KR840001211B1 - 7-아실인돌린-2-온의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

7-아실인돌린-2-온의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(I)의 7-아실인돌린-2-온을 제조하는 신규 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서
R은 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시 또는 트리플루오로메틸이고,
R1은 저급알킬, 알킬페닐, 사이클로알킬 또는 아릴이며,
R2는 수소, 저급알킬 또는 벤질이다.
본 발명에 의하면 7-아실인돌린-2-온은 다음 반응단계를 거쳐 제조된다 :
(1) 인돌린을 염화붕소와 염화알루미늄 존재하에서 니트릴로 아실화하여 7-아실인돌린을 제조하고,
(2) 생성된 7-아실인돌린을 탈수소시켜 7-아실인돌을 제조한후,
(3) 7-아실인돌을 할로겐화 시켜 7-아실-3-할로인돌을 제조하고,
(4) 7-아실-3-할로-인돌을 인산으로 가수분해시켜 7-아실인돌린-2-온을 제조한다.
단, R2가 수소가 아닌 7-아실인돌린-2-온을 제조하는 경우에는, 상기 (2) 단계 반응에 따라 7-아실인돌린의 탈수소 반응을 수행하기 전에, 바람직하게는 나트륨 하이드라이드와 저급알킬할라이드 또는 벤질할라이드를 사용하여 제(1) 단계 반응에서 제조된 7-아실인돌린을 알킬화해야 한다.
본 발명의 제조방법에 따라 7-벤조일 인돌린-2-온이 바람직하게 제조될 수 있다. 이 화합물들은 유용한 약리학적 특성을 갖는 2-아미노-3-벤조일 페닐아세트산 및 그의 에스테르, 염 및 수화물의 제조중간체로서 이용된다.
본 발명에 따라 제조된 7-아실인돌린-2-온은 2-아미노-3-아실페닐 아세트산 및 그의 에스테르, 염 및 수화물의 제조에 유용하다. 바람직하게는 7-벤조일 인돌린-2-온류의 제조에 본 발명의 신규제법을 사용한다. 7-벤조일인돌린-2-온은 인돌린 또는 4,-5,- 도는 6-치환된 인돌린을 출발물질로 하여 2-아미노-3-벤조일 페닐아세트산을 제조하는 신규 방법에 있어 중간체이다. 이 방법의 반응 순서는 인돌린→7-벤조일 인돌린→7-벤조일인돌→7-벤조일-3-할로-인돌→7-벤조일인돌린-2-온→ 2-아미노-3-벤조일 페닐아세트산으로 진행된다. 2-아미노-3-벤조일페닐아세트산은 미합중국 특허제4,045,576호 및 제4,126,635호에 기술되어 있다. 이들 화합물들은 약리학적 유용성을 지니고 있으며, 약제로 이용되고, 특히 탁월한 소염작용을 나타낸다.
미합중국 특허 제4,045,576호 및 제4,126,635호에는 7-벤조일인돌린-2-온의 제조방법이 기술되어 있다. 이중 한 방법에 의하면 1-아미노인돌린-2-온을 페닐아세톤과 반응시켜 1-(α-메틸펜에틸리덴이미노)인돌린-2-온을 수득한 후, 이를 에탄올성 염화수소중에서 에틸 α-(2-메틸-3-페닐인돌-7-일)아세테이트로 폐환시킨다. 생성된 인돌릴 에스테르를 아세트산 용액중의 오존으로 처리하여 에틸-2-아세트아미도-3-벤조일페닐-아세테이트를 수득한후, 묽은 무기산용액중에서 가수분해하고 폐환시켜 7-벤조일 인돌린-2-온을 수득한다.
그 이외에도, 상기 특허에는 에틸 α-(2-메틸-3-페닐인돌-7-일) 아세테이트를 염기성 수용액중에서 가수분해하여 α-(2-메틸-3-페닐인돌-7-일)아세트산을 제조하고, 이 화합물을 아세트산 용액중의 오존으로 처리하여 2-아세트아미도-3-벤조일페닐 아세트산을 제조하는 방법이 기술되어 있다. 생성된 산은 붉은 산성용액에서 가수분해 및 폐환시켜 7-벤조일 인돌린-2-온을 수득한다.
또한 미합중국 특허 제3,897,451호에는 인돌린-2-온의 제조방법이 기술되어 있다. 이 방법에서는 N-클로로아닐린을 β-티오카르복실산 에스테르와 반응시켜아자설포늄염을 제조하고, 이 염을 거의 무수상태의 염기와 반응시켜 0-[(티오알킬)(알킬티오카르보닐)메틸] 아닐린을 생성시킨다. 이 0-치환된 아닐린을 가열하거나 산성화하여 3-티오알킬-인돌-2-온을 생성하고, 이를 탈황시켜 인돌린-2-온을 제조할 수 있다.
미합중국 특허 제3,975,531호에는 (a)2-아세트아미도-3-벤조일 페닐아세트산 또는 에틸 2-아세트아미도-3-벤조일 페닐아세테이트를 폐환시키거나 (b) 아미노 벤조페논을 알킬 α-(메틸티오) 아세테이트와 반응시켜서 알킬 2-아미노-3-벤조일 α-(메틸티오)페닐아세테이트를 제조한다음 이를 폐환 및 탈메틸티오화시켜 7-벤조일인둘린-2-온을 제조하는 방법이 기술되어 있다.
이 선행 기술에 따른 제조방법도 7-벤조일인돌린-2-온류의 제법으로 사용할수 있다. 그러나 이 제조방법은 수율이 낮거나, 저온에서 수행되어야 하는 관계로 대규모 공정에는 바람직하지 못한 결점이 있다.
본 발명은 7-아실인돌린, 7-아실-3-할로-인돌 및 7-아실인돌린-2-온의 신규 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다. 본 발명의 또 다른 목적으로는 7-아실인돌과 7-아실-3-할로-인돌을 제조하는 것이다.
본 분야에 숙련된 사람들에게는 본 발명의 부수적 목적이 명백하게 알려질 것이며 그외의 다른 목적도 후술되는 바의 상세한 설명, 본 발명 수행상의 최선형태 및 실시예로부터 자명하게 알려질 것이다.
본 발명의 목적은 다음 일반식(I)의 7-아실인돌린-2-온의 신규 제조방법을 제공하는데 있다 :
Figure kpo00002
상기식에서
R은 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시 또는 트리플루오로메틸이고,
R1은 저급알킬, 알킬페닐, 사이클로알킬 또는 아릴이며,
R2는 수소, 저급알킬 또는 벤질이다.
7-아실인돌린-2-온은 다음과 같은 일련의 반응단계로 이루어진 신규의 제조방법에 따라 제조된다 :
(1) 일반식(Ⅱ)의 인돌린을 염화붕소와 염화알루미늄의 존재하에서 일반식(Ⅲ)의 니트릴로 아실화시켜 일반식(Ⅳ)의 7-아실인돌린을 제조하는데, 단, R2가 수소가 아닌 경우에는 7-아실인돌린을 바람직하게는 나트륨하이드라이드 및 저급알킬 할라이드 또는 벤질 할라이드로 알킬화하여 질소원자상에 목적하는 치환체를 도입시킨다 :
Figure kpo00003
상기식에서
R,R1및 R2는 상기에서 정의된 바와 같다.
(2) 상기(1)단계에서 수득된 7-아실인돌린 생성물을 탈수소화시켜, 일반식(Ⅴ)의 7-아실인돌을 제조한다 :
Figure kpo00004
상기식에서
R,R1및 R2는 상기에서 정의된 바와 같다.
(3) 상기(2)단계에서 수득된 7-아실인돌 생성물을 할로겐화시켜 일반식(Ⅵ)의 7-아실-3-할로-인돌을 제조한다 :
Figure kpo00005
상기식에서
R,R1및 R2는 상기에서 정의된 바와 같고,
X는 할로겐이다.
(4) 상기(3)단계에서 수득된 7-아실-3-할로 인돌 생성물을 인산으로 가수분해시켜 상술한 바와 같은 일반식(I)의 7-아실인돌린-2-온 목적 생성물로 제조한다.
앞서 언급한 2-아미노-3-아실페닐아세트산 화합물은 다음 일반식으로 표시된다 :
Figure kpo00006
상기식에서
R,R1및 R2는 상기에서 정의된 바와 같고,
R3는 수소, 저급알킬 또는 금속양이온이다.
상기 화합물류는 7-아실인돌린-2-온을 염기성 수용액중에서 가수분해시켜 우선 이의 염을 제조한후, 이염을 산성화시켜 산으로 전환시킴으로써 제조할 수 있다. 이 화합물의 저급알킬 에스테르를 얻기 위해서는 이 산을 금속염으로 전환시킨 다음 적합한 용매중에서 알킬할라이드와 반응시켜 목적 에스테르를 제조한다. 일반식에 표시된 기에 대한 정의 및 본 명세서에서 기술된 용어들은 다음과 같은 의미를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 “저급알킬”이란 용어에는 C6까지의, 바람직하게는 C4이하의 직쇄 및 측쇄 라디칼이 포함되며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급부틸, 3급부틸, 아밀, 이소아밀 및 헥실과 같은기를 예로 들수 있다. “저급알콕시”란 용어는 -C-저급알킬을 의미한다.
바람직한 금속 양이온으로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 아연 또는 구리이온이 있으며, 이중 가장 바람직한 금속 양이온은 나트륨 또는 칼륨이온이다.
본 명세서에서 사용된 “할로겐”이란 용어에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함되며 바람직한 할로겐은 염소 또는 브롬이다.
“아릴(Aryl)”이란 용어는 페닐라디칼 또는 반응조건하에서 비반응성이거나 영향을 주지않는 라디칼 또는 라디칼들로 치환된 페닐기를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 “사이클로알킬”이란 용어는 C3내지 C7의 사이클릭 라디칼을 의미하며, 여기에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 메틸사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등이 포함된다.
본 발명의 제법에 따라 제조된 화합물의 일반식에서 R로 표기되는 라디칼에는, 그것이 표시된 환에서 단치환 또는 다치환된 것이 포함된다.
본 발명에 있어 신규 제조방법의 반응 순서는 다음과 같이 설명할 수 있다.
[단계 1]
Figure kpo00007
출발물질 인돌린은 무수 조건하에서 염화붕소 및 염화알루미늄의 존재하에서 적합한 니트릴로 아실화시켜 7-아실인돌린을 제조한다. 이 반응은 톨루엔, 벤젠, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 클로로벤젠, 테트라클로로에탄 또는 크실렌등과 같이 적합한 불환성 용매의 존재하에서 수행된다. 바람직하게는 온도 80℃ 내지 200℃에서 거의 동물량의 반응물을 반응시킨다.
상술한 바와 같이 질소원자 상에 수소대신에 저급알킬 또는 벤질로 치환할 필요가 있을 때에는, 7-아실인돌린을 바람직하게는 디메틸포름아마이드 또는 디메틸설폭 사이드와 같은 불활성 용매의 존재하에서 나트륨하이드라이드와 저급알킬 할라이드 또는 벤질할라이드로 알킬화시켜, 질소원자상에 목적하는 치환체를 도입시킬 수 있다.
염화붕소와 염화알루미늄의 존재하에서 아닐린류와 니트릴류를 반응시켜 2-아미노페닐 케톤류를 제조하는 방법은 티. 수가사와 등에 의해 문헌에 기술되어 있다. [참조 T. Sugasawa, et al., J. Amer. Chem. Soc. 100,4842(1978)] 본 발명의 제(1) 단계에서 염화붕소와 염화알루미늄에 의해 보조된 오르토치환반응은 본 발명의 출발물질인 인돌린과 같은 폴리사이클릭 화합물에 대해서도 수행할 수 있음을 설명해주고 있다.
본 발명의 출발물질인 인돌린은 공지된 방법으로 편리하게 제조할 수 있다.
[단계 2]
Figure kpo00008
단계(1)에서 수득한 7-아실인돌린 생성물을 탈수소화시켜 상응하는 7-아실인돌 화합물을 제조한다. 본 단계에서 제조된 인돌 유도체들은 신규화합물이다.
본 발명은 7-아실인돌린을 톨루엔, 벤젠, 클로로벤젠 등과 같은 불활성용매 중에서, 신남산과 같은 수소수용체의 존재 또는 부재하에 온도를 100℃내지 200℃로 유지하면서 1시간 내지 100시간동안 이산화망간으로 탈수소화시키거나 또는 귀금속 [예 : 목탄상의 팔라듐, 루테늄, 로듐, 오스뮴, 이리듐 및 백금 또는 라니닉켈] 같은 적합한 촉매존재하에서 탈수소 화시켜 수행할 수 있다. 본 발명의 단계(2)에서는 7-아실인돌린을 불활성 용매 존재하에서 사용된 반응온도에 따라 약 1내지 24시간동안 환류시키면서 이산화망간 1 내지 5몰당량을 사용하여 탈수소화시키는 것이 바람직하다.
인돌린 유도체를 탈수소화시켜 인돌유도체를 제조하는 방법은 문헌[“The Chemistry of Indoles”, by Richard J. Sundberg, 1970, and Indoles, Part Ⅱ I and Part edited by william J. Houlihan, 1972]에 기술되어 있다.
수소 수용체 존재하, 방향족 용매중에서 목탄-귀금속 촉매에 의한 촉매적 탈수소화 반응은 문헌 [S. Sugasawa et al., J. Pharm. Soc. Jap. 58, 139(1938)]에 기술되어 있다. 인돌린을 이산화망간으로 산화시켜 상응하는 인돌을 제조하는 방법은 문헌 [E.F. Pratt et al., J. Org. Chem. 29, 1540(1964)]에 기술되어 있다.
[단계 3]
Figure kpo00009
단계(2)에서 수득한 신규의 7-아실인돌 생성물을 N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, 염소가스, 칼슘하이포클로라이트, 나트륨하이포클로라이트, 3급-부틸하이포클로라이트, 트리클로로이소시아누르산 등과 같은 적합한 할로겐화제를 사용하여 할로겐화시켜 신규의 7-아실-3-할로-인돌을 제조한다. 이중 N-클로로 숙신이미드가 바람직한 할로겐화제이다.
메틸렌클로라이드와 같은 유기불활성 용매에 용해된 7-아실인돌을 질소대기하, 0 내지 100℃로 유지된 온도에서 할로겐화제, 바람직하게는 N-클로로숙신이미드와 할로겐화 반응이 완결될때까지 약 3시간 동안 반응시킨다.
전술한 선드버그(Sundberg)와 흘리안(Houlihan)의 참고문헌에는 본 발명에 유용한 할로겐화제를 사용하는 인돌유도체의 할로겐화 반응을 광범하게 기술하고 있다. 그러나 이들 참고문헌에 본 발명방법인 7-아실인돌을 할로겐화시키는 방법은 기술되어 있지 않다.
[단계 4]
Figure kpo00010
단계(3)에서 수득한 신규의 7-아실-3-할로-인돌 생성물은 2-메톡시-에탄올 또는 아세트산과 같은 용매중에 용해시키면서 인산으로 가수분해시켜 7-아실인돌린-2-온을 제조한다. 이 가수분해반응은 반응이 완결될때까지 약 4내지 24시간동안 환류하에 수행한다.
전술한 선드버그와 홀리안의 참고 문헌에는 3-할로-인돌이 상응하는 인돌린-2-온으로 가수분해되는 기전이 기술되어 있다. 염산을 사용하여 이와 같은 가수분해를 수행하는 방법은 문헌 [J. C. Powers, J. Org. Chem. 31, 2627(1966)]에 기술되어 있으며, 황산을 사용하여 이와 같은 가수분해를 수행하는 방법은 문헌 [W. B. Lawson et al., J. Amer. Chem. Soc 82, 5918(1960)]에 기술되어 있다.
이 같은 가수분해 반응에 있어 인산을 사용하는 방법은 선행분야에 공지되어 있지 않으며 본 발명에서 처음으로 행해졌다. 7-벤조일-3-할로-인돌로부터 선행기술에 제시된 바와 같이 황산 또는 염산을 사용하여 7-벤조일 인돌린-2-온을 제조하는 방법을 시도하였으나 반응 시간이 너무길고, 또 생성물이 과량의 타르를 함유하고 있었다.
본 발명의 제조 방법에 따라 제조된 7-아실인돌린-2-온을 가수분해하여 2-아미노-3-아실페닐아세트산 및 그의 에스테르, 염 및 수화물로 전환시킬 수 있다.
2-아미노-3-벤조일 페닐아세트산 화합물들은 약리학적 유용성을 갖고 있으며, 약제로 유용하다.
본 발명은 각 단계마다 유용한 중간체 생성물을 생성하는 몇개의 반응단계로 진행된다. 이 생성물들은 어느 특정 반응단계가 완결된후 개별적으로 분리 수득할 수도 있으며, 단계적인 반응을 계수적으로 진행시켜 인돌린을 출발물질로 하는 연속반응으로 7-아실인돌린-2-온 또는 2-아미노-3-아실페닐 아세트산을 제조할 수도 있다.
상술한 바와 같이 단계 2 및 3에서 기술된 반응과정을 통해 수득한 생성물은 다음 일반식으로 표시되는 신규 화합물이다.
Figure kpo00011
상기식에서
R,R1및 R2는 상기에서 정의와 동일하고,
Y는 수소 또는 할로겐이다.
다음의 실시예들은 본 발명을 상세히 설명하고 있다. 여기에 기술된 반응물 및 기타 특정성분들은 본 발명을 수행하는 방법에 있어 최선의 방법으로 제시되었으며, 본 발명의 범위내에서 상술한 내용을 참고하여, 여러가지 변형법을 인출할 수 있다.
[실시예 1]
본 실시예는 인돌린으로부터 7-벤조일-인돌린을 제조하는 방법을 설명하는 것이다.
인돌린 1몰, 벤조니트릴 1.2몰과 555ml의 톨루엔을 반응 용기내에서 혼합하고 90ml의 톨루엔이 증류될때까지 환류하에 가열하여 잔존수분을 전부 제거한다.
별도의 반응용기내에 745ml의 톨루엔을 주입하여 5℃로 냉각한후 1.1몰의 염화붕소를 첨가하였다. 생성된 용액 온도를 5 내지 10℃로 유지하면서, 상기의무수 인돌린-벤조니트릴 용액을 2.5시간동안에 걸쳐 첨가한다. 이 용액 온도를 5 내지 10℃로 유지하면서, 1.1몰의 염화알루미늄을 45분간에 겊쳐 첨가한다.
다음에 상기 용액을 함유하는 반응용기를 히팅맨틀(Heating mantle)로 옮기고, 발생까스를 적절히 배기 및 세정하면서, 천천히 환류하에 가열한다. 이 용액을 16시간동안 환류시킨 다음 8℃로 냉각한후 188ml의 물을 첨가하여 과잉의 염화알루미늄을 분해한다. 다음에 반응 혼합물에 800ml의 2N 염산을 첨가하고, 환류하에 2.5시간 동안 가열한다. 이 환류기간동안 혼합물은 황갈색의 입상현탁액으로 변화한다. 이 혼합물을 철야 냉각시킨 후 여과한다. 회수된 고체물질은 빙수로 몇회 세척한후, 고무판으로 압착한다. 수득한 습기찬 고체 화합물은 20℃이하로 유지시킨 물1100ml에 재현탁시키고, 25% 수산화나트륨 용액을 가해 알카리성으로 하였다. 생성된 현탁액은 황색의 입상 용액으로 변하고, 4시간동안 교반시킴에 따라 유백색으로 되며 과립형태가 소실된다. 이 같이 수득한 황색 고체물질은 회수하며 고무판으로 압착한 다음 습기찬 고체물질을 30분간 물에 재현탁시켜 두었다가 여과한다. 7-벤조일인돌린 생성물을 125℉/26mmHg 진공하(공기추출)에서 건조시켜 융점 121 내지 125℃인 생성물을 수득한다.
[실시예 2]
본 실시예는 7-벤조일 인돌린으로부터 7-벤조일인돌을 제조하는 방법을 설명하는 것이다.
반응용기에 2.23ℓ의 메틸렌 클로라이드를 가하고, 여기에 실시예 1에서 수득한 1몰의 7-벤조일인돌린을 첨가한다. 이 혼합물에 3.0몰의 활성화된 이산화망간을 첨가하여 진탕시킨후, 24시간동안 환류하에 가열하여, 7-벤조일인돌을 생성한다. 다음에 이생성물을 이산화망간을 여과할 수 있는 필터(Filter)를 사용하여 여과한다. 반응용기를 0.2ℓ의 열 메틸렌 클로라이드로 세척하고 이 여과케이크를 열 메틸렌 클로라이드로 세척한다. 수득한 7-벤조일인돌 생성물의 융점은 100 내 104.5℃이다.
[실시예 3]
본 실시예는 7-벤조일 인돌로부터 7-벤조일-3-클로로-인돌을 제조하는 방법을 설명하는 것이다.
메틸렌클로라이드중의 약 0.87몰의 7-벤조일인돌 생성물(실시예 2에서 수득한 반응 혼합물)을 교반하고 질소대기하에서 15℃로 냉각하였다. 0.87몰의 N-클로로숙신이미드(NCS)를 4개의 동일한 양으로 나누어 반응온도를 15 내지 20℃로 유지하면서 매 30분간격으로 7-벤조일인돌-메틸렌클로라이드 혼합물에 첨가한다. 최종 가할부분의 N-클로로숙신이미드를 첨가하고 1시간후, 반응 혼합물에 약 2.5ℓ의 물을 첨가하여 반응물로부터 석신이미드를 세척하고, 약 15분간 진탕시킨 후 생성된 층을 분리한다. 하층의 메틸렌클로라이드 용액층을 별도 용기로 옮겨, 다시 약 2.5ℓ의 물로 세척한다. 두 개의 수층을 혼합하고 약 0.2ℓ의 메틸렌클로라이드로 추출한다. 이 메틸렌클로라이드 액을 동부피의 물로 세척한후, 두개의 메틸렌클로라이드 용액을 혼합하여 감압하에서 용액온도 약 80℃로 증류한다. 수득한 7-벤조일-3-클로로인돌 잔유물의 융점은 145 내지 149℃이다.
[실시예 3(a)]
본 실시예는 7-벤조일인돌로부터 3-브로모-7-벤조일인돌을 제조하는 방법을 설명하는 것이다.
155ml의 메틸렌클로라이드에 22.1g(0.1몰)의 7-벤조일인돌을 용해시켜 약 20℃로 유지시킨 용액에 1시간에 걸쳐 18.7g(0.105몰)의 N-브로모숙신이미드를 균등하게 4회로 나누어 첨가하였다. 이어 이 혼합물을 각각 200ml의 물로 2회 세척한다. 유기층을 분리시킨후 건조, 농축시켜 28.7g의 생성물을 수득하였다. 이 생성물의 일부를 95% 에탄올로 재결정시켜 융점 145 내지 147℃의 생성물을 수득한다.
분석 : C15H10NOBr
계산치 : C,60.02; H,3.36; N,4.67
실측치 : C,59.71; H,3.45; N,4.66
[실시예 4]
본 실시예는 7-벤조일-3-클로로인돌로부터 7-벤조일인돌린-2-온을 제조하는 방법을 설명하는 것이다.
0.87몰의 7-벤조일-3-클로로인돌(실시예 3에서 수득한 생성물)을 1.8ℓ의 2-메톡시에탄올에 용해하고 진탕하면서 100℃로 가열한다. 이 반응혼합물에 1.3ℓ의 70% 인산용액을 계속해서 첨가한다. 이때 생성된 인돌 인산염을 분리한다. 진탕을 계속하고, 반응을 환류온도에서 진행한다. 이 가수분해 반응을 수행하는데 약 4 내지 8시간이 소요되었으며, 반응용액은 적색이고, 소량의 중합성 잔유물이 존재한다.
일단 반응이 종결되면, 반응혼합물은 목탄처리를 거쳐 적합한 필터베드(filter bed)를 사용하여 진공여과 또는 가압여과한다. 수득한 여액은 결정화 용기로 옮기고, 온도를 약 70℃로 조절한다. 반응 혼합물을 65 내지 70℃에서 교반하고, 여기에 2.3ℓ의 물을 첨가하였다. 생성물은 물을 첨가하는 동안에 결정화하기 시작한다. 생성된 슬러리를 서서히 약 5℃로 냉각하고, 약 12시간동안 이 온도로 유지한다. 7-벤조일인돌린-2-온생성물을 여과기 상에서 합하여 약 65℃의 진공오븐에서 건조시킨다.
이 생성물의 융점은 164 내지 151℃이다.
[실시예 5]
본 실시예는 7-벤조일인돌린-2-온으로부터 나트륨-2-아미노-3-벤조일페닐 아세테이트 수화물을 제조하는 방법을 설명하는 것이다.
0.711ℓ의 톨루엔과 0.711ℓ의 95% 에탄올을 함유하는 반응기에 교반하면서 1몰의 7-벤조일인돌린-2-온을 첨가한다. 반응 혼합물을 7-벤조일인돌린-2-온이 용해될때까지 질소대기하에서 70℃로 가열한다. 가열을 중단하고 반응 혼합물에 1.2몰의 50% 수산화나트륨을 첨가한다. 수산화나트륨 약 3/4 정도 첨가한후, 7-베조일인돌린-2-온의 나트륨 부가물이 용액으로부터 중질의 침전으로 생성된다. 일단 수산화나트륨을 전부 첨가한후 반응 혼합물을 환류시킨다. 이 가수분해 반응은 4내지 5시간내에 완결된다.
가열을 중단하고, 반응 혼합물에 목탄 14.7g을 첨가한후 이 혼합물을 약 15분간 재차환류시킨다. 다음에 이 혼합물을 적합한 필터베드로 여과하고, 수득한 암적색의 여액을 결정화하여 용기로 옮기고, 진탕시키면서 여액에 1.422ℓ의 디-이소프로필 에테르를 첨가한다. 즉시 2-아미노-3-벤조일 페닐아세트산 염결정이 석출되기 시작한다. 이 슬러리 용액을 5℃로 냉각한후, 7내지 8시간동안 용액온도를 이 온도로 유지한다. 생성물을 여과해서 합하고 여과케이크를 5℃로 냉각한 0.05ℓ의 1,2-디메톡시에탄으로 서서히 세척한다.
나트륨-2-아미노-3-벤조일페닐 아세테이트 수화물을 약 65℃에서 진공건조한다. 이 생성물의 융점은 235 내지 245℃이다.
상기실시예들은 인돌린을 출발물질로 하고 7-벤조일인돌린; 7-벤조일인돌; 7-벤조일-3-클로로인돌; 과 7-벤조일인돌린-2-온과 같은 중간 생성물을 거쳐, 2-아미노-3-벤조일페닐 아세트산 나트륨염을 제조하는 방법을 기술하는 것이다.
상기 실시예들은 본 발명의 바람직한 제조방법을 기술하고 있으며, 상기 기술로부터 본 발명의 범위 내에서 여러가지 변형공정이 창안될 수 있음을 인지해야 한다. 예를들면 알킬, 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 치환된 인돌린이 출발물질로 사용될 수 있으며, 상기와 동일한 반응 계열에 따라 이에 상응하게 치환된 7-벤조일인돌린-2-온을 생성하며, 이어서 이에 상응하게 치환된 2-아미노-3-벤조일페닐-아세트산 또는 그의 염을 생성할 수 있다.
[실시예 6]
본 실시예는 7-벤조일인돌린으로부터 1-메틸-7-벤조일 인돌린을 제조하는 방법을 설명하는 것이다.
100ml의 디메틸포름아미드중 4.8g(0.1몰)의 50% 나트륨하이드라이드/오일의 슬러리액에 교반하면서 50ml의 디메틸 포름아미드에 22.3g(0.1몰)의 7-벤조일인돌린을 용해시킨 용액을 적가한다. 이어 혼합물을 모든 고체상 물질이 용해할때까지 50℃로 가온한다. 혼합물 온도를 50℃로 유지시키면서 9.5g(0.1몰)의 메틸요오다이드를 적가한다.
이 혼합물을 4시간동안 교반한후, 2ℓ의 빙수에 주가하고, 각각 300ml의 벤젠으로 3회 추출한다. 벤젠추출물을 모두 합쳐 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축시켜 1-메틸-7-벤조일 인돌린을 잔유물로 수득한다.
[실시예 6(a)]
본 실시예에는 7-벤조일 인돌린으로부터 1-메틸-7-벤조일인돌린을 제조하는 다른 한방법을 설명하는 것이다.
300ml의 아세토니트릴에 22.3g(0.1몰)의 7-벤조일인돌린, 100ml의 37%포름알데히드와 15.7g(0.25몰)의 나트륨 시아노보로하이드라이드를 용해시킨 용액에 20ml의 빙초산을 적가한다. 이 용액을 반응열로 환류하면서 철야 교반시킨다.
상기 공정에 따라 추가로 용액에 25ml의 포름알데히드, 12g의 나트륨시아노보로 하이드라이드와 10ml의 아세트산을 첨가하고 교반을 30분간 계속한다. 용액을 1ℓ의 에틸에테르와 혼합하고, 혼합물을 각각 500ml의 1N 수산화나트륨 용액으로 3회 추출한다. 수득한 유기성 분획을 염수로 세척한 후 건조 및 농축시켜 26g의 생성물을 수득하고, 이를 다시 증류하여 비점 150℃/0.01mmHg의 1-메틸-7-벤조일인돌 린 20.5g을 수득한다.
분석 : C16H15NO
계산치 : C,80.98; H,6.37; N,5.90
실측치 : C,80.96; H,6.36; N,6.03
[실시예 7]
본 실시예는 1-메틸-7-벤조일 인돌린으로부터 1-메틸-7-벤조일인돌을 제조하는 방법을 설명하는 것이다.
25ml의 메틸렌클로라이드중에 2.4g(0.01몰)의 1-메틸-7-벤조일인돌린과 8.7g(0.1몰)의 이산화망간을 가한 혼합물을 18시간동안 환류하에 가열한다. 이 혼합물을 냉각하여 여과한후, 여액을 농축시켜 생성된 잔유물을 증류하여, 비점 128℃/0.03mmHg의 1-메틸-7-벤조일인돌 2g을 수득한다.
분석 : C16H13NO
계산치 : C,81.68; H,5.57; N,5.95
실측치 : C,81.40, H,5.70; N,6.08
[실시예 8]
본 실시예는 1-메틸-7-벤조일인돌로부터 3-클로로-1-메틸-7-벤조일인돌린을 제조하는 방법을 설명하는 것이다.
100ml의 메틸렌클로라이드에 11.7g(0.05몰)의 1-메틸-7-벤조일인돌을 용해시켜 15℃로 냉각한 용액에 6.7g(0.05몰)의 N-클로로숙신이미드를 1시간에 걸쳐 균등하게 4부분으로 나누어 첨가한다. 이 혼합물을 다시 30분간 교반한후, 각각 50ml의 묽은 수산화나트륨 용액으로 2회 추출하고, 물로 세척한다. 유기성 용액을 황산나트륨으로 건조한후 농축해서 13.5g의 생성물을 수득한다. 이 생성물의 일부를 95%에틸알콜로 재결정시켜 융점 73 내지 74.5℃인 3-클로로-1-메틸-7-벤조일인돌을 수득한다.
분석 : C16H12NOCl
계산치 : C,71.25; H,4.48; N,5.19
실측치 : C,71.01; H,4.52; N,5.16
[실시예 9]
본 실시예는 3-클로로-1-메틸-7-벤조일인돌로부터 1-메틸-7-벤조일인돌린-2-온을 제조하는 방법을 설명하는 것이다.
250ml의 메톡시 에탄올과 60ml의 70%인산에 46g(0.17몰)의 3-클로로-1-메틸-7-벤조일인돌을 용해한 용액을 질소대기하에서 5시간동안 환류하에 가열한다. 이어 용액을 냉각하고 1.5ℓ의 물로 희석한다. 유기물질들은 메틸렌클로라이드로 추출하여 농축시킨다. 농축된 추출물은 실리카겔상에서 크로마토그라피 한다음 생성물은 이소프로필에테르로 용출시킨다. 수득한 잔유물은 방치시켜 결정화하고 이소프로필 알콜로 재결정화시켜 융점 89 내지 905℃의 1-메틸-7-벤조일인돌-2-온 8.9g을 수득한다.
분석 : C14H13NO2
계산치 : C,76.48; H,5.22; N,5.57
실측치 : C,76.74; H,5.25; N,5.63
[실시예 10]
본 실시예는 7-벤조일인돌린으로부터 1-메틸-7-벤조일인돌-2-온을 제조하는 방법을 설명하는 것이다.
실시예 6에서 사용한 9.5g(0.1몰)의 메틸요오다이드 대신에 17.1g(0.1몰)의 벤질 브로마이드를 사용하는 것이외에는 실시예 6내지 9에 기술된 제조방법을 동일하게 반복한다.
본 분야에 숙련된 사람이라면 본 발명의 취지와 범위를 벗어나지 않는 한도에서, 본 발명의 제법, 화합물 및 조성물에 대해 여러가지의 변형 및 등가물은 명백히 알려질 것이다.

Claims (1)

  1. 일반식(Ⅱ)의 인돌린을 염화붕소 및 염화알루미늄의 존재하에 일반식(Ⅲ)의 니트릴로 아실화시켜 일반식(Ⅳ)의 7-아실 인돌린을 생성시키거나, 생성된 7-아실 인돌린을 N-알킬화시키고; 생성된 7-아실인돌린 화합물을 탈수소화시켜 일반식(Ⅴ)의 7-아실인돌을 생성시키고; 이어서 생성된 7-아실인돌을 할로겐화시켜 일반식(Ⅵ)의 7-아실-3-할로-인돌을 생성시킨후; 인산으로 가수분해시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 7-아실인돌린-2-온을 제조하는 방법.
    Figure kpo00012
    Figure kpo00013
    상기식에서
    R은 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시 또는 트리플루오로메틸중에서 선택되며,
    R1은 저급알킬, 알킬페닐, 사이클로알킬 및 아릴중에서 선택되고,
    R2는 수소, 저급알킬 및 벤질중에서 선택되며,
    X는 할로겐이다.
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