DK157850B - Fremgangsmaade til fremstilling af 7-acylindolin-2-oner - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 7-acylindolin-2-oner Download PDFInfo
- Publication number
- DK157850B DK157850B DK067380A DK67380A DK157850B DK 157850 B DK157850 B DK 157850B DK 067380 A DK067380 A DK 067380A DK 67380 A DK67380 A DK 67380A DK 157850 B DK157850 B DK 157850B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- reaction
- preparation
- product
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
DK 157850 B
Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af 7-acylindolin-2-oner med formlen I
(I) ' '2 o=c ir • i 10 Rx hvor R betyder hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy eller trifluormethyl, R1 betyder lavere alkyl, alkylphenyl, 15 cycloalkyl eller aryl, og R2 betyder hydrogen, lavere alkyl eller benzyl.
7-Acylindolin-2-oner er anvendelige til fremstilling af terapeutisk virksomme 2-amino-3-acylphenyleddikesyrer og estere, salte og hydrater deraf. 2-Amino-3-benzoylphenyled-20 dikesyrerne er beskrevet i US patentskrift nr. 4.045.576 og 4.126.635. Disse forbindelser har værdifulde farmakologiske egenskaber og er anvendelige som farmaceutiske præparater.
De udviser især fremragende antiinflammatorisk virkning.
I US patentskrift nr. 4.045.576 og 4.126.635 er be-25 skrevet fremgangsmåder til fremstilling af 7-ben2oylindolin- 2-oner. Ved én fremgangsmåde omsættes l-aminoindolin-2-on med en phenylacetone, hvorved fås en l-(a-methylphenethylin-denimino)-indolin-2-on, som ringsluttes i ethanolisk saltsyre til et ethyl-a-(2-methyl-3-phenylindol-7-yl)acetat. Denne 30 indoly lester behandles med ozon i eddikesyreopløsning, hvor ved fås et ethyl-2-acetamido-3-benzoylphenylacetat, som hydrolyseres og ringsluttes i fortyndet mineralsyre til en 7-benzoylindolin-2-on.
Som alternativ angives det i disse patentskrifter, 35 at et ethyl-a-(2-methyl-3-phenylindol-7-yl) acetat kan hydrolyseres i en vandig basisk opløsing til en a-(2-methyl-3-
DK 157850 B
2 phenylindol-7-yl) -eddikesyre, som behandles med ozon i eddikesyreopløsning, hvorved fås en 2-acetamido-3-benzoyl-phenyleddikesyre. Syren hydrolyseres og ringsluttes i fortyndet syre til 7-benzoylindolin-2-onen.
5 I US patentskrift 3.897.451 er der ligeledes beskrevet en fremgangsmåde til fremstilling af indolin-2-oner. Ved denne fremgangsmåde omsættes N-chloranilin med en Ø-thiocarb-oxylsyreester til dannelse af et azasulfoniumsalt, som omsættes med en i alt væsentligt vandfri base til fremstilling 10 af en ortho-[(thioalkyl)(alkylthiocarbonyl)methyl]anilin.
Denne ortho-substituerede anilin opvarmes eller syrnes, hvorved fås 3-thioalkyl-indolin-2-on, der desulfuriseres til dannelse af indolin-2-onen.
I US patentskrift 3.975.531 er beskrevet fremstillin-15 gen af 7-benzoylindolin-2-oner ved (a) ringslutning af 2-acetamido-3-benzoylphenyleddikesyre eller ethyl-2-acetamidq- 3-benzoylphenylacetat eller (b) omsætning af aminobenzophe-noner med alkyl-a-(methylthio)acetater, hvorved fås alkyl- 2-amino-3-benzoyl-a-(methylthio)phenylacetater, som derpå 20 ringsluttes og demethylthioleres til dannelse af 7-benzoyl-indolin-2-onen.
Disse kendte metoder er anvendelige til anvendelse ved fremstillingen af 7-benzoylindolin-2-oner. Imidlertid giver disse fremgangsmåder lave udbytter, eller de må gen-25 nemføres ved lave temperaturer, hvilket gør dem uegnede til anvendelse ved fremstilling i stor målestok.
Det har nu vist sig, at fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af 7-acylindolin-2-oner ikke er behæftet med de ovennævnte ulemper og derfor er væsentlig 30 bedre egnet til produktion i teknisk målestok.
Ved opfindelsen tilvejebringes der således en fremgangsmåde til fremstilling af de indledningsvis angivne 7-acylindolin-2-oner, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en 7-acyl-3-halogenindol med formlen II 35
DK 157850 B
3 5 r—fol Γχ (II) o-c k2 k1 10 hvor R, R1 og R2 har de ovenfor anførte betydninger, og X betyder halogen, hydrolyseres med phosphorsyre.
