FI75805C - Foerfarande och mellanprodukt foer framstaellning av 7-acyl-indolin-2-oner. - Google Patents
Foerfarande och mellanprodukt foer framstaellning av 7-acyl-indolin-2-oner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75805C FI75805C FI800464A FI800464A FI75805C FI 75805 C FI75805 C FI 75805C FI 800464 A FI800464 A FI 800464A FI 800464 A FI800464 A FI 800464A FI 75805 C FI75805 C FI 75805C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- carbon atoms
- give
- formula
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
Description
r9jJ£Z71 KUULUTUSJULKAISU n r on ζ
[B] (11) UTLÄQQNINQSSKRIFT /OoUO
(51) Kv.ik.4/int.ci.4 C 07 D 209/34
SUOMI-FINLAND
(FI) (21) Patenttihakemus - Patentansökning 800464 (22) Hakemispäivä-Ansökningsdag 15-02.80
Patentti- ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä - Giitighetsdag 15-02.80
Patent- och registerstyrelsen ^ ) Tullut julkiseksi - Biivit offentiig 17.08.80 (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - 29.04.88
Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus - Int. ansökan (32) (33) (31) Pyydetty etuoikeus - Begärd prioritet 16.02.79 USA(US) 012698 (71) A. H. Robins Company, Incorporated, 1407 Cummings Drive, Richmond, Virginia, USA(US) (72) Young Sek Lo, Richmond, Virginia, David Allan Walsh, Richmond, Virginia, William John Wei stead, Jr., Richmond, Virginia, USA(US) (74) Berggren Oy Ab (54) Menetelmä ja välituote 7-asyyli-indolin-2-onien valmistamiseksi - Förfarande och mellanprodukt för framstälIning av 7-acyl-indolin-2-oner
Esillä oleva keksintö koskee uutta menetelmää 7-asyyli-indolin-2-onien valmistamiseksi, joilla on kaava 0=C p2 i, R1 jossa R on vety, halogeeni, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkoksi tai trifluorimetyyn, r on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, alkyylifenyyli, joaea alkyyli sisältää 1-6 hiiliatomia, 3-7 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli tai fenyyli, ja R on vety, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai bentsyyli. Kaavassa I on aeyyiiryhma edullisesti bentsoyyliryhmä, eli R on fenyyli.
2 75805 US-patenteissa 4 045 576 ja 4 126 635 on esitetty meneteImiä 7-bentsoyyli-indolin-2-onien valmietamieekei. Erään menetelmän mukaisesti l-aminoindolin-2-oni saatetaan reagoimaan fenyy-liasetonin kanssa, jolloin saadaan 1-(α-metyyli-fenetyyli-indenimino)indolin-2-onia, joka eyklisoidaan kloorivedyn avulla etanolissa etyyli-α-<2-metyy1i-3-fenyyli-indol-7-yyli)-asetaatiksi. Tätä indolyyliesteriä käsitellään otsonilla etikkahappoliuokeessa, jolloin saadaan etyyli-2-asetamido-3-bentsoyylifenyyliasetaattia, joka hydrolysoidaan ja syklisoi-daan laimeassa mineraalihapossa 7-benteoyyli-indolin-2-onin saamiseksi.
Vaihtoehtoisesti näissä patenteissa esitetään, että etyyli-a-<2-metyyli-3-fenyyli-indol-7-yyli)asetaatti voidaan hydrolysoida emäksisessä vesiliuoksessa a-<2-metyyli-3-fenyyli-indol- 7-yy1i)etikkahapoksi, jota käsitellään otsonilla etikkahappo-liuoksessa, jolloin saadaan 2-asetamido-3-bentsoyylifenyyli-stikkahappo. Tämä happo hydrolysoidaan ja eyklisoidaan laimeassa hapossa 7-benteoyyli-indolin-2-oniksi.
US-patentieea 3 897 451 on myös esitetty menetelmä indolin-2-onien valmistamiseksi. Tässä menetelmässä N-kloorianiliini saatetaan reagoimaan 3~tiokarboksyylihappoesterin kanssa at-sasulfoniumsuolan muodostamiseksi, joka saatetaan reagoimaan pääasiallisesti vedettömän emäksen kanssa niin, että muodostuu orto-/(tioalkyyli>(alkyylitiokarbonyyli>metyy1i/ani 1iini. Tämä orto-subetituoitu aniliini kuumennetaan tai hapetetaan 3-tio-alkyyli-indolin-2-onin muodostamiseksi, josta poistetaan rikki indolin-2-onin muodostamiseksi.
US-patentissa 3 975 531 esitetään 7-bsntsoyy1i-indolin-2-onien valmistus (a) syklisoimalla 2-asetamido-3-bentsoyylife-nyylietikkahappo tai etyyli-2-asetamido-3-bentsoyy1ifenyy1i-etikkahappo, tai <b) saattamalla aminobentsofenoni reagoimaan alkyyli-a-<metyylitio)asetaatin kanssa, jolloin saadaan alkyy-1i-2-amino-3-bentsoyy1i-α-(metyy1it io> f enyy1iasetastt i, joka 3 75805 sykiieoidaan ja demetyy1 itioloidaan tämän jälkeen 7-bentso-yyli-indolin-2-onin valmistamiseksi.
Nämä aikaisemmin tunnetut menetelmät ovat sopivia käytettäväksi 7-bentsoyyli-indolin-2-onien valmistamiseksi. Näiden menetelmien avulla saadaan kuitenkin joko alhaisia saantoja tai ne on toteutettava alhaisissa lämpötiloissa, mikä tekee ne epätaloudellisiksi suoritettaessa valmistus suuressa mittakaavassa .
Esillä olevan keksinnön tarkoituksena on aikaansaada uusi menetelmä kaavan I mukaisten 7-asyyli-indolin-2-onien valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että (1) indoliini, jolla on kaava
r-^D
H
jossa R on määritelty edellä, asyloidaan sellaisella nitrii-lillä, jolla on kaava
R CN
jossa kaavassa R on määritelty edellä, booritrikloridin ja aluminiumtrikloridin läsnäollessa 7-asyyli-indoliinin saamiseksi, jolla on kaava
0 = C H
jossa R ja R on määritelty edellä, ja haluttaessa saatu ^ 7-asyyli-indoliini alkyloidaan halutun typpisubstituentin R saamiseksi, 4 75805 (2) vaiheessa (l> saatu 7~aayyii_indoliini dehydrataan sellaisen 7-asyy1i-indolin saamiseksi, jolla on kaava o=c L· I.
R1 1 2 jossa R, R ja R on määritelty edellä, (3) vaiheessa (2) saatu 7-asyyii-indoii halogenoidaan 7-asyy-li-3-halo-indolin saamiseksi, jolla on kaava 0 = C 12 11 R1 1 2 jossa R, R ja R on määritelty edellä ja X on halogeeni, ja <4) vaiheessa (3) saatu 7-asyyli-3-halo-indoli hydrolysoidaan fosforihapolla 7-asyyli-indolin-2-onin saamiseksi.
2
Valmistettaessa sellaisia 7-asyyli-indolin-2-oneja, joissa R on jokin muu kuin vety, on välttämätöntä alkyloida vaiheessa (1) saatu 7-asyyli-indoliini edullisesti natriumhydridillä ja alempi alkyylihalogenidilla tai bentsyylihalogenidilla ennen vaiheen <2) mukaista 7-asyyli-indoliinin dehydrausta.
7-bentsoyyli-indolin-2-oneja valmistetaan edullisesti keksinnön mukaista menetelmää käyttäen. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteita valmistettaessa 2-amino-3-bentsoyyli-fenyyli-etikkahappoja ja niiden estereitä, suoloja ja hyd-raatteja, joilla on arvokkaat farmaseuttiset ominaisuudet.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut 7-asyyli-indo-lin-2-onit ovat käyttökelpoisia valmistettaessa 2-amino-3-asyyli-fenyylietikkahappoja ja niiden estereitä, suoloja ja 5 75805 hydraatteja. Tätä uutta keksinnön mukaista menetelmää käytetään edullisesti 7-bentsoyyli-indolin-2-onien valmistukseen. 7-bentsoyyli-indolin-2-onit ovat välituotteita valmistettaessa 2-amino-3-bentsoyylifenyylietikkahappoja lähtien indolii-nista tai 4-, 5- tai 6-substituoiduista indoliineista. Tämän valmistustavan reaktiosarja on indoliinit -> 7-bentsoyyli- indoliinit -> 7-bentsoyyli-indolit -> 7-bentsoyy1i-3-ha- loindolit -» 7-bentsoyyli-indolin-2-onit -> 2-amino-3- bentsoyylifenyylietikkahapot. 2-amino-3-bentsoyylifenyyliet ikkahappoja on esitetty US-patenteiesa 4 045 576 ja 4 126 635. Näillä yhdisteillä on arvokkaat farmakologiset ominaisuudet ja ne ovat käyttökelpoisia farmaseuttisia aineita. Niillä on erikoisesti erinomainen tulehdusta estävä aktiivisuus .
Edellä mainituilla 2-amino-3-asyylifenyylietikkahappoyhdis-teillä on kaava r- 0 Π 11 Ί 3 CH~-C-0 R3 J~ ^^^NHR2
0=C
R1 12 3 jossa kaavassa R, R ja R on määritelty edellä ja R on vety, alempi alkyyli tai metallikationi. Näitä yhdisteitä voidaan valmistaa hydrolysoimalla 7-asyyli-indolin-2-onit emäksisessä vesiliuoksessa niiden suolojen saamiseksi, jotka voidaan ha-pottaa hapon saamiseksi. Niiden alempi alkyyli-esterien saamiseksi muutetaan happo metallisuolaksi, joka saatetaan sitten reagoimaan sopivassa liuottimessa alkyylihalidin kanssa halutun esterin saamiseksi.
Keksinnön tarkoituksena on edelleen aikaansaada uusia välituotteita kaavan I mukaisten 7-asyyli-indolin-2-onien valmistamiseksi. Nämä uudet keksinnön mukaiset välituotteet ovat • 75805 7-aeyyli-indoleja ja 7-asyyli-3-halo-indoleja, joilla on kaava 0=C p2
Ai 1 2 joeea R, R ja R tarkoittavat samaa kuin yllä ja Y on vety tai halogeeni.
Määriteltäessä tässä selityksessä esitettyjen kaavojen symboleja ja myös niiden esiintyessä muussa yhteydessä tässä selityksessä, on näillä termeillä seuraava merkitys.
"Alkyyli" tarkoittaa suoran ja haarautuneen ketjun omaavia radikaaleja, joissa on 1-6 hiiliatomia, ja edullisesti 1-4 hiiliatomia, ja tyypillisiä ovat sellaiset ryhmät kuin metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, sek. butyyli, ter-tiäärinen butyyli, amyyli, isoamyyli ja heksyyli. “Alkoksilla" on kaava -O-alkyyli.
Mstallikationi on edullisesti litium, natrium, kalium, kalsium, magnesium, aluminium, sinkki tai kupari. Kaikkein edullisimmin metallikationi on natrium tai kalium.
"Halogeeni" tarkoittaa fluoria, klooria, bromia ja jodia. Halogeeni on edullisesti kloori tai bromi.
"Sykloalkyyli" tarkoittaa syklisiä radikaaleja, joissa on 3-7 hiiliatomia, ja tällaisia ovat esimerkiksi syklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, metyylisyklopentyyli, syklohek-syyli, sykloheptyyli yms.
Radikaali, jota on merkitty kirjaimella R niiden yhdisteiden kaavoissa, jotka on valmistettu keksinnön mukaista menetelmää käyttäen, käsittää kulloinkin renkaan yhden tai useamman substituution.
7 75805
Keksinnön mukaisen uuden menetelmän reaktiosarjaa voidaan esittää seuraavasti:
Vaihe 1 -{OO ** »> * H oi
Indoliini-lähtöaine asyloidaan sopivan nitriilin kanssa boori-trikloridin ja aluminiumtrikloridin läsnäollessa 7-asyyli-indoliinin saamiseksi. Reaktio toteutetaan sopivan inertin liuottimen, kuten tolueenin, bentseenin, dikloorimetaanin, trikloorimetaanin, kloroformin, hiilitetrakloridin, kloori-bentseenin, tetrakloorietaanin, ksyleenin yms. läsnäollessa. Suunnilleen ekvimolaariset määrät reagoivia aineita saatetaan reagoimaan keskenään edullisesti lämpötilassa 80-200°C.
Mikäli typessä olevan substituentin halutaan olevan alempi alkyyli tai bentsyyli eikä vety, kuten edellä on esitetty, alkyloidaan 7-asyyli-indoliini edullisesti natriumhydridillä ja alempi alkyylihalidilla tai bentsyylihalidilla inertin liuottimen, kuten dimetyyliformamidin tai dimetyylisulfoksi-din, läsnäollessa halutun typpisubstituentin saamiseksi.
2-amino-fenyyliketonien valmistuksen aniliinien ja nitriilien reaktioiden avulla booritrikloridin ja aluminiumtrikloridin läsnäollessa ovat esittäneet T. Sugasawa ym.y J. Amer. Chem. Soc. 100 4842 (1978). Esillä olevan keksinnön vaihe (1) osoittaa, että orto-substituutioreaktio, jota edistää boori-trikloridi ja aluminiumtrikloridi, voidaan toteuttaa käyttäen polysyklisiä yhdisteitä, kuten indoliinia, keksinnön mukaisina lähtöaineina.
Keksinnön mukaisesti käytettävät indoliini-lähtöaineet voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
8 75805
Vaihe 2
R—e_EQO
0=c R2 dehydraus ^ ^ I , O-t 12 R t
Vaiheessa (1) saatu 7-asyyli-indoliinituote dehydrataan vastaavan 7-asyyli-indoli-yhdisteen saamiseksi. Nämä indoli-johdannaiset ovat uusia yhdisteitä. Tämä reaktio voidaan toteuttaa dehydraamalla 7-asyyli-indoliini mangaanidioksidin avulla tai sopivan katalyytin, kuten hiilellä olevan jalometallin (so. palladiumin, ruteniumin, rodiumin, osmiumin, iridiumin ja platinan) tai Raney-nikkelin läsnäollessa inertisessä liuotti-messa, kuten tolueenissa, bentseenissä, klooribentseenissä yms. käyttäen vetyä sitovaa ainetta tai ilman tätä, esim. kin-namiinihappoa lämpötilassa 100-200°C 1-100 tunnin kuluessa. Esillä olevan keksinnön vaiheessa (2) 7-asyyli-indoliini dehydrataan käyttäen edullisesti 1-5 mooliekvivalenttia mangaanidioksidia inertisen liuottimen läsnäollessa palautusjäähdytys-lämpötilassa noin 1-24 tunnin kuluessa lämpötilasta riippuen.
Menetelmiä indoliini-johdannaisten dehydraamiseksi on esittänyt Richard J. Sundberg: The Chemistry of Indoles 1970, ja Indoles, osa I ja II, toimittanut William J. Houlihan 1972.
Katalyyttisen dehydrauksen, joka toteutetaan käyttäen hiilellä olevaa jalometallikatalyyttiä aromaattisessa liuottimessa vetyä sitovan aineen läsnäollessa, ovat esittäneet S. Sugasawa ym.; J. Pharm. Soc. Jap. 58^ 139 (1938). Indoliinien hapetta-misen vastaavan indolin valmi s tami seksi käyttäen mcingaani-dioksidia ovat esittäneet E.F. Pratt ym. J. Org. Chem. 29 1540 (1964).
9 75805
Vaihe 3 halogenolminen ^ R—^ 0 I ®2
U I
R1
Vaiheessa (2) saatu uusi 7-asyyli-indoli-tuote halogenoidaan uusien 7-asyyli**3-halo-indolien saamiseksi käyttäen jotain sopivaa halogenoimisainetta, kuten N-kloori-meripihkahappoimi-diä, N-bromimeripihkahappoimidiä, kloorikaasua, kalsiumhypo-kloriittia, natriumhypokloriitia, tert.-butyylihypokloriittia trikloori-isosyanuurihappoa yms. Käytetty aine on edullisesti N-kloorimerinihkahappoimidi.
Orgaaniseen, inertiseen liuottimeen, kuten metyleenikloridiin, liuotettu 7-asyyli-indoli saatetaan reagoimaan halogenoimis-aineen, edullisesti N-kloorimeripihkahäppoimidin, kanssa typpi-kehässä lämpötilassa 0-100°C noin 3 tunnin ajan siksi, kunnes halogenoimisreaktio on päättynyt.
Edellä esitetyt Sundbergin ja Houlihanin kirjoitukset kuvaavat laajasti indoli-johdannaisten halogenoimista käyttäen sellaisia halogenoimisaineita, jotka ovat käyttökelpoisia keksinnön tarkoituksissa. Ne eivät kuitenkaan kuvaa keksinnön mukaisten 7-asyyli-indolien halogenoimista.
Vaihe 4 R-{OCjrx ^
T | fosforihappo . R TV^/ I
R1 i? £
Vaiheesta (3) saatu uusi 7-asyyli-3-halo-indoli-tuote hydrolysoidaan fosforihapon avulla liuottimeen, kuten 2-metoksi-etanoliin tai etikkahappoon liuotettuna, 7-asyyli-indolin-2- 10 75805 onin saamiseksi. Tämä hydrolyysireaktio toteutetaan palautus-jäähdytysolosuhteissa noin 4-24 tunnin kuluessa siksi, kunnes reaktio on päättynyt.
Edellä mainitut Sundbergin ja Houlihanin kirjoitukset kuvaavat 3-halo-indolien hydrolyysimekanismia vastaaviksi indolin-2-oneiksi. Kloorivetyhapon käyttöä tällaisen hydrolyysin aikaansaamiseksi on kuvannut J.C. Powers; J. Org. Chem. J31 2627 (1966) , ja rikkihapon käyttöä tällaisen hydrolyysin aikaansaamiseksi ovat kuvanneet W.B. Lawson ym: J. Amer. Chem. Soc. 82 5918 (1960).
Fosforihapon käyttö tällaisessa hydrolyysissä ei ollut tunnettua ennen sen käyttöä keksinnön mukaisessa menetelmässä. Yritykset valmistaa 7-bentsoyyli-indolin-2-oneja 7-bentsoyyli-3-halo-indoleista käyttäen rikkihappoa ja kloorivetyhappoa, kuten edellä esitetyissä aikaisemmissa kirjoituksissa on ehdotettu, aikaansai liian pitkän reaktioajan ja tuotteita, joissa oli liian suuri tervapitoisuus.
Keksinnön mukaisen menetelmän avulla valmistetut 7-asyyli-indolin-2-onit voidaan muuttaa hydrolyysin avulla 2-amino-3-asyylifenyylietikkahappojen ja niiden estereiden, suolojen ja hydraattien valmistamiseksi. 2-amino-3-bentsoyylifenyyli-etikkahappo-yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia ja ne ovat käyttökelpoisia farmaseuttisia aineita.
Keksinnön mukainen menetelmä toteutetaan käyttäen joukkoa reaktiovaiheita, joista kukin aikaansaa arvokkaita välituotteita. Nämä tuotteet voidaan erottaa erikseen määrätyn vaiheen päättymisen jälkeen, tai käsittely voidaan toteuttaa jatkuvana, jolloin 7-asyyli-indolin-2-onit tai 2-amino-3-asyylifenyylietikkahappotuotteet voidaan valmistaa jatkuvaa reaktiota käyttäen indoliinilähtöaineista.
Tuotteet, jotka saadaan vaiheissa 2 ja 3 kuvattujen reaktio- menetelmien avulla, ovat uusia yhdisteitä, joita voidaan esittää kaavalla 11 75805 -§Cr °f I2
Rl 1 2 ]ossa kaavassa R, R ja R on esitetty edellä ja Y on vety tai halogeeni.
Seuraavat esimerkit kuvaavat edelleen keksintöä. Reagoivat aineet ja muut spesifiset aineosat esitetään parhaana tapana toteuttaa keksintö, ja keksinnön puitteissa voidaan tehdä erilaisia muutoksia tässä selityksessä esitettyihin toteuttamismuotoihin.
Esimerkki 1 Tämä esimerkki kuvaa 7-bentsoyyli-indoliinin valmistusta indoliinista.
1 mooli indoliinia, 1,2 moolia bentsonitriiliä ja 555 ml tolueenia lisätään reaktioastiaan ja kuumennetaan palautus-jäähdyttäen siksi, kunnes 90 ml tolueenia on tislaantunut mahdollisesti läsnä olevan kosteuden poistamiseksi.
Toiseen reaktioastiaan johdetaan 745 ml tolueenia. Tämä tolueeni jäähdytetään lämpötilaan 5°C ja siihen lisätään 1,1 moolia booritrikloridia. Saatua liuosta pidetään lämpötilassa 5-10°C samalla kun siihen lisätään kuivattu indoliini-bentsonitriililiuos 2,5 tunnin kuluessa. Samalla kun tätä liuosta pidetään lämpötilassa 5-10°C, lisätään 1,1 moolia aluminiumkloridia 45 min kuluessa.
Edellä esitetyn liuoksen sisältävä reaktioastia siirretään sitten kuumennusvaippaan ja kuumennetaan hitaasti palautus-jäähdytyslämpötilaan samalla kun pidetään huolta muodostuneiden kaasujen pois johtamisesta tai pesemisestä. Liuosta keitetään palautusjäähdyttäen 16 tuntia, se jäähdytetään sitten lämpötilaan 8°C ja siihen lisätään 188 ml vettä ylimääräisen aluminiumkloridin hajottamiseksi. Reaktioseokseen 75805 johdetaan sitten 800 ml 2-n kloorivetyhappoa ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2,5 tuntia. Tämän palautusjäähdytysjakson kuluessa seos muuttuu ruskeaksi, rakeiseksi suspensioksi. Seoksen annetaan jäähtyä yli yön ja se suodatetaan sitten. Talteenotettu kiinteä aine pestään useita kertoja jäävedellä ja sitä puristetaan kumilevyn avulla. Saatu kostea, kiinteä aine suspendoidaan uudelleen 1100 ml:aan vettä, jota pidetään lämpötilassa alle 20°c ja joka tehdään emäksiseksi 25 %:sella natriumhydroksidilla. Saatu suspensio muuttuu keltaiseksi, rakeiseksi aineeksi, ja kun sitä on sekoitettu 4 tuntia, se tulee maitomaiseksi ja kiinteä aine menettää rakeisen ulkonäkönsä. Saatu keltainen, kiinteä aine otetaan talteen ja sitä puristetaan kumilevyn avulla. Kostea, kiinteä aine suspendoidaan uudelleen veteen 0,5 tunnin ajan ja suodatetaan. 7-bentsoyyli-indoliini-tuote kuivataan lämpötilassa 52°C/26 mm Hg tyhjössä (ilmavaippa), jolloin saadaan tuote, jonka sulamisalue on 121-125°C. Saanto 80 %.
Esimerkki 2 Tämä esimerkki kuvaa 7-bentsoyyli-indolin valmistamista 7-bentsoyyli-indoliinista.
Reaktioastiaan johdetaan 2,23 1 metyleenikloridia, johon on lisätty 1 mooli esimerkissä 1 saatua 7-bentsoyyli-indoliinia. Tähän seokseen lisätään 3,0 moolia aktivoitua mangaanidioksidia. Tätä reaktioseosta sekoitetaan ja kuumennetaan palautus jäähdyttäen 24 tuntia 7-bentsoyyli-indolin saamiseksi. Tuote suodatetaan sitten suodattimen lävitse, joka pidättää mangaanidioksidin. Reaktioastia huuhdotaan 0,2 litralla kuumaa metyleenikloridia ja suodatuskakku pestään tällä huuhtomis-liuoksella. Saadun 7-bentsoyyli-indoli-tuotteen sp. on 100-104,5°C. Saanto 98 %.
Esimerkki 3 Tämä esimerkki kuvaa 7-bentsoyyli-3-kloori-indolin valmistusta 7-bentsoyyli-indolista.
7-bentsoyyli-indolituotetta (noin 0,87 moolia) metyleeniklori-dissa (esimerkissä 2 saatu reaktioseos) sekoitetaan ja jäähdytetään lämpötilaan 15°C typpikehässä. N-kloorimeripihkahappo- 13 75805 imidi (0,87 moolia) (NCS) jaetaan neljään yhtäsuureen erään ja lisätään 7-bentsoyyli-indoli-metyleenikloridi-seokseen 1/2 tunnin väliajoin samalla kun reaktiolämpötila pidetään alueella 15-20°C. 1 tunti N-kloorimeripihkahappoimidin viimeisen erän lisäämisen jälkeen pestään meripihkahappoimidi reaktioseoksesta lisäämällä suunnilleen 2,5 litraa vettä reak-tioseokseen, sekoittamalla noin 15 min ja antamalla muodostuneiden kerrosten erottua. Alempi metyleenikloridikerros imetään toiseen astiaan ja pestään jälleen 2,5 litralla vettä. Molemmat vesipitoiset osat yhdistetään ja uutetaan noin 0,2 litralla metyleenikloridia. Tämä metyleenikloridiliuos pestään yhtä suurella tilavuusmäärällä vettä. Molemmat metylee-nikloridiliuokset yhdistetään ja tislataan alipaineessa nesteen lämpötilan ollessa noin 80°C. Saadun 7-bentsoyyli-3-kloo-ri-indoli-jäännöksen sulamisalue on 145-149°C. Saanto 85 %.
Esimerkki 3(a) Tämä esimerkki kuvaa 3-bromi-7-bentsoyyli-indolin valmistusta 7-bentsoyyli-indolista.
Liuokseen, jossa oli 22,1 g (0,1 moolia) 7-bentsoyyli-indolia 155 ml:ssa metyleenikloridia ja jota jäähdytettiin ja pidettiin lämpötilassa noin 20°C, lisättiin 18,7 g (0,105 moolia) N-bromi-meripihkahappoimidiä neljänä yhtä suurena eränä 1 tunnin kuluessa. Seos pestiin sitten kahdella 200 ml:n erällä vettä. Orgaaninen fraktio erotettiin, kuivattiin ja väkevöi-tiin, jolloin saatiin 28,7 g tuotetta. Osa tätä tuotetta kiteytettiin uudelleen 95 %:sesta etanolista, jolloin saatiin tuote, sp. 145-147°C. Saanto 95 %.
Analyysi: laskettun yhdisteelle C15H^QN0Br: C 60,02; H 3,36; N 4,67 todettu : C 59,71; H 3,45; N 4,66.
Esimerkki 4 Tämä esimerkki kuvaa 7-bentsoyyli-indolin-2-onin valmistusta 7-bentsoyyli-3-kloori-indolista.
14 75805 7-bentsoyyli-3-kloori-indolia (esimerkistä 3 saatu tuote, 0,87 moolia) liuotettiin 1,8 litraan 2-metoksi-etanolia ja kuumennettiin lämpötilaan 100°C samalla sekoittaen. Tähän reaktioseokseen lisättiin 1,3 1 70 %:sta fosforihappoliuosta tasaisena virtana. Saatu indolifosfaattisuola erottuu tällöin. Sekoittamista jatketaan ja reaktioseos lämmitetään palautus jäähdytyslämpötilaan. Tämä hydrolyysireaktio kestää noin 4-8 tuntia. Reaktioseoksen väri on punainen ja siinä on läsnä pieni määrä polymeeristä jäännöstä.
Reaktion päättymisen jälkeen käsiteltiin reaktioseosta hiilellä ja suodatettiin tyhjön tai paineen avulla sopivan suo-datuskerroksen lävitse. Saatu suodos imettiin kiteytysastiaan ja lämpötila säädettiin arvoon noin 70°C. Reaktioseosta sekoitettiin lämpötilassa 65-70°C ja siihen lisättiin 2,3 1 vettä. Tuote alkoi kiteytyä veden lisäämisen aikana. Saatu liete jäähdytettiin hitaasti lämpötilaan noin 5°C ja sitä pidettiin tässä lämpötilassa noin 12 tuntia. 7-bentsoyyli-indolin-2-onituote kerättiin suodattimelle ja kuivattiin tyhjö-uunissa lämpötilassa noin 65°C. Tämän tuotteen sulamisalue oli 146-151°C. Saanto 84 %.
Esimerkki 5 Tämä esimerkki kuvaa natrium-2-amino-3-bentsoyylifenyyli-asetaattihydraatin valmistusta 7-bentsoyyli-indolin-2-onista.
1 mooli 7-bentsoyyli-indolin-2-onia lisätään samalla sekoittaen reaktioastiaan, joka sisältää 0,711 litraa tolueenia ja 0,711 litraa 95 %:sta etanolia. Reaktioseosta kuumennetaan lämpötilassa 70°C typpikehässä siksi, kunnes 7-bentsoyyli-indolin-2-oni on liuennut. Kuumentaminen lopetetaan ja reaktioseokseen lisätään 1,2 moolia 50 %:sta natriumhydroksidia.
Kun oli lisätty noin 3/4 natriumhydroksidia, saostui 7-bentsoyy-li-indolin-2-onin natriumadditiotuote liuoksesta raskaana sakkana. Kun natriumhydroksidi oli täysin lisätty, kuumennettiin reaktioseosta palautusjäähdyttäen. Tämä hydrolyysi-reaktio oli päättynyt 4-5 tunnin kuluttua.
Kuumentaminen keskeytettiin ja reaktioseokseen lisättiin 14,7 g hiiltä. Seosta kuumennettiin vielä palautusjäähdyttäen 15 75805 noin 15 min. Seos suodatettiin sitten suodatuskerroksen lävitse. Saatu tummanpunainen suodos johdettiin kiteytysastiaan ja suodosta sekoitettiin samalla kun siihen lisättiin 1,422 litraa di-isopropyylieetteriä. 2-amino-3-bentsoyylifenyyli-etikkahapposuola alkoi kiteytyä välittömästi. Liete jäähdytettiin lämpötilaan 5°C ja sitä pidettiin tässä lämpötilassa 7-8 tuntia. Tuote otettiin talteen suodattamalla ja suodos-kakku pestiin hitaasti 0,05 litralla 1,2-dimetoksietaania, joka oli jäähdytetty lämpötilaan 5°C.
Natrium-2-amino-3-bentsoyylifenyyliasetaattihydraatti kuivattiin tyhjössä lämpötilassa noin 65°C. Tämän tuotteen sp. oli välillä 235-245°C. Saanto 86 %.
Edellä olevat esimerkit esittävät 2-amino-3-bentsoyylifenyyli-etikkahapon natriumsuolan valmistusta lähdettäessä indolii-nistä ja edettäessä seuraavien välituotteiden kautta: 7-bentsoyyli-indoliini, 7-bentsoyyli-indoli, 7-bentsoyyli-3-kloori-indoli ja 7-bentsoyyli-indolin-2-oni. Edellä olevat esimerkit esittävät keksinnön edullisinta valmistustapaa. On ymmärrettävää, että keksinnön puitteissa voidaan tehdä erilaisia muutoksia edellä esitettyyn selitykseen. Tällöin voidaan esimerkiksi lähtöaineena käyttää alkyyli-, alkoksi-, halogeeni tai trifluorimetyyli-substituoitua indoliiniä ja seurattaessa samaa reaktiosarjaa saadaan vastaava substituoitu 7-bentsoyy-li-indolin-2-oni ja tämän jälkeen vastaava substituoitu 2-amino-3-bentsoyylifenyyli-etikkahappo tai sen suola.
Esimerkki 6 Tämä esimerkki esittää l-metyyli-7-bentsoyyli-indoliinin valmistusta 7-bentsoyyli-indoliinistä.
Sekoitettuun lietteeseen, jossa on 4,8 g (0,1 moolia) 50 %:sta natriumhydridi/öljyä 100 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään tipottain liuos, jossa on 22,3 g (0,1 moolia) 7-bentsoyyli-indoli iniä 50 ml:ssa dimetyyliformamidia. Lisäämisen päättymisen jälkeen seosta lämmitetään lämpötilassa 50°C siksi, kunnes kaikki kiinteät aineet ovat liuenneet. Samalla kun seosta pidetään lämpötilassa 50°C, lisätään siihen tipottain 9,5 g (0,1 moolia) metyylijodidia. Seosta sekoitetaan 4 tuntia.
16 75805
Seos kaadetaan 2 litraan jäävettä ja uutetaan kolmella 300 ml:n erällä bentseeniä. Bentseeniuutteet yhdistetään, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään, jolloin saadaan l-metyyli-7-bentsoyyli-indoliiniä jäännöksenä.
Esimerkki 6(a) Tämä esimerkki kuvaa vaihtoehtoista menetelmää l-metyyli-7-bentsoyyli-indoliinin valmistamiseksi 7-bentsoyyli-indoliinis-tä.
20 ml jääetikkahappoa lisättiin tipottain liuokseen, jossa oli 22,3 g (0,1 moolia) 7-bentsoyyli-indoliiniä, 100 ml 37 %:sta formaldehydiä ja 15,7 g (0,25 moolia) natriumsyano-boorihydri-diä 300 ml:ssa asetonitriiliä. Liuos saavutti palautusjäähdy-tyslämpötilan reaktiolämmön avulla ja sitä sekoitettiin yli yön. Edellä esitetyn käsittelyn jälkeen lisättiin liuokseen vielä 25 ml formaldehydiä, 12 g natriumsyanoboorihydridiä ja 10 ml etikkahappoa ja sekoittamista jatkettiin 30 min. Liuos yhdistettiin 1 litran kanssa etyylieetteriä ja seosta uutettiin kolmella 500 ml:n erällä 1-n natriumhydroksidia. Saatu orgaaninen fraktio pestiin suolavedellä (ruokasuolaliuos), kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 26 g tuotetta, joka tislattiin, jolloin saatiin 20,5 g l-metyyli-7-bentsoyyli-indoliiniä, kp. 150°C/0,01 mm Hg. Saanto 87 %.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C^gH^NO: C 80,98; H 6,37; N 5,90 todettu : C 80,96; H 6,36; N 6,03
Esimerkki 7 Tämä esimerkki kuvaa l-metyyli-7-bentsoyyli-indolin valmistusta l-metyyli-7-bentsoyyli-indoliinistä.
Seosta, jossa oli 2,4 g (0,01 moolia) l-metyyli-7-bentsoyyli-indoliiniä ja 8,7 g (0,1 moolia) mangaanidioksidia 25 ml:ssa metyleenikloridia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 18 tuntia. Seos jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin ja saatu jäännös tislattiin, jolloin saatiin 2 g l-metyyli-7-bentsoyyli-indolia, kp. 128°C/0,03 mm Hg. Saanto 84 %.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C^gH^N0: C 81,68; H 5,57; N 5,95 todettu : C 81,40; H 5,70; N 6,08 17 75805
Esimerkki 8 Tämä esimerkki kuvaa 3-kloori-l-metyyli-7-bentsoyyli-indolin valmistusta l-metyyli-7-bentsoyyli-indolista.
Liuokseen, jossa oli 11,7 g (0,05 moolia) l-metyyli-7-bentso-yyli-indolia 100 mlrssa metyleenikloridia ja joka oli jäähdytetty lämpötilaan 15°C, lisättiin 6,7 g (0,05 moolia) N-kloo-rimeripihkahappoimidiä neljänä yhtä suurena eränä 1 tunnin kuluessa. Seosta sekoitettiin vielä 30 min, se uutettiin sitten kahdella 50 ml:n erällä laimeata natriumhydroksidiliuosta ja pestiin tämän jälkeen vedellä. Orgaaninen liuos kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 13,5 g tuotetta. Osa tätä tuotetta kiteytettiin uudelleen 95 %:sesta etyylialkoholista, jolloin saatiin 3-kloori-l-metyyli-7-bentsoyyli-indolia, sp. 73-74,5°C. Saanto 99 %.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C1#;H19N0C1: C 71,25; H 4,48; 1 1 N 5,19 todettu : C 71,01; H 4,52; N 5,16
Esimerkki 9 Tämä esimerkki kuvaa l-metyyli-7-bentsoyyli-indolin-2-onin valmistusta 3-kloori-l-metyyli-7-bentsoyyli-indolista.
Liuosta, jossa oli 46 g (0,17 moolia) 3-kloori-l-metyyli-7-bentsoyyli-indolia 250 ml:ssa metoksi-etanolia ja 60 ml 70 %:sta fosforihappoa, kuumennettiin palautusjäähdyttäen typpi-kehässä 5 tuntia. Liuos jäähdytettiin tämän jälkeen ja laimennettiin 1,5 litralla vettä. Orgaaniset materiaalit uutettiin metyleenikloridilla ja väkevöitiin. Väkevöityä uutetta käsiteltiin kromatograafisesti piioksidigeelissä ja tuote elutoitiin isopropyylieetterillä. Saatu jäännös kiteytyi seistessään ja se kiteytettiin uudelleen isopropyylialkoho-lista, jolloin saatiin 8,9 g l-metyyli-7-bentsoyyli-indolin- 2-onia, sp. 89-90,5°C. Saanto 22 %.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C.^-H.-NO,: C 76,48; H 5,22, 10 L N 5,57 todettu : C 76,74; H 5,25; N 5,63 18 75805
Esimerkki 10 Tämä esimerkki kuvaa l-bentsyyli-7-bentsoyyli-indolin-2-onin valmistusta 7-bentsoyyli-indoliinistä.
Esimerkkien 6-9 mukainen menetelmä toistetaan lukuunottamatta sitä, että käytetään 17,1 g (0,1 moolia) bentsyylibromi-dia 9,5 g:n (0,1 moolia) sijasta esimerkissä 6 käytettyä metyyli jodidia.
Erilaisia asiantuntijoille selviä muunnoksia ja ekvivalentti-sia käsittelytapoja voidaan tehdä keksinnön mukaisiin yhdisteisiin, seoksiin ja menetelmiin joutumatta pois keksinnön piiristä.
Claims (6)
19 75805
1. Menetelmä 7-asyyli-indolin-2-onin valmistamiseksi, jolla on kaava 0=C 1 2 Il R R jossa R on vety, halogeeni, 1-6 hiiliatomia sisältävä alk^yli^ 1-6 hiiliatomia sisältävä alkoksi tai tri f1uorimetyy1i, R on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, ai kyy 1ifenyy1i, jossa ai kyyli sisältää 1-6 hiiliatomia, 3-7 hiiliatomia sisältävä 2 sykloalkyyli tai fenyyli, ja R on vety, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai bentsyyli, tunnettu siitä, että (1) indoliini, jolla on kaava fl jossa R on määritelty edellä, asyloidaan sellaisella nitrii-Iillä, jolla on kaava R CN jossa kaavassa R1 on määritelty edellä, boori triklori di n ja aiuminiumtriklori di n läsnäollessa 7-asyy1i-indoliinin saamiseksi, jolla on kaava 0=C H li R jossa R ja R on määritelty edellä, ja haluttaessa saatu ^ 7-asyyli-1ndoliini alkyloidaan halutun typpisubstituentin R saarni seksi, 20 75 80 5 (2) vaiheessa (1) saatu 7-asyyli-indoliini dehydrataan sellaisen 7-asyyli-indolin saamiseksi, jolla on kaava 0=ιϊ L1 R1 1 2 jossa R, R ja R on määritelty edellä, (3) vaiheessa (2) saatu 7-asyyli-indoli halogenoidaan 7-asyyli- 3-halo-indolin saamiseksi, jolla on kaava °'<T ^2 R1 1 2 jossa R, R ja R on määritelty edellä ja X on halogeeni, ja (4) vaiheessa (3) saatu 7-asyyli-3-halo-indoli hydrolysoidaan fosforihapolla 7-asyyli-indolin-2-onin saamiseksi. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 7-bentsoyyli-indolin-2-onin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (1) indoliini asyloidaan ekvimolaarisella määrällä bentso-nitriiliä inertissä liuottimessa vedettömissä olosuhteissa booritrikloridin ja aluminiumtrikloridin läsnäollessa lämpötilassa noin 80-200°C 7-bentsoyyli-indoliinin saamiseksi, (2) vaiheessa (1) saatu 7-bentsoyyli-indoliini dehydrataan 1-5 mooliekvivalentilla mangaanidioksidia inertin liuottimen läsnäollessa palautusjäähdytyslämpötilassa 7-bentsoyyli-indo-lin saamiseksi, (3) vaiheessa (2) saatu 7-bentsoyyli-indoli halogenoidaan halogenoimisaineella orgaanisessa inertissä liuottimessa typpikehässä lämpötilassa noin 0-100°C siksi, kunnes haloge-noiraisreaktio on päättynyt, 7-bentsoyyli-3-halo-:Lndolin saamiseksi, ja 2i 75805 (4) vaiheessa (3) saatu 7-bentsoyyli-3-halo-indoli hydrolysoidaan fosforihapolla liuottimessa palautusjäähdytyslämpöti-lassa 7-bentsoyyli-indolin-2-onin saamiseksi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukaisessa menetelmässä käytettävä välituote 7-asyyli-indolin-2-onin valmistamiseksi, jolla on kaava ; 0=C I2 Il R R jossa R on vety, halogeeni, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkoksi tai tri f1uorimetyy1i, R on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, ai kyy1ifenyyli, jossa alkyyli sisältää 1-6 hiiliatomia, 3-7 hiiliatomia sisältävä 2 sykloalkyyli tai fenyyli, ja R on vety, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai bentsyyli, tunnettu siitä, että sillä on kaava -φςτ o=c I2 Il R R 1 2 jossa R, R ja R tarkoittavat samaa kuin yllä ja Y on vety tai halogeeni.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen välituote, tunnettu siitä, että se on 7-bentsoyyl1 -1 n do1i. •
5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen välituote, tunnet-t u siitä, että se on 7-bentsoyyl1-3-kloor1-indol1. 1 Patenttivaatimuksen 3 mukainen välituote, tunnet-t u siitä, että se on 7-bentsoyyli-3-bromi-indoli. 22 7 5 8 0 5
1. Förfarande för framställning av ett 7-acylindolin-2-on med formeln '“föCi·» 0=C 12 Il R R väri R är väte, halogen, alkyl med 1-6 kolatomer, alkoxi med 1-6 kolatomer eller trifluormetyl, R är alkyl med 1-6 kolatomer, alkylfenyl med 1-6 kolatomer i alkylen, cykloalkyl med 2 3-7 kolatomer eller fenyl, och R är väte, alkyl med 1-6 kolatomer eler bensyl, kännetecknat av att (l) en indolin med formeln -€u i H väri R definierats ovan, acyleras med en nitril med formeln R CN väri R definierats ovan, i närvaro av bortriklond och aluminiumtriklorid för erhällande av en 7-acylindolin med formeln pp 0=C H 11 R väri R och R1 definierats ovan, och, om sä önskas, alkyle-ras den erhällna 7-acylindolinen för erhSllande av önskad substituent R^ kväveatomen, 23 75805 (2) den i steg (l) erhällna 7-acylindolinen dehydreras för erhallande av en 7-acylindol med formeIn ”^0 o=c A1 11 R 1 2 van R, R och R definierats ovan, (3) den i steg (2) erhällna 7-acylindolen halogeneras för er-haliande av en 7-acyl-3-halo-indol med formeln 0=C R ll R 1 2 väri R, R och R definierats ovan och X är halogen, och (4) den i steg (3) erhällna 7-acyl-3-halo-indolen hydrolyse-ras med fosforsyra för erhallande av 7-acylindolin-2-on. Förfarande enligt patentkravet 1 för frametälining av 7-bensoylindolin-2-on, kännetecknat av att (1) indolin acyleras med en ekvimolär mMngd bensonitril i ett inert lösningsmedel under vattenfria förhallanden i när-varo av bortriklorid och aluminiumtriklorid vid en temperatur av ca 80-200 C för erhäliande av 7-bensoylindolin, (2) den i steg (l) erhällna 7-bensoylindolinen dehydreras med 1-5 molekvivalenter mangandioxid i närvaro av ett inert lösningsmedel vid äterflödestemperatur för erhäliande av 7-bensoy1indol, (3) den i steg (2) erhällna 7-bensoylindolen halogeneras med ett halogeneringsmedel i ett inert organiskt lösningsmedel i kväveatmosfär vid en temperatur av ca 0-100 c till dess ha-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1269879 | 1979-02-16 | ||
| US06/012,698 US4221716A (en) | 1979-02-16 | 1979-02-16 | Intermediate and process for the preparation of 7-acylindolin-2-ones |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI800464A FI800464A (fi) | 1980-08-17 |
| FI75805B FI75805B (fi) | 1988-04-29 |
| FI75805C true FI75805C (fi) | 1988-08-08 |
Family
ID=21756265
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI800464A FI75805C (fi) | 1979-02-16 | 1980-02-15 | Foerfarande och mellanprodukt foer framstaellning av 7-acyl-indolin-2-oner. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4221716A (fi) |
| JP (2) | JPS55111464A (fi) |
| KR (1) | KR840001211B1 (fi) |
| AT (2) | AT375914B (fi) |
| AU (2) | AU538598B2 (fi) |
| BE (1) | BE881632A (fi) |
| CA (1) | CA1128529A (fi) |
| CH (1) | CH648828A5 (fi) |
| DE (1) | DE3005709A1 (fi) |
| DK (1) | DK157850C (fi) |
| ES (2) | ES8103040A1 (fi) |
| FI (1) | FI75805C (fi) |
| FR (1) | FR2449083A1 (fi) |
| GB (2) | GB2098208B (fi) |
| IE (1) | IE49384B1 (fi) |
| IL (1) | IL59143A (fi) |
| IT (1) | IT1128362B (fi) |
| MX (1) | MX6151E (fi) |
| NL (1) | NL190283C (fi) |
| NO (2) | NO154837C (fi) |
| NZ (1) | NZ192886A (fi) |
| PH (1) | PH15317A (fi) |
| SE (3) | SE447824B (fi) |
| ZA (1) | ZA80889B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4016580A (en) * | 1975-04-21 | 1977-04-05 | Polaroid Corporation | Folding viewfinding and flash mounting assembly |
| IN163263B (fi) * | 1984-02-07 | 1988-08-27 | Pfizer | |
| US4569942A (en) * | 1984-05-04 | 1986-02-11 | Pfizer Inc. | N,3-Disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents |
| US4690943A (en) * | 1984-09-19 | 1987-09-01 | Pfizer Inc. | Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds |
| CH687764A5 (de) * | 1992-07-02 | 1997-02-14 | Lonza Ag Gampel Wallis Geschof | Verfahren zur Herstellung von 7-Acylindolen. |
| US7186745B2 (en) | 2001-03-06 | 2007-03-06 | Astrazeneca Ab | Indolone derivatives having vascular damaging activity |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3597503A (en) * | 1967-12-06 | 1971-08-03 | Hooker Chemical Corp | Cyclic phosphoroamidates and process for making same |
| US3975521A (en) * | 1969-06-30 | 1976-08-17 | Dow Corning Corporation | Prostate carcinoma treatment |
| NL90149C (fi) * | 1972-05-17 | |||
| US3897451A (en) * | 1973-04-27 | 1975-07-29 | Univ Ohio State Res Found | Synthesis of oxindoles from anilines and intermediates therein |
| US3975531A (en) * | 1973-10-02 | 1976-08-17 | A. H. Robins Company, Incorporated | 4-(5- And 7-)benzoylindolin-2-ones and pharmaceutical uses thereof |
| SE400966B (sv) * | 1975-08-13 | 1978-04-17 | Robins Co Inc A H | Forfarande for framstellning av 2-amino-3-(eller 5-)bensoyl-fenylettiksyror |
| AT339294B (de) * | 1975-12-22 | 1977-10-10 | Robins Co Inc A H | Verfahren zur herstellung von 4-(5- oder 7-)-benzoylindolin-2-onen |
-
1979
- 1979-02-16 US US06/012,698 patent/US4221716A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-12-17 JP JP16395179A patent/JPS55111464A/ja active Granted
-
1980
- 1980-01-16 IL IL59143A patent/IL59143A/xx unknown
- 1980-01-23 AU AU54873/80A patent/AU538598B2/en not_active Expired
- 1980-02-07 PH PH23614A patent/PH15317A/en unknown
- 1980-02-07 IE IE234/80A patent/IE49384B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-02-08 SE SE8001009A patent/SE447824B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-02-08 GB GB8212431A patent/GB2098208B/en not_active Expired
- 1980-02-08 BE BE0/199332A patent/BE881632A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-02-08 GB GB8004314A patent/GB2042541B/en not_active Expired
- 1980-02-13 MX MX808645U patent/MX6151E/es unknown
- 1980-02-14 NO NO800399A patent/NO154837C/no unknown
- 1980-02-14 AT AT0080080A patent/AT375914B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-15 DK DK067380A patent/DK157850C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-02-15 IT IT67232/80A patent/IT1128362B/it active
- 1980-02-15 NL NLAANVRAGE8000968,A patent/NL190283C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-02-15 ZA ZA00800889A patent/ZA80889B/xx unknown
- 1980-02-15 CH CH1273/80A patent/CH648828A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-02-15 NZ NZ192886A patent/NZ192886A/xx unknown
- 1980-02-15 KR KR1019800000617A patent/KR840001211B1/ko active
- 1980-02-15 DE DE19803005709 patent/DE3005709A1/de active Granted
- 1980-02-15 ES ES488622A patent/ES8103040A1/es not_active Expired
- 1980-02-15 CA CA345,708A patent/CA1128529A/en not_active Expired
- 1980-02-15 FR FR8003417A patent/FR2449083A1/fr active Granted
- 1980-02-15 FI FI800464A patent/FI75805C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-05-26 ES ES491847A patent/ES491847A0/es active Granted
-
1983
- 1983-08-08 AT AT0286983A patent/AT380235B/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-06-12 AU AU29309/84A patent/AU564500B2/en not_active Expired
- 1984-10-30 SE SE8405430A patent/SE8405430D0/xx unknown
- 1984-10-30 SE SE8405429A patent/SE451720B/sv not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-04-08 NO NO86861360A patent/NO166365C/no unknown
-
1989
- 1989-03-06 JP JP1053598A patent/JPH01265074A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4824965A (en) | 4-oxo-4,5,6,7-Tetrahydroindole derivatives | |
| FI75805C (fi) | Foerfarande och mellanprodukt foer framstaellning av 7-acyl-indolin-2-oner. | |
| CA1189859A (en) | 1-phenyl-2-aminocarbonylindole compounds, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| Kasahara et al. | A regiocontrolled synthesis of substituted indoles by palladium‐catalyzed coupling of 2‐bromonitrobenzenes and 2‐bromoacetanilides | |
| Orlemans et al. | Synihesis of 3-substituied indoles via a modified madeling reaction | |
| US6706890B2 (en) | Method for producing oxindoles | |
| AU735516B2 (en) | Process for preparing 4-substituted-1H-indole-3-glyoxamides | |
| AU2010270050B2 (en) | Intermediates and processes for the preparation of 4- (acetylamino) ) -3- [ (4-chloro-phenyl) thio] -2-methyl-1H-indole-1-acetic acid | |
| US4200759A (en) | Preparation of imidazo[2,1-a]isoindole compounds | |
| GB1601701A (en) | Production of heterocyclic benzamide compounds | |
| JPH0231075B2 (fi) | ||
| US4186132A (en) | Isatin products | |
| US4188325A (en) | Isatin process and products | |
| US4394514A (en) | Processes for preparing 4-substituted indoles | |
| JP2552436B2 (ja) | ベンゾ〔ａ〕キノリジノン誘導体の製造方法 | |
| Rigo et al. | Studies on pyrrolidinones. synthesis of N‐(2‐nitrobenzyl) pyroglutamic acid | |
| KR100198047B1 (ko) | 3,4,6-트리플루오로프탈산의 제조방법 | |
| JPS6055514B2 (ja) | イソ−イミドまたはイソ−イミド及びイミドの混合物の製造方法 | |
| Ali | Synthatic pathway of Bis phthaldicarboximide thion and isoimide via the reaction of phthalic anhydride with diamines | |
| JPS59148755A (ja) | ベンズアゼピン類の製造方法 | |
| JPS63196588A (ja) | Ｎ−アルキルキノロンカルボン酸誘導体の製造法 | |
| JPS63196589A (ja) | Ｎ−アルキルキノロンカルボン酸誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED |