DE3005709A1

DE3005709A1 - Verfahren zur herstellung von 7-acylindolin-2-onen

Info

Publication number: DE3005709A1
Application number: DE19803005709
Authority: DE
Inventors: Young Sek Lo; David Allan Walsh; Jun William John Welstead
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1979-02-16
Filing date: 1980-02-15
Publication date: 1980-08-28
Also published as: KR830001889A; JPS55111464A; NO154837B; US4221716A; IE800234L; SE8405430D0; DE3005709C2; SE447824B; AT375914B; NZ192886A; ATA286983A; SE8405430L; NO861360L; CA1128529A; DK67380A; AU564500B2; KR840001211B1; FI75805C; NO166365C; DK157850B

Description

DTPL.-1NG. STAPF J31PL.-ING. SGHWABE DlL DR. SANDMAIR

PATENTANWÄLTE
Postfach 860245 · «000 München 86 O U V 5 / U 9

Akte ι 3D 6£8 . ._:

A.H. ROBINS COMPANY, INC.
RICHMOND, VIRGINIA / USA

Verfahren zur Herstellung von 7-Acylindolin-2-onen

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WSlH ^ΗΒΚΘΪΐΕϋΗϊΜΦΝΪ MOJJchm <frl£ »020011) Swift Code: HWO 4ΪΕ MM

»I1274 TBLÖC: *«yÄ*«rtinibinkMflMi«n453IU»«0BLZ 7002027.0)

30435709

Be-s ch r~e

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 7-Acylindolin-2-onen der Formel

worin R Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Trxfluormethyl, R Niedrigalkyl, Alkylphenyl, Cycloal-

2
kyl oder Aryl₉ und R Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Benzyl bedeuten.

Die Schritte zur Herstellung der 7-Acylindolin-2-one haben die folgende Reihenfolge?

1. Ein Indolin wird mit einem Nitril in Gegenwart von Bortrichlorid und Aluminiumtrichlorid zu 7-AcylxndoT.in acyliert;

2. Das 7-Acylindolin wird zu einem 7-Acylindol dehydriert^i

3. Das 7-Acylin4ol wird zu einem 7-Acyl-^r3-halogenindol halo-

H. Das 7-Acyl-3-nalogeninäol w3:cd mit Phosphorsäure zu «inem 7-Atyli»aoliB-2-«n hydrolysiert* Werden f-Acy:iindolin-2-t3ne aergestellt, bei sgfewen R nicht Passerstoff ist» dann ist es notwendig, üas la Schritt i e^altene 7-Acylindolin zu

lieren, vorzugsweise mit Natriumhydrid und Niedrigalkylhalogenid oder Benzylhalogenid, bevor die Dehydrierung des 7-Acylindolin gemäß Schritt 2 vorgenommen wird.

Vorzugsweise werden 7-Benzoylindolin-2-one mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt. Diese Verbindungen sind brauchbare Zwischenstufen bei der Herstellung von 2-Amino-3-benzoylphenylessigsäuren, sowie von deren Estern, Salzen und Hydraten, die wertvolle pharmazeutische Eigenschaften besitzen.

Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten 7-Acylindolin-2-one sind brauchbar für die Herstellung von 2-Amino-3-acylphenylessigsäuren, sowie von deren Estern, Salzen und Hydraten. Das neue erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise für die Herstellung von 7-Benzoylindolin-2-onen verwendet. Die 7-Benzoylindolin-2-one sind Zwischenstufen auf einem neuen Weg zur Herstellung von 2-Amino-3-benzoylphenylessigsäuren, wobei als Ausgangsprodukt Indolin oder U-, 5- oder 6-substituierte Indoline verwendet werden. Die Reaktionsfolge bei diesem Verfahren ist Indoline -»· 7-Benzoylindoline ·*■ 7-Benzoylindole -»■ 7-Benzoyl-3-halogenindole ■♦■ 7-Benzoylindolin-2-one ·* 2-Amino-3-benzoylphenylessigsäuren. Die 2-Amino-3-benzoylphenylessigsäuren sind in den US-PSen 4 0H5 576 und H 126 635 beschrieben- Diese Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und sind als pharmazeutische Mittel brauchbar. Sde zeigen voi» allem eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirkung.

- -/11 ··; , OS0035/O7C0

In den US-PSen * of5 576 und f 126 635 werden Verfahren zur Herstellung von 7-BenzoyIxnäolfn-2-onen beschrieben* In einem der Verfahren wird i-Äminoindolin~2-on mit einem Phenylacetön zu 1-Ca-Methylphenäthylindenimino>-indolin-2-on umgesetzt, das in äthanolischem Chlorwasserstoff zu einem üthyl-a-€2-methyl-3-phenylindol-7-yl>-acetat cyclxsiert wird. Dieser Indolylester wird mit Ozon in Essigsäurelösung behandelt und ergibt ein Äthyl-2-aeetamido-3'-benzoylphenylacetat_fL das in, verdünnter Mineralsäure zu einem T-Beitz;oylindoMH-2-ort hydrolysiert und cyclxsiert wird«

Wahlweise kann gemäß den in diesen Paten-tachrxfte»- beschriebenen Verfahren ein

acetat in wässriger basischer Lösung zu einer a-C^- phenylindo-l-T-yiJ-ess-xgsSurie hydralysxert werden * die- mit Ozon in EssigsäureiSsung behandelt wird wt& 2-Äeetaitti.dö— 3·~- benzoylpheny!essigsaure ergibt« Bie^ S&are wirdt in Säure zu dent T-sxert.