Hydrolysereaktionen med phosphorsyre udføres i et opløsningsmiddel såsom 2-methoxyethanol eller eddikesyre 15 under kogning ved tilbagesvaling i 4-24 timer, indtil reaktionen er fuldstændig.
I de ovennævnte patentskrifter beskrives mekanismen til hydrolyse af 3-halogenindoler til de tilsvarende indolin- 2-oner. Anvendelse af saltsyre til at bevirke en sådan hy-20. drolyse er omtalt i J.C. Powers, J. Org. Chem. 31, 2627 (1966), og anvendelse af svovlsyre til at bevirke en sådan hydrolyse er omtalt i W.B. Lawson m.fl., J. Amer. Chem.
Soc. 82, 5918 (1960).
Anvendelse af phosphorsyre ved en sådan hydrolyse har 25 ikke været kendt før dens anvendelse ved den her omhandlede fremgangsmåde. Forsøg på at fremstille 7-benzoylindolin-2-oner ud fra 7-benzoyl-3-halogen-indoler som foreslået i de ovennævnte tidligere publikationer førte til for lange reaktionstider og produkter med meget høje tjæreindhold.
30 Fremgangsmåde ifølge opfindelsen er særlig anvendelig til fremstilling af 7-benzoylindolin-2-oner. Disse forbindelser er nyttige som udgangsmaterialer til fremstilling af 2-amino-3-benzoylphenyleddikesyrer og estere, salte og hydrater deraf, som har værdifulde farmaceutiske egenskaber.
35 I definitionen af symbolerne i formlerne, og hvor de ellers findes i denne beskrivelse, har udtrykkene følgende 4
DK 157850 B
betydninger.
"Lavere alkyl" betyder ligekædede og forgrenede grupper med op til 6 carbonatomer, fortrinsvis ikke flere end 4 carbonatomer, og kan være sådanne grupper som methyl, 5 ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec.butyl, tert.butyl, amyl, isoamyl og hexyl. "Lavere alkoxy" har formlen -O-lavere alkyl.
Metalkationen vil fortrinsvis være lithium, natrium, kalium, calcium, magnesium, aluminium, zink eller kobber.
10 Metalkationen vil især være natrium eller kalium.
"Halogen" betyder fluor, chlor, brom eller iod. Det foretrukne halogen er chlor eller brom.
"Aryl" betyder her phenylgruppen eller en phenylgruppe substitueret med én eller flere grupper, som ikke er reaktive 15 eller på anden måde griber forstyrrende ind under reaktionsbetingelserne .
"Cycloalkyl" betyder her cycliske grupper med 3-7 carbonatomer og indbefatter cyclopropyl, cyclobutyl, cyclo-pentyl, methylcyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl og lig-20 nende.
Gruppen betegnet R i formlerne for de ved den her omhandlede fremgangsmåde fremstillede forbindelser indbefatter mono- eller polysubstitution i ringen, hvor dette er anført.
25 2-Amino-3-acylphenyleddikesyreforbindelserne, som er nævnt ovenfor, og til hvis fremstilling forbindelserne fremstillet ved den foreliggende fremgangsmåde er anvendelige, har formlen 30 0 “ " 3
... CH2-C-0 λ_2 R
0=C
R
-i, 35
DK 157850B
5 hvor R, R1 og R2 har de ovenfor anførte betydninger, og R3 er hydrogen, lavere alkyl eller en metalkation. Disse forbindelser kan fremstilles ved hydrolyse af 7-acylindolin- 2-oner i vandig basisk opløsning til dannelse af salte deraf, 5 som kan syrnes til fremstilling af syren. Til fremstilling af de lavere alkylestere deraf omdannes syren til et metalsalt, som derpå omsættes i et egnet opløsningsmiddel med et alkylhalogenid til dannelse af den ønskede ester.
Nedenfor illustreres fremstillingen af en sådan slut-10 forbindelse, nemlig natrium-2-amino-3-benzoylphenylacetat-hydrat, ud fra en af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, nemlig 7-benzoylindolin-2-on.
1 mol 7-benzoylindolin-2-on sættes under omrøring til en reaktionsbeholder indeholdende 0,711 liter toluen og 15 0,711 liter 95%'s ethanol. Reaktionsblandingen opvarmes ved 70'C under nitrogen, indtil 7-benzoylindolin-2-onen er opløst. Opvarmningen afbrydes, og reaktionsblandingen tilsættes 1,2 mol 50%'s natriumhydroxid. Efter tilsætning af ca. tre fjerdedele af natriumhydroxidet, udfældes natriumadditions-20 produktet af 7-benzoylindolin-2-onen fra opløsningen som et tungt bundfald. Efter endt tilsætning af natriumhydroxidet bringes reaktionsblandingen til tilbagesvaling. Denne hydrolysereaktion er fuldstændig i løbet af 4-5 timer.
