AT380235B - Verfahren zur herstellung von 7-benzoylindolin-2-onen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 7-benzoylindolin-2-onen

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AT380235B AT0286983A AT286983A AT380235B AT 380235 B AT380235 B AT 380235B AT 0286983 A AT0286983 A AT 0286983A AT 286983 A AT286983 A AT 286983A AT 380235 B AT380235 B AT 380235B
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 7-Benzoylindolin-2-onen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass ein neues 7-Benzoyl- - 3-halogen-indol der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 worin R die oben angegebene Bedeutung hat und X Halogen darstellt, mit Phosphorsäure hydrolysiert wird. 



   Die hier verwendete Bezeichnung "Niedrigalkyl" bedeutet Radikale mit gerader oder verzweigter Kette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise höchstens 4 Kohlenstoffatomen, so   z. B.   Gruppen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,   sek. Butyl, tert. Butyl,   Amyl, Isoamyl und Hexyl. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen 7-Benzoylindolin-2-one sind günstige Zwischenstufen auf einem neuen Weg zur Herstellung von 2-Amino-3-benzoylphenylessigsäuren, sowie von deren Estern, Salzen und Hydraten. Die 2-Amino-3-benzoylphenylessigsäuren sind in den US-PS Nr. 4, 045, 576 und Nr. 4, 126, 635 beschrieben. Diese Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und sind als pharmazeutische Mittel brauchbar. Sie zeigen vor allem eine ausreichende entzündungshemmende Wirkung. 



   In den US-PS Nr. 4, 045, 576 und Nr. 4, 126, 635 werden Verfahren zur Herstellung von 7-Benzoylindolin-2-onen beschrieben. In einem der Verfahren wird l-Aminoindolin-2-on mit Phenylaceton 
 EMI1.3 
 mit Ozon in Essigsäurelösung behandelt und ergibt Äthyl-2-acetamido-3-benzoylphenylacetat, das in verdünnter Mineralsäure zu 7-Benzoylindolin-2-on hydrolysiert und cyclisiert wird. 



   Wahlweise kann gemäss den in diesen Patentschriften beschriebenen Verfahren   Äthyl-a- (2-me-   thyl-3-phenylindol-7-yl)-acetat in wässeriger basischer   Lösung'zu a - (2-Methyl-3-phenylindol-7-     -yl)-essigsäure   hydrolysiert werden, die mit Ozon in Essigsäurelösung behandelt wird und 2-Acetamido-3-benzoylphenylessigsäure ergibt. Die Säure wird in verdünnter Säure zu 7-Benzoylindolin-2-   - on   hydrolysiert und cyclisiert. 



   In der US-PS Nr. 3, 897, 451 wird ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von Indolin-2-onen beschrieben. Bei diesem Verfahren wird N-Chloranilin mit einem   ss-Thiocarboxylsäureester   zu einem 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 Azasulfoniumsalz umgesetzt, das dann mit einer praktisch wasserfreien Base zu einem ortho-   - [ (Thioalkyl)- (alkylthiocarbonyl)-methyl]-anilin   umgesetzt wird. Dieses ortho-substituierte Anilin wird erhitzt oder angesäuert, so dass es ein 3-Thioalkylindolin-2-on bildet, das zum Indolin-2-on entschwefelt wird. 



   In der US-PS Nr. 3, 975, 531 wird die Herstellung von 7-Benzoylindolin-2-onen beschrieben,   u. zw.   mittels a) Cyclisierung von 2-Acetamido-3-benzoylphenylessigsäure oder Äthyl-2-acetamido-3-benzoyl- phenylacetat, oder b) Umsetzung von Aminobenzophenonen mit   Alkyl-a- (methylthio)-acetaten   zu Alkyl-2-amino-3-   - benzoyl-a- (methylthio)-phenylacetaten,   welche dann cyclisiert und demethylthioliert werden und die 7-Benzoylindolin-2-one ergeben. 



   Diese bisher bekannten Verfahren sind für die Herstellung von 7-Benzoylindolin-2-onen zwar brauchbar, sie ergeben jedoch entweder nur geringe Ausbeuten, oder sie müssen bei niedrigen Temperaturen durchgeführt werden, was sie für die Anwendung im Grossen ungeeignet macht. Demgegenüber ergibt das erfindungsgemässe neue Verfahren ausgezeichnete Ausbeuten ohne die Nachteile der Anwendung niedriger Temperaturen. 



