date Code Title Description
8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: SCHWABE, H., DIPL.-ING. SANDMAIR, K., DIPL.-CHEM.

8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: A. H. ROBINS CO., INC. (N.D.GES.D.STAATES DELAWARE

8328 Change in the person/name/address of the agent

Free format text: SCHWABE, H., DIPL.-ING. SANDMAIR, K., DIPL.-CHEM. DR.JUR. DR.RER.NAT. MARX, L., DIPL.-PHYS. DR.RER.NAT., PAT.-ANWAELTE, 8000 MUENCHEN

8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: AMERICAN HOME PRODUCTS CORP. (N.D.GES.D. STAATES D