SE447824B - Forfarande for framstellning av 7-acylindolin-2-oner - Google Patents
Forfarande for framstellning av 7-acylindolin-2-onerInfo
- Publication number
- SE447824B SE447824B SE8001009A SE8001009A SE447824B SE 447824 B SE447824 B SE 447824B SE 8001009 A SE8001009 A SE 8001009A SE 8001009 A SE8001009 A SE 8001009A SE 447824 B SE447824 B SE 447824B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- formula
- give
- prepared
- acylindoline
- lower alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
447 824 2 indoler--+7-bensoylindolin-2-onèr--->2-amino-5-bensoylfenyl- ättiksyror. 2-amino-3-bensoylfenylättiksyrorna visas i amerikanska patentskrifterna H DH5 576 och Ä 126 655. Dessa föreningar be- sitter värdefulla farmakologiska egenskaper och är användbara som farmaceutiska medel. Speciellt uppvisar de en utomordentlig anti- inflammatorisk aktivitet.
Amerikanska patentskrifterna H 045 576 och H 126 635 visar förfaranden för framställning av 7-bensoylindolin-2-oner. Enligt detta förfarande får 1-aminoindolin-2-on reagera med fenylaceton varvid erhålles 1-(04-metylfenetylindenimino)indolin-2-on, vilken oykliseras med etanoliskt klorväte till ett etyl-Ot-(2-metyl-3- fenylindol-7-yl)acetat. Denna indolylester behandlas med ozon i ättiksyralösning varvid erhålles ett etyl-2-acetamido-3-bensoyl- fenylacetat, vilket hydrolyseras och cykliseras i utspädd mineral- syra till en 7-bensoylindolin-2-on. _ Alternativt visar dessa patent att ett ety1-q,-(2-mety1-3- fenylindol-7-yl)acetat kan hydrolyseras i en vattenhaltig basisk lösning till en GL-(2-metyl-3-fenylindol-7-yl)ättiksyra vilken be- handlas med ozon i ättiksyralösning, varvid erhålles 2-acetamido- 3-bensoylfenylättiksyra. Denna syra hydrolyseras och cykliseras i utspädd syra till 7-bensoylindolin-2-on.
Amerikanska patentet 3 897 H51 visar också ett förfarande för framställning av indolin-2-oner. Enligt detta förfarande får N-kloro-anilin reagera med ß-tiokarboxylester under bildning av ett azasulfoniumsalt, vilket får reagera med en i huvudsak vatten- fri bas under bildning av ortho- [(tioalkyl)(alkyltiokarbonyl) metyl]anilin. Denna ortho-substituerade anilin upphettas eller surgöres under bildning av 3-tioalkyl-indolin-2-on, vilken desul- foriseras till bildning av indolin-2-onen.
Amerikanska patentskriften 3 975 531 visar framställning av 7-bensoylindolin-2-oner genom (a) cyklisering av 2-acetamido- -3-bensoylfenylättiksyra eller etyl-2-acetamido-3-bensoy1fenyl- acetat eller (b) genom att aminobensofenoner får reagera med alkyl- -Gi-(metyltio)acetat under bildning av alkyl-2-amino-3-bensoy1-(X- -(metyltio)fenylacetater, vilka därefter cykliseras och dimetyl- tioleras för bildning av 7-bensoylindolin-2-oner. Dessa tidigare förfaranden är lämpliga för användning vid framställning av 7- bensoylindolin-2-oner. Dessa metoder ger emellertid ett lågt ut- byte och måste ske vid låg temperatur vilket gör dem olämpliga för genomförande i stor skala. ß/ 447 824 Ett ändamål med föreliggande uppfinning är att beskriva framställning av 7-acylindoliner, 7-acyl-5-halogen-indoler och 7- -acylindolin-2-oner. ' Det är vidare avsikten med föreliggande uppfinning att till- handahålla nya 'ï-acylindolin-E-oner och 7-acyl-3-ha1ogen-indoler.
Ytterligare ändamål är uppenbara för fackmannen och åter andra ändamål framgår av nedanstående beskrivning och därefter följande exempel.
En eller flera av ändamålen med föreliggande uppfinning uppnås med hjälp av det nya förfarandet för framställning av 7-acy1- indolin-2-oner med formeln: där R betecknar väte, halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi eller tri- fluormetyl; där R1 betecknar lägre alkyl, alkylfenyl, cykloalkyl eller aryl; och där H2 betecknar väte, lägre alkyl eller bensyl. 7-acylindolin-2-oner framställes genom ett nytt förfarande bestående av följande reaktionssteg: (1) acylering av en índolin med formeln H där R tidigare definíerats med en nitril med formeln R1cN där Bl tidigare definierats i närvaro av bortriklorid och aluminium- triklorid för bildning av en 7-acylindolin med formeln 447 824 u 2 har där R och R1 tidigare definíerats med undantag av att när R annan betydelse än väte 7ëacylindolinen alkyleras för erhållande av önskad substitution på kväveatomen, företrädesvis med natrium- hydrid eller lägre alkylhalogeníd eller bensylhalogeníd; (2) dehydrering av 7-acylindolinprodukten erhållen i steg (1) för bildning av en 7-acylindol med formeln 0:0 12 11 R R där R, R1 coh R2 tidigare definierats: (3) halogenering av 7-acylindolprodukten erhållen enligt steg (2) för bildning av en 7-acyl-5-halogen-indol med formeln där R, R1 coh R2 tidigare definierats och där X betecknar halogen; och (U) hydrolys av 7-ac1-3-halogen-indolprodukten erhållen i steg (3) med fosforsyra för bildning av den önskade 7-acyl-indo- lin-2-onen beskriven ovan. 2-amino~3-acylfenylättiksyraföreningar nämnda ovan har formeln O=^=O _ 0~.f-a Cñzrv 142 NIfIRQ O=C 447 824 1 2 där R, R och R tidigare definiérats och där H3 betecknar väte, lägre alkyl eller metallkatjon. Dessa föreningar kan framställas genom hydrogenolys av 7-acylindolin-2-onerna i basisk vattenlös- ning för erhållande av saltet därav, vilket kan surgöras för er- hållande av syran. För erhållande av lägre alkylestrar därav om- vandlas saltet till ett metallsalt, vilket får reagera i lämpligt lösningsmedel med en alkylhalogenid för bildning av den önskade estern.
I definitionen av symbolerna i formlerna och där de i övrigt förekommer i beskrivning har de olika uttrycken följande betydelse: Uttrycket "lägre alkyl" avses innefatta raka och grenade kedjegrupper med upp till 6 kolatomer, företrädesvis högst Ä kol- atomer och kan belysas av sådana grupper som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sec. butyl, tert. butyl, amyl, isoamyl och hexyl.
Uttrycket "lägre alkoxi" har formeln O-lägre alkyl.
Metallkatjonerna är företrädesvis litium, natrium, kalium, kalcium, magnesium, aluminium, zink eller koppar. Det föredrages att metallkatjonerna är natrium eller kalium.
Uttrycket "halogen" innefattar i beskrivningen fluor, klor, brom och jod. Halogenen klor eller brom föredrages.
Uttrycket "aryl" avser fenylgruppen eller en fenylgrupp substituerad med någon grupp eller nägra grupper vilka inte är reaktiva eller på annat sätt stör reaktionsvillkoren.
Uttrycket "cykloalkyl" avser cykliska grupper med från 5 till 7 kolatomer och innefattar cyklopropyl, cyklobutyl, cyklo- pentyl, metylcyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl och liknande.
Gruppen som betecknar R i formlerna avseende föreningarna framställda enligt den föreliggande uppfinningen innefattar enkla och dubbelsubstitution i ringen där så angives.
Reaktionsföljden vid det nya förfarandet enligt föreliggan- de uppfinning kan illustreras på följande sätt Steg 1 R E + Blom + 3013 + A1c15--> N ' R .H É O=ï H1 447 824 6 Indolinutgångsmaterialet acyleras med en lämplig nitríl i närvaro av bortriklorid och aluminiumtriklorid under vattenfria villkor för erhållande av 7-acylindolin. Reaktionen genomföres i närvaro av ett lämpligt_lösningsmedel, såsom toluen, bensen, di- klormetan, triklormetan, kloroform, koltetraklorid, klorobensen, tetraklor-etan, xylen och liknande. Approximativt ekvimolära mäng- der av reaktanterna föredrages reagera vid en temperatur mellan p8o°c.onh 2oo°c.
När substituenten på kväveatomen önskas vara lägre alkyl eller bensyl i stället för väte alkyleras 7-acylindolinen, företrädesvis med natriumhydrid och en lägre alkylhalogenid eller bensylhalogenid i närvaro av ett inert lösningemedel, såsom dimetylformamid eller dimetylsulfoxid för erhållande av önskad substituent på kväveatomen. _ Bildningen av 2-aminofenylketoner vid reaktionerna mellan anilinen och nitrilen i närvaro av brotriklorid och aluminiumtri- klorid visas och beskrives i T. Sugasawa, et al., J. Amer. Soc. Ägg, H842 (1978). Steg (1) enligt föreliggande uppfinning belyser mm en ortosubstitutionsreaktion förenad med bortriklorid och alu- miniumtriklorid kan genomföras på polycykliska föreningar, såsom indolinutgångsmaterialet enligt föreliggande uppfinning.
Indolinutgångsmaterialet enligt föreliggande uppfinning kan enkelt framställda på känt sätt.
Steg 2 R Aj iR I I N dehzdrogenering N 0==C #2 I o-c gg | "l R1 R1 7-acylindolinprodukten erhållen enligt steg (1) dehydroge- neras för bildning av motsvarande acylindolförening. Dessa indol- _derivat som framställes här är nya föreningar. Denna reaktion kan genomföras genom dehydrogenering av 7-acylindolinen med mangandi- oxid eller i närvaro av ent lämpligï katalysator såsom en ädel- metall (dvs. palladium, ruteníum, rodium, osmium, iridium och pla- tina och Raney nickel på kol, i ett inert lösningsmedel som toluen, 7 447 824 bensen, klorbensen eller liknande, med eller utan väteacceptor, så- som kanelsyra, vilken hålles vid 100-200°C under 1-100 timmar. Före- trädesvis utnyttjas vid steg (2) enligt föreliggande uppfinning att 7-acylindolinen dehydrogeneras med användning av 1 till 5 mol- ekvivalenter mangandioxid i närvaro av ett inert lösningsmedel under återflöde under en tidsperiod av 1 till 2H timmar beroende på den använda temperaturen.
Förfarande för dehydrogenering av indolinderivat till bild- ning av indolderivat beskrives och visas i “The Chemistry of Indoles“ av Richard J. Sundberg, (1970) och "Indo1es, Del I och IIP, under redaktion av William J. Houlihan (1972).
Katalytisk dehydrogenering genomförd med hjälp av en ädel- metallkatalysator på kol i ett aromatiskt lösningsmedel med en väte- acceptor visas i S. Sugasawa et al., J. Pharm. Soc. Jap. §§, 139 (1938). Oxidationen av indolinerna till bildning av motsvarande indoler med användning av mangandioxid visas och beskrives i E.F.
Pratt et al., J. org. Chem. ä,.15ho (19610.
Steg 3 X halo enerin N N I Ile I t? °=f RQ De nya 7-acylindolprodukterna erhållna enligt steg (2) halo- generas för bildning av nya 7-acyl-3-halogen-indoler med användning av lämpligt halogeneringsmedel, såsom N-klorosuccinimid, N-bromo- succinimid, klorgas, kalciumhypoklorit, natriumhypoklorit, tert.- butylhypoklorit, triklorisocyansyra och liknande. En klorsuecinimid är det föredragna medlet. 7-acyl-indol upplöst i ett organiskt inert lösningsmedel, såsom etylenklorid, får reagera med halogeneringsmedlet, företrä- desvis N-klorosuccinimid, i kväveatmosfär vid en temperatur som hålkß mellan 0-10000 under en tidsperiod av omkring 3 timmar till dess_halogeneringsreaktionen är fullständig.
Sundberg och Houlíhan litteraturreferenserna,citerade ovan, visar och beskriver allmänt halogenering av indolderivat med ut- nyttjande av halogeneringsmedel.användbara för ändamålet enligt 447 824 *, 8 föreliggande uppfinning; Dessa hänvisningar visar emellertid icke halogenering av 7-acvlindolerna enligt föreliggande uppfinning.
Steg H R /l\ fosforsyra - i N . I I R °=f R1 ' De nya 7-acyl-3=halogen-indolprodukterna erhållna från steg (3) hydrolyseras med fosforsyra i ett lösningsmedel, såsom 2-metoxi-etanol eller ättiksyra för bildning av 7-acylindolin-2- -on. Denna hydrolysreaktion genomföres under återflöde under en tidsperiod av omkring H till 2U timmar till dess reaktionen är fullständig.
Litteraturhänvisningen till Sundberg och Houlihan anförd ovan, visar och beskriver mekanísmen vid hydrolys av 3-halogen- -indoler till motsvarande indolin-2-oner. Användningen av saltsyra för att orsaka sådan hyhpgauflys æ@æsi.J.C. Powers, J. Org. Chem. 21, 2627 (1966) och användning av svavelsyra för att orsaka så- dan hydrogenolys anges i W.B. Lawson et al., J. Amer. Chem. Soc. Éš, 5913 (1960).
Användningen av fosforsyra vid sådana hydrogenolyser var inte tidigare känd för användning vid förfarandet enligt förelig- gande uppfinning. Försök att framställa 7-bensoylindolin-2-oner ur 7~bensovl-3-halogen-indoler med användning av svavelsyra eller saltsyra som tidigare föreslagits i ovan anfört material resulterar i en alltför lång reaktionstid och produkter med extremt höga tjär- halter. 7-acylindolin-2-oner framställda i;enlighet med förfaran- det i föreliggande uppfinning kan omvandlas genom hydrolys för er- hållande av 2-amino-3-acylfenylättiksyra och estrar, salter och hydrater därav. 2-amino-3-bensoylfenylättiksyraföreningar besitter värdefulla farmakologiska egenskaper och även bara som farmaceu- tiska medel. p ,_ Förfarandet enligt uppfinningen genomföres genom ett.antal reaktionssteg och ger värdefulla mellanprodukter. Dessa produkter kan isoleras individuellt efter fullbordande av ett speciellt steg 447 824 9 eller förfarande kan genomföras på kontinuerligt sätt varvid 7-acyl- indolin-2-oner eller 2-amino-3-acylfenyl-ättiksyraprodukter kan fram- ställas på ett kontinuerligt sätt ur indolinutgångsmaterialet.
Exempel 1 Detta exempel belyser framställningen av 7-bensoyl-indolin ur indolin.
En mol indolin, 1,2 mol bensonitril och 555 ml toluen samman- fördes i ett reaktionsrör och upphettades till återflöde till dess toluenet hade destillerats för avlägsnande av varje närvarande fuk- tighet.
En separat reaktionsbehàllare tillföres 745 ml toluen. Tolu- enet kyldes till 5°C och 1,1 mol bortriklorid tillsattes toluenen.
Den resulterande lösningen bibehölls vid 5-10°C under det att den torkade indolin-bensonitrillösningen tillsattes under en tidsperiod av 2,5 timmar. Fastän lösningen hölls vid 5-10°C tillsattes 1,1 mol aluminiumklorid under en tidsperiod av 45 minuter.
Reaktionsbehâllaren innehållande ovanstående lösning överför- des sedan till en värmemantel och upphettades långsamt i återflödet under det att man anordnade lämplig avluftning eller tvättning av de resulterande gaserna. Lösningen tilläts sedan kokande återflöde under 16 timmar, varefter den kyldes till 8oC och 188 ml vatten till- sattes för sönderdelning av överskott av aluminiumklorid. Reaktions- blandningen matades sedan med 800 ml ZN-saltsyra och upphettades till återflöde under 2,5 timmar. Under återflödeskokningsperioden omvand- lades blandningen till en brun granulär suspension. Blandningen till- läts kallna över natten och filtrerades därefter. Det uppsamlade fasta materialet tvättades åtskilliga gånger med isvatten och sam- manpressades med gummiark. Den fasta röken erhâllen därvid återsus- penderades i 1100 ml vatten och hölls vid en temperatur under 20°C och gjordes basisk med 25%-ig natriumhydroxid. Den resulterande suspensionen omvandlades till en gul granulär konsistens och vid omröring under en 4-timmarsperiod blev den mjölkartad och det fas- ta materialet förlorade sitt granulära utseende. Det resulterande gula fasta materialet uppsamlades och sammanpressades mellan gummi- ark. Den fasta ångan återsuspenderades i vatten under 0,5 timmar och filtrerades. 7-bensoylindolinprodukten torkades vid 52°C i tryck av 660 mm kvicksilver, varvid erhölls en produkt med ett smält- punktsområae av 121-125°c. 447 824 Exempel 2 Detta exempel belyser framställningen av 7-bensoylindol ur 7-bensoylindolin.
En reaktionsbehållare matades med 2,23 liter metylenklorid till vilken sattes 1 mol 7-bensoylindolin erhâllen i exempel 1.
Till denna blandning sattes 3,0 mol aktiverad mangandioxid. Denna reaktionsblandning omrördes och upphettades till återflöde under 24 timmar för bildning av 7-bensoylindol. Produkten filtrerades däref- ter genom ett filter som kvarhöll mangandioxiden. Reaktionsbehâlla- ren tvättades med 0,2 liter varm metylenklorid och filterkakan tvättades med detta tvättvatten. 7-bensoylindolprodukten som erhölls hade en smältpunkt på 100-104,5°C.
Exempel 3 Detta exempel belyser framställningen av 7-bensoyl-3-kloro- -indol ur 7-bensoyl-indol. 7-bensoylindolprodukten (approximativt 0,87 mol) i metylen- klorid (reaktionsblandningen erhâllen i exempel 2) omrördes och kyl- des till 15°C i kväveatmosfär. N-klorosuccinimid (0,87 mol) (NCS) delades i fyra lika stora delar och tillsattes 7-bensoylindol-me- tylenkloridblandningen med en halvtimmes intervall under bibehållan- de av reaktionstemperaturen mellan 15-20°C. En timme efter tillsat- sen av den slutliga mängden N-klorosuccinimid tvättades succinimi- den från reaktionen genom tillsats av ca 2,5 liter vatten till reak- tionsblandningen, varefter omröringen fortsatte omkring 15 minuter, varefter man tillät de resulterande faserna att separera. Den lägre metylenkloridfasen överfördes till en annan behållare och tvättades åter med 2,5 liter vatten. De två vattensatserna_sammanslogsjoch extraherades med 0,2 liter metylenklorid. Metylenkloridlösningen tvättades med lika stor volym vatten¿ De två metylenkloridlösning- arna sammanfördes och destillerades vid förminskat tryck till en vätsketemperatur på ca 80°C. 7-bensoyl-3-kloro-indolåterstoden som därvid erhölls hade en_smältpunkt på 145-149°C.
Exempel 3(a) Detta exempel belyser framställningen av 3-bromo-7-bensoyl- indol ur 7-bensoylindol.
Till en lösning av 22,1 gram (0,1 mol) av 7-bensoylindol i 155 ml metylenklorid, kyld och hållen vid en temperatur omkring ZOOC, sattes 18,7 gram (0,105 mol) N-bromosuccinimid i fyra lika stora 447 824 11 satser under 1 timmes tid. Blandningen tvättades med tvâ satser på 200 ml vatten. De organiska fraktionerna separerades, torkades och koncentrerades, varvid erhölls 28,7 gram produkt. En del av denna produkt kristalliserades ur 95% etanol för erhållande av en produkt med en smältpunkt på 14s-147°c.
Analys: beräknat för C15H10NOBr C 60,02 H 3,36 N 4,67 erhållet C 59,71 H 3,45 N 4,66 Exempel 4 Detta exempel belyser framställningen av 7-bensoylindolin- -2-on ur 7-bensoyl-3-kloro-indol. 7-hensoyl-3-kloro-indol (produkten erhållen i exempel 3, 0,87 mol) upplöstes i 1,8 liter 2-metoxi-etanol och upphettades till 100oC under omröring. Till denna reaktionsblandning sattes 1,3 liter 70%-ig fosforsyralösning i en ström. Det resulterande indolfosfatsaltet separerade vid denna punkt. Omröringen fortsat- te och reaktionen upphettades till återflödestemperatur. Denna hyd- rolysreaktion tog omkring 4-8 timmar. Reaktionsfärgen var röd och en liten mängd polymeråterstod var närvarande.
Sedan reaktionen blivit fullständig behandlades reaktions- blandningen med aktivt kol och filtrerades med hjälp av vakuum el- ler tryck genom en lämplig filterbädd. Det erhållna filtratet över- fördes till en kristallisationsskál och temperaturen justerades till omkring 70°C. Reaktionsblandningen omrördes vid 65-70°C och 2,3 liter vatten tillsattes. Produkten började kristallisera under vat- tentillsatsen. Den resulterande uppslamningen kyldes långsamt till omkring 5°C och hölls vid denna temperatur ungefär 12 timmar. 7- -bensoylindolin-2-onprodukten uppsamlades på ett filter och torka- des i en vakuumugn vid omkring 65°C. Denna produkt hade ett smält- punktsområde på 146-151°C.
Claims (3)
1. Förfarande för framställning av en 7-acylindolin-2-on med formeln där R utvalts ur den grupp som består av väte, lägre alkyl, lägre alkoxi, halogen och trifluormetyl; där R1 betecknar lägre alkyl, alkylfenyl, cykloalkyl eller aryl och där R2 betecknar väte, lägre alkyl eller bensyl, k ä n n e t e c k n a t av stegen: (1) acyleríng av en indolin med formeln där R tidigare definierats med en nitril med formeln nlcN där R1 definierats tidigare, i närvaro av bortriklorid och aluminium- triklorid för framställning av en 7-acylindolin med formeln N I O: H L där R och R1 tidigare definierats och i de fall där R2 icke beteck- nar väte 7-acylindolinen alkyleras för erhållande av önskad substi- tution på kväveatomen; (2) dehydrogenering av 7-acylíndolinen erhâllen i steg (1) under bildning av en 7-acylindol med formeln 447 824 där R, R1 och R2 tidigare definierats; (5) halogenering av den erhållna 7~acylindolen från steg (2) för bildning av en 7-acyl-3-halogen-índol med formeln o=c R2 Bl där R, R1 och H2 tidigare definierats och där X betecknar halogen och (4) hydrolys av den erhållna 7-acyl-3-halogen-indolen från steg (3) med fosforsyra för bildning av 7-acylindolin-2-on.
2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att 7-bensoylindolin-2-on framställes.
3. Förfarande för framställning av 7-bensoylindolin-2- -oner enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av stegen: (1) acylering av indolin med en ekvimolär mängd benso- nitril i ett inert lösningsmedel under vattenfria villkor i när- varo av bortriklorid och aluminiumtriklorid vid en temperatur av omkring 80-200°C för framställning av 7-bensoylindolin; (2) dehydrogenering av 7-bensoylindolinen framställd i steg (1) med 1-5 molekvivalenter mangandioxid i närvaro av ett inert lösningsmedel vid återflödestemperatur för framställning av 7-bensoylindol; (3) halogenering av 7-bensoylindolen framställd i steg (2) med halogeneringsmedel i ett inert organiskt lösningsmedel i kväveatmosfär vid en temperatur som hålles mellan 0 och 100°C till dess halogeneringsreaktionen var fullständig för'bildning av 7-bensoyl-3-halogen-indol och z 447 824 (4) hydrolys av 7-bensoyl-3-halogen-indolen framställd i steq (3) med fosforsyra i ett lösningsmedel vid återflödestem- peratur för bildninq av 7-bensoylindolin-2-on. _, « *aim u,
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/012,698 US4221716A (en) | 1979-02-16 | 1979-02-16 | Intermediate and process for the preparation of 7-acylindolin-2-ones |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8001009L SE8001009L (sv) | 1980-08-17 |
SE447824B true SE447824B (sv) | 1986-12-15 |
Family
ID=21756265
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8001009A SE447824B (sv) | 1979-02-16 | 1980-02-08 | Forfarande for framstellning av 7-acylindolin-2-oner |
SE8405429A SE451720B (sv) | 1979-02-16 | 1984-10-30 | Forfarande for framstellning av 7-acylindolin-2-oner |
SE8405430A SE8405430D0 (sv) | 1979-02-16 | 1984-10-30 | 7-acylindolforeningar, lempade som mellanprodukter vid synteser av 7-acylindolin-2-oner |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8405429A SE451720B (sv) | 1979-02-16 | 1984-10-30 | Forfarande for framstellning av 7-acylindolin-2-oner |
SE8405430A SE8405430D0 (sv) | 1979-02-16 | 1984-10-30 | 7-acylindolforeningar, lempade som mellanprodukter vid synteser av 7-acylindolin-2-oner |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4221716A (sv) |
JP (2) | JPS55111464A (sv) |
KR (1) | KR840001211B1 (sv) |
AT (2) | AT375914B (sv) |
AU (2) | AU538598B2 (sv) |
BE (1) | BE881632A (sv) |
CA (1) | CA1128529A (sv) |
CH (1) | CH648828A5 (sv) |
DE (1) | DE3005709A1 (sv) |
DK (1) | DK157850C (sv) |
ES (2) | ES488622A0 (sv) |
FI (1) | FI75805C (sv) |
FR (1) | FR2449083A1 (sv) |
GB (2) | GB2098208B (sv) |
IE (1) | IE49384B1 (sv) |
IL (1) | IL59143A (sv) |
IT (1) | IT1128362B (sv) |
MX (1) | MX6151E (sv) |
NL (1) | NL190283C (sv) |
NO (2) | NO154837C (sv) |
NZ (1) | NZ192886A (sv) |
PH (1) | PH15317A (sv) |
SE (3) | SE447824B (sv) |
ZA (1) | ZA80889B (sv) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4016580A (en) * | 1975-04-21 | 1977-04-05 | Polaroid Corporation | Folding viewfinding and flash mounting assembly |
IN163263B (sv) * | 1984-02-07 | 1988-08-27 | Pfizer | |
US4569942A (en) * | 1984-05-04 | 1986-02-11 | Pfizer Inc. | N,3-Disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents |
US4690943A (en) * | 1984-09-19 | 1987-09-01 | Pfizer Inc. | Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds |
CH687764A5 (de) * | 1992-07-02 | 1997-02-14 | Lonza Ag Gampel Wallis Geschof | Verfahren zur Herstellung von 7-Acylindolen. |
WO2002070478A1 (en) | 2001-03-06 | 2002-09-12 | Astrazeneca Ab | Indolone derivatives having vascular-damaging activity |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3597503A (en) * | 1967-12-06 | 1971-08-03 | Hooker Chemical Corp | Cyclic phosphoroamidates and process for making same |
US3975521A (en) * | 1969-06-30 | 1976-08-17 | Dow Corning Corporation | Prostate carcinoma treatment |
BE524637A (sv) * | 1972-05-17 | |||
US3897451A (en) * | 1973-04-27 | 1975-07-29 | Univ Ohio State Res Found | Synthesis of oxindoles from anilines and intermediates therein |
US3975531A (en) * | 1973-10-02 | 1976-08-17 | A. H. Robins Company, Incorporated | 4-(5- And 7-)benzoylindolin-2-ones and pharmaceutical uses thereof |
SE400966B (sv) * | 1975-08-13 | 1978-04-17 | Robins Co Inc A H | Forfarande for framstellning av 2-amino-3-(eller 5-)bensoyl-fenylettiksyror |
AT339294B (de) * | 1975-12-22 | 1977-10-10 | Robins Co Inc A H | Verfahren zur herstellung von 4-(5- oder 7-)-benzoylindolin-2-onen |
-
1979
- 1979-02-16 US US06/012,698 patent/US4221716A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-12-17 JP JP16395179A patent/JPS55111464A/ja active Granted
-
1980
- 1980-01-16 IL IL59143A patent/IL59143A/xx unknown
- 1980-01-23 AU AU54873/80A patent/AU538598B2/en not_active Expired
- 1980-02-07 PH PH23614A patent/PH15317A/en unknown
- 1980-02-07 IE IE234/80A patent/IE49384B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-02-08 GB GB8212431A patent/GB2098208B/en not_active Expired
- 1980-02-08 GB GB8004314A patent/GB2042541B/en not_active Expired
- 1980-02-08 SE SE8001009A patent/SE447824B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-02-08 BE BE0/199332A patent/BE881632A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-02-13 MX MX808645U patent/MX6151E/es unknown
- 1980-02-14 AT AT0080080A patent/AT375914B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-14 NO NO800399A patent/NO154837C/no unknown
- 1980-02-15 NZ NZ192886A patent/NZ192886A/xx unknown
- 1980-02-15 FR FR8003417A patent/FR2449083A1/fr active Granted
- 1980-02-15 FI FI800464A patent/FI75805C/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-02-15 CH CH1273/80A patent/CH648828A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-02-15 DK DK067380A patent/DK157850C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-02-15 ES ES488622A patent/ES488622A0/es active Granted
- 1980-02-15 IT IT67232/80A patent/IT1128362B/it active
- 1980-02-15 KR KR1019800000617A patent/KR840001211B1/ko active
- 1980-02-15 CA CA345,708A patent/CA1128529A/en not_active Expired
- 1980-02-15 DE DE19803005709 patent/DE3005709A1/de active Granted
- 1980-02-15 NL NLAANVRAGE8000968,A patent/NL190283C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-02-15 ZA ZA00800889A patent/ZA80889B/xx unknown
- 1980-05-26 ES ES491847A patent/ES8106703A1/es not_active Expired
-
1983
- 1983-08-08 AT AT0286983A patent/AT380235B/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-06-12 AU AU29309/84A patent/AU564500B2/en not_active Expired
- 1984-10-30 SE SE8405429A patent/SE451720B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-10-30 SE SE8405430A patent/SE8405430D0/sv unknown
-
1986
- 1986-04-08 NO NO86861360A patent/NO166365C/no unknown
-
1989
- 1989-03-06 JP JP1053598A patent/JPH01265074A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4736043A (en) | Process for the preparation of indole derivatives | |
SE447824B (sv) | Forfarande for framstellning av 7-acylindolin-2-oner | |
IE65880B1 (en) | Process for the preparation of 2,6-dichlorodiphenylamino-acetic acid derivatives | |
JPH0312058B2 (sv) | ||
JP4173599B2 (ja) | 6−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンの製造方法 | |
EP2451780A1 (en) | Intermediates and processes for the preparation of 4- (acetylamino) ) -3- [ (4-chloro-phenyl) thio]-2-methyl-1h-indole-1-acetic acid | |
US4550165A (en) | Process for producing 1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-quinolin-4-one | |
HU187471B (en) | Process for preparing n-acyl-triptamine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
US4595755A (en) | 5-halo-1,2,3-(1,2-dihydropyrrolo)-4-quinolones | |
FI69838B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1,2,3-tiadiazol-5-ylurinaemnen | |
US4252723A (en) | Air oxidation of oxindoles to isatins | |
EP0093590A1 (en) | Process for the preparation of sulfonylamino benzophenones | |
US3210373A (en) | Preparation of 3-methyl-2-pyrrolidinones | |
CA1083582A (en) | Process for the preparation of halogenomethylene- indoxyls | |
US5596104A (en) | Preparation of 3,4,6-trifluorophthalic acid | |
KR20010005843A (ko) | 2,6-디클로로-5-플루오로니코티노니트릴의 제조 방법 및 화합물 3-시아노-2-히드록시-5-플루오로피리드-6-온- 일나트륨염과 그의 토토머 | |
KR860000649B1 (ko) | 1-(4-클로로-벤조일)-5-메톡시-2-메틸-3-인돌일-아세토하이드록삼산의 제조방법 | |
GB1605064A (en) | Isatin process intermediates therefor and products obtained therefrom | |
CA1262546A (en) | Quinolone intermediates for the preparation of 1,2,5, 6-tetrahydro-4h-pyrrolo¬3,2,1,ij|-quinoline-4- one | |
JPS62267267A (ja) | ピラゾ−ル誘導体およびその製造法 | |
JPS5862175A (ja) | イミダゾビリミジン類の製法 | |
JP2002053552A (ja) | 4,6−ジメチルインドール及びその誘導体の製造方法 | |
WO2005046854A2 (en) | A process for the preparation of diphenylmethylsulfinyl derivatives | |
JPS5872561A (ja) | 1−置換インドリノン−2ユウドウタイノセイゾウホウ | |
JPH0576942B2 (sv) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NAL | Patent in force |
Ref document number: 8001009-3 Format of ref document f/p: F |
|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8001009-3 Format of ref document f/p: F |