SE451720B - Forfarande for framstellning av 7-acylindolin-2-oner - Google Patents
Forfarande for framstellning av 7-acylindolin-2-onerInfo
- Publication number
- SE451720B SE451720B SE8405429A SE8405429A SE451720B SE 451720 B SE451720 B SE 451720B SE 8405429 A SE8405429 A SE 8405429A SE 8405429 A SE8405429 A SE 8405429A SE 451720 B SE451720 B SE 451720B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- reaction
- give
- grams
- methyl
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
451 720 Reaktionssekvensen vid denna syntesväg är indoliner--Q 7- -bensoylindoliner--Q7-bensoylindoler --17-bensoyl-3-halogenindo- ler--q7-bensoylindolin-2-oner--92-amino-3-bensoylfenylättiksy- ror. 2-amino-3-bensoylfenylättiksyrorna visas i amerikanska patent- skrifterna 4.045.576 och 4.126.635. Dessa föreningar besitter värde- fulla farmakologiska egenskaper och är användbara som farmaceutiska medel. Speciellt uppvisar de en utomordentlig antiinflammatorisk ak- tivitet. _Amerikanska patentskrifterna 4.045,576 och 4.126.635 visar förfaranden för framställning av 7-bensoylindolin-2-oner. Enligt det- ta förfarande får 1-aminoindolin-2-on reagera med fenylaceton, var- vid erhålles 1-GX-metylfenetylindenimino)indolin-2-on, vilken cykli- seras med etanoliskt klorväte till ett etyl4X-(2-metyl-3~fenylindol- -7-yl)acetat. Denna indolylester behandlas med ozon i ättiksyralös- ning, varvid erhålles ett etyl-2-acetamido-3-bensoylfenylacetat, vilket hydrolyseras och cykliseras i utspädd mineralsyra till en 7- -bensoylindolin-2-on.
Alternativt visar dessa patent att ett etyl-ä-(2-metyl-3-fe- nylindol-7-yl)acetat kan hydrolyseras i en vattenhaltig basisk lös- ning till enJM-(2-metyl-3-fenylindol-7-yl)ättiksyra, vilken behand- las med ozon i ättiksyralösning, varvid erhålles 2-acetamido-3-ben- soylfenylättiksyra. Denna syra hydrolyseras och cykliseras i utspädd syra till_7-bensoylindolin-2-on.
Amerikanska patentet 3.897.451 visar också ett förfarande för framställning av indolin-2-oner. Enligt detta förfarande får N-kloro- -anilin reagera med/Ö-tiokarboxylester under bildning av ett azasul- foniumsalt, vilket får reagera med en i huvudsak vattenfri bas under bildning av orto-Lltioalkyl)(alkyltiokarbonyl)metyljanilin. Denna orto-substituerade anilin upphettas eller surgöres under bildning av 3-tioalkyl-indolin-2-on, vilken desulforiseras till bildning av indolin-2-onen.
Amerikanska patentskriften 3.975.531 visar framställning av 7-bensoylindolin-2-oner genom (a) cyklisering av 2-acetamido-3-ben- soylfenylättiksyra eller etyl-2-acetamido-3-bensoylfenylacetat el- lerflb) genom att aminobensofenoner får reagera med alkyl4X-(metyl- tio)acetat under bildning av alkyl-2-amino-3-bensoyl-Ä-(metyltio)- fenylacetater, vilka därefter cykliseras och dimetyltioleras för bild- ning av 7-bensoylindolin-2-oner. Dessa tidigare förfaranden är lämp- liga för användning vid framställning av 7-bensoylindolin-2-oner. 1-1» 451 -720 Dessa metoder ger emellertid ett lågt utbyte och måste ske vid låg temperatur, vilket gör dem olämpliga för genomförande i stor skala.
Ett ändamål med föreliggande uppfinning är att beskriva framställning av 7-acylindolin-2-oner.
Förfarandet för framställning av 7-acylindolin-2-oner med « formeln R o=c _12 "lb in där R betecknar väte, halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi eller tri- fluormetyl; där R1 beteçknar lägre alkyl, alkylfenyl, cykloalkyl eller aryl och där R2 betecknar väte, lägre alkyl eller bensyl sker genom att 7-acylindolin-2-oner framställes, där följande reaktions- steg kan användas. (1) acylering av en indolin med formeln N H där R tidigare definierats med en nitril med formeln R1CN där R1 tidigare definierats i närvaro av bortriklorid och aluminium- triklorid för bildning av en 7-acylindolin med formeln där R och R1 tidigare definierats med undantag av att när R2 har annan betydelse än väte 7-acylindolinen alkyleras för erhållande av önskad substitution på kväveatomen, företrädesvis med natriumhyd- rid eller lägre alkylhalogenid eller bensylhalogenid; 451 720 (2) dehydrering av 7-acylindolinprodukten erhâllen i steg (1) för bildning av en 7-acylindol med formeln R NJ 0=c l _ i* * där k, R1 och R2 tidigare definierats; (3) halogenering av 7-acylindolprodukten erhållen enligt steg (2) för bildning av en 7-acyl-3-halogen-indol med formeln där R, R1 och R2 tidigare definierats och där X betecknar halogen, och slutligen enligt uppfinningen (4) hydrolys av 7-acy1-3~halogen-indolprodukten erhâllen i steg (3) med fosforsyra för bildning av den önskade 7-acyl-indolin~ -2-onen beskriven ovan.