   Die Ausgangsverbindungen der Formel (V) sind neue Verbindungen. Sie können zweckmässig in einem mehrstufigen Verfahren aus Indolin hergestellt werden, indem
1. Indolin der Formel 
 EMI2.1 
 mit Benzonitril in Gegenwart von Bortrichlorid und Aluminiumtrichlorid acyliert wird unter Bildung von 7-Benzoylindolin der Formel 
 EMI2.2 
 wonach für den Fall, dass in der gewünschten Verbindung der Formel (V) R nicht Was- serstoff sein soll, das erhaltene 7-Benzoylindolin zur Einführung des gewünschten Sub- stituenten am Stickstoff in 1-Stellung niedrigalkyliert wird ; 2. das in Schritt 1 erhaltene 7-Benzoylindolin zu einem neuen 7-Benzoylindol der allgemei- nen Formel 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 worin R die oben angegebene Bedeutung hat, dehydriert wird ;

   und
3. das im Schritt 2 erhaltene 7-Benzoylindol zu dem neuen 7-Benzoyl-3-halogenindol der obigen Formel (V) halogeniert wird. 



   Diese Verbindung wird erfindungsgemäss mit Phosphorsäure hydrolysiert, während sie zweckmässig in einem Lösungsmittel wie   z. B.   2-Methoxyäthanol oder Essigsäure gelöst ist, wobei das gewünschte 7-Benzoylindolin-2-on entsteht. Diese Hydrolysereaktion wird 4 bis 24 h unter Rückfluss durchgeführt, bis die Reaktion vollständig ist. 



   Publikationen von Sundberg ("The Chemistry of Indoles", 1970) und Houlihan ("Indole, Teil 1 und 2") beschreiben den Mechanismus der Hydrolyse von 3-Halogenindolen zu ihren entsprechenden Indolin-2-onen. Die Verwendung von Salzsäure für eine derartige Hydrolyse wird von J. C. Powers, J. Org. Chem. 31,2627 (1966) beschrieben, die Verwendung von Schwefelsäure von W. B. Lawson et al., J. Amer. Chem. Soc. 82,5918 (1960). 



   Die Verwendung von Phosphorsäure war vor der Verwendung in dem erfindungsgemässen Verfahren nicht bekannt. Versuche, 7-Benzoylindolin-2-one aus 7-Benzoyl-3-halogenindolen mit Hilfe von Schwefelsäure oder Salzsäure herzustellen, wie das in den oben zitierten Veröffentlichungen vorgeschlagen wird, hatten eine überlange Reaktionszeit und führten zu Produkten mit einem extrem hohen Teergehalt. 



     . In   den folgenden Beispielen erläutern die Beispiele 1 bis 3a bzw. 6 bis 8 die Herstellung der neuen Ausgangsverbindungen der Formel (V) und die Beispiele 4 bzw. 9 die erfindungsgemässe Herstellung von Verbindungen der Formel (I) aus diesen Ausgangsverbindungen. Beispiel 5 erläutert die bevorzugte Verwendung der Produkte der Formel   (I).   



   Beispiel 1 : Mit diesem Beispiel wird die Herstellung von 7-Benzoylindolin aus Indolin beschieben. 



   1 Mol Indolin, 1,2 Mol Benzonitril und 555 ml Toluol werden zusammen in einen Reaktionsbehälter gegeben und unter Rückfluss erhitzt, bis 90 ml Toluol abdestilliert sind, so dass alle vorhandene Feuchtigkeit entfernt ist. 



   In einen getrennten Reaktionsbehälter werden 745 ml Toluol gegeben. Das Toluol wird auf   50C   abgekühlt und 1, 1 Mol Bortrichlorid werden zu dem Toluol gegeben. Die erhaltene Lösung wird bei 5 bis   10 C   gehalten, während innerhalb von 2, 5 h die getrocknete Indolin-Benzonitril-Lösung zugegeben wird. Während diese Lösung bei 5 bis   100C   gehalten wird, werden innerhalb von 45 min 1, 1 Mol Aluminiumchlorid zugegeben. 



   Der Reaktionsbehälter, der die obige Lösung enthält, wird dann in einen Heizmantel gegeben und langsam zum Rückfluss erhitzt, wobei für entsprechendes Abziehen oder Auswaschen der entstehenden Gase gesorgt wird. Die Lösung wird 16 h unter Rückfluss gehalten, dann auf   8 C   abgekühlt ; 188 ml Wasser werden zugegeben, um das überschüssige Aluminiumchlorid zu zersetzen. 