In der US-PS & BSTtSl wircF auch ein Verfahren ζβκ von Indblin-2-onen beschrieben» Bex dieseia Verfahren N-Chloranilinr mit &-TRiocarbo'xyIsSiireesft:er^r z& eiaeat niumsalz umgesetzt» das datin m&t einer¹ prafetischu Base zu einem ortho-^CThxoalkyli-Calfcylthio anilira umgesetzt wird?« Meses ortha-s^i&irti-celerte

-HZ

erhitzt oder angesäuert, so daß es 3-Thioalkyl-indolin-2-on bildet, das zu Indolin-2-on entschwefelt wird.

In der US-PS 3 975 531 wird die Herstellung von 7-Benzoylindolinr2-onen beschrieben und zwar mittels ä) Cyclisierung von 2-Acetamido-3-benzoy!phenylessigsäure oder Äthyl-2-acetamido-3-benzoylphenylacetat oder

b) Umsetzung von Aminobenzophenonen mit Alkyl-a-(methylthio)-acetaten zu Alkyl-2-amino-3-benzoyl-a-(methylthio)-phenylacetaten, welche dann cyclisiert und demethylthioliert werden und die 7-Benzoylindolin-2-one ergeben.

Diese bisher bekannten Verfahren sind für die Herstellung von 7-Benzoylindolin-2-onen brauchbar. Sie ergeben jedoch entweder nur geringe Ausbeuten, oder sie müssen bei niedrigen Temperaturen durchgeführt werden, was sie für die Anwendung im Großen ungeeignet macht.

Die Erfindung betrifft neue Verfahren zur Herstellung von 7-Acylindolinen, 7-Acyl-3-halogen-indolen und 7-Acylindolin-2-onen. Die Erfindung betrifft ferner neue 7-Acylindole und 7-Acy 1-3-ihalogen- indole.

Weitere Ziele der Erfindung sind für den Fachmann leicht ersichtlich, sie gehen aus der nachfolgenden Beschreibung der Erfindung, der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung und den täaz4geTiörigeü Beispielen hervor.

- hf

Eine oder mehrere Aufgaben der Erfindung werden erfüllt durch die Bereitstellung eines neuen Verfahrens zur Herstellung von 7-Acylindolin-2-onen der Formel

worin R Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Trifluormethyl, R Niedrigalkyl, Alkylphenyl, Cycloalkyl oder Aryl, und R Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Benzyl bedeuten.

Das neue Herstellungsverfahren für 7-Acylindolin-2-one besteht aus den folgenden Schritten:

1. Ein Indolin der Formel

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, wird mit einem Nitril der Tormel

worin R die oben angegebene Bedeutung Jiat, in Gegenwart von Bortrichlorid und Aluminiumtrichlorid acyliert, so daß ein

3D0&709

7-Ä.cyIinciolirE tier Formel

enrtstetit,, worin R und R die oben angegebene iedeutimg haben,

Mit der Maßgabe* daß, wein* R nieirt Wasserstoff bedeutete das

alRyliert wird, daiait: mart die gewSasclree am Stickstoff ei*feält, end zwar vorzugsweise »it tma Kiedrigalkylhalogenxd oder leuzylitaiogenicii

2. Bas ils Schritt 1 erhaltene 7-AcyIiiidioliitp'roiitifet wd»d driert» so daß ein 7-Äeyliadotl der Fo?rBieEl

woriit R_% Br χ&έα M die olieB aBg^egefeense

3. Bas in Seiii*itt 2 erhaltene 7-Äcyiindolproönikt wird

O = C

1 2
entsteht, worin R, R und R die oben angegebene Bedeutung haben und X Halogen bedeutet;

4. Das in Schritt 3 erhaltene 7-Acyl-3-halogen-indol~prQdukt wird, wie oben beschrieben, mit Phosphorsäure zu dem gewünschten 7-Acylindolin-2-on hydrolysiert.

Die oben erwähnten 2-Amino-3-acylphenylessigsäureverbindungen haben die Formel

.CH₂-C-O

NHR,

1-2

Ct=C

1 2
worin R, R und R die oben angegebene Bedeutung haben, und R Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Metallkation bedeutet. Diese Verbindungen^ könneiv dureh die- Hydrolyse von ?-Acylindo» lin-2-onen in wäss-riger basischer Lösung hergestellt- werdeit,

-/16

wobei deren Salze entstehen, die dann zu der Säure angesäuert werden können» Um die Nxedrigalkylester zu erhalten, wird die Säure zu einem Metallsalz umgewandelt, das dann in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Alkylhalogenid zu dem gewünschten Ester umgesetzt wird.

Die Bezeichnungen, die bei der Definition der in den Formeln verwendeten Symbole, sowie an anderen Stellen der Spezifikation verwendet werden, haben die folgenden Bedeutungen:

Die hier verwendete Bezeichnung "Niedrigalkyl" bedeutet Radikale mit gerader oder verzweigter Kette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise höchstens 4 Kohlenstoffatomen, so z.B. Gruppen wie Metyhl, Äthyl,* Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Amyl, Isoamyl und Hexyl. Die Bezeichnung "Niedrigalkoxy" hat die Formel -O-Niedrigalkyl.

Das Metallkation ist vorzugsweise Lithium, Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Aluminium, Zink oder Kupfer. Am meisten wird Natrium oder Kalium bevorzugt.