Uttrycket "lägre alkyl" avses innefatta raka och grenade kedjegrupper med upp till 6 kolatomer, företrädesvis högst 4 kolato- mer och kan belysas av sådana grupper som metyl, etyl, propyl, iso- propyl, butyl, sek.butyl, tert.butyl, amyl, isoamyl och hexyl. Ut- trycket "lägre alkoxi“ har formeln O-lägre alkyl.
Metallkatjonerna är företrädesvis litium, natrium, kalium, kalcium, magnesium, aluminium, zink eller koppar. Det föredrages att metallkatjonerna är natrium eller kalium.
Uttrycket "halogen" innefattar i beskrivningen fluor, klor, brom och jod. Halogenen klor eller brom föredrages.
Uttrycket “aryl“ avser fenylgruppen eller en fenylgrupp sub- -lx stituerad med någon grupp eller några grupper, vilka inte är reak- tiva eller på annat sätt stör reaktionsvillkoren.
Uttrycket “cykloalkyl" avser cykliska grupper med från 3 till ° 7 kolatomer och innefattar cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, 451720 metylcyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl och liknande.
Gruppen som betecknar R i formlerna avseende föreningarna framställda enligt den föreliggande uppfinningen innefattar enkla och dwflfilfiißtfiäßëflfiï iringen, där så angives.
I Reaktionsföljden vid förfarandet kan illustreras på föl- jande sätt: 7 Steg 1 R _- + nlcu + B01 .+ :A101 --> _ 3 3 R N 0=? å H1 Indolinutgångsmaterialet acyleras med en lämplig nitril i närvaro av bortriklorid och aluminiumtriklorid under vattenfria vill- kor för erhållande av 7-acylindolin. Reaktionen genomföres i närva- ro av ett lämpligt lösningsmedel, såsom toluen, bensen, diklormetan, triklormetan, kloroform, koltetraklorid, klorobensen, tetrakloretan, xylen och liknande. Approximativt ekvimolära mängder av reaktanterna föredrages reagera vid en temperatur mellan 80°C och 200°C.
' När substituenten på kväveatomen önskas vara lägre alkyl el- ler bensyl i stället för väte, alkyleras 7-acylindolinen, företrä- desvis med natriumhydrid och en lägre alkylhalogenid eller bensylha- logenid i närvaro av ett inert lösningsmedel, såsom dimetylformamid eller dimetylsulfoxid för erhållande av önskad substituent på kvä- veatomen.
Bildningen av 2-aminofenylketoner vid reaktionerna mellan anilinen och nitrilen i närvaro av bortriklorid och aluminiumtriklo- rid visas och beskrives av T. Sugasawa et al, J. Amer. Soc. lgg, 4842 (1978). Steg (1) enligt föreliggande uppfinning belyser att en ortosnbstitutionsreaktion förenad med bortriklorid och aluminiumtri- klorid kan genomföras på polycykliska föreningar, såsom indolinut- gångsmaterialet enligt föreliggande uppfinning.
Indolinutgångsmaterialet kan enkelt framställas på känt sätt. 451 720 »Steg 2 R *R ' deh dro enerin _ I 112 *Lim 0==C 'JU-'Z h.) vid 7-acylindolinprodukten erhållen enligt steg (1) dehydroge- neras för bildning av motsvarande acylindolförening. Dessa indol- derivat som framställes här är nya föreningar. Denna reaktion kan genomföras genom dehydrogenering av 7-acylindolinen med mangandi- oxid eller i närvaro av en lämplig katalysator såsom en ädelme- tall (dvs palladium, rutenium, rodium, osmium, iridium och platina och Raney-nickel på kol, i ett inert lösningsmedel som toluen, ben- sen, klorbensen eller liknande, med eller utan väteaccepter, såsom kanelsyra,vilken hålles vid 100-200°C under 1-100 tim. Företrädesvis utnyttjas vid steg (2) enligt föreliggande uppfinning att 7fimqlütblhæm dehydrogenereras med användning av 1-5 molekvivalenter mangandioxid i närvaro av ett inert lösningsmedel under återflöde under en tids- period av 1-24 timmar beroende på den använda temperaturen.
Förfarande för dehydrogenering av indolinderivat till bild- ning av indolderivat beskrives och visas i "The Chemistry of Indoles“ av Richard J. Sundberg (1970) och "Indoles, del I och II", under redaktion av William J. Houlihan (1972).