  Zu dem Reaktionsgemisch werden dann 800 ml 2 Mol Salzsäure gegeben, und unter Rückfluss 2, 5 h erhitzt. Während dieses Zeitraumes verändert sich das Gemisch zu einer bräunlichen körnigen Suspension. Das Gemisch wird über Nacht abgekühlt und dann abfiltriert. Der gesammelte Feststoff wird mehrmals mit Eiswasser ausgewaschen und mit Gummifolien gepresst. Der erhaltene feuchte Feststoff wird erneut in 1100 ml Wasser suspendiert, dessen Temperatur unter   200C   gehalten wird, und mit 25%igem Natriumhydroxyd basisch gemacht. Die erhaltene Suspension verändert sich 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 zu einer gelben körnigen Konsistenz und nach 4stündigem Rühren wird sie milchig und der Feststoff verliert sein körniges Aussehen. Der erhaltene gelbe Feststoff wird gesammelt und mit Gummifolien gepresst.

   Der feuchte Feststoff wird erneut 0, 5 h in Wasser suspendiert und abfiltriert. Das 7-Benzoylindolin-Produkt wird bei   52 C/871   mbar (Luftabzug) getrocknet, was ein Produkt mit einem Flammpunkt im Bereich von 121 bis 1250C ergibt. 



   Ausbeute : 80%. 



   Beispiel 2 : In diesem Beispiel wird die Herstellung von 7-Benzoylindol aus 7-Benzoylindolin beschrieben. 



   In einen Reaktionsbehälter werden 2, 23 l Methylenchlorid gegeben, hiezu wird 1 Mol des in Beispiel 1 erhaltenen 7-Benzoylindolin gegeben. Zu diesem Gemisch werden 3, 0 Mol aktiviertes Mangandioxyd gegeben. Dieses Reaktionsgemisch wird gerührt und 24 h unter Rückfluss erhitzt, so dass 7-Benzoylindol entsteht. Das Produkt wird dann durch einen Filter abfiltriert, in dem das Mangandioxyd zurückgehalten wird. Der Reaktionsbehälter wird mit   0, 2 l   heissem Methylenchlorid ausgespült, und der Filterkuchen wird mit dieser Spüllösung ausgewaschen. Das durch Eindampfen der vereinigten Methylenchloridlösungen erhaltene 7-Benzoylindol-Produkt hat einen Flammpunkt im Bereich von 100 bis 104, 5 C. Ausbeute : 98%. 



   Beispiel 3 : Mit diesem Beispiel wird die Herstellung von 7-Benzoyl-3-chlorindol aus 7-Benzoylindol beschrieben. 



   Etwa 0, 87 Mol 7-Benzoylindol-Produkt in Methylenchlorid (das in Beispiel 2 erhaltene Reaktionsgemisch) wird in Stickstoffatmosphäre gerührt und auf   15 C   abgekühlt.   0, 87   Mol N-Chlorsuccinimid (NCS) wird in 4 gleiche Portionen aufgeteilt und in halbstündigen Abständen zu dem 7-Benzoylindol-Methylenchlorid-Gemisch gegeben, während die Reaktionstemperatur zwischen 15 bis   20 C   gehalten wird. 1 h nach Zugabe der letzten Portion N-Chlorsuccinimid wird das Succinimid aus der Reaktion durch Zugabe von etwa   2, 5 l   Wasser zu dem Reaktionsgemisch ausgewaschen, es wird etwa 15 min gerührt, dann lässt man die entstandenen Schichten sich abtrennen. Die untere Methylenchloridschicht wird in einen andern Behälter abgezogen und erneut mit etwa   2, 5 l   Wasser ausgewaschen.

   Die zwei wässerigen Portionen werden vereinigt und mit etwa   0, 2 I   Methylenchlorid extrahiert. Diese Methylenchloridlösung wird mit einem gleichen Volumen Wasser ausgewaschen. Die zwei Methylenchloridlösungen werden vereinigt und bei Unterdruck bis zu einer Flüs- 
 EMI4.1 
 einen Flammpunkt im Bereich von 145 bis   149 C.   



   Ausbeute : 85%. 



   Beispiel 3a : Mit diesem Beispiel wird die Herstellung von 3-Brom-7-benzoylindol aus 7-Benzoylindol beschrieben. 



   Zu einer Lösung aus 22, 1 g (0, 1 Mol) 7-Benzoylindol in 155 ml Methylenchlorid, die auf etwa   20 C   abgekühlt war und bei dieser Temperatur gehalten wurde, wurden 18, 7 g (0, 105 Mol) N-Bromsuccinimid innerhalb 1 h in vier gleichen Teilen gegeben. Das Gemisch wurde dann mit zwei 200 ml Portionen Wasser ausgewaschen. Die organische Fraktion wurde abgetrennt, getrocknet und konzentriert, und ergab 28, 7 g Produkt. Ein Teil dieses Produktes wurde aus 95%igem Äthanol umkristallisiert und ergab ein Produkt mit einem Flammpunkt von 145 bis   147 C.   



   Ausbeute : 95%. 



   Elementaranalyse für   CI 5 H 10 NOBr :   
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 60,02% <SEP> 3,36% <SEP> 4,67%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 59, <SEP> 71% <SEP> 3, <SEP> 45% <SEP> 4, <SEP> 66% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI4.3 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 trennt sich zu diesem Zeitpunkt ab. Es wird weiter gerührt und das Reaktionsgemisch zur Rückflusstemperatur erhitzt. Diese Hydrolysereaktion benötigt etwa 4 bis 8 h. Die Reaktionsfarbe ist rot, und eine kleine Menge polymerer Rückstand ist vorhanden. 



   Sobald die Reaktion vollständig war, wurde das Reaktionsgemisch mit Holzkohle behandelt und abgesaugt, oder unter Druck durch ein geeignetes Filterbett abfiltriert. Das erhaltene Filtrat wurde in einen Kristallisationsbehälter abgezogen und die Temperatur wurde auf etwa   70 C   eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 65 bis   70 C   gerührt und 2,3 1 Wasser wurden zugegeben. 



  Das Produkt begann während der Wasserzugabe auszukristallisieren. Die erhaltene Aufschlämmung wurde langsam auf etwa   5 C   abgekühlt und etwa 12 h bei dieser Temperatur gehalten. Das 7-Benzoylindolin-2-on-Produkt wurde auf einem Filter gesammelt und in einem Vakuumofen bei etwa   65 C   getrocknet. Dieses Produkt hatte einen Flammpunkt im Bereich von 146 bis   151 C.   



   Ausbeute : 84%. 



   Beispiel 5 : Mit diesem Beispiel wird die ausserhalb des Rahmens der Erfindung liegende Herstellung von Natrium-2-amino-3-benzoylphenylacetathydrat aus 7-Benzoylindolin-2-on beschrieben. 



   1 Mol 7-Benzoylindolin-2-on wurde unter Rühren in einen Reaktionsbehälter gegeben, der 
 EMI5.1 
 
711 I1, 2 Mol 50%iges Natriumhydroxyd zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Nachdem etwa 3/4 des Natriumhydroxyds zugegeben waren, wurde das Natrium-Addukt des 7-Benzoylindolin-2-on als schwerer Niederschlag aus der Lösung ausgefällt. Nachdem das Natriumhydroxyd vollständig zugegeben war, wurde das Reaktionsgemisch zum Rückfluss erhitzt. Diese Hydrolysereaktion war nach 4 bis 5 h vollständig. 



   Das Erhitzen wurde abgebrochen und 14, 7 g Holzkohle wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Gemisch wurde etwa 15 min lang erneut zum Rückfluss gebracht. Das Gemisch wurde dann durch ein geeignetes Filterbett abfiltriert. Das erhaltene dunkelrote Filtrat wurde in einen Kristallisationsbehälter gegeben und das Filtrat wurde gerührt, während   1, 422 l   Diisopropyläther zu dem Filtrat gegeben wurden. Das 2-Amino-3-benzoylphenylessigsäuresalz begann sofort auszukristallisieren. 



   Die Aufschlämmung wurde auf   5 C   abgekühlt und 7 bis 8 h bei dieser Temperatur gehalten. 



  Das Produkt wurde abfiltriert und der Filterkuchen wurde langsam mit   0, 05 I 1, 2-Dimethoxyäthan   ausgewaschen, das auf   5 C   abgekühlt worden war. 



   Das Natrium-2-amino-3-benzoylphenylacetathydrat wurde bei etwa   65 C   im Vakuum getrock- 
 EMI5.2 
 



   Ausbeute : 86%. 



   Beispiel 6 : Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von   1-Methyl-7-benzoylindolin   aus   7-Benzoylindolin.   



   Zu einer gerührten Aufschlämmung aus 4, 8 g (0, 1 Mol)   50% igem Natriumhydrid/Öl   in 100 ml Dimethylformamid wird tropfenweise eine Lösung von 22, 3 g (0, 1 Mol) 7-Benzoylindolin in 50 ml Dimethylformamid gegeben. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch auf   50 C   erwärmt, bis alle Feststoffe gelöst sind. Während das Gemisch bei   50 C   gehalten wird, werden 9, 5 g   (0, 1 Mol)   Methyljodid tropfenweise zu dem Gemisch gegeben. Das Gemisch wird 4 h gerührt. Es wird in 2 1 Eiswasser gegossen und mit drei 300 ml Portionen Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, und ergeben   1-Methyl-7-benzoylindolin   als Rückstand. 



   Beispiel 6a : Dieses Beispiel beschreibt ein Alternativverfahren für die Herstellung von 1-Methyl-7-benzoylindolin aus 7-Benzoylindolin. 



   20 ml Eisessig wurden tropfenweise zu einer Lösung von 22, 3 g (0, 1 Mol) 7-Benzoylindolin, 100 ml 37%igem Formaldehyd und 15, 7 g (0, 25 Mol) Natriumcyanoborhydrid in 300 ml Acetonitril gegeben. Die Lösung wurde durch die Reaktionswärme unter Rückfluss gehalten und wurde über Nacht gerührt. Im Anschluss an das obige Verfahren wurden weitere 25 ml Formaldehyd, 12 g Natriumcyanoborhydrid und 10 ml Eisessig zu der Lösung gegeben und weitere 30 min gerührt. Die Lösung wurde mit 1   l   Äthyläther vereinigt, und das Gemisch wurde mit drei 500 ml Portionen 1 Mol/l Natriumhydroxyd extrahiert. Die erhaltene organische Fraktion wurde mit Salzwasser (Sole) ausgewaschen, getrocknet und konzentriert, und ergab 26 g 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 Produkt, welches destilliert wurde.

   Es ergab 20, 5 g   1-Methyl-7-benzoylindolin   mit einem Kp. bei 150 C/0, 0132 mbar. 



   Ausbeute : 87%. 



   Elementaranalyse für   Ct HisNO :   
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 80,98% <SEP> 6,37% <SEP> 5,90%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 80,86% <SEP> 6,36% <SEP> 6,03%
<tb> 
 
Beispiel 7 : Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von 1-Methyl-7-benzoylindol aus   1-Me-   thyl-7-benzoylindolin. 



   Ein Gemisch aus 2, 4 g (0, 01 Mol)   1-Methyl-7-benzoylindolin   und 8, 7 g (0, 1 Mol) Mangandioxyd in 25 ml Methylenchlorid wurde unter Rückfluss 18 h erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert und der erhaltene Rückstand destilliert, und ergab 2 g   1-Methyl-7-benzoylindol   mit einem Kp. bei 128 C/0, 0396 mbar. 



  Ausbeute : 84%. 



   Elementaranalyse für   Cu H 13 NO :   
 EMI6.2 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 81, <SEP> 68% <SEP> 5,57% <SEP> 5,95%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 81, <SEP> 40% <SEP> 5, <SEP> 70% <SEP> 6, <SEP> 08% <SEP> 
<tb> 
 
Beispiel 8 : Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von 3-Chlor-l-methyl-7-benzoylindol aus 1-Methyl-7-benzoylindol. 



   Zu einer Lösung von 11, 7 g (0, 05 Mol) 1-Methyl-7-benzoylindol in 100 ml Methylenchlorid, 
 EMI6.3 
 Die organische Lösung wurde mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert und ergab 13, 5 g Produkt. Ein Teil des Produktes wurde aus 95%igem Äthylalkohol umkristallisiert und ergab 3-Chlor- - 1-methyl-7-benzoylindol mit einem Flammpunkt von 73 bis   74, 5 C.   



   Ausbeute : 99%. 



   Elementaranalyse für   Cu H12 NOCI :   
 EMI6.4 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 71,25% <SEP> 4,48% <SEP> 5, <SEP> 19%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 71, <SEP> 01% <SEP> 4, <SEP> 52% <SEP> 5, <SEP> 16% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI6.5 
 



   Eine Lösung aus 46 g (0, 17 Mol)   3-Chlor-1-methyl-7-benzoylindol   in 250 ml Methoxyäthanol und 60 ml 70%iger Phosphorsäure wurde in Stickstoffatmosphäre 5 h unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde dann abgekühlt und mit 1,5   l   Wasser verdünnt. Die organischen Stoffe wurden mit Methylenchlorid extrahiert und konzentriert. Der konzentrierte Extrakt wurde auf Kieselgel chromatographiert, und das Produkt mit Isopropyläther eluiert. Der erhaltene Rückstand kristallisierte beim Stehen und wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert ; er ergab 8, 9 g   1-Methyl-7-benzo-   ylindolin-2-on mit einem Fp. bei 89 bis 90,   5 C.   



   Ausbeute : 22%. 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 
 EMI7.2 
 
<tb> 
<tb> H <SEP> 1. <SEP> NO <SEP> 2 <SEP> :C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 76, <SEP> 48% <SEP> 5, <SEP> 22% <SEP> 5, <SEP> 57% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 76, <SEP> 74% <SEP> 5, <SEP> 25% <SEP> 5, <SEP> 63% <SEP> 
<tb> 
 
PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von 7-Benzoylindolin-2-onen der allgemeinen Formel 
 EMI7.3 
 worin R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass ein neues 7-Benzoyl- - 3-halogenindol der allgemeinen Formel 
 EMI7.4 
 worin R die oben angegebene Bedeutung hat und X Halogen darstellt, mit Phosphorsäure hydrolysiert wird.

Claims (1)

  1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse in einem Lösungsmittel bei Rückflusstemperaturen durchgeführt wird.
AT0286983A 1979-02-16 1983-08-08 Verfahren zur herstellung von 7-benzoylindolin-2-onen AT380235B (de)

Applications Claiming Priority (2)

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US06/012,698 US4221716A (en) 1979-02-16 1979-02-16 Intermediate and process for the preparation of 7-acylindolin-2-ones
AT0080080A AT375914B (de) 1979-02-16 1980-02-14 Verfahren zur herstellung von 2-amino-3benzoylphenylessigs[uren, ihren metallsalzen oder niedrigalkylestern

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ATA286983A ATA286983A (de) 1985-09-15
AT380235B true AT380235B (de) 1986-04-25

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ID=21756265

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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4016580A (en) * 1975-04-21 1977-04-05 Polaroid Corporation Folding viewfinding and flash mounting assembly
IN163263B (de) * 1984-02-07 1988-08-27 Pfizer
US4569942A (en) * 1984-05-04 1986-02-11 Pfizer Inc. N,3-Disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents
US4690943A (en) * 1984-09-19 1987-09-01 Pfizer Inc. Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
CH687764A5 (de) * 1992-07-02 1997-02-14 Lonza Ag Gampel Wallis Geschof Verfahren zur Herstellung von 7-Acylindolen.
JP2004529110A (ja) 2001-03-06 2004-09-24 アストラゼネカ アクチボラグ 脈管損傷活性を有するインドール誘導体

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT323731B (de) * 1972-05-17 1975-07-25 Robins Co Inc A H Verfahren zur herstellung neuer indolin-2-onderivate
AT339294B (de) * 1975-12-22 1977-10-10 Robins Co Inc A H Verfahren zur herstellung von 4-(5- oder 7-)-benzoylindolin-2-onen

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3597503A (en) * 1967-12-06 1971-08-03 Hooker Chemical Corp Cyclic phosphoroamidates and process for making same
US3975521A (en) * 1969-06-30 1976-08-17 Dow Corning Corporation Prostate carcinoma treatment
US3897451A (en) * 1973-04-27 1975-07-29 Univ Ohio State Res Found Synthesis of oxindoles from anilines and intermediates therein
US3975531A (en) * 1973-10-02 1976-08-17 A. H. Robins Company, Incorporated 4-(5- And 7-)benzoylindolin-2-ones and pharmaceutical uses thereof
SE400966B (sv) * 1975-08-13 1978-04-17 Robins Co Inc A H Forfarande for framstellning av 2-amino-3-(eller 5-)bensoyl-fenylettiksyror

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT323731B (de) * 1972-05-17 1975-07-25 Robins Co Inc A H Verfahren zur herstellung neuer indolin-2-onderivate
AT339294B (de) * 1975-12-22 1977-10-10 Robins Co Inc A H Verfahren zur herstellung von 4-(5- oder 7-)-benzoylindolin-2-onen

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Publication number Publication date
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IL59143A (en) 1983-12-30
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