Die hier verwendete Bezeichnung "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Vorzügsweise wird Chlor oder Brom verwendet _% -

Die hier verwendete Bezeichnung "Aryl" bezieht sich auf das Phenylradikal oder ein Phenylradikal, das mit einem oder Radikalen substituiert is*, die nicivt reaktiv sind

-4t

oder anderweitig unter den Reaktionsbedingungen nicht interferieren* . . -

Die hier verwendete Bezeichnung "Cycloalkyl'¹ bezieht sich auf cyclische Radikale mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen» so z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Methylcydopentyl_$ Cyclohexyl, Gyclöheptyl und dgl.

Das mit R bezeichnete Radikal in den Formeln der mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen schließt Einfach- oder Mehrfachsubstituierung-am Ring ein» wenn dies -angegeben ist.

Die Reaktionsfolge des neuen erfindungsgemäßen Verfahrens kann wie folgt dargestellt werden: .,· ; --..

Schritt 1

+ R^ACN+B1₃+A1C1₃

Das Indolin-Ausgangsmaterial liird mit einem geeigneten Nitril in Gegenwart von Bortrichlorid und AluminiumtricHlorid unter .

wasserfreien Bedingungen zu 7-Acylindolin acyliert. Die Reaktion wird in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie Toluol, Benzol, Dichlormethan, Trichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Tetrachlor-Äthan, Xylol oder dgl. durchgeführt. Es werden vorzugsweise äquimolare Mengen der Reaktiönsteilnehmer bei 80 bis 200 ⁰C umgesetzt.

Wird als Substituent am Stickstoff Niedrigalkyl oder Benzyl anstelle des oben dargestellten Wasserstoffs gewünscht, dann wird das 7-Acylindolin alkyliert, damit man den gewünschten Substituenten am Stickstoff erhält, und zwar vorzugsweise mit Natriumhydrid" und einem Niedrigalky!halogenid oder Benzylhalogenid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Dimethylformamid oder DimetBy-l&ulfQxid.

Die Bildung von 2-Aminopheny!ketonen durch Reaktionen von Anilinen und Nitrilen in Gegenwart von Bortrichlorid und Aluminiumtrichlorid wird von T. Sugasawa, et al., J. Amer. Chenr. Soc. 100, 1842 (197 fr) beschrieben. Schritt 1 des erfindungsgemäßen Verfahrens zeigt, daß eine ortho-SuhstitutiohsreaJttion mit Unterstützung von Rortrichlorid und Aluminiumtrichlorid an polycyclis^ehen Verbindungen wie. dem erfindungjsgeraäßen Indolin-Äusgangsmaterial durchgeführt werden Rann. Das erfindungsgemäße Indolin-Ausgangsmaterial kann leicht mit bekannten Verfahren hergestellt werden^

Schritt 2

Dehydrierung

Das in Schritt 1 erhaltene 7-Acylindolinprodukt wird dehydriert, so daß die entsprechende 7-Acylindolverbindung entsteht. Diese wie hier beschrieben hergestellten Indolderivate sind neue Verbindungen. Diese Reaktion kann ausgeführt werden durch Dehydrieren von 7-Acylindolin mit Mangandioxid oder irt Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie z.B. einem Edelmetall (Palladium, Ruthenium, Rhodium, Osmium, Iridium oder Platin auf Holzkohle oder Raney Nickel), in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol, Benzol, Chlorbenzol oder dgl., mit oder ohne Wasserstoffakzeptor, wie z.B. Zimtsäure, wobei die Reaktion 1 bis 100 h bei 10σ bis 200 °C gehalten wird.

In Schritt 2 des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das 7-Acylindolin vorzugsweise unter Verwendung von 1 bis 5 Moläquivalenten Mangandioxid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels unter Rückfluß dehydriert, wozu je nach der verwendeten Temperatur etwa 1 bis 24 h benötigt werden.

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Verfahren zum Dehydrieren von Indolinderivaten zur Herstellung von Indolderivaten sind in "The Chemistry of Indoles", Richard J. Sundberg, 1970 und "Indole, Teil 1 und Teil 2", Herausgeber William J. Houlihan, 1972, beschrieben.

Katalytische Dehydrierung mittels eines Edelmetallkatalysators auf Holzkohle in einem aromatischen Lösungsmittel mit einem Wasserstoffakzeptor wurde von S. Sugasawa et al.,
J. Pharm. Soc. Jap. 5£, 139 (1938) beschrieben. Die Oxidation von Indolinen zur Herstellung des entsprechenden Indols unter Verwendung von Mangandioxid wird von E.F. Pratt et. al.,
J. Org. Chem. J29_, 1540, 1964, dargestellt.

Schritt 3

Halogenierung

0 =

Das in Schritt 2 erhaltene neue 7-Acylindolprodukt wird zur Herstellung neuer 7-Acyl-3-halogen-indole halogeniert. Es
wird dazu ein geeignetes Halogenierungsmittel verwendet, so z.B. N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, Chlorgas, Calciumhypochlorit, Natriumhypochlorit, tert.-Butylhypochlorit,

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Trichlorisocyanursäure und dgl. Vorzugsweise verwendet man N-Chlorsuccinimid*

Das in einem organischen Lösungsmittel wie z.B. Methylenchlorid gelöste 7-AcyTindol wird mit dem Halogenierungsmittel, vorzugsweise N-Chlorsuccinimid, in Stickstoffatmosphäre bei einer zwischen 0 und 100 ⁰C gehaltenen Temperatur etwa 3 h lang umgesetzt, bis die Halogenierungsreaktion vollständig ist.