Opvarmningen afbrydes, og der sættes 14,7 g trækul 25 til reaktionsblandingen. Blandingen tilbagesvales atter i ca. 15 minutter, hvorefter der filtreres gennem et egnet filterlag. Det dannede mørkerøde filtrat overføres til en krystallisationsbeholder, og filtratet omrøres, medens 1,422 liter di-isopropylether sættes til filtratet. 2-Amino-3-30 benzoylphenyleddikesyresaltet begynder straks at krystallisere. Opslæmningen afkøles til 5°C og holdes ved denne temperatur i 7-8 timer. Produktet isoleres ved filtrering, og filterkagen vaskes langsomt med 0,05 liter 1,2-dimethoxy-ethan, som er afkølet til 5°C.
35 Natrium-2-amino-3-benzoylphenylacetathydratet vakuum tørres ved ca. 65’C. Dette produkt har smp. 235-245“C. Ud- 6
DK 157850B
bytte 86%.
De som udgangsmaterialer anvendte 7-acyl-3-halogen-indoler med formlen II
5 _Y
R—lOl li («) 0=C R2 R1 10 hvor R, R1, R2 og X har de ovenfor angivne betydninger, er hidtil ukendte forbindelser, beskrevet i norsk patentansøgning 861360.
De fremstilles ved en fremgangsmåde, der omfatter 15 følgende rækkefølge af trin: (1) acylering af en indolin med formlen 10 hOti
H
25 hvor R har den ovenfor anførte betydning, med et nitril med formlen
R1CN
30 hvor R1 har den ovenfor anførte betydning, i nærværelse af bortrichlorid og aluminiumtrichlorid, til fremstilling af en 7-acylindolin med formlen 35 7
DK 157850 B
S
I «
0=C H
R1 10 hvor R og R1 har de ovenfor anførte betydninger, idet dog - i tilfælde, hvor R2 er forskellig fra hydrogen, - 7-acyl-indolinen alkyleres for at opnå den ønskede substitution på nitrogenatomet, fortrinsvis med natriumhydrid og lavere 15 alkylhalogenid eller benzylhalogenid, (2) dehydrogenering af det i trin (1) fremstillede 7-acylindolinprodukt til dannelse af en 7-acylindol med formlen 20
-tOQ
• ' 2
0=C R
i* 25 hvor R, R1 og R2 har de ovenfor anførte betydninger, (3) halogenering af det i trin (2) dannede 7-acylin-30 dolprodukt.
Reaktionsforløbet ved fremstillingen af udgangsmaterialerne med formlen II kan illustreres som følger: 35 s
DK 157850B
Trin 1 5 + R^N + bci3 + aici3->R—\~(^)
H 0=C H
έ1 10
Symbolerne har de ovenfor angivne betydninger.
Indolinudgangsmaterialet acyleres med et egnet nitril i nærværelse af bortrichlorid og aluminiumtrichlorid under vandfri betingelser til dannelse af 7-acylindolin. Reaktionen 15 gennemføres i nærværelse af et egnet indifferent opløsningsmiddel såsom toluen, benzen, dichlormethan, trichlormethan, chloroform, carbontetrachlorid, chlorbenzen, tetrachlorethan, xylen eller lignende. Omtrent ækvimolære mængder af reaktanterne omsættes fortrinsvis ved en temperatur i området 20 80-200°C.
Når det ønskes, at substituenten på nitrogenatomet skal være lavere alkyl eller benzyl fremfor hydrogen som vist ovenfor, alkyleres 7-acylindolinen, fortrinsvis med natriumhydrid og et lavere alkylhalogenid eller benzylhalo-25 genid i nærværelse af et indifferent opløsningsmiddel såsom dimethylformamid eller dimethylsulfoxid, til opnåelse af den ønskede substituent på nitrogenatomet.
Dannelsen af 2-aminophenylketoner ved omsætning af aniliner og nitriler i nærværelse af bortrichlorid og alu-30 miniumtrichlorid er beskrevet af T. Sugasawa, et al., J.
Amer. Chem. Soc. 100, 4842 (1978).
De her omhandlede indolinudgangsmaterialer kan hensigtsmæssigt fremstilles ved kendte metoder.
35 9
DK 157850B
Trin 2 - »401—i dehydrogenering·^ R—| || ’ ' 2 * »j
0=C R 0=C R
Al Ί
R R
10
Symbolerne har de ovenfor angivne betydninger.