Katalytisk dehydrogenering genomförd med hjälp av en ädel- metallkatalysator på kol i ett aromatiskt lösningsmedel med en väte- acceptor visas i S. Sugasawa et al, J. Pharm. Soc. Jap. §§, 139 (1938). Oxidationen av indolinerna till bildning av motsvarande in- doler med användning av mangandioxid visas och beskrives i E.F. Pratt et al, J. Org. Chem. gg, 1540 (1964).
Steg 3 x 'få halo enerin | N T “ o=c ILZ H2 o=c 1 1 H1 H1 451 720 7-acylindolprodukterna erhållna enligt steg (2) halogeneras för bildning av nya 7-acyl-3-halogen-indoler med användning av lämp- ligt halogeneringsmedel, såsom N-klorosuccinimid, N-bromosuccinimid, klorgas, kalciumhypoklorit, natriumhypoklorit, tert.-butylhypoklorit, triklorisocyansyra och liknande. En klorsuccinimid är det föredrag- na medlet. _ _ 7-acyl-indol upplöst i ett organiskt inert lösningsmedel, så- som etylenklorid, får reagera med halogeneringsmedlet, företrädesvis N-klorosuccinimid, i kväveatßmosfär vid en temperatur som hâlles mel- lan 0-100°C_under en tidsperiod av omkring 3 timmar till dess haloge- neringsreaktionen är fullständig. . steg 4 i enlighet med föreliggande uppfinning 7-acyl-3-halogen-indolprodukterna erhållna från steg (3) hyd- rolyseras.med fosforsyra i ett lösningsmedel, såsom 2-metoxi-etanol eller ättiksyra för bildning av 7-acylindolin-2-on. Denna hydrolys- reaktion genomföres under återflöde under en tidsperiod av omkring 4 till 24 timmar till dess reaktionen är fullständig.
Litteraturhänvisningen till Sundberg och Houlihan anförd ovan visar och beskriver mekanismen vid hydrolys av 3-halogen-indoler till motsvarande indolin-2~oner. Användningen av saltsyra för att orsaka sådan hvdrogenolys anges i J.C. Powers, J. Org. Chem. ål, 2627 (1966) och användning av svavelsyra för att orsaka sådan hydrogenolys an- ges i W.B. Lawson et al, J. Amer. Chem. Soc. åg, 5918 (1960).
Användningen av fosforsyra vid sådana hydrogenolyser var in- te tidigare känd för användning vid förfarandet enligt föreliggande uppfinning. Försök att framställa 7-bensoylindolin-2-oner ur 7-ben- soyl-3-halogen-indoler med användning av svavelsyra eller saltsyra som tidigare föreslagits i ovan anfört material, resulterar i en alltför läng reaktionstid och produkter med extremt höga tjärhalter. 7-acylindolin-2-oner framställda i enlighet med förfarandet i föreliggande uppfinning kan omvandlas genom hydrolys för erhållande 451 720 av 2-amino-3-acylfenylättiksyra och estrar, salter och hydrater därav. 2-amino-3-bensoylfenylättiksyraföreningar besitter värdeful- la farmakologiska egenskaper och även bara som farmaceutiska medel.
Produkterna erhållna vid reaktionsförfarandena beskrivna i steg (2) och (3) ovan är i och för sig nya föreningar och kan rep- resenteras av följande formel -u där R, R1 och R2 definieras och där Y betecknar väte eller halogen.
Följande exempel belyser föreliggande uppfinning. Reaktan- ter och andra specifika ingredienser som här presenteras utgör de bästa kända utföringsformerna av uppfinningen och olika modifika- tioner kan visas med hänsyn till föregående beskrivning att vara in- om ramen för uppfinningen.
Exempel 1 Detta exempel belyser framställningen av 7-bensoyl-indolin ur indolin.
En mol indolin, 1,2 mol bensonitril och 555 ml toluen sam- manfördes i ett reaktionsrör och upphettades till återflöde till dess toluenet hade destillerats för avlägsnande av varje närvaran- de fuktighetr En separat reaktionsbehâllare tillfördes 745 ml toluen To- luenen kyldes till 5°C och 1,1 mol bortriklorid tillsattes toluenen.
Den resulterande lösningen bibehölls vid 5-10°C under det att den torkade indolin-bensonitrillösningen tillsattes under en tidsperiod av 2j5 timmar. Fastän lösningen hölls vid 5-10°C tillsattes 1,1 mol aluminiumklorid under en tidsperiod av 45 minuter.
Reaktionsbehållaren innehållande ovanstående lösning över- fördes sedan till en värmemantel och upphettades långsamt i âterflö- det under det att man anordnade lämplig avluftning eller tvättning av de resulterande gaserna. Lösningen tilläts sedan kokande återflö- de under 16 timmar, varefter den kyldes till 8°C och 188 ml vatten tillsattes för sönderdelning av överskott av aluminiumklorid. Reak- tionsblandningen matades sedan med 800 ml 2N saltsyra och upphetta- des till âterflöde under 2,5 timmar. Under återflödeskokningsperio- 451 720 den omvandlades blandningen till en brun granulär suspension. Bland- ningen tilläts kallna över natten och filtrerades därefter. Det upp- samlade fasta materialet tvättades åtskilliga gånger med isvatten och sammanpressades med gummiark. Den fasta röken erhållen därvid återsuspenderades i 1100 ml vatten och hölls vid en temperatur un- der 2o°c ooh gjordes beeiek med zsz-ig netriumhydroxid. Den resulte- rande suspensionen omvandlades till en gul granulär konsistens och vid omröring under en 4-timmarsperiod blev den mjölkartad och det fasta materialet_förlorade sitt granulära utseende. Det resulteran- de gula fasta materialet uppsamlades och sammanpressades mellan gum- miark. Den fasta ångan återsuspenderades i vatten under 0,5 timmar och filtrerades. 7-bensoylindolinprodukten torkades vid 52°C i tryck av 660 mm kvicksilver, varvid erhölls en produkt med ett smältpunkts- område av 121-12s°c.
Exempel 2 Detta exempel belyser framställningen av 7-bensoylindol ur 7-bensoylindolin. _ En reaktionsbehâllare matades med 2,23 liter metylenklorid till vilken sattes 1 mol 7-bensoylindolin erhållen i ekempel 1. Till denna blandning sattes 3,0 mol aktiverad mangandioxid. Denna reak- tionsblandning omrördes och upphettades till återflöde under 24 tim- mar för bildning av 7-bensoylindol. Produkten filtrerades därefter genom ett filter som kvarhöll mangandioxiden. Reaktionsbehållaren tvättades med 0,2 liter varm metylenklorid och filterkakan tvättades med detta tvättvatten. 7-bensoylindolprodukten som erhölls hade en smäitpunkt på 100-104 , 5°c .
Exempel 3 Detta exempel belyser framställningen av 7-bensoyl-3-kloro- -indol ur 7-bensoyl-indol. 7-bensoylindolprodukten (approximativt 0,87 mol) i metylen- klorid (reaktionsblandningen erhållen i exempel 2) omrördes och kyl- des till 15°C i kväveatmosfär. N-klorosuccinimid (0,87 mol) (NCS) delades i fyra lika stora delar och tillsattes 7-bensoylindol-mety- lenkloridblandningen med en halvtimmes intervall under bibehållande av reaktionstemperaturen mellan 15-20°C. En timme efter tillsatsen av den slutliga mängden N-klorosugginimid tvättades succ/inimiden från reaktionen genom tillsats av/2,5 liter vatten till reaktions- blandningen, varefter omröringen fortatte omkring 15 minuter, varef- ter man tillät de resulterande faserna att separera. Den lägre me- 451720 tylenkloridfasen överfördes till en annan behållare och tvättades åter med 2,5 liter vatten. De två vattensatserna sammanslogs och extraherades med 0,2 liter metylenklorid. Metylenkloridlösningen tvättades med lika stor volym vatten. De två metylenkloridlösning- arna sammanfördes och destillerades vid förminskat tryck till en vätsketemperatur på ca 80°C. 7-bensoyl-3-kloro-indolåterstoden som därvid erhölls nade en smälfipunkt på 145-149°c.
Exempel 3(a) Detta exempel belyser framställningen av 3-bromo-7-bensoyl- indol ur 7-bensoylindol. I 1- iv Till en lösning av 22,1 gram (0,1 mol) av 7-bensoylindol i 155 ml metylenklorid, kyld och hâllen vid en temperatur omkring 20°C, sattes 18,7 gram (0,105 mol) N-bromosuccinimid i fyra lika stora satser under 1 timmes tid. Blandningen tvättades med tvâ satser på 200 ml vatten. De organiska fraktionerna separerades, torkades och koncentrerades, varvid erhölls 28,7 gram produkt. En del av denna produkt kristalliserades ur 95% etanol för erhållande av en produkt 'med en emäitpunkt på 145-147°c.
Analys: Beräknat för C15H10N0Br C 60,02 H 3,36 N 4,67 Erhâllet _ C 59,71 H 3,45 N 4,66.
Exempel 4 Detta exempel belyser framställningen av 7-bensoylindolin- -2-on ur 7-bensoyl-3~kloro-indol enligt uppfinningen. 7-bensoyl-3-kloro-indol (produkten erhållen i exempel 3, 0,87 mol) upplöstes i 1,8 liter 2-metoxi-etanol och upphettades till 10000 under omröring. Till denna reaktionsblandning sattes 1,3 liter 70%-ig fosforsyralösning i en ström. Det resulterande indolfosfat- saltet separerade vid denna punkt. Omröringen fortsattes och reak- tionen upphettades till âterflödestemperatur. Denna hydrolysreak- tion tog omkring 4-8 timmar. Reaktionsfärgen var röd och en liten mängd polymerâterstod var närvarande.
