NL8000968A - Werkwijze om 7-acylindoline-2onen te bereiden. - Google Patents
Werkwijze om 7-acylindoline-2onen te bereiden. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8000968A NL8000968A NL8000968A NL8000968A NL8000968A NL 8000968 A NL8000968 A NL 8000968A NL 8000968 A NL8000968 A NL 8000968A NL 8000968 A NL8000968 A NL 8000968A NL 8000968 A NL8000968 A NL 8000968A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- group
- benzoyl
- indoline
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
Description
4 4* m vo 0065
Werkwijze om 7-acylindoline-2-onen te bereiden.
De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe werkwijze voor de bereiding van 7-acylindoline-2-onen met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin R een waterstof- of halogeen-atoom, een lage alkylgroep, een lage alkoxygroep of een trifluor- 5 methylgroep, R1 een lage alkylgroep, een alkylfenylgroep, een cyclo- 2 alkylgroep of een arylgroep en R een waterstofatoom, een lage alkylgroep of een benzylgroep voorstellen.
Deze verbindingen worden bereid door de volgende reeks trappen: 10 a) acyleren van een indoline met een nitril bij aanwezigheid van boriumtriohloride en aluminiumtrichloride onder vorming van een 7-acylindoline, b) dehydrogeneren hiervan tot een 7-acylindool, c) halogeneren hiervan tot een 7-acyl-3-halogeen- 15 indool en d) hydrolyseren hiervan met fosforzuur tot een 7-acylindoline-2-on.
2 .
Wanneer men 7-acylindolme-2-onen bereidt, waarin R niet een waterstofatoom is, is het nodig, het bij trap (a) verkregen 7-acyl-20 indoline te alkyleren, bij voorkeur met natriumhydride en een laag alkylhalogenide of met benzylhalogenide, voordat men overgaat tot trap (b).
Bij voorkeur bereidt men volgens de uitvinding de 7-benzoylindoline-2-onen. Deze verbindingen zijn waardevol als 25 tussenprodukt bij de bereiding van 2-amino-3-benzoylfenylazijn-zuur en zijn esters, zouten en hydraten, welke waardevolle farmaceutische eigenschappen hebben.
De volgens de uitvinding bereide 7-acylindoline-2-onen zijn waardevol bij de bereiding van 2-amino-3-acylfenyl-30 azijnzuren en hun esters, zouten en hydraten. In het bijzonder de 7-benzoylindoline-2-onen zijn tussenprodukten in een nieuwe route 80 0 0 9 68 2 tij de bereiding van 2-amino-3-benzoylfenylazijnzuren, uitgaande van indoline, dat op de U-, 5- en/of 6-plaats kan zijn gesubstitueerd. De bereidingsvolgorde langs deze weg is: indoline, 7-benzoylindoline, 7-benzoylindool, 7-benzoyl-3-halogeenindool, 5 7-benzoylindoline-2-on, 2-amino-3-benzoylfenyl-azijnzuur. De 2-amino-3-benzoylfenylazijnzuren zijn beschreven in het Amerikaanse octrooischrift b.Ok^.^jè en it·. 126.635. Deze verbindingen hebben een waardevolle ontsteking-remmende werking.
De genoemde octrooischriften beschrijven methoden 10 voor de bereiding van 7-benzoylindoline-2-onen. Volgens een van die methoden wordt 1-aminoindoline-2-on omgezet met een fenylace-ton onder vorming van een 1 - (a-methylfenetylindeenimino) -indoline-2-on, dat wordt gecycliseerd in ethanolische chloorwaterstof tot een o-(2-methyl-3-fenylindool-7-yl)-azijnzure ethylester. Deze 15 ester wordt dan in azijnzuur opgelost en behandeld met ozon, waarbij een 2-aeeetamido-3-benzoylfenyl-azijnzuurethylester wordt gevormd, welke daarna wordt gehydrolyseerd en gecycliseerd in verdund mineraal zuur onder vorming van een 7-benzoylindoline-2-on.
20 Volgens deze octrooischriften kan men ook a-(2- methyL-3-fenylindool-7-yl)azijnzuurethylester hydrolyseren in een basische waterige oplossing onder vorming van het vrije azijnzuur, dat daarna in azijnzure oplossing wordt behandeld met ozon onder vorming van een 2-aceetamido-3-benzoylfenylazijnzuur.
25 Dit zuur wordt dan gehydrolyseerd en gecycliseerd in verdund zuur, waarbij het 7-benzoylindoline-2-on wordt gevormd.
Het Amerikaanse octrooischrift 3.897-^51 beschrijft eveneens een werkwijze om indoline-2-onen te bereiden. Daarbij wordt H-chlooraniline omgezet met B-thiocarbonzuurester 30 onder vorming van een azasulfoniumzout, dat wordt omgezet met een praktisch watervrije base onder vorming van éen ortho(fchioalkyl)-(alkylthiocarbonyl)methyl)aniline. Dit op de orthoplaats gesubstitueerde aniline wordt verhit of aangezuurd onder vorming van 3-thioalkylindoline-2-on, dat daarna wordt ontzwaveld onder vorming 80 0 0 9 68 3 r v van het indoline-2-on.
Het Amerikaanse octrooischrift 3.975.531 beschrijft de bereiding van 7-b en zoylindoline-2-onen door a) cycliseren van 2-aceetamido-3-benzoylfenyl-5 azijnzuur of zijn ethylester of b) door aminobenzofenonen om te zetten met a-(methylthio)azijnzuuralkylesters onder vorming van de overeenkomstige 2-amino-3-benzoyl-a-(methylthio)-fenylazijnzuuresters, welke daarna worden gecycliseerd en ontdaan van de methylthiogroep zodat 10 het 7-benzoylindoline-2-on wordt gevormd.
Deze bekende werkwijzen zijn geschikt voor de bereiding van 7-benzoylindoline-2-onen» Echter leveren deze methoden ofwel kleine opbrengsten ofwel ze moeten worden uitgevoerd bij lage temperatuur, zodat ze om beide redenen ongeschikt zijn voor 15 toepassing op grote schaal»
Een doel van de uitvinding is een. nieuwe werkwijze te verschaffen voor de bereiding van 7-acylindoline, 7-acyl-3-halogeenindolen en van 7-acylindoline-2-onen.
De uitvinding verschaft eveneens nieuwe 7-acyl-20 indolen en 7-acyl-3-halogeenindolen.
De uitvinding verschaft een nieuwe werkwijze voor de bereiding van 7-acylindoline-2-onen met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin B een waterstof- of halogeenatoom, een lage alkylgroep, een lage alkoxygroep of een trifluormethyl- 25 groep, E1 een lage alkylgroep, een alkylfenylgroep, een cycloalkylgroep of een arylgroep en 2 R een waterstofatoom, een lage alkylgroep of een benzylgroep voorstellen door achtereenvolgens de volgende stappen uit te voeren: 30 a) acyleren van een indoline met formule 2, met een nitril met de formule R1CT, bij aanwezigheid van boriumtrichlo- ride en aluminiumtrichloride onder vorming van een 7-acylindoline 2 met formule 3 en, wanneer R niet een waterstofatoom xs, alkyleren van deze verbinding met formule 3 aan stikstof, bij voorkeur met 800 0 9 68 b natriumhydride en een laag alkylhalogenide of benzylhalogenide, b) dehydrogeneren van de bij trap (a) verkregen verbinding tot een 7-acylindool met formule b, c) halogeneren van de verbinding met formule b 5 tot een verbinding met formule 5, waarin X een halogeenatoom is en d) hydrolyseren van de verbinding met formule 5 met forfoszuur onder vorming van de verbinding met formule 1.
De bovengenoemde 2-amino-3-acylfenylazijnzuur- verbindingen hebben de algemene formule 6 van het formuleblad, 12 .3 10 waarin R, R en R de bovengenoemde betekenis hebben en R een waterstofatoom, een lage alkylgroep of een metaalion voorstellen. Deze verbindingen kunnen worden bereid door hydrolyse van 7-acyl-indoline-2-onen in waterige basische oplossing onder vorming van zouten, terwijl het vrije zuur kan worden verkregen door aanzuren 15 van de zouten. Om de lage alkylesters daarvan te verkrijgen, wordt het zuur omgezet in een metaalzout, dat daarna in een geschikt oplosmiddel wordt omgezet met een alkylhalogenide onder vorming van de gewenste esters. In de bovengenoemde formules en in het onderstaande gedeelte van de beschrijving hebben de termen de volgende 20 betekenis.
Onder een "lage alkylgroep" wordt verstaan een rechte of vertakte alkylgroep met 1 - 6 koolstofatomen en bij voorkeur 1 - k koolstofatcmen; voorbeelden zijn methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec.butyl, tert.butyl, amyl, isoamyl en 25 hexyl. Onder een lage alkoxygroep wordt verstaan een groep, afgeleid van een lage alkylgroep.
Het metaalkation is bij voorkeur lithium, natrium, kalium, calcium, magnesium, aluminium, zink of koper.
Het liefst is het metaalkation een natrium- of kaliumion.
30 Onder "halogeen" wordt verstaan fluor, chloor, broom of jodium. Bij voorkeur is het halogeenatoom een chloor- of broomatoom.
Onder "aryl" wordt verstaan een fenylgroep of een fenylgroep, die gesubstitueerd kan zijn door een of meer groepen, 80 0 0 9 68 V Ψ 5 welke onder de reactieomstandigheden niet reageren of op een andere wijze storen.
Onder "cycloalkyl" worden -verstaan cyclische groepen met. 3-7 koolstofatomen, b.v. een cyclopropyl-, cyclohutyl-, 5 cyclopentyl-, methylcyclopentyl-, cyclohexyl-, cycloheptylgroep en dergelijke.
Waar in de bovengenoemde formules een groep R is aangegeven, is tevens bedoeld, dat ook meerdere van dergelijke groepen aanwezig kunnen zijn, die al dan niet aan elkaar gelijk 10 kunnen zijn.
Trap (a)
Het als uitgangsmateriaal gebruikte indoline wordt geacyleerd met een geschikt nitril bij aanwezigheid van boriumtrichloride en aluminiumtrichloride onder watervrije am-15 standigheden, zodat een 7-acylindoline wordt verkregen. De reactie wordt uitgevoerd bij aanwezigheid van een geschikt inert oplosmiddel, zoals tolueen, benzeen, dichloormethaan, trichloor-ethaan, chloroform, tetrachloorkoolstof, chloorbenzeen, tetra-chloorethaan, xyleen, en dergelijke. Men zet liefst ongeveer equi-20 molaire hoeveelheden om van de reagentia bij voorkeur bij een temperatuur van 80 - 200°C.
Wanneer men als substituent aan stikstof een lage alkylgroep of een benzylgroep wenst in plaats van het in de bovenstaande vergelijking getoonde waterstof, dan wordt het ver-25 kregen 7-acylindoline gealkyleerd, bij voorkeur met natriumhydri-de en een laag alkylhalogenide of met benzylhalogenide bij aanwezigheid van een inert oplosmiddel, zoals dimethylformamide of di-methylsulfoxyde.
De vorming van 2-aminofenylketonen door omzetten 30 van anilines en nitrilen bij aanwezigheid van boriumtrichloride en aluminiumtrichloride is voor andere verbindingen bekend en beschreven in J. A.C.S. 100, M&2 (1978). Trap (a) van de uitvinding toont, dat bij polycyclische verbindingen, zoals het thans gebruikte indoline men formule 2, een substitutie op de ortho- 800 0 9 68 6 plaats op deze wijze kan worden uitgevoerd. Het uitgangsmateriaal voor trap (a) kan op bekende wijze gemakkelijk worden bereid.
Trap (b)
Het in trap (a) verkregen produkt wordt gedehydro-5 geneerd onder vorming van de overeenkomstige 7-acyliudoolverbin-ding. Deze indoolderivaten waarvan de bereiding onderstaand wordt beschreven, zijn nieuwe verbindingen. De reactie kan worden uitgevoerd door dehydrogeneren van het 7-acylindoline met mangaandioxyde of bij aanwezigheid van een geschikte katalysator, 10 zoals een edel metaal (b.v. palladium, rutenium, rhodium, osmium, iridium en platina op kool) of met Raney-nikkel, in een inert oplosmiddel, zoals tolueen, benzeen, chloorbenzeen en dergelijke en met of zonder waterstofacceptor, zoals kaneelzuur, en 1 - 100 uur gehouden op 100 - 200°C. Bij trap (b) volgens de uitvinding 15 wordt het 7-acylindoline bij voorkeur gehydrogeneerd met 1 - 5 mol equivalent mangaandioxyde bij aanwezigheid van een inert oplosmiddel en onder terugvloeikoeling gedurende 1- 2^ uur, afhankelijk van de gebruikte temperatuur.
Methoden om indolinederivaten te hydrogeneren 20 tot indoolderivaten, zijn beschreven in "The Chemistry of Indoles” door Richard J. Sundberg, (1970) en "Indoles, deel I en deel II", William J. Houlihan, (1972).
Katalytische dehydrogenering met een edel metaal op kool in een aromatisch oplosmiddel en met een waterstofacceptor 25 is beschreven in S. Sugasawa et al., J. Fharm. Soc. Jap. 58, 139 (1938). De oxydatie van indolinen tot het overeenkomstige indool met mangaandioxyde is beschreven in J.0. Chem., 29- 15^0, (196U). Trap (c)
Het nieuwe 7-acylindool, verkregen bij trap (b) 30 wordt gehalogeneerd onder vorming van een nieuw 7-acyl-3-halo-geenindool met een geschikt halogeneringsmiddel, zoals ÏT-chloor-succinimide, U-brocmsuccinimide, chloorgas, calciumhypochloriet, natriumhypochloriet, tert.butylhypochloriet, trichloorisocyanuur-zuur, en dergelijke. Bij voorkeur gebruikt men N-chloorsuccinimide.
800 0 9 68
** V
7
Het in een organisch inert oplosmiddel, zoals methyleenchloride, opgelost 7-acylindool wordt omgezet met het halogeneringsmiddel in een stikstofatmosfeer en hij 0 - 100 °C gedurende ongeveer 3 uur tot de halogenering volledig is.
5 De bovengenoemde literatuur beschrijft in ruime termen de halogenering van indoolderivaten. Ze beschrijft echter niet de halogenering van de 7-acylindolen.
Trap (d)
Het in trap (c) verkregen 7-acyl-3-halogeenindool 10 wordt opgelost in een oplosmiddel, zoals 2-methoxyethanol of azijnzuur en gehydrolyseerd met fosforzuur onder vorming van 7-acyl-indoline-2-on. Deze hydrolyse wordt uitgevoerd onder terugvloei-koeling gedurende k ~ 2k uur tot de reactie is voltooid. De bovengenoemde literatuur beschrijft eveneens het' mechanisme van hydro-15 lyse van 3-halogeenindolen tot de overeenkomstige indoline-2-onen.
Toepassen van zoutzuur voor deze hydrolyse is beschreven in J.
Qrg. Chem. _31., 2627 (1966) en de toepassing van zwavelzuur voor dit doel is beschreven in «J.A.C.S. 82, 5918 (i960).
Toepassen van fosfor voor een dergelijke hydro-20 lyse was tot dusver niet bekend. Pogingen om 7-henzoylindoline-2-cnen te bereiden uit 7-benzoyl-3-halogeenindolen met zwavelzuur of zoutzuur, zoals gesuggereerd door de literatuur, leidden tot een zeer grote reactieduur en tot produkten met een zeer groot gehalte aan teer.
25 De 7-acylindoline-2-onen, welke volgens de uit vinding worden bereid, kunnen door hydrolyse worden omgezet in 2-amino-3-acylfenylazijnzuren en hun esters, zouten en hydraten.
De na elk van de bovengenoemde reactietrappen verkregen tussenprodukten kunnen worden geïsoleerd ofwel men kan ze v 30 zonder isoleren gebruiken bij de volgende trap. Ook is het mogelijk, de 2-amino-3-acylfenylazijnzuren en hun derivaten te bereiden in een ononderbroken reactiegang zonder een van de tussenprodukten te isoleren.
De produkten, verkregen bij de stappen (b) en 80 0 0 9 68 8 (c) zijn nieuwe verbindingen, welke kunnen worden samengevat door de algemene formule J, waarin de verschillende substituenten de bovengenoemde betekenis hebben en Y een waterstofatoom of een halogeenatoom is.
5 De uitvinding wordt toegelicht door de volgende voorbeelden.
Voorbeeld I 7-Benzoylindoline
Een mol indoline, 1,2 mol benzonitril en 555 ml 10 tolueen worden in een reactievat samengebracht en onder terug-vloeikoeling gekookt tot 90 ml tolueen is afgedestilleerd om alle vocht te verwijderen.
ïh een afzonderlijk reactievat wordt 7^5 ml tolueen gebracht. Deze tolueen wordt afgekoeld tot 5°C en 1*1 mol 15 boortrichloride wordt eraan toegevoegd. De verkregen oplossing wordt op 5 - 10°C gehouden, terwijl de gedroogde oplossing van indoline en benzonitril daaraan wordt toegevoegd in de loop van 2 1/2 uur. Terwijl deze oplossing op 5 - 10°C wordt gehouden, wordt in de loop van ^5 minuten 1,1 mol aluminiumchloride toege-20 voegd.
Het reactievat, dat de bovengenoemde oplossing bevat, wordt daarna overgebracht naar een verwarmingsmantel en langzaam verhit tot koken, terwijl ontwijkende gassen op geschikte wijze worden afgevoerd of worden gewassen. Men laat de oplos-25 sing 16 uur koken en koelt de oplossing daarna ai* tot 8°C, waarna 1 88 ml water wordt toegevoegd om de overmaat aluminiumchloride te ontleden. Aan het reactiemengsel wordt daarna 800 ml 2n-zoutzuur toegevoegd en het geheel wordt 2 1/2 uur gekookt. Tijdens het koken verandert het mengsel in een lichtbruine korrelige 30 suspensie. Men laat het mengsel een nacht afkoelen en filtreert het daarna. De afgefiltreerde vaste stof wordt meermalen gewassen met ijswater en aangedrukt met een rubber vel. De verkregen vochtige vaste stof wordt opnieuw gesuspendeerd in 1100 ml water, waarvan de temperatuur beneden 20°C wordt gehouden en het geheel wordt 800 0 9 68 9 basisch gemaakt met 25%1s natriumhydroxydeoplossing. De consistentie van de verkregen suspensie verandert in geel en korrelig en na U uur roeren wordt het geheel melkachtig en de vaste stof verliest zijn korrelige uiterlijk. De verkregen gele vaste stof wordt 5 afgefiltreerd en weer samengeperst met behulp van een rubber vel.
De vochtige vaste stof wordt opnieuw in water gesuspendeerd gedurende een half uur en daarna weer af gefiltreerd. Het 7-benzoyl-indoline wordt gedroogd bij 52°C en 26 mm kwikdruk, waarbij een produkt wordt verkregen met een smeltpunt van 121 - 125°C.
10 Voorbeeld II
7-Benzoylindool
Ih een reactievat brengt men 2,23 1 methyleen-chloride, en 1 mol van het in voorbeeld I verkregen 7-benzoylindo-line. Aan dit mengsel voegt men 3,0 mol geactiveerd mangaandioxyde 15 toe. Dit reactiemengsel wordt onder roeren 2b uur gekookt, waarbij 7-benzoylindool wordt gevormd. Het mengsel wordt daarna afgefiltreerd door een filter, dat het mangaandioxyde tegenhoudt. Het reactievat wordt gespoeld met 0,2 1 heet methyleenchloride en de filterkoek wordt met deze wasvloeistof gewassen. Het verkregen 20 7-benzoylindool heeft een smeltpunt van 100 - 10k,5°C.
Voorbeeld III 7-Benzoyl-3-chloorindool
Het in voorbeeld II verkregen 7-benzoylindool (ongeveer 0,87 mol) in methyleenchloride wordt onder roeren afge-25 koeld tot 15°C in een stikstofatmosfeer. Een hoeveelheid van 0,87 mol N-chloorsuccinimide wordt verdeeld in b gelijke porties en telkens na een half uur wordt 1 portie toegevoegd aan de oplossing in methyleenchloride, terwijl de temperatuur op 15 - 20°C wordt gehouden. Een uur na toevoegen van de laatste portie H-chloor-30 succinimide wordt het succinimide uit het reactiemengsel gewassen door ongeveer 2,5 1 water aan het reactiemengsel toe te voegen, het geheel ongeveer 15 minuten te roeren en daarna de lagen zich te laten scheiden. De onderste laag, welke in hoofdzaak uit methyleenchloride bestaat, wordt afgetapt in een ander vat en opnieuw 80 0 0 9 68 10 gewassen met ongeveer 2,5 1 water. De twee waterige porties worden verenigd en geëxtraheerd met ongeveer 0,2 1 methyleenchlori-de. Deze oplossing in methyleenchloride wordt zelf weer gewassen met een gelijk volume water. Daarna worden de twee oplossingen in 5 methyleenchloride verenigd en gedestilleerd hij verminderde druk tot de vloeistoftemperatuur ongeveer 80°C is. Het als residu verkregen 7-henzoyl-3-chloorindool heeft een smelttraject van 1 h-5 -1 h-9°c.
Voorbeeld IIIA 10 3-Broom-7-benzoylindool
Aan een oplossing van 22,1 g (0,1 mol) 7-benzoyl-indool in 155 ml methyleenchloride, welke beneden ongeveer 20°C wordt gehouden, wordt 18,7 g (0,105 mol) H-broomsuccinimide toegevoegd in k gelijke porties en in de loop van 1 uur. Het mengsel 15 wordt daarna gewassen met 2 porties van 200 ml water. De organische fractie wordt afgescheiden, gedroogd en ingedampt, waarbij 28,7 g produkt wordt verkregen. Een gëdeelte van dit produkt wordt herkristalliseerd uit 95%'s ethanol, waarbij een produkt wordt verkregen met een smeltpunt van 1^5 - 1^7°C.
20 Analyse:
Berekend voor C^H^NOBr: C 60,02; H 3,.36; H 67 Gevonden: C 59,71; H 3,^5; N by66.
Voorbeeld IV 7-Ben z oylindoline-2-on 25 Het in voorbeeld III verkregen 7-benzoyl-3- chloorindool (0,87 mol) wordt opgelost in 1,8 1 2-methoxyethanol en onder roeren verhit op 100°C. Aan dit reactiemengsel wordt 1,3 1 7O/0's fosfor zuur oplos sing in een regelmatige stroom toegevoegd.
Het verkregen indooifasfaatzout scheidt zich daarbij af. Het roe-30 ren wordt voortgezet en het reactiemengsel wordt op kooktempera-tuur verhit. Deze hydrolyse duurt tot ongeveer k - 8 uur. De kleur van het reactiemengsel is rood en een geringe hoeveelheid polymeer residu is aanwezig.
80 0 0 9 68 11
Zodra de reactie is voltooid, wordt het reactie-mengsel behandeld met houtskool en door een filter gezogen. Het verkregen filtraat werd overgebracht in een kristalliseervat en de temperatuur wordt gebracht op ongeveer 70°C. Het mengsel 5 wordt geroerd bij 65 — 70°C en 2,3 1 water wordt toegevoegd. Het produkt begint te kristalliseren tijdens het toevoegen van water. De verkregen brij wordt langzaam afgekoeld tot ongeveer 5°C en daar ongeveer 12 uur gehouden. Het 7-benzoylindoline-2-on wordt af gezogen en in vacuum gedroogd bij ongeveer 65°C. Het produkt 10 heeft een smelttraject van A6 - 151°C.
Voorbeeld V
2-Amino-3-benzoylfenylazijnzuurnatriumzouthydraat 1 Mol 7-benzoylindoline-2-on wordt onder roeren toegevoegd aan een reactievat, dat 0,711 1 tolueen en 0,711 1 15 95%'s ethanol bevat. Het reactiemengsel wordt op 70°C verhit on der stikstof, totdat alle 7-benzoylindoline-2-on is opgelost. Het verwarmen wordt gestopt en 1,2 mol 50% rs HaOH-oplossing wordt aan het mengsel toegevoegd. Hadat ongeveer 3A van het Ha OH is toegevoegd, slaat natriumadditieprodukt van het 7-benzoylindoline-2-20 on neer als een zwaar neerslag. Zodra het NaOH volledig is toegevoegd, wordt het reactiemengsel aan de kook gebracht. Deze hydrolyse is voltooid na k - 5 uur.
Het verhitten wordt gestopt en A,7 g actieve kool wordt aan het mengsel toegevoegd. Het mengsel wordt daarna 25 nog ongeveer 15 minuten gekookt. Het mengsel wordt gefiltreerd door een geschikt filter. Het gevormde donkerrode filtraat wordt overgebracht naar een kristallisatievat en het filtraat wordt geroerd, terwijl 1,k22 1 dixsopropylether aan het filtraat werd toegevoegd. Het 2-amino-3-benzoylfenylazijnzuurzout begon onmid-30 dellijk te kristalliseren. De brij werd afgekoeld tot 5°C en daar 7-8 uur gehouden. Het produkt werd afgefiltreerd en de filterkoek werd langzaam gewassen met 0,05 1 1,2-dimethoxyethaan, o dat was afgekoeld tot 5 C.
Het 2-amino-3-benzoylfenylazijnzuumatriumzout- 80 0 0 9 68 12 hydraat wordt bij ongeveer 65°C in vacuum gedroogd. Het produkt beeft een smelttraject van 235 - 2U5°C.
De bovenstaande voorbeelden tonen de bereiding van een natriumzout van 2-amino-3-benzoylfenylazijnzuur, uitgaan-5 de van indoline via een aantal tussenprodukten, nl.. 7-benzoylindo-line, 7-benzoylindool, 7-benzoyl-3-chloorindool en 7-benzoylindo-line-2-on. Dit is de voorkeursuitvoering-van. de werkwijze volgens de uitvinding. Natuurlijk kan men verschillende variaties aanbrengen, zonder van de uitvinding af te wijken. B.v. kan men als 10 uitgangsmateriaal een indoline gebruiken, dat is gesubstitueerd door een alkylgroep, alkoxygroep, halogeengroep of trifluorme-thylgroep en daarna dezelfde volgorde van reacties gebruiken om het overeenkomstige gesubstitueerde 7-benzoyl-indoline-2-on te verkrijgen en dan desgewenst het overeenkomstige gesubstitueerde 2-amino-15 3-benzoylfenylazijnzuur of een derivaat daarvan.
Voorbeeld VI
1-Mëthyl-7-benzoylindoline
Aan een geroerde brij van U,8 g (0,1 mol) 50#*s natriumhydride in olie in 100 ml dimethylformamide wordt een op-20 lossing toegedruppeld van 22,3 g (0,1 mol) 7-benzoylindoline in 50 ml dimethylformamide. Nadat alles is toegevoegd wordt het mengsel opgewarmd tot 50°C tot alle vaste stof is opgelost. Terwijl het mengsel op 50°C wordt gehouden, wordt 9,5 g (0,1 mol) methyl-jodide aan het mengsel toegedruppeld. Het mengsel wordt b uur ge-25 roerd. Het mengsel wordt uitgegoten in 2 1 ijswater en geëxtraheerd met 3 porties van telkens 300 ml benzeen. De benzeenextracten worden verenigd, gewassen met water, gedroogd met natriumsul-faat en ingedampt, waarbij als residu 1-methyl-7-benzoylindoline achterblijft.
30 Voorbeeld VIA
1-Methyl-7-benzoylindoline
Aan een oplossing van 22,3 g (0,1 mol) 7-benzoylindoline, 100 ml 37^'s formaldehyde en 15,7 g (0,25 mol) natrium-cyaanboorhydride in 300 ml acetonitril wordt 20 ml ijsazijn toege- 80 0 0 9 68 * « 13 druppeld. Door de reactiewarmte "begint de oplossing te koken en daarna -wordt het geheel nog een nacht geroerd. Op dezelfde wijze wordt nog 25 ml formaldehyde, 12 g natriumcyaanboorhydride en 10 ml azijnzuur aan de oplossing toegevoegd en het geheel wordt nog 5 30 minuten geroerd- De oplossing wordt verenigd met 1 1 diëthyl- ether en het mengsel wordt geëxtraheerd met 3 porties van 500 ml 1n-NaQïï-oplossing. De verkregen organische fractie wordt gewassen met zout water, gedroogd en ingedampt, waarbij 26 g produkt wordt verkregen, dat na destillatie 20,5 g 1-methyl-7-benzoylindoline 10 levert met een kookpunt van 150°C bij 1/100 mm kwikdruk.
.Analyse: berekend voor C^H^HO: C 80,98; H 6,37; U 5,90 gevonden : C 80,96; H 6,36; H 6,03.
Voorbeeld VII
1-Methyl-7-benzoylindool 15 Een mengsel van 2,k g (0,01 mol) 1-methyl-T- benzoylindoline en 8,7 g (0,1 mol) mangaandioxyde in 25 ml methy-leenchloride wordt 18 uur gekookt. Het mengsel wordt afgekoeld en gefiltreerd. Het filtraat wordt ingedampt en het verkregen residu ’ wordt gedestilleerd, waarbij 2 g 1-methyl-7-benzoylindool wordt 20 verkregen met het kookpunt van 128°C bij 0,03 mm kwikdruk.
.Analyse: berekend voor C^H^iTO: C 81,68; H 5,57; H 5,95 gevonden : C 81,Ι)·0; H 5,70; H 6,08,
Voorbeeld VIII
3-Chloor-1-methyl-7-benzoylindool 25 Aan een oplossing van 11,7 g (0,05 mol) 1-me- thyl-7-benzoylindool in 100 ml methyleenchloride, welke tot 15°C is afgekoeld, wordt 6,7 g (0,05 mol) N-chloorsuccinimide in de loop van 1 uur toegevoegd in h gelijke porties. Het mengsel wordt daarna nog 30 minuten geroerd en vervolgens geëxtraheerd met 2 30 porties van elk 50 ml verdunde ITaOH-cplossing en tenslotte gewassen met water. De organische oplossing wordt gedroogd met na-trinmsulfaat en ingedampt, waarbij 13,5 g produkt wordt verkregen.
Een gedeelte van het produkt: wordt herkristalliseerd uit 95%1 s ethanol, waarbij 3-chloor-1-methyl-7-benzoylindool wordt verkre- 800 0 9 68
1U
gen met een smeltpunt van 73 - 7^-,5°C.
Analyse: berekend voor C gH^NOCl: C 71,25; H k,U8; N 5,19 gevonden ; C 71,01; Ξ U·,52; N 5,16.
Voorbeeld IX
5 1-Methyl-7-benzoylindoline-2-on
Een oplossing van hè g (0,17 mol) 3-chloor-1-methyl-7-benzoylindool in 250 ml methoxyethanol en 60 ml 70%Ts fosforzuur wordt in een stikstofatmosfeer 5 uur gekookt. De oplossing wordt daarna afgekoeld en verdund met 1,5 1 water. De 10 organische materialen worden geëxtraheerd met methyleenchloride en ingedampt. Het geconcentreerde extract wordt gechromatografeerd over silicagel en het produkt wordt geëlueerd met isopropylether. Het verkregen residu kristalliseert na staan en wordt herkristal-liseerd uit isopropanol, waarbij 8,9 g 1-methyl-7-benzoylindoline-15 2-on wordt verkregen met een smeltpunt van 89 - 90,5°C.
Analyse: berekend voor ^ T^9U8; H 5,22; H 5,57 gevonden : C 76,7^; H 5,25; N 5,63
Voorbeeld X
1 -Ben zyl-7 -benzoylindollne-2-on 20 De werkwijze, beschreven in de voorbeelden VI - IX wordt herhaald, maar in plaats van de 9,5 g (0,1 mol) methyl-jodide uit voorbeeld VI wordt 17,1 g (0,1 mol) benzylbromide gebruikt .
80 0 0 9 68
Claims (14)
1. Werkwijze om 7-acylindoline-2-on te bereiden met formule 1, waarin R een waterstofatoom of een halogeenatcom, een aikyl- of alkoxy- Ί groep met 1 - 6 koolstofatomen of"een trifluormethylgroep, R een alkylgroep, een alkylfenylgroep, een cycloalkylgroep of een 2 5 arylgroep en R een waterstofatoom, een alkylgroep of een benzyl-groep voorstellen, terwijl elke alkylgroep 1 - 6 koolstofatomen bevat, waarbij men a) een indoline met formule 2 acyleert met een 1 . ... nitril met de formule R Cïï bij aanwezigheid van boriumtrichlonde 10 en aluminiumtrichloride onder vorming van een 7-acylindoline met 2 . . . formule 3, en, wanneer R niet een waterstofatoom is, dit laatste produkt wordt gealkyleerd aan stikstof; b) het bij trap (a) verkregen produkt dehydro-geneert tot een 7-acylindool; 15 c) het bij trap (b) verkregen produkt haloge- neert tot een verbinding met formule 5 van het formuleblad, waarin X een halogeenatoom is en d) dit produkt hydrolyseert met fosforzuur- onder vorming van een verbinding met formule 1.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men het 7-acylindoline-2-on in waterig basisch milieu verder hydrolyseert tot een zout van 2-amino-3-acylfenylazijnzuur.
3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men een 7-benzoyl-indoline-2-on bereidt.
25 U-. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat men het 7-benzoyl-indoline-2-on in waterig basisch milieu hydrolyseert tot een zout van 2-amino-3-benzoylfenylazijnzuur.
5. Werkwijze om 7-benzoylindoline-2-on te bereiden, met het kenmerk, dat men in trap (a) acyleert met benzonitril bij 30 80 - 200°C, in trap (b) het produkt uit trap (a) dehydrogeneert met 1 - 5 mol equivalent MnOg bij aanwezigheid van een inert op- 80 0 0 9 68 losmiddel en bij kooktemperatuur, in trap (c) de halogenering uitvoert in een. inert organisch oplosmiddel onder een stikstof-atmosfeer en bij 0 - 100°C en in trap (d) de hydrolyse met fosforzuur uitvoert in een oplosmiddel en bij kooktemperatuur.
6. Werkwijze volgens conclusie 59 met het kenmerk, dat men het 7-benzoyl-indoline-2-on hydrolyseert met waterige NaOH-oplossing.
7. Werkwijze voor de bereiding van een 7-acylindo-line met formule 3, waarin de verschillende substituenten de bo- 10 vengenoemde betekenis hebben, met het kenmerk, dat men een indoline met formule 2 acyleert met een nitril met de formule R1CïT bij aanwezigheid van boriumtrichloride en aluminiumtrichloride.
8. Werkwijze volgens conclusie 7» met het kenmerk, dat men indoline laat reageren met een quimolaire hoeveelheid benzo-, 15 nitril in een inert oplosmiddel onder vatervrije omstandigheden bij aanwezigheid van boriumtrichloride en aluminiumtrichloride bij 80 - 200°C.
9· Werkwijze om een 7-acylindoline-2-on te bereiden met formule 1,met het kenmerk, dat men een 7-acyl-3-halogeenindool 20 met formule 5 hydrolyseert bij aanwezigheid van fosforzuur.
10. Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat men 7-benzoyl-3-chloorindool hydrolyseert met fosforzuur in een oplosmiddel bij kooktemperatuur.
11. Verbinding met de algemene formule 7, met het 25 kenmerk, dat R een waterstofatoom, een lage alkylgroep, een lage alkoxygroep of een trifluormethylgroep is, R een lage alkylgroep, 2 een alkylfenylgroep, een cycloalkylgroep of een arylgroep is, R een waterstofatoom, een lage alkylgroep of een benzylgroep en Y een waterstofatoom of een halogeenatoom is.
12. Verbinding volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat deze 7-benzoylindool is.
13. Verbinding volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat deze 1-methyl-7-benzoyl-indool is. 1U. Verbinding volgens conclusie 11, met het kenmerk, 80 0 0 9 68 dat deze 7-benzoyl-3-chloorindooi is.
15· Verbinding volgens conclusie 11, met bet kenmerk, dat deze 7-benzoyl-3-broomindool is. l6. Verbinding volgens conclusie 11, met het kenmerk, 5 dat deze 3-chloor-1-methyl-7-benzoylindool is. * 80 0 0 9 68 i 6 o — ~ II CHa-C-0 d3 -eCL. --gr o=9 R2 0=C R1 'x R1 2 2 R--Q + R1CN + BCl3 + AlCl3—» - H «J 1= R1 1 i *—fol 1 R-iOl i dshydrogeneren o=c R2 o=c R2 I, I, R R1 i. 2 r—|-θΊί I halogeneren P fQl Γ* rx T^i °=c R2 . o-c y i‘ I, R1 I 1 R—t§X„J fosforzuur . *4€)T 1^ 12 νΛ o=c R T I I 0=C p2 R1 x R1 SO 0 S 9 68-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1269879 | 1979-02-16 | ||
| US06/012,698 US4221716A (en) | 1979-02-16 | 1979-02-16 | Intermediate and process for the preparation of 7-acylindolin-2-ones |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8000968A true NL8000968A (nl) | 1980-08-19 |
| NL190283B NL190283B (nl) | 1993-08-02 |
| NL190283C NL190283C (nl) | 1994-01-03 |
Family
ID=21756265
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE8000968,A NL190283C (nl) | 1979-02-16 | 1980-02-15 | Werkwijze ter bereiding van 7-acylindoline-2-onen. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4221716A (nl) |
| JP (2) | JPS55111464A (nl) |
| KR (1) | KR840001211B1 (nl) |
| AT (2) | AT375914B (nl) |
| AU (2) | AU538598B2 (nl) |
| BE (1) | BE881632A (nl) |
| CA (1) | CA1128529A (nl) |
| CH (1) | CH648828A5 (nl) |
| DE (1) | DE3005709A1 (nl) |
| DK (1) | DK157850C (nl) |
| ES (2) | ES8103040A1 (nl) |
| FI (1) | FI75805C (nl) |
| FR (1) | FR2449083A1 (nl) |
| GB (2) | GB2098208B (nl) |
| IE (1) | IE49384B1 (nl) |
| IL (1) | IL59143A (nl) |
| IT (1) | IT1128362B (nl) |
| MX (1) | MX6151E (nl) |
| NL (1) | NL190283C (nl) |
| NO (2) | NO154837C (nl) |
| NZ (1) | NZ192886A (nl) |
| PH (1) | PH15317A (nl) |
| SE (3) | SE447824B (nl) |
| ZA (1) | ZA80889B (nl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4016580A (en) * | 1975-04-21 | 1977-04-05 | Polaroid Corporation | Folding viewfinding and flash mounting assembly |
| IN163263B (nl) * | 1984-02-07 | 1988-08-27 | Pfizer | |
| US4569942A (en) * | 1984-05-04 | 1986-02-11 | Pfizer Inc. | N,3-Disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents |
| US4690943A (en) * | 1984-09-19 | 1987-09-01 | Pfizer Inc. | Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds |
| CH687764A5 (de) * | 1992-07-02 | 1997-02-14 | Lonza Ag Gampel Wallis Geschof | Verfahren zur Herstellung von 7-Acylindolen. |
| US7186745B2 (en) | 2001-03-06 | 2007-03-06 | Astrazeneca Ab | Indolone derivatives having vascular damaging activity |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3597503A (en) * | 1967-12-06 | 1971-08-03 | Hooker Chemical Corp | Cyclic phosphoroamidates and process for making same |
| US3975521A (en) * | 1969-06-30 | 1976-08-17 | Dow Corning Corporation | Prostate carcinoma treatment |
| NL90149C (nl) * | 1972-05-17 | |||
| US3897451A (en) * | 1973-04-27 | 1975-07-29 | Univ Ohio State Res Found | Synthesis of oxindoles from anilines and intermediates therein |
| US3975531A (en) * | 1973-10-02 | 1976-08-17 | A. H. Robins Company, Incorporated | 4-(5- And 7-)benzoylindolin-2-ones and pharmaceutical uses thereof |
| SE400966B (sv) * | 1975-08-13 | 1978-04-17 | Robins Co Inc A H | Forfarande for framstellning av 2-amino-3-(eller 5-)bensoyl-fenylettiksyror |
| AT339294B (de) * | 1975-12-22 | 1977-10-10 | Robins Co Inc A H | Verfahren zur herstellung von 4-(5- oder 7-)-benzoylindolin-2-onen |
-
1979
- 1979-02-16 US US06/012,698 patent/US4221716A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-12-17 JP JP16395179A patent/JPS55111464A/ja active Granted
-
1980
- 1980-01-16 IL IL59143A patent/IL59143A/xx unknown
- 1980-01-23 AU AU54873/80A patent/AU538598B2/en not_active Expired
- 1980-02-07 PH PH23614A patent/PH15317A/en unknown
- 1980-02-07 IE IE234/80A patent/IE49384B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-02-08 SE SE8001009A patent/SE447824B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-02-08 GB GB8212431A patent/GB2098208B/en not_active Expired
- 1980-02-08 BE BE0/199332A patent/BE881632A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-02-08 GB GB8004314A patent/GB2042541B/en not_active Expired
- 1980-02-13 MX MX808645U patent/MX6151E/es unknown
- 1980-02-14 NO NO800399A patent/NO154837C/no unknown
- 1980-02-14 AT AT0080080A patent/AT375914B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-15 DK DK067380A patent/DK157850C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-02-15 IT IT67232/80A patent/IT1128362B/it active
- 1980-02-15 NL NLAANVRAGE8000968,A patent/NL190283C/nl not_active IP Right Cessation
- 1980-02-15 ZA ZA00800889A patent/ZA80889B/xx unknown
- 1980-02-15 CH CH1273/80A patent/CH648828A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-02-15 NZ NZ192886A patent/NZ192886A/xx unknown
- 1980-02-15 KR KR1019800000617A patent/KR840001211B1/ko active
- 1980-02-15 DE DE19803005709 patent/DE3005709A1/de active Granted
- 1980-02-15 ES ES488622A patent/ES8103040A1/es not_active Expired
- 1980-02-15 CA CA345,708A patent/CA1128529A/en not_active Expired
- 1980-02-15 FR FR8003417A patent/FR2449083A1/fr active Granted
- 1980-02-15 FI FI800464A patent/FI75805C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-05-26 ES ES491847A patent/ES491847A0/es active Granted
-
1983
- 1983-08-08 AT AT0286983A patent/AT380235B/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-06-12 AU AU29309/84A patent/AU564500B2/en not_active Expired
- 1984-10-30 SE SE8405430A patent/SE8405430D0/xx unknown
- 1984-10-30 SE SE8405429A patent/SE451720B/sv not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-04-08 NO NO86861360A patent/NO166365C/no unknown
-
1989
- 1989-03-06 JP JP1053598A patent/JPH01265074A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR870000891B1 (ko) | 퀴놀론 카복실산의 제조방법 | |
| CA2586910A1 (en) | 2-substituted indoles, their precursors and novel processes for the preparation thereof | |
| NL8000968A (nl) | Werkwijze om 7-acylindoline-2onen te bereiden. | |
| Kasahara et al. | A regiocontrolled synthesis of substituted indoles by palladium‐catalyzed coupling of 2‐bromonitrobenzenes and 2‐bromoacetanilides | |
| DK149230B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carboxylsyrederivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| US4804760A (en) | Process for the preparation of 4-hydroxy-quinoline-3-carboxylic acids | |
| Stefanović et al. | Condensation of isatin with diketones | |
| AU2010270050B2 (en) | Intermediates and processes for the preparation of 4- (acetylamino) ) -3- [ (4-chloro-phenyl) thio] -2-methyl-1H-indole-1-acetic acid | |
| JP2002506460A (ja) | ４−置換−１ｈ−インドール−３−グリオキサミドの製造方法 | |
| Rigo et al. | Studies on pyrrolidinones. synthesis of N‐(2‐nitrobenzyl) pyroglutamic acid | |
| Unangst et al. | 2‐Indolyl ketone synthesis | |
| US4454337A (en) | Semicarbazide intermediates for preparing 4-substituted indoles | |
| US5561233A (en) | Process for the preparation of an intermediate of a benzo[a]quinolizinone derivative | |
| US4394514A (en) | Processes for preparing 4-substituted indoles | |
| NO149387B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 6,11-dihydro-11-oksodibenz(b,e)-oksepinalkansyrer | |
| GONCALVES et al. | PREPARATION OF THIOPHANTHRENEQUINONES. II. THENOYLNITROBENZOIC ACIDS AND NITROTHIOPHANTHRENEQUINONES1 | |
| Izumi et al. | Manganese (III) acetate oxidation of 1‐acetylindole derivatives | |
| RU2059612C1 (ru) | Способ получения гидрохлорида 1-фенил-1-п-нитробензоил-амино-5-n,n-диэтиламинопентана и 1-фенил-1-амино-5-n,n-диэтиламинопентана | |
| Buu-Hoë et al. | Orientation in Some Friedel—Crafts Acylations of 2, 2'-Dimethoxybiphenyl, and the Cyclization of the Reaction Products | |
| NO770864L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av cyklopenta(b)tiofenderivater | |
| KANDEEL et al. | The use of activated double bond systems in heterocyclic syntheses | |
| JPS63196588A (ja) | Ｎ−アルキルキノロンカルボン酸誘導体の製造法 | |
| CS215499B1 (cs) | Deriváty 2-fenyl-5-oxopentanových kyselin a způsob jejich výroby | |
| NO122423B (nl) | ||
| CZ466499A3 (cs) | Způsob přípravy v poloze 4-substituovaného derivátu ΙΗ-indol glyoxamidu a meziprodukt pro tuto přípravu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: AHP SUBSIDIARY (9) CORPORATION |
|
| DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: ROBINS COMPANY, INCORPORATED. A.H. - |
|
| TNT | Modifications of names of proprietors of patents or applicants of examined patent applications |
Owner name: A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED |
|
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Free format text: 20000215 |