Die oben zitierten Veröffentlichungen von Sundberg und Houlihan beschreiben ausführlich die Halogenierung von Indolderivaten mit den für das erfindungsgemäße Verfahren brauchbaren Halogenxerungsmxtteln. Es wird darin jedoch nicht die Halogenierung der erfindungsgemäßen 7-Acylindole dargestellt.

Schritt 4

Phosphorsäure

Das in Schritt 3 erhaltene neue 7-Acyl-3-halogen-indol^Produkt wird mit Phosphorsäure hydrolysiert, während es in einem Lö-

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- ZZ 3005^09

sungsmittel wie ζ.B^ 2-Metboxyäthanol oder Essigsäure gelöst ist, so daß 7-Acylindolxnr2-on, entsteht. Diese Hydrolysereaktion wird U bis 2*f h unter Rückfluß duEchgefühct, bis die Reaktion vollständig is-t.

Die oben- erwähnten Publikationen von Sundberg und Eouiihan beschreiben den Mechanismus der Hydrolyse von 3-Halogen-indolen zu ihren entsprechenden Indolin-2-onen. Die Verwendang von Salzsäure für eine derartige Hydrolyse wird von J.C. Powers, J. Org. Chem. .31.» 2627 (1966V beschrieben, die Verwendung von Schwefelsäure von W.B. Lawson et al., J. Amer. Chem. Soc. £2.» 5918 (1980).

Die Verwendung von Phosphorsäure war vor der Verwendung^ in dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht bekannt. Versuche, 7-Benzoylindolin-2-onjs aus V-Benzoyl-S-halogen-indolen mit Hilfe von Schwefelsäure oder Salzsäure herzustellen, wie das in den oben zitierten Veröffentlichungen vorgeschlagen wird,, hatten eine überlange Reaktionszeit und führten zu Produkten mit einem extrent hohen Teergehalt.

Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten 7-AcylindoIin-2-one können mittels Hydrolyse zu 2-Amino-3-acylphenylessigsäuren sowie deren Estern, Salzen und Hydraten umgewandelt werden.. Die 2-Amino-3-benzoylphenylessigsäureverbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und sind als pharmazeutische Mittel brauchbar.

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- ZH

Das erfindungsgemäße Verfahren wird in einer Reihe von Reaktionsschritten durchgeführt, von denen jeder wertvolle Zwischenprodukte ergibt. Diese können einzeln nach Abschluß eines einzelnen Schrittes isoliert werden, oder das Verfahren kann in kontinuierlicher Weise durchgeführt werden, wobei die 7-Acylindolin-2-one oder die 2-Amino-3-acylphenylessigsäureprodukte in einer kontinuierlichen Reaktion aus dem Indolin-Ausgangsmaterial gewonnen werden.

Die mit den in den Schritten 2 und 3 beschriebenen Reaktionsverfahren erhaltenen Produkte sind neue Verbindungen, die durch die folgende Formel dargestellt werden können:

1 2

worin R, R und R die oben angegebene Bedeutung haben und Y Wasserstoff oder Halogen darstellt.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Die angeführten Reaktanten und andere spezifische Stoffe stellen die bevorzugte Ausführungsform der Erfindung dar und auf Grund der vorhergehenden Beschreibung sind verschiedene Modifikationen im Rahmen der Erfindung möglich.

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Beispiel 1

Mit diesem Beispiel wird die Herstellung von 7-Benzoylindolin aus Indolin beschrieben.

1 mol Indolin, 1,2 mol Benzonitril und 555 ml Toluol werden zusammen in einen Reaktionsbehälter gegeben und unter Rückfluß erhitzt, bis 90 ml Toluol abdestilliert sind, so daß alle vorhandene Feuchtigkeit entfernt ist.

In einen getrennten Reaktionsbehälter werden 745 ml Toluol gegeben. Das Toluol wird auf 5 ⁰C abgekühlt und 1,1 mol Bortrichlorid werden zu dem Toluol gegeben. Die erhaltene Lösung wird bei 5 bis 10 ⁰C gehalten, während innerhalb von 2,5 h die getrocknete Indolin-Benzonitril-Lösung zugegeben wird. Während diese Lösung bei 5 bis 10 C gehalten wird, werden innerhalb von 45 min 1,1 mol Aluminiumchlorid zugegeben .

Der Reaktionsbehälter, der die obige Lösung enthält, wird dann in einen Heizmantel gegeben und langsam zum Rückfluß erhitzt, wobei für entsprechendes Abziehen oder Auswaschen der entstehenden Gase gesorgt wird. Die Lösung wird 16 h unter Rückfluß gehalten, dann auf 8 ⁰C abgekühlt; 188 ml Wasser werden zugegeben, um das überschüssige Aluminiumchlorid zu zersetzen. Zu dem Reaktionsgemisch werden dann 800 ml

2 mol/1 Salzsäure gegeben, und unter Rückfluß 2,5 h erhitzt.

Während dieses Zeitraumes verändert sich das Gemisch zu

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einer bräunlichen körnigen Suspension. Das Gemisch wird über Nacht abgekühlt und dann abfiltriert. Der gesammelte Feststoff wird mehrmals mit Eiswasser ausgewaschen und mit Gummifolien gepresst. Der erhaltene feuchte Feststoff wird erneut in 1100 ml Wasser suspendiert, dessen Temperatur unter 20 ⁰C gehalten wird, und mit 25%igem Natriumhydroxid basisch gemacht. Die erhaltene Suspension verändert sich zu einer gelben körnigen Konsistenz und nach 4-stündigera Rühren wird sie milchig und der Feststoff verliert sein körniges Aussehen. Der erhaltene gelbe Feststoff wird gesammelt und mit Gummifolien gepresst. Der feuchte Feststoff wird erneut 0,5 h in Wasser suspendiert und abfiltriert. Das 7-Benzoylindolin-Produkt wird bei 52 °C/660 mm Hg (Luftabzug) getrocknet, was ein Produkt mit einem Fp. im Bereich von 121-125 C ergibt.