Sedan reaktionen blivit fullständig behandlades reaktions- blandningen med aktivt kol och filtrerades med hjälp av vakuum eller tryck genom en lämplig filterbädd. Det erhållna filtratet överför- des till en kristallisationsskål och temperaturen justerades till 0mkrim;70oC. Reaktionsblandningen omrördes vid 65-70°C och 2,3 li- ter vatten tillsattes. Produkten började kristallisera under vatten- tillsatsen. Den resulterande uppslamningen kyldes långsamt till om- kring 5°C och hölls vid denna temperatur ungefär 12 timmar. 7-ben- .451 720 11 soylindolin-2-on-produkten uppsamlades på ett filter och torkades i en vakuumugn vid omkring 65°C. Denna produkt hade ett smältpunkts- omrâde på.146-151oC.' Exempel 5 Detta exempel belyser framställningen av natrium-2-amino-3- -bensoylfenylacetat-hydrat ur 7-bensoylindolin-2-oner.
En mol 7-bensoylindolin-2-on tillsattes under omröring till en reaktionsbehållare innehållande 0,711 liter toluen och 0,711 liter 95%-ig etanol. Reaktionsblandningen upphettades till 70°C-i kväve- atmosfär till dess 7-bensoylindolin-2-onen upplösts. Värmetillförseln avbröts och 1,2 mol 50%-ig natriumhydroxid tillsattes reaktionsbland- ningen. Efter det att ungefär tre fjärdedelar av natriumhydroxid- mängden tillsatts, uppträdde natriumadditionsföreningen av 7-bensoyl- indolin-2-on i lösningen som en tung fällning. När natriumhydroxid- tillsatsen var fullständig, upphettades reaktionsblandningen till återflöde. Denna hydrolysreaktion var fullständig efter 4-5 timmar.
' Upphettningen avbröts och 14,7 gram aktivt kol tillsattes reaktionsblandningen. Blandningen återfördes till återflöde under ca minuter. Blandningen filtrerades sedan genom en lämplig filter- bädd. Det resulterande_mörkröda filtratet överfördes till en kris- tallisationsbehållare och filtratet omrördes under det att 1,422 li- ter di-isopropyleter tillsattes filtratet. 2-amino-3-bensoylfenyl- ättiksyrasaltet började omedelbart kristallisera. Uppslamningen kyl- des till 5°C och hölls vid denna temperatur under 7-8 timmar. Produk ten uppsamlades genom filtrering och filterkakan tvättades långsamt med 0,05 liter 1,2-dimetoxietan, som kylts till 5°C.
Natrium-2-amino-3-bensoylfenylacetat-hydratet vakuumtorkades vid omkring 65°C. Produkten hade en smältpunkt mellan 235-245°C.
' Ovanstående exempel visar framställning av ett natriumsalt av 2-amino-3-bensoylfenylättiksyra med utgångspunkt från indolin och balanserande mellan produktföreningar: 7-bensoylindolin; 7-bensoyl- indol; 7-bensoyl-3-kloro-indol och 7-bensoylindolin-2-on. Ovanstå- ende exempel täcker framställningen enligt med vad som föredrages i föreliggande uppfinning. Det är emellertid uppenbart att olika modifikationer kan vidtagas inom ramen för vad som ovan visats. Så- lunda kan exempelvis en alkyl, en alkoxi, halogen eller trifluorme- tyl substituerad med indolin utnyttjas som utgångsmaterial och samma reaktionsföljd tillämpas, varvid erhålles motsvarande substituerade 7-bensoylindolin-2-on och följaktligen motsvarande 2-amino-3-ben- 4510720 12 soylfenylättiksyra eller salt därav.
Exemgel 6 1 Detta exempel belyser framställningen av 1-metyl-7-bensoyl- indolin ur 7-bensoylindolin. .
Till en omrörd uppslamning av 4,8 gram (0,1 mol) 50%-ig nat- riumhydrid i olja i 100 ml dimetylformamid tillsattes droppvis en lösning av 22,3 gram (0,1 mol) 7-bensoylindolin i 50 ml dimetylform- amid. Sedan tillsatsen slutförts, upphettades blandningen till SOOC- till dess allt fast material upplösts. Under det att blandningen hölls vid 50°C, tillsattes droppvis 9,5 gram (0,1 mol) metyljodid till blandningen. Blandningen omrördes under 4 timmar. Därefter slogs blandningen i 2 liter isvatten och extraherades med 3 satser på 300 ml bensen. Bensenextrakten sammanfördes, tvättades med vatten, tor- kades med natriumsulfat och koncentrerades, varvid erhölls 1-metyl- -7-bensoylindolin som en återstod.