Det i trin (1) fremstillede 7-acylindolinprodukt dehydrogeneres til fremstilling af den tilsvarende 7-acylindol forbindelse. Disse her fremstillede indolderivater er ny 15 forbindelser. Denne reaktion kan gennemføres ved dehydroge-nering af 7-acyl indolinen med mangandioxid eller i nærværelse af en egnet katalystor såsom et ædelmetal, dvs. palladium, ruthenium, rhodium, osmium, iridium og platin, på trækul eller Raney-nikkel, i et indifferent opløsningsmiddel såsom 20 toluen, benzen, chlorbenzen eller lignende, med eller uden en hydrogenacceptor såsom kanelsyre, ved en temperatur på 100-200°C i 1-100 timer. Under trin (2) i den her omhandlede fremgangsmåde dehydrogeneres 7-acylindolinen fortrinsvis under anvendelse af 1-5 molækvivalenter mangandioxid i nær-25 værelse af et indifferent opløsningsmiddel under tilbagesvaling i et tidsrum på ca. 1-24 timer, afhængigt af den anvendte temperatur.
Fremgangsmåder til dehydrogenering af indolinderivater til fremstilling af indolderivater er beskrevet af Richard 30 J. Sundberg i The Chemistry of Indoles, 1970 og Indoles, del I og II, udgivet af William J. Houlihan, 1972.
Katalytisk dehydrogenering gennemført med en ædelmetalkatalysator på trækul i et aromatisk opløsningsmiddel med en hydrogenacceptor er beskrevet af S. Sugasawa et al.
35 i J. Pharm. Soc. Jap. 58, 139 (1938). Oxidation af indoliner til fremstilling af den tilsvarende indol under anvendelse
DK 157850B
10 af mangandioxid er beskrevet af E.F. Pratt et al. i J. Org.
Chem. 29, 1540 (1964).
Trin 3 5 R—J halogenering^ R—J 0=C R2 0=C R2 10 έ1 έ1
Symbolerne har de ovenfor angivne betydninger.
15 Det i trin (2) fremstillede 7-acylindolprodukt halo generes til fremstilling af hidtil ukendte 7-acyl-3-halogen-indoler under anvendelse af et passende halogeneringsmiddel såsom N-chlorsuccinimid, N-bromsuccinimid, chlorgas, calci-umhypochlorit, natriumhypochlorit, tert.butylhypochlorit, 20 trichlorisocyanursyre og lignende. Det anvendte halogeneringsmiddel -er fortrinsvis N-chlorsuccinimid.
7-Acylindolen, opløst i et organisk indifferent opløsningsmiddel, såsom raethylenchlorid, omsættes med halogener ingsmidl et, fortrinsvis N-chlorsuccinimid, under en ni-25 trogenatmosfære ved en temperatur i området 0-100“C i et tidsrum på ca. 3 timer, indtil halogeneringsreaktionen er fuldstændig.
I de ovenfor anførte litteratursteder af Sundberg og Houlihan er der en bred beskrivelse af hal ogener ingen af 30 indolderivaterne under anvendelse af de ved den her omhand lede fremgangsmåde anvendelige halogeneringsmidler. Disse litteratursteder beskriver imidlertid ikke halogeneringen af de her omhandlede 7-acylindoler.
Nedenfor illustreres fremstillingen af nogle af de 35 hidtil ukendte udgangsmaterialer med formlen II.
11
DK 157850B
Fremstilling af 7-benzovl-3-chlor-indol A. 7-Benzoylindolin ud fra indolin 1 mol indolin, 1,2 mol benzonitril og 555 ml toluen 5 kombineres i en reaktionsbeholder og opvarmes ved tilbagesvaling, indtil 90 ml toluen er destilleret, til fjernelse af eventuelt tilstedeværende fugtighed.
Til en separat reaktionsbeholder sættes 745 ml toluen. Toluenet afkøles til 5°C, og der tilsættes 1,1 mol bortri-10 chlorid. Den fremkomne opløsning holdes ved 5-10°C, medens den tørrede indolin-benzonitrilopløsning tilsættes i løbet af 2,5 timer. Medens denne opløsning holdes ved 5-10“C, tilsættes 1,1 mol aluminiumchlorid i løbet af 45 minutter.
