NO770864L - Fremgangsm}te for fremstilling av cyklopenta(b)tiofenderivater - Google Patents
Fremgangsm}te for fremstilling av cyklopenta(b)tiofenderivaterInfo
- Publication number
- NO770864L NO770864L NO770864A NO770864A NO770864L NO 770864 L NO770864 L NO 770864L NO 770864 A NO770864 A NO 770864A NO 770864 A NO770864 A NO 770864A NO 770864 L NO770864 L NO 770864L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- cyclopenta
- ethyl
- dihydro
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- -1 dimethylaminoethyl Chemical group 0.000 claims description 20
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 18
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 6
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 5
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N ethylmalonic acid Chemical class CCC(C(O)=O)C(O)=O UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 28
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Divinylene sulfide Natural products C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical group C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEJCFABXDJTVNU-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[b]thiophene Chemical compound C1=CSC2=C1CC(CC)C2 HEJCFABXDJTVNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCHCPZUIXUSCLQ-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-yl-4,5-dihydrocyclopenta[b]thiophen-6-one Chemical compound C1=CSC2=C1CC(C(C)C)C2=O RCHCPZUIXUSCLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHUCZDMXOKEWKN-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-yl-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[b]thiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)SC2=C1CC(C(C)C)C2 YHUCZDMXOKEWKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002691 malonic acids Chemical class 0.000 description 2
- JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylformamide Chemical compound O=CN(C)C1=CC=CC=C1 JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- NWEQYIVZWWGGOX-UHFFFAOYSA-N 1-sulfanylidene-1,3-thiazolidine Chemical compound S=S1CCNC1 NWEQYIVZWWGGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHZAHWOAMVVGEL-UHFFFAOYSA-N 2,2'-bithiophene Chemical compound C1=CSC(C=2SC=CC=2)=C1 OHZAHWOAMVVGEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVPBSBOTFRNKOM-UHFFFAOYSA-N 2h-cyclopenta[b]thiophene Chemical class C1=CC2=CCSC2=C1 KVPBSBOTFRNKOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHZITEHQKWPDJE-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydrocyclopenta[b]thiophen-6-one Chemical class C1=CSC2=C1CCC2=O QHZITEHQKWPDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVFDFIUWSIWARD-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-4,5-dihydrocyclopenta[b]thiophen-6-one Chemical compound C1=CSC2=C1CC(CC)C2=O HVFDFIUWSIWARD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMXGJMCXYQGWEU-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[b]thiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)SC2=C1CC(CC)C2 GMXGJMCXYQGWEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006214 Clemmensen reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005646 oximino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N rhodanine Chemical compound O=C1CSC(=S)N1 KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- LWRYDHOHXNQTSK-UHFFFAOYSA-N thiophene oxide Chemical compound O=S1C=CC=C1 LWRYDHOHXNQTSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
"Fremgangsmåte for fremstilling av cyklopenta [b ]-tiofenderivater" .
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye cyklopenta^-[b]tiofenderivater med den generelle formel: hvor betyr et alkylradikal med 1 til 4 karbonatomer med lineær eller forgrenet kjede, fortrinnsvis etyl eller isopropyl, betyr et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1 til 4 karbonatomer, spésielt metyl, og betyr et hydrogenatom, et alkylradikal med 1 til 4 karbonatomer, fortrinnsvis etyl, eller en aminoalkylgruppe med formelen:
hvor n er 2 eller 3, fortrinnsvis 2, og R^og R,- betyr, når de tas hver for seg, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, fortrinnsvis metyl, eller cykloalkyl, fortrinnsvis cyklopentyl eller cykloheksyl, eller når R^og R,, tas sammen, kan de sammen med nitrogenatomet hvortil de er festet danne en heterocyklisk struktur med 5 til 7 ringledd, fortrinnsvis en mettet enkjernet heterocyklisk ring som inneholder karbon og nitrogen og eventuelt ikke mer enn ett ytterligere heteroatom som er oksygen, svovel eller nitrogen, f.eks. morfolino, og de farmasøytisk akseptable uorganiske salter av derivatene med formel I i hvilken R^ = H, f.eks. natrium-, kalium-, kalsium-, aluminium- og kobber-salter, og syreaddisjonssaltene,
f.eks. hydrokloridet, oksalatet, malonatet eller succinatet, av derivatene med formel I i hvilken R., er et åminoalkylradikal.
Forbindelsen med formel I er i besittelse av verdifull farmakologisk aktivitet og kan anvendes i terapi, spesielt som analgetiske og anti-inflammatoriske midler.
I henhold til oppfinnelsen blir de forbindelser med formel I hvor R^ er H fremstilt enten (1) ved alkalisk eller sur hydrolyse av et nitril med formelen: eller (2) ved alkalisk hydrolyse av en ester med formel I hvor R^ er alkyl med 1 til 4 karbonatomer, eller (3) ved dekarboksylering av en malonsyre med formelen:
Den alkaliske hydrolyse av nitrilene med formel II kan utføres med et alkalimetallhydroksyd i et vandig alkoholisk medium, fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperaturen til løsningsmidlet. Den avkjølte reaksjonsblanding blir oppløst i en blanding av is og vann, løsningen blir gjort svakt sur, f.eks. ved tilsetning av
saltsyre, og den ønskede forbindelse blir ekstrahert med et egnet løsningsmiddel, f.eks. dietyleter.Inndamping av eterekstraktet gir den ønskede forbindelse* som kan omkrystalliseres fra et passende løsningsmiddel, f.eks. petroleter.
Den sure hydrolyse av nitrilene med formel II kan fordel-aktig utføres med en blanding av eddiksyre og vandig svovelsyre eller med en blanding av eddiksyre og vandig saltsyre, ved tilbake-løpstemperaturen til løsningsmidlet.
Dekarboksyleringen av malonsyrene med formel III kan ut-føres ved å oppvarme til over smeltepunktet for nevnte malonsyrer,
fortrinnsvis i vakuum.
De forbindelser med formel I hvor R-. er alkyl med 1 til 4 karbonatomer kan fremstilles ved forestring av en tilsvarende
syre med formelen I, hvor R3 er hydrogen, med en alkohol med formelen R^-OH, fortrinnsvis i nærvær av spor av konsentrert svovelsyre eller hydrogenkloridgass.
De forbindelser med formel I hvor R^er en aminoalkylgruppe kan fremstilles enten (A) ved omsetning av et klorid av den
tilsvarende syre med formel I hvorR^er H, med en aminoalkohol med formelen:
'" eller (B) ved omsetning av et metallsalt av en tilsvarende syre med formel I hvor R^er H, med et halogenderivat av et alkylamin med formelen: hvor X er et halogenatom, spesielt klor, i samsvar med det følgen-de reaksjonsskjema:
Syren med formel I, hvor R^er H, blir omdannet til dens syreklorid ved innvirkning av tionylklorid eller fosforpentaklorid på nevnte syre i et aromatisk hydrokarbon-medium, ved tilbakeløps-temperaturen til løsningsmidlet.
Omsetningen av syrekloridet med en aminoalkohol med
formelen:
kan utføres i et aromatisk hydrokarbonløsningsmiddel f.eks. benzen eller toluen, i nærvær av en base, spesielt trietylamin, som mot-tager for den saltsyre som dannes under omsetningen.
For å fremstille nitril-utgangsmaterialene med formel II blir det først fremstilt en 4, 5-dihydro-6H-cyklopenta [b Jtiof en-forbindelse med formel (VII) nedenfor, ved reduksjon av det tilsvarende 6-okso-derivat ved en Clemmensen-reaksjon eller ved katalyt- isk hydrogenering under trykk. 4,5-dihydro-6-okso-6H-cyklopenta-[b ]t!ofen-derivatene med formel (VI) blir på sin side oppnådd ved cyklisering av 1-(tienyl-21)-propan-3-ol-l-oner som er substituert i 2-stillingen i formel (V), ved anvendelse av en sterk syre så som svovelsyre eller polyfosforsyre.Forbindelsene med formel V blir syntetisert ved en addisjonsreaksjon mellom formaldehyd (eller trioksymetylen) og et tienon i et basisk medium, i et polart løsningsmiddel f.eks. dimetylsulfoksyd, heksametylfosfortriamid, dimetylformamid eller N-metylpyrrolidon. Reaksjonsskjemaet er som følger:
En nitrilgruppe kan innføres i en 4,5-dihydro-6H-cyklo-pentafb ]tiofenforbindelse med formel (VII) via det tilsvarende aldehyd med formel (VIII), oppnådd ved en vilsmeier-reaksjon ved anvendelse av fosforoksyklorid og N-metylformanilid, og dette aldehyd blir omsatt med rodamin i nærvær av natriumacetat i et eddiksurt medium under tilbakeløp, for å danne et 5'-(cykiopenta-[b ]tienyliden-2)-4'-okso-21-tiokso-tiazolidin med formelen (IX) nedenfor, som blir oppvarmet i et basisk medium, f.eks. vandig natriumhydroksydløsning, for å bryte tiazolidin-ringen. Løsningen blir gjort svakt sur for å utfelle 3'-(cyklopenta[b]tienyl-2)-2-tiokso-propionsyre (X), som blir behandlet med hydroksylamin i etanol for å danne et 31 -(cyklopenta [b ]tienyl-2)-2'-oksimino-propionsyre-derivat med formelen (XI) nedenfor, som blir omsatt med eddiksyreanhydrid for å gi et (cyklopenta [b ]tienyl-2)-acetonitril-derivat med formelen (II). Disse omsetninger kan represen- teres ved følgende skjema:
Et lavere alkylradikal, spesielt et metylradikal, kan innføres i a-stillingen i nitrilet (med formelen II, = H) ved innvirkning av et metalliserende middel, f.eks. natriumhydrid, kåliumhydrid, natriumamid, kaliumamid og