Exemgel 6(a) Detta exempel belyser ettalternativt förfarande för fram- ställning av 1-metyl-7-bensoylindolin ur 7-bensoylindolin. ml isättiksyra tillsattes droppvis till en lösning av 22,3 gram (0,1 mol) 7-bensoylindolin, 100 ml 37%-ig formaldehyd och 15,7 gram (0,25 mol) natriumcyanoborhydrid i 300 ml acetonitril. Lösnin- gen kokades under återflöde och reaktionsblandningen omrördes över natten. Ytterligare 25 ml formaldehyd, 12 gram natriumcyanoborhyd- rid och 10 ml ättiksyra tillsattes lösningen efter ovan angivet för- farande och omröringen fortsattes 30 minuter. Lösningen sammanslogs med 1 liter etyleter och blandningen extraherades med 3 satser på 500 ml 1N natriumhydroxid. Den erhållna organiska fraktionen tvätta- des med saltvatten (koksalt), torkades och koncentrerades, varvid erhölls 26 gram av en produkt, vilken destillerades, varvid erhölls ,5 gram 1-metyl-7-bensoylindolin med en kokpunkt på 150°C vid 0,01 mm Hg.
Analys: Beräknat för C16H15NO C 80,98 H 6,37 N 5,90 Erhållet C 80,96 H 6,36 N 6,03.
Exemgel 7 Detta exempel belyser framställningen av 1-metyl-7-bensoyl- indolin ur 1-metyl-7-bensoylindolin.
En blandning av 2,4 gram (0,01 mol) 1-metyl-7-bensoylindolin och 8,7 gram (0,1 mol) magnesiumdioxid i 25 ml metylenklorid upphet- tades till återflöde under 18 timmar. Blandningen kyldes och filtre- rn ß. f) 451 720 13 rades. Filtratet koncentrerades och_den resulterande återstoden destillerades, varvid erhölls 2 gram 1-metyl-7-bensoylindol med en smältpunkt på 128°C/0,03 mm Hg.V 5 Analys: Beräknat för C16H13N0 C 81,68 H 5,57 N 5,95 ' Erhäilet ^_ _ Q 81,40 H 5,70 N 6,08.
Exempel 8 Detta exempel belyser framställningen av 3-kloro-1-metyl-7- -bensoylindolin ur 1-metyl-7-bensoylindol..
Till en lösning av 11,7-gram (0,05-mol) 1-metyl-7-bensoyl- indol i 100 ml metylenklorid, kyld till en temperatur av 15°C, sat- tes 6,7 gram (0,05 mol) N-klorsuccinimid i fyra lika stora portioner under en tidsperiod av 1 timme. Blandningen omrördes under ytterli- gare 30 minuter, extraherades med två satser på 50 ml utspädd nat- riumhydroxidlösning följt av vattentvâttning. Den organiska lösningen torkades med natriumsulfat och koncentrerades, varvid erhölls 13,5 gram av en produkt. En del av denna produkt omkristalliserades ur 95%-ig etylalkohol, varvid erhölls 3-kloro-1-metyl-7-bensoylindol med en smältpunkt på 73-74,5°c.
Analys: Beräknat för C16H12NLCl C 71,25 H 4,48 N 5,19 Erhåilet c 71,01 H 4,52 N 5,16.
Exempel 9 Detta exempel belyser framställningen i enlighet med uppfin- ningen av 1-metyl-7-bensoylindolin-2-on ur 3-kloro-1-metyl-7-ben- soylindol. ' ^ En lösning av 46 gram (0,17 mol) 3-kloro-1-metyl-7-bensoyl- indol i 250 ml metoxietanol och 60 ml 70%-ig fosforsyra upphettades under återflöde i kväveatmosfär under 5 timmar. Lösningen kyldes se- dan och utspäddes med 1,5 liter vatten. De organiska materialen ext- raherades med metylenklorid och koncentrerades. De koncentrerade ext- rakten kromatograferades på kiselgel och produkten eluerades med isopropyleter. Den erhållna återstoden kristalliserades sedan den fått stå och omkristalliserades ur isopropylalkohol, varvid erhölls 8,9 gram 1-metyl-7-bensoylindolin-2-on med en smältpunkt på 89-90,5°C.
Analys: Beräknat för C16H13NO2 C 76,48 H 5,22 N 5,57 Erhållet C 76,74 H 5,25 N 5,63.
Exempel 10 Detta exempel belyser framställningen av 1-bensyl-7-bensoyl- indolin-2-on ur 7-bensoylindolin. 7 451 720 14' Förfarandet visat i exemplen 6-9 upprepades med det undan- taget att 17,1 gram (0,1 mol) bensylbromid ersatte-de 9,5 gram (0,1 mol) metyljodid som användes i exempel 6.
Olika modifikationer och ekyivalenta förfaranden är uppen- bara för fackmannen och kan ske beträffande föreningar, kompositio- ner och förfaranden enligt föreliggande uppfinning utan att man går utanför ramen för uppfinningen. m» :l
Claims (2)
1. Förfarande för framställning av 7-acylindolin-2-on med for- 'meln där R betecknar väte, lägre alkyl, lägre alkoxi, halogen eller tri- fluormetyl; R1 betecknar lägre alkyl, alkylfenyl, cykloalkyl eller aryl och R2 betecknar väte, lägre alkyl eller bensyl, k ä n n e - t e c k n a t av hydrolys av en 7~acyl-3-halogen-indol med formeln 1. -R där R, :<1 med fosfcrsyra. och R2 tidigare definierats och där X betecknar halogen,
2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att 7-bensyl-3-kloro-indol hydrolyseras med fosforsyra i ett lösnings- medel vid återflödestemperatur för framställning av 7-bensoyl-in- dolin-2-on.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/012,698 US4221716A (en) | 1979-02-16 | 1979-02-16 | Intermediate and process for the preparation of 7-acylindolin-2-ones |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8405429D0 SE8405429D0 (sv) | 1984-10-30 |
| SE8405429L SE8405429L (sv) | 1984-10-30 |
| SE451720B true SE451720B (sv) | 1987-10-26 |
Family
ID=21756265
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8001009A SE447824B (sv) | 1979-02-16 | 1980-02-08 | Forfarande for framstellning av 7-acylindolin-2-oner |
| SE8405430A SE8405430D0 (sv) | 1979-02-16 | 1984-10-30 | 7-acylindolforeningar, lempade som mellanprodukter vid synteser av 7-acylindolin-2-oner |
| SE8405429A SE451720B (sv) | 1979-02-16 | 1984-10-30 | Forfarande for framstellning av 7-acylindolin-2-oner |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8001009A SE447824B (sv) | 1979-02-16 | 1980-02-08 | Forfarande for framstellning av 7-acylindolin-2-oner |
| SE8405430A SE8405430D0 (sv) | 1979-02-16 | 1984-10-30 | 7-acylindolforeningar, lempade som mellanprodukter vid synteser av 7-acylindolin-2-oner |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4221716A (sv) |
| JP (2) | JPS55111464A (sv) |
| KR (1) | KR840001211B1 (sv) |
| AT (2) | AT375914B (sv) |
| AU (2) | AU538598B2 (sv) |
| BE (1) | BE881632A (sv) |
| CA (1) | CA1128529A (sv) |
| CH (1) | CH648828A5 (sv) |
| DE (1) | DE3005709A1 (sv) |
| DK (1) | DK157850C (sv) |
| ES (2) | ES8103040A1 (sv) |
| FI (1) | FI75805C (sv) |
| FR (1) | FR2449083A1 (sv) |
| GB (2) | GB2098208B (sv) |
| IE (1) | IE49384B1 (sv) |
| IL (1) | IL59143A (sv) |
| IT (1) | IT1128362B (sv) |
| MX (1) | MX6151E (sv) |
| NL (1) | NL190283C (sv) |
| NO (2) | NO154837C (sv) |
| NZ (1) | NZ192886A (sv) |
| PH (1) | PH15317A (sv) |
| SE (3) | SE447824B (sv) |
| ZA (1) | ZA80889B (sv) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4016580A (en) * | 1975-04-21 | 1977-04-05 | Polaroid Corporation | Folding viewfinding and flash mounting assembly |
| IN163263B (sv) * | 1984-02-07 | 1988-08-27 | Pfizer | |
| US4569942A (en) * | 1984-05-04 | 1986-02-11 | Pfizer Inc. | N,3-Disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents |
| US4690943A (en) * | 1984-09-19 | 1987-09-01 | Pfizer Inc. | Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds |
| CH687764A5 (de) * | 1992-07-02 | 1997-02-14 | Lonza Ag Gampel Wallis Geschof | Verfahren zur Herstellung von 7-Acylindolen. |
| US7186745B2 (en) | 2001-03-06 | 2007-03-06 | Astrazeneca Ab | Indolone derivatives having vascular damaging activity |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3597503A (en) * | 1967-12-06 | 1971-08-03 | Hooker Chemical Corp | Cyclic phosphoroamidates and process for making same |
| US3975521A (en) * | 1969-06-30 | 1976-08-17 | Dow Corning Corporation | Prostate carcinoma treatment |
| BE524637A (sv) * | 1972-05-17 | |||
| US3897451A (en) * | 1973-04-27 | 1975-07-29 | Univ Ohio State Res Found | Synthesis of oxindoles from anilines and intermediates therein |
| US3975531A (en) * | 1973-10-02 | 1976-08-17 | A. H. Robins Company, Incorporated | 4-(5- And 7-)benzoylindolin-2-ones and pharmaceutical uses thereof |
| CH577461A5 (sv) * | 1975-08-13 | 1976-07-15 | Robins Co Inc A H | |
| AT339294B (de) * | 1975-12-22 | 1977-10-10 | Robins Co Inc A H | Verfahren zur herstellung von 4-(5- oder 7-)-benzoylindolin-2-onen |
-
1979
- 1979-02-16 US US06/012,698 patent/US4221716A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-12-17 JP JP16395179A patent/JPS55111464A/ja active Granted
-
1980
- 1980-01-16 IL IL59143A patent/IL59143A/xx unknown
- 1980-01-23 AU AU54873/80A patent/AU538598B2/en not_active Expired
- 1980-02-07 PH PH23614A patent/PH15317A/en unknown
- 1980-02-07 IE IE234/80A patent/IE49384B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-02-08 GB GB8212431A patent/GB2098208B/en not_active Expired
- 1980-02-08 GB GB8004314A patent/GB2042541B/en not_active Expired
- 1980-02-08 BE BE0/199332A patent/BE881632A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-02-08 SE SE8001009A patent/SE447824B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-02-13 MX MX808645U patent/MX6151E/es unknown
- 1980-02-14 NO NO800399A patent/NO154837C/no unknown
- 1980-02-14 AT AT0080080A patent/AT375914B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-15 IT IT67232/80A patent/IT1128362B/it active
- 1980-02-15 DK DK067380A patent/DK157850C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-02-15 KR KR1019800000617A patent/KR840001211B1/ko active
- 1980-02-15 DE DE19803005709 patent/DE3005709A1/de active Granted
- 1980-02-15 NZ NZ192886A patent/NZ192886A/xx unknown
- 1980-02-15 CA CA345,708A patent/CA1128529A/en not_active Expired
- 1980-02-15 FI FI800464A patent/FI75805C/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-02-15 FR FR8003417A patent/FR2449083A1/fr active Granted
- 1980-02-15 ES ES488622A patent/ES8103040A1/es not_active Expired
- 1980-02-15 ZA ZA00800889A patent/ZA80889B/xx unknown
- 1980-02-15 NL NLAANVRAGE8000968,A patent/NL190283C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-02-15 CH CH1273/80A patent/CH648828A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-26 ES ES491847A patent/ES8106703A1/es not_active Expired
-
1983
- 1983-08-08 AT AT0286983A patent/AT380235B/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-06-12 AU AU29309/84A patent/AU564500B2/en not_active Expired
- 1984-10-30 SE SE8405430A patent/SE8405430D0/sv unknown
- 1984-10-30 SE SE8405429A patent/SE451720B/sv not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-04-08 NO NO86861360A patent/NO166365C/no unknown
-
1989
- 1989-03-06 JP JP1053598A patent/JPH01265074A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Gassman et al. | Oxindoles. New, general method of synthesis | |
| US4736043A (en) | Process for the preparation of indole derivatives | |
| KR910006325B1 (ko) | 4-비페닐일아세트산의 제조방법 | |
| EP0053021B1 (en) | Process for 5-aroylation of 1,2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)pyrrole-1-carboxylic esters and nitriles | |
| Smissman et al. | Facile method for N-acylation of ring activated phenylhydroxylamines | |
| SE451720B (sv) | Forfarande for framstellning av 7-acylindolin-2-oner | |
| Buu-Hoi et al. | Potential Nitrogen-Heterocycle Carcinogens. XI. Substitution Reactions of N-Alkylcarbazoles | |
| JP5675800B2 (ja) | ４−（アセチルアミノ））−３−［（４−クロロ−フェニル）チオ］−２−メチル−１ｈ−インドール−１−酢酸の製造のための中間体および方法 | |
| Anderson et al. | 1, 3-Dipolar cycloaddition reactions with isatin-N-acetic acids. Synthesis of dimethyl 9-oxo-9H-pyrrolo [1, 2-a] indole-1, 2-dicarboxylates | |
| Hurd et al. | Hydroximyl chlorides from nitrostyrenes | |
| BERG‐NIELSEN | SYNTHESIS OF CYCLOPROPYL‐SUBSTITUTED HETEROCYCLIC COMPOUNDS | |
| Webster et al. | Tetracyano-p-phenylenediamine | |
| GB2119379A (en) | Substituted sulphonanilides | |
| US4186132A (en) | Isatin products | |
| PL124035B1 (en) | Process for preparing novel,substituted halo derivatives of pyrido/1,2-a/pyrimidines,pyrrol/1,2-a/pyrimidines and pyrimido/1,2-a/azepines | |
| Rigo et al. | Studies on pyrrolidinones. synthesis of N‐(2‐nitrobenzyl) pyroglutamic acid | |
| US4252723A (en) | Air oxidation of oxindoles to isatins | |
| Johnson et al. | Gliotoxin. IX. Synthesis of the C11H8N2OS Degradation Product1 | |
| US2855395A (en) | Phthalides | |
| US3916013A (en) | Substituted-o-hydroxy-omega-(methylsulfinyl-acetophenones and process for producing same | |
| WO1991013847A1 (en) | Process for preparing chloro-difluorobenzene | |
| SU1004383A1 (ru) | Способ получени 4-теноил-0-фенилендиамина | |
| HU192583B (en) | Process for preparing 4-quinolines | |
| US4408058A (en) | Preparation of ortho-sulfobenzoic acid anhydride by catalyzed thermolysis | |
| LECRENIER | Cyanogen Compounds of Sulphines. By G. PATEIN (COW@. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8405429-5 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8405429-5 Format of ref document f/p: F |