Beispiel 2

In diesem Beispiel wird die Herstellung von 7-Benzoylindol aus 7-Benzoylindolin beschrieben.

In einen Reaktionsbehälter werden 2,23 1 Methylenchlorid gegeben, hierzu wird 1 mol des in Beispiel 1 erhaltenen 7-Benzoylindolin gegeben. Zu diesem Gemisch werden 3,0 mol aktiviertes Mangandioxid gegeben. Dieses Reaktionsgemisch wird gerührt und 24 h unter Rückfluß erhitzt, so daß 7-Benzoylindol entsteht. Das Produkt wird dann durch einen

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Filter abfiltriert, in dem das Mangandioxid zurückgehalten wird. Der Reaktionsbehälter wird mit 0,2 1 heißem Methylenchlorid ausgespült, und der Filterkuchen wird mit dieser Spüllösung ausgewaschen. Das erhaltene 7-Benzoylindol-Produkt hat einen Fp. im Bereich von 100-1OU,5 ⁰C.

Beispiel 3

Mit diesem Beispiel wird die Herstellung von 7-Benzoyl-3-chlorindol aus 7-Benzoylindol beschrieben.

Etwa 0,87 mol 7-Benzoylindol-Produkt in Methylenchlorid (das in Beispiel 2 erhaltene Reaktionsgemisch) wird in Stickstoff atmosphäre gerührt und auf 15 ⁰C abgekühlt. 0,87 mol N-Chlorsuccinimid (NCS) wird in 4 gleiche Portionen aufgeteilt und in halbstündigen Abständen zu dem 7-Benzoylindol-Methylenchlorid-Gemisch gegeben, während die Reaktioristemperatur zwischen 15 bis 20 ⁰C gehalten wird. 1 Stunde nach Zugabe der letzten Portion N-Chlorsuccinimid wird das Succinimid aus der Reaktion durch Zugabe von etwa 2,5 1 Wasser zu dem Reaktionsgemisch ausgewaschen, es wird etwa 15 min gerührt, dann läßt man die entstehenden Schichten sich abtrennen. Die untere Methylenchloridschicht wird in einen anderen Behälter abgezogen und erneut mit etwa 2,5 1 Wasser ausgewaschen. Die zwei wässrigen Portionen werden vereinigt und mit etwa 0,2 1 Methylenchlorid extrahiert. Diese Methylenchloridlösung wird mit einem gleichen Volumen Wasser ausgewaschen.

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Die zwei Methylenchloridlösungen werden vereinigt und bei Unterdruck bis zu einer* Flüssigkeitstemperatur von etwa 80 ⁰C destilliert. Der erhaltene 7-Benzoyl-3-chlorindol-Rückstand hat einen Fp. im Bereich von 145-149 ⁰C.

Beispiel 3a

Mit diesem Beispiel wird die Herstellung von 3-Brom-7-benzoylindol aus 7-Benzoylindol beschrieben.

Zu einer Lösung aus 22,1 g (0,1 mol) 7-Benzoylindol in 155 ml Methylenchlorid, die auf etwa 20 ⁰C abgekühlt war und bei dieser Temperatur gehalten wurde, wurden 18,7 g (0,105 mol) N-Bromsuccinimid innerhalb einer Stunde in vier gleichen Teilen gegeben. Das Gemisch wurde dann mit zwei 200 ml Portionen Wasser ausgewaschen. Die organische Fraktion wurde abgetrennt, getrocknet und konzentriert, und ergab 28,7 g Produkt. Ein Teil dieses Produkts wurde aus 95%igem Äthanol umkristallisiert und ergab ein Produkt mit einem Fp. von 145-147 °C.
Elementaranalyse: Berechnet für C₁-H₁₀NOBr:

C: 60,02; H: 3,36; N: 4,67. Gefunden: C: 59,71; H: 3,45; N: 4,66.

Beispiel 4

Mit diesem Beispiel wird die Herstellung von 7-Benzoylindolin-2-on aus 7-Benzoyl-3-chlorindol beschrieben. -/28

030D36/0780

0,87 mol 7-Benzoyl-3-chlor-indol (das in Beispiel 3 erhaltene Produkt) wurde in 1,8 1 2-Methoxyäthanol gelöst und unter Rühren auf 100 ⁰C erhitzt. Zu diesem Reaktionsgemisch wurden in gleichmäßigem Strom 1,3 1 70%ige Phosphorsäurelösung gegeben. Das entstandene Indolphosphatsalz trennt sich zu diesem Zeitpunkt ab. Es wird weiter gerührt und das Reaktionsgemisch zur Rückflußtemperatur erhitzt. Diese Hydrolysereaktion benötigt etwa 4 bis 8 Stunden. Die Reaktionsfarbe ist rot, und eine kleine Menge polymerer Rückstand ist vorhanden .

Sobald die Reaktion vollständig war, wurde das Reaktionsgemisch mit Holzkohle und Vakuum behandelt, oder unter Druck durch ein geeignetes Filterbett abfiltriert. Das erhaltene Filtrat wurde in einen Kristallisationsbehälter abgezogen und die Temperatur wurde auf etwa 70 ⁰C eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 65 bis 70 ⁰C gerührt und 2,3 1 Wasser wurden zugegeben. Das Produkt begann während der Wasserzugabe auszukristallisieren. Die erhaltene Aufschlämmung wurde langsam auf etwa 5 ⁰C abgekühlt und etwa 12 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das 7-Benzoylindolin-2-on-Produkt wurde auf einem Filter gesammelt und in einem Vakuumofen bei etwa 65 ⁰C getrocknet. Dieses Produkt hatte einen Fp. im Bereich von 146-151 ⁰C. -/29

03003S/0780

Beispiel 5

Mit diesem Beispiel wird die Herstellung von Natrium-2-amino-3-benzoylphenylacetathydrat aus' 7-Benzoylindolin-2-on beschrieben.

1 mol 7-Benzoylindolin-2-on wurde unter Rühren in einen Reaktionsbehälter gegeben, der 0,711 1 Toluol und 0,711 1 95%-iges Äthanol enthielt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff bei 70 ⁰C erhitzt, bis das 7-Benzoylindolin-2-on gelöst war. Das Erhitzen wurde abgebrochen und 1,2 mol 50%iges Natriumhydroxid zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Nachdem etwa 3/4 des Natriumhydroxid zugegeben waren, wurde das Natrium-Addukt des 7-Benzoylindolin-2-on als schwerer Niederschlag aus der Lösung ausgefällt. Nachdem das Natriumhydroxid vollständig zugegeben war, wurde das Reaktionsgemisch zum Rückfluß erhitzt. Diese Hydrolysereaktion war nach 4 bis 5 Stun-, den vollständig.

Das Erhitzen wurde abgebrochen und 14,7 g Holzkohle wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Gemisch wurde etwa 15 min lang erneut zum Rückfluß gebracht. Das Gemisch wurde dann durch ein geeignetes Filterbett abfiltriert. Das erhaltene dunkelrote Filtrat wurde in einen Kristallisationsbehälter gegeben und das Filtrat wurde gerührt, während 1,422 1 Diisopropylather zu dem Filtrat gegeben wurden. Das 2-Amino-3-benzoylphenylessigsäuresalz begann sofort auszukristallisxeren.

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$30035/0780

Die Aufschlämmung wurde auf 5 ⁰C abgekühlt und 7 bis 8 h bei dieser Temperatur gehalten. Das Produkt wurde abfiltriert und der Filterkuchen wurde langsam mit 0,05 1 1,2-Dimethoxyäthan ausgewaschen, das auf 5 ⁰C abgekühlt worden war.

Das Natrium-2-amino-3-benzoylphenylacetathydrat wurde bei etwa 65 ⁰C im Vakuum getrocknet. Dieses Produkt hatte einen Fp. im Bereich von 235-245 ⁰C.

Die obigen Beispiele zeigen die Herstellung eines Natriumsalzes der 2-Amino-3-benzoy!phenylessigsäure, wobei als Ausgangsprodukt Indolin verwendet wird und die folgenden Verbindungen als Zwischenstufen hergestellt werden: 7-Benzoylindolin; 7-Benzoylindol; 7-Benzoyl-3-chlorindol und 7-Benzoylindolin-2-on. Die obigen Beispiele stellen die bevorzugte Ausführungsform der Erfindung dar. Im Rahmen der Erfindung können selbstverständlich verschiedene Modifikationen durchgeführt werden. So kann als Ausgangsmaterial z.B. ein Alkyl-, Alkoxy-, Halogen- oder Trifluormethyl-substituiertes Indolin verwendet werden, und mit der gleichen Folge von Reaktionen kann das entsprechende substituierte 7-Benzoylindolin-2-on und folglich die entsprechende substituierte 2-Amino-3-benzoy!phenylessigsäure oder deren Salz hergestellt werden.

-/31

03GÖ3S/078Ö

300570a

Beispiel 6

Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von l-,Methyl-7-benzoylindolin aus 7-Renzoylindolin.

Zu einer gerührten Aufschlämmung aus 4,8 g (0,1 mol) 50%igem Natriumhydrid/öl in 100 ml Dimethylformamid wird tropfenweise eine Lösung von 22,3 g (0,1 mol) 7-Benzoylindolin-in 50 ml Dimethylformamid gegeben. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch bei 50 ⁰C erwärmt, bis alle Feststoffe gelöst sind. Während das Gemische bei 5-0 £ gehalten wird* werden 9,5 g^ (0,1 mol) Methyliodid tropfenweise zu- dem- Gemisch gegeben:. Das Gemisch wird T Stunden gerührt.-Es wird inh 2 Γ Eiswasser gegossen und mit drei 300 ml Portionen Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen» über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, und ergeben l-Methyl-7-Benzoylindolirr als Rückstand.

Beispiel 6a

Dieses Beispiel beschreibt ein Alternativverfahren für die Herstellung von l-MethyI>7-benzoylindolin aus 7-Benz-oylindolin.

20 ml Eisessigsäure wurden tropfenweise zu einer Lösung voir 22,3 g (0,1 moiy 7-Benzoylindolin.^ 100 ml· 37%igem- Formaldehyd und 15,7 g CO^,25 mol) Natriumcyanoborhydrxd in 300r-ml Acetonitril gegeben^ Die Lösung wurde durch die ifeaktxonswärme

-732

- 33 30G57Ü9

unter Rückfluß gehalten und wurde über Nacht gerührt. Im Anschluß an das obige Verfahren wurden weitere 25 ml Formaldehyd, 12 g Natriumcyanoborhydrid und 10 ml Essigsäure zu der Lösung gegeben und weitere 30 min gerührt. Die Lösung wurde mit 1 1 Äthyläther vereinigt, und das Gemisch wurde mit drei $00 ml Portionen 1 mol/1 Natriumhydroxid extrahiert. Die erhaltene organische Fraktion wurde mit Salzwasser (Sole) ausgewaschen, getrocknet und konzentriert, und ergab 26 g Produkt, welches destilliert wurde. Es ergab 20,5 g l-Methyl-7-"benzoyiindolin mit einem Kp. bei 15Ό C/0,01 mm Hg. Elementaranalyse: Berechnet für C₁₆H₁₅NO:

^: 80,98; Ή: 6,37-, N: 5,90. Gefunden: C: 80*86; H: 6,36; Ti: 6,03.

Beispiel 7

Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von l-Methyl-7-benzoylindol aus l-Methyl-7-benzoylindolin.

Ein Gemisch aus 2,^1 g (0,01 mol) l-Methyl-7-benzoylindolin und 8,7 g <Ö,1 mol) Mangandioxid in 25 ml MethylenChlorid wurde hinter Rückfluß 18 h erhitzt, Das Gemisch wurde abgekühlt und abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert jmd der erhaltene Rückstand destilliert, und ergab 2 g 1-Methyl-7-l>enzoylindol mit fiiwem Kp. bei 128 ⁰G/0,03 mm Hg. El«anent4aranalys€: Berechnet für C₁CH₁

: 5,57; N: 5,95. *Oi EU 5^70; N: ί^08.

35/43 7*0

3Ψ -3M57J39

Beispiel 8

Dieses jJeispiel beschreibt die Herstellung von 3-Chlor-lmethyl-7-benzqylindol aus l-Methyl-7~benzqylindol.

Zu einer Lösung von 11., 7 g ίΟ,Οδ jnol3 i-Methyl-7-benzoylindol in 100 JnI Methylenchlorid, die auf 15 ⁰C abgekühlt war, wurden 6,7 g (0,05 mol) N-Chlorsuccinimid innerhalb 1 h in vier gleichen Teilen zugegeben. Das Gemisch wurde weitere 30 min gerührt, dann mit zwei 50 ml Portionen verdünnter Natriumhydroxidlösung extrahiert^ anschließend mit Wasser ausgewaschen. Die organische Lösung wurde mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert und ergab Λ 3,5 g Produkt. Ein Teil des Produkts wurde aus 95%igem Äthylalkohol umkristallisiert und ergab S-Chlor-l-methyl-^-benzoylindol mit einem Ep. von 7-3-7^5 °C.

Elementaranalyse: Berechnet für C₁₆H₁₂NOCl:

. C: 71,25; Ή: U,»iS-; Ni^S* 19. fiefundent . · . . Ci 71,01; ,Hj- 4,52-; #4 5,IB.

Beispiel 9

Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von l-Methyl-7-benzoylinäolin-2-on aus 3-Chlor-l-methyl-7-benzoylindol.

Eine lösung mus %B g ίΌ,ΈΙ jboI^ ^3-JChlor-l-methyl-7-benzpyl iiwdol In 250 al iiethoscyäthanol und 60 jbI 70%iger Phosphor-

3ΌΟ5709

säure wurde in Stickstoffatntosphäre 5 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde dann abgekühlt u^dj,niptt 1^5.„1 Wasser

verdünnt. Die organischen Stoffe wurden, mit Methylenchlorid extrahiert und konzentriert. Der konzentrierte Extrakt wurde auf Kieselgel chromatographiert, und das Produkt mit Isopropylather, eluiert. Der erhaltene Rückstand kristallisierte beim Stehen und wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert; er ergab 8y9 g l^Me-fehylr7-benzoylindalin-2^on mit einem Fp. bei 89-90,5- °e. . ·., , ..... . . .,

E lementarahalyse ι Bere chrmt für CL _gH]. j >: Ct 76-,H8; ftt 5,22;: N':

Gefundenr er-7&»7U; H: S,2*; Wr

Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von l-Benzyl-7-benzaylindolin-2-on aus 7-Benzoylirtdolinv

Das in den Beispielen 6 bis .& beschriebene Verfahren^ wird wiederholt, jedoch werden anstelle der in Beispiel 6 verwendeten 9,5 g (0,1 mol) Methyliodid 17^1 g. (a_rl mol> Benzylbromid verwendet. .

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung eines 7-Acylindolin-2-on der Formel

R-

Mi A-

0—C IT

R^J

worin R aus Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Trifluormethyl, R¹ aus Niedrigalkyl, Alkylphenyl, Cycloalkyl oder Aryl, und R aus Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Benzyl gewählt werden, dadurch gekennzeichnet , daß
1.1 Ein Indolin der Formel

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Nitril der Formel

R¹CN

030035/0780

• (019)981272 988273 988274 983310

Telegramme:

BEROSTAPFPATENT Manchen TELEX: 0524560 BERO d

-12

B«nkkonten: Hypo-Buik Manchen 4410122850 (BLZ 70020011) Swift Code: HYPO DE MM Biyec Vereinsbtnk Manchen 453100 (BLZ 70020270) Pofticheck Manchen 65343-808 (BU 70010080)

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Bortrichlorid und Aluminiumtrichlorid -acyliert wird, so daß ein 7-Acylindolin der Formel

—IO

entsteht, worin R und R die oben angegebene Bedeutung

haben, mit der Maßgabe, daß, wenn R nxcht Wasserstoff sein soll, das 7-Acylindolin alkyliert wiLrd, so daß man die gewünschte Substituierung am Stickstoff erhält;

1.2 Das in Schritt 1.1 erhaltene 7-Acylindolin zu einem 7-Acylindol der Formel

1 2
worin R, R und R die oben angegebene Bedeutung haben, dehydriert wird;

1.3 Das in Schritt 1.2 erhaltene 7-Acylindol zu einem 7-Acyl-3-halogen-indol der Formel

83QÖ3S/Ö7S0 ~^/3

- 3 - 3 Q 05-7 09-

R-

O=C

1 ^R 2
worin R, R und R die oben angegebene Bedeutung nahen und X Halogen bedeutet, halogeniert wird}

1.4 Das in Schritt 1*3 erhaltene 7-Acy1-3-halogen-indol mit Phosphorsäure zu einem 7-Acylindolin-2-on hydrolysiert wird.

2» Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das 7-Acylindolin-2-on dann in wässriger basischer Lösung zu einem Salz der 2-Amino-3-acy!phenylessigsäure hydrolysiert wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1» d a d u r c~h gekennzeichnet , daß ein 7-Benzoylindolin-2-on hergestellt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß das 7-Benzoylindolin-2-x>n dann- in wässriger basischer Lösung^ zu einem Salz der 2-Amino-3— benzoylphenylessigsäure hydrolysiert wird.

030035/0780

5. Verfahren zur Herstellung von 7-Benzoylindolin-2-ön_1t '. dadurch gekennzeichnet ^ daß

5.1 Xndolin mit einer äquimolaren Menge Benzonitril in einem inerten Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen in Gegenwart von Bortrichlorid und Aluminiumtrichlorid bei etwa 80 bis 200 °C zu 7-Benzoylindolin acyliert wird;

5.2 Das in Schritt 5.1 hergestellte 7-Benzoylindolin mit 1 bis 5 Moläquivalenten Mangandioxid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels unter Rückflußtemperatur zu 7-Benzoylindol dehydriert wird;

5.3 Das in Schritt 5.2 erhaltene 7-Benzoylindol mit einem Halogenierungsmittel in einem organischen inerten Lösungsmittel in Stickstoffatmosphäre bei einer bei etwa 0 bis 100 °e gehaltenen Temperatur zu 7-Benzoyl-3-halogen-indol halogeniert wird, bis die Halogenierungsreaktion vollständig ist;

5 Λ Das in Schritt 5.3 hergestellte 7-Benzoyl-3-halogenindol mit Phosphorsäure in einem Lösungsmittel unter Rückflußtemperaturen zu 7-Benzoylindolin-2-on hydrolysiert wird.

6. Verfahren^ nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet t daß das 7-Benzoylindolin-2-*oir darm mit wässrigem Natriumhydroxid zu Natrium-2-amino-3^ben.~ zoylphenylacetathydrat hydrolysiert wird.

-/5

030035/0780

7. Verfahren zur Herstellung eines 7-Acylindolin der Formel

worin R aus Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Trifluormethyl, und R aus Niedrigalkyl, Alkylphenyl, Cycloalkyl oder Aryl gewählt wird, dadurch gekennzeichnet , daß ein Indolin der Formel

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Nitril der Formel

R¹CN

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Bortrichlorid und Aluminiumtrichlorid acyliert wird.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß Indolin mit einer äquimolaren Menge Benzonitril in einem inerten Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen in Gegenwart von Bortrichlorid und Aluminiumtrichlorid bei einer Temperatur von etwa 80 bis

!330035/078O

200 ⁰C zu 7-Berizoylindolin umgesetzt wird.

9. Verfahren zur Herstellung eines 7-Acylindolin-2-on der Formel

R¹

worin R aus Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Trxfluormethyl, R aus Niedrigalkyl, Alkylphenyl, Cyclo-

2
alkyl oder Aryl, und R aus Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Benzyl gewählt werden, dadurch gekennzeichnet , daß ein 7-Acyl-3-halogen-indol der Formel

1^1 I

1 2
worin R, R und R die oben angegebene Bedeutung haben und X Halogen darstellt, mit Phosphorsäure hydrolysiert wird.

03003573780

-/7

' ">- 3OÖ5709

10. Verfahren nach Anspruch St> dadurch gekennzeichnet ,. daß ?-Benzoyl-3-ehlor-indol mit Phosphorsäure in einem Lösungsmittel· bei Rückflußtemperaturen zu 7-Benzoylindolin-2-on hydrolysiert wird.

11» Verbindung der Formel

worin R aus Wasserstoff, Niedrigalkyi, Niedrigalkoxy oder Trifluormethyl^ R aus Niedrigalkyi, Alky!phenyl, Cyclo-

alkyl oder Aryl, R aus Wasserstoff, Niedrigalkyi oder Benzyl, und Y aus Wasserstoff oder Halogen gewählt werden.

12. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekenn zeichnet-, daß sie 7-Benzoylindol ist.

13. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet , daß sie l-Metyhl-7-benzxiylindol ist.

1-4. Verbindung nach Anspruch 11, dad-ureh gekennzeichnet „ daß sie 7-Benzoyl-3-chlor-indol ist.

-/8

S30Ö3S/0780

15. Verbindung nach Anspruch 11, dadurchgekennzeichnet , daß sie 7-Benzoyl-3-brom-indol ist.

16. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet j daß sie S-Chlor-l-Eiethyl-y-benzoylin'dol ist.

-/9

030035/0780