Reaktionsbeholderen indeholdende den ovenfor beskrevne 15 opløsning anbringes derpå i en varmekappe og opvarmes langsomt til tilbagesvaling, idet der sørges for tilstrækkelig afluftning eller vaskning af de udviklede gasser. Opløsningen holdes ved tilbagesvaling i 16 timer, afkøles derpå til 8°C, og der tilsættes 188 ml vand til sønderdeling af over-20 skud af aluminiumchlorid. Reaktionsblandingen tilsættes derpå 800 ml 2 N saltsyre og opvarmes under tilbagesvaling i 2,5 timer. Under tilbagesvalingen ændres blandingen til en gyldenbrun kornet suspension. Blandingen henstilles til afkøling natten over og filtreres derpå. Det isolerede faste 25 stof vaskes flere gange med isvand og sammenpresses med gummifolie. Det fremkomne fugtige faste stof resuspenderes i 1100 ml vand ved en temperatur på under 20’C og gøres basisk med 25%'s natriumhydroxid. Den fremkomne suspension ændrer sig til en gul granulær konsistens, og efter omrøring 30 i 4 timer bliver den mælkeagtig, og det faste stof mister sit granulære udseende. Det dannede gule faste stof isoleres og sammenpresses med gummifolie. Det fugtige faste stof resuspenderes i vand i 0,5 time og filtreres. 7-Benzoylin-dolinproduktet tørres ved 52°C/26 mm Hg vakuum (luftudsug-35 ning), hvorved der fås et produkt med smp. 121-125°C. Udbytte 80,0%.
12
DK 1S7850B
B. 7-Benzoylindol ud fra 7-benzoylindolin.
Til en reaktionsbeholder sættes 2,23 lit’pr methylen-chlorid, hvortil der er sat 1 mol af den under j?kt. A fremstillede 7-benzoylindolin. Til denne blanding sættes 3,0 5 mol aktiveret mangandioxid. Denne reaktionsblanding omrores og opvarmes under tilbagesvaling i 24 timer til fremstilling af 7-benzoylindol. Produktet filtreres derpå gennem et filter, som vil tilbageholde mangandioxidet. Reaktionsbeholderen skylles med 0,2 liter varm methylenchlorid, og filterkagen 10 vaskes med denne skyllevæske. Det fremstillede 7-benzoylin-dolprodukt har smp. 100-104,5"C.
C. 7-Benzoyl-3-chlorindol ud fra 7-benzoylindol.
7. Benzoylindolproduktet (ca. 0,87 mol) i methylen-15 chlorid (den under pkt. B fremstillede reaktionsblanding) omrøres og afkøles til 15"C i en nitrogenatmosfære. 0,87 mol N-chlorsuccinimid (NCS) deles i fire lige store portioner og sættes til 7-benzoylindol-methylenchloridblandingen med 30 minutters intervaller, idet reaktionstemperaturen holdes 20 mellem 15 og 20"C. 1 time efter tilsætningen af den sidste portion N-chlorsuccinimid udvaskes succinimidet fra reaktionsblandingen ved at tilsætte denne ca. 2,5 liter vand, omrøring i ca. 15 minutter og henstilling af blandingen til adskillelse i lag. Det lavere methylenchloridlag ledes ind 25 i en anden beholder og vaskes igen med ca. 2,5 liter vand.
De to vandige portioner kombineres og ekstraheres med ca.
0,2 liter methylenchlorid. Methylenchloridopløsningen vaskes med et lige så stort rumfang vand. De to methylenchloridop-løsninger kombineres og destilleres ved reduceret tryk til 30 en væsketemperatur på ca. 80"C. Den fremkomne 7-benzoyl-3-chlor-indolremanens har smp. 145-149"C. Udbytte 85%.
Fremstilling af 3-brom-7-benzovlindol 35 Til en opløsning af 22,1 g (0,1 mol) 7-benzoylindol i 155 ml methylenchlorid afkølet og holdt ved en temperatur 13
DK 157850B
på ca. 20“C sættes 18,7 g (0,105 mol) N-bromsuccinimid i fire lige store portioner i løbet af 1 time. Blandingen vaskes derpå med to portioner på hver 200 ml vand. Den organiske fraktion adskilles, tørres og koncentreres, hvorved 5 fås 28,7 g produkt. En del af dette produkt omkrystalliseres fra 95%’s ethanol, hvorved er fås et produkt med smp. 145-147°C. Udbytte 95%.
Analyse for C^HiøNOBr: 10 C_% H_% N %
Beregnet: 60,02 3,36 4,67
Fundet: 59,71 3,45 4,66
Fremstilling af 3-chlor-l-methvl-7-benzovlindol 15 A. l-methyl-7-benzoylindolin ud fra 7-benzoylindolin.
Til en omrørt opslæmning af 4,8 g (0,1 mol) 50%’s natriumhydrid/olie i 100 ml dimethyl formamid sættes dråbevis en opløsning af 22,3 g (0,1 mol) 7-benzoylindolin i 50 ml 20 dimethylformamid. Efter endt tilsætning opvarmes blandingen til 50“C, indtil alle faste stoffer er opløst. Medens blandingen holdes ved 50“C, tilsættes blandingen dråbevis 9,5 g (0,1 mol) methyliodid. Blandingen omrøres i 4 timer, hvorefter den hældes i 2 liter isvand og ekstraheres med 3 por-25 tioner på hver 300 ml benzen. Benzenekstrakterne kombineres, vaskes med vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og koncentreres, hvorved der som remanens fås l-methyl-7-benzoyl-indolin.
30 B. 1-Methyl-7-benzoylindol ud fra 1-methyl-7-benzoy1indolin.
En blanding af 2,4 g (0,01 mol) l-methyl-7-benzoylin-dolin og 8,7 g (0,1 mol) mangandioxid i 25 ml methylenchlorid opvarmes under tilbagesvaling i 18 timer. Blandingen afkøles og filtreres. Filtratet koncentreres, og den dannede remanens 35 destilleres, hvorved fås 2 g l-methyl-7-benzoylindol med kp. 128eC/0,03 mm Hg. Udbytte 84%.
DK 157850B
14
Analyse for Ci6Hi3NO: C_i H_1 iLÅ
Beregnet: 81,68 5,57 5,95
Fundet: 81,40 5,70 6,08 5 C. 3-Chlor-l-methyl-7-benzoylindol ud fra l-methyl-7-benzoyl indol
Til en oplosning af 11,7 g (0,05 mol) l-methyl-7-benzoylindol i 100 ml methylenchlorid afkølet til en tempe-10 ratur på 15°c sættes 6,7 g (0,05 mol) N-chlorsuccinimid i fire lige store portioner i løbet af 1 time. Blandingen omrøres i yderligere 30 minutter og ekstraheres derpå med to 50 ml portioner fortyndet natriumhydroxidopløsning efterfulgt af vaskning med vand. Den organiske opløsning tørres 15 med natriumsulfat og koncentreres, hvorved fås 13,5 g produkt. En del af produktet omkrystalliseres fra 95%'s ethyl-alkohol, hvorved fås 3-chlor-l-methyl-7-benzoylindo1 med smp. 73-74,5"C. Udbytte 99%.
Analyse for CigH12N0Cl: 20 C_% H_£ N %
Beregnet: 71,25 4,48 4,52
Fundet: 71,01 4,52 5,16
Eksempel 1 25
Fremstilling af 7-benzovlindolin-2-on 0,87 mol 7-benzoyl-3-chlorindol opløses i 1,8 liter 2-methoxyethanol og opvarmes til 100*C under omrøring. Til denne reaktionsblanding sættes 1,3 liter 70%'s phosphor-30 syreopløsning i en uafbrudt strøm. Herved udskilles det dannede indolphosphatsalt. Omrøringen fortsættes, og reaktionsblandingen bringes på tilbagesvalingstemperaturen.
Denne hydrolysereaktion tager ca. 4-8 timer. Reaktionsblandingens farve er rød, og der forekommer en lille mængde 3 5 polymerremanens.
Når reaktionen er fuldstændig, behandles reaktions-
DK 157850 B
15 blandingen med trækul og vakuum- eller trykfiltreres gennem et egnet filterlag. Det fremkomne filtrat anbringes i en krystallisationsbeholder, og temperaturen indstilles på ca. 70°C. Reaktionsblandingen omrøres ved 65-70eCf og der 5 tilsættes 2,3 liter vand. Produktet begynder at krystallisere under vandtilsætningen. Den dannede opslæmning afkøles langsomt til ca. 5°C og holdes ved denne temperatur i ca. 12 timer. 7-Benzoylindolin-2-on-produktet opsamles på et filter og tørres i en vakuumovn ved ca. 65"C. Dette produkt har 10 smp. 146-151°C. Udbytte 84%
Eksempel 2
Fremstilinq af l-methvl-7-benzovlindolin-2-on ud fra 3-chlor-15 l-methvl-7-benzovlindol
En opløsning af 46 g (0,17 mol) 3-chlor-l-methyl-7-benzoylindol i 250 ml methoxy-ethanol og 60 ml 70%'s phos-phorsyre opvarmes under tilbagesvaling under en nitrogenatmosfære i 5 timer. Opløsningen afkøles derpå og fortyndes 20 med 1,5 liter vand. De organiske materialer ekstraheres med methylenchlorid og koncentreres. Den koncentrerede ekstrakt chromatograferes på silicagel, og produktet elueres med isopropylether. Den fremkomne remanens krystalliserer ved henstand og omkrystalliseres fra isopropylalkohol, hvorved 25 fås 8,9 g l-methyl-7-benzoylindolin-2-on med smp. 89-90,5eC.
Udbytte 22%.
Analyse for C % Η % N % 30 Beregnet: 76,48 5,22 5,67
Fundet: 76,74 5,25 5,63
Claims (2)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af en 7-acylindolin- 2-on med formlen I 5 0=C R2 ίο μ hvor R betyder hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy eller trifluormethyl, R1 betyder lavere alkyl, alkylphenyl, 15 cycloalkyl eller aryl, og R2 betyder hydrogen, lavere alkyl eller benzyl, kendetegnet ved, at en 7-acyl-3-halogenindol med formlen II °=c μ k1 25 hvor R, R1 og R2 har de ovenfor anførte betydninger, og X betyder halogen, hydrolyseres med phosphorsyre.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 7-30 benzoylindolin-2-on, kendetegnet ved, at 7-ben- zoyl-3-ehlorindol hydrolyseres med phosphorsyre i et opløsningsmiddel ved tilbagesvalingstemperatur.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/012,698 US4221716A (en) | 1979-02-16 | 1979-02-16 | Intermediate and process for the preparation of 7-acylindolin-2-ones |
| US1269879 | 1979-02-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK67380A DK67380A (da) | 1980-08-17 |
| DK157850B true DK157850B (da) | 1990-02-26 |
| DK157850C DK157850C (da) | 1990-07-30 |
Family
ID=21756265
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK067380A DK157850C (da) | 1979-02-16 | 1980-02-15 | Fremgangsmaade til fremstilling af 7-acylindolin-2-oner |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4221716A (da) |
| JP (2) | JPS55111464A (da) |
| KR (1) | KR840001211B1 (da) |
| AT (2) | AT375914B (da) |
| AU (2) | AU538598B2 (da) |
| BE (1) | BE881632A (da) |
| CA (1) | CA1128529A (da) |
| CH (1) | CH648828A5 (da) |
| DE (1) | DE3005709A1 (da) |
| DK (1) | DK157850C (da) |
| ES (2) | ES8103040A1 (da) |
| FI (1) | FI75805C (da) |
| FR (1) | FR2449083A1 (da) |
| GB (2) | GB2098208B (da) |
| IE (1) | IE49384B1 (da) |
| IL (1) | IL59143A (da) |
| IT (1) | IT1128362B (da) |
| MX (1) | MX6151E (da) |
| NL (1) | NL190283C (da) |
| NO (2) | NO154837C (da) |
| NZ (1) | NZ192886A (da) |
| PH (1) | PH15317A (da) |
| SE (3) | SE447824B (da) |
| ZA (1) | ZA80889B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4016580A (en) * | 1975-04-21 | 1977-04-05 | Polaroid Corporation | Folding viewfinding and flash mounting assembly |
| IN163263B (da) * | 1984-02-07 | 1988-08-27 | Pfizer | |
| US4569942A (en) * | 1984-05-04 | 1986-02-11 | Pfizer Inc. | N,3-Disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents |
| US4690943A (en) * | 1984-09-19 | 1987-09-01 | Pfizer Inc. | Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds |
| CH687764A5 (de) * | 1992-07-02 | 1997-02-14 | Lonza Ag Gampel Wallis Geschof | Verfahren zur Herstellung von 7-Acylindolen. |
| JP2004529110A (ja) | 2001-03-06 | 2004-09-24 | アストラゼネカ アクチボラグ | 脈管損傷活性を有するインドール誘導体 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3597503A (en) * | 1967-12-06 | 1971-08-03 | Hooker Chemical Corp | Cyclic phosphoroamidates and process for making same |
| US3975521A (en) * | 1969-06-30 | 1976-08-17 | Dow Corning Corporation | Prostate carcinoma treatment |
| BE524637A (da) * | 1972-05-17 | |||
| US3897451A (en) * | 1973-04-27 | 1975-07-29 | Univ Ohio State Res Found | Synthesis of oxindoles from anilines and intermediates therein |
| US3975531A (en) * | 1973-10-02 | 1976-08-17 | A. H. Robins Company, Incorporated | 4-(5- And 7-)benzoylindolin-2-ones and pharmaceutical uses thereof |
| SE400966B (sv) * | 1975-08-13 | 1978-04-17 | Robins Co Inc A H | Forfarande for framstellning av 2-amino-3-(eller 5-)bensoyl-fenylettiksyror |
| AT339294B (de) * | 1975-12-22 | 1977-10-10 | Robins Co Inc A H | Verfahren zur herstellung von 4-(5- oder 7-)-benzoylindolin-2-onen |
-
1979
- 1979-02-16 US US06/012,698 patent/US4221716A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-12-17 JP JP16395179A patent/JPS55111464A/ja active Granted
-
1980
- 1980-01-16 IL IL59143A patent/IL59143A/xx unknown
- 1980-01-23 AU AU54873/80A patent/AU538598B2/en not_active Expired
- 1980-02-07 PH PH23614A patent/PH15317A/en unknown
- 1980-02-07 IE IE234/80A patent/IE49384B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-02-08 GB GB8212431A patent/GB2098208B/en not_active Expired
- 1980-02-08 SE SE8001009A patent/SE447824B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-02-08 GB GB8004314A patent/GB2042541B/en not_active Expired
- 1980-02-08 BE BE0/199332A patent/BE881632A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-02-13 MX MX808645U patent/MX6151E/es unknown
- 1980-02-14 AT AT0080080A patent/AT375914B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-14 NO NO800399A patent/NO154837C/no unknown
- 1980-02-15 ES ES488622A patent/ES8103040A1/es not_active Expired
- 1980-02-15 IT IT67232/80A patent/IT1128362B/it active
- 1980-02-15 ZA ZA00800889A patent/ZA80889B/xx unknown
- 1980-02-15 CH CH1273/80A patent/CH648828A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-02-15 CA CA345,708A patent/CA1128529A/en not_active Expired
- 1980-02-15 DE DE19803005709 patent/DE3005709A1/de active Granted
- 1980-02-15 KR KR1019800000617A patent/KR840001211B1/ko active
- 1980-02-15 FR FR8003417A patent/FR2449083A1/fr active Granted
- 1980-02-15 DK DK067380A patent/DK157850C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-02-15 NZ NZ192886A patent/NZ192886A/xx unknown
- 1980-02-15 FI FI800464A patent/FI75805C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-02-15 NL NLAANVRAGE8000968,A patent/NL190283C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-05-26 ES ES491847A patent/ES8106703A1/es not_active Expired
-
1983
- 1983-08-08 AT AT0286983A patent/AT380235B/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-06-12 AU AU29309/84A patent/AU564500B2/en not_active Expired
- 1984-10-30 SE SE8405429A patent/SE451720B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-10-30 SE SE8405430A patent/SE8405430L/xx unknown
-
1986
- 1986-04-08 NO NO86861360A patent/NO166365C/no unknown
-
1989
- 1989-03-06 JP JP1053598A patent/JPH01265074A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4824965A (en) | 4-oxo-4,5,6,7-Tetrahydroindole derivatives | |
| CA1216291A (en) | Imidazoquinoxaline compounds | |
| CZ2016627A3 (cs) | Způsob přípravy (7-fenoxy-4-hydroxy-1-methylisochinolin-3-karbonyl)glycinu (roxadustatu) a jeho intermediátů založený na souběžném otevírání oxazolového kruhu, štěpení etheru a tvorbě iminu | |
| DK169965B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 4-substituerede indolin-2-oner, samt mellemprodukter til brug herved | |
| DK157850B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 7-acylindolin-2-oner | |
| US4194049A (en) | 2-[[2-Methyl-1-[2-benzoyl(or benzyl)phenyl]-1H-imidazol-5-yl]methyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-diones | |
| NO168639B (no) | Nye n-klorsulfonyl-2-oksindal-1-karboksamider. | |
| US4629811A (en) | 3-sulfonylamino-4-aminobenzophenone derivatives | |
| JP2002506460A (ja) | ４−置換−１ｈ−インドール−３−グリオキサミドの製造方法 | |
| EP2451780A1 (en) | Intermediates and processes for the preparation of 4- (acetylamino) ) -3- [ (4-chloro-phenyl) thio]-2-methyl-1h-indole-1-acetic acid | |
| US4454337A (en) | Semicarbazide intermediates for preparing 4-substituted indoles | |
| US4394514A (en) | Processes for preparing 4-substituted indoles | |
| US4550165A (en) | Process for producing 1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-quinolin-4-one | |
| US5561233A (en) | Process for the preparation of an intermediate of a benzo[a]quinolizinone derivative | |
| US4595755A (en) | 5-halo-1,2,3-(1,2-dihydropyrrolo)-4-quinolones | |
| Juršić et al. | The Selective Methylation of 4-Ethoxycarbonyl-3-Methylpyrazolin-5-One with Dimethyl Sulfate | |
| EP0093590A1 (en) | Process for the preparation of sulfonylamino benzophenones | |
| US4281142A (en) | Imidazolecarboxaldehydes | |
| US4252723A (en) | Air oxidation of oxindoles to isatins | |
| Zhang | Synthesis of polycyclic indolines and indolo [1, 2-a] quinoxalines via intra-/intermolecular reactions of indoles | |
| US5336780A (en) | 5-amino-1-hydroximoyl pyrazoles | |
| GB1605064A (en) | Isatin process intermediates therefor and products obtained therefrom | |
| JPH0143743B2 (da) | ||
| SU1004383A1 (ru) | Способ получени 4-теноил-0-фенилендиамина | |
| JPS63196588A (ja) | Ｎ−アルキルキノロンカルボン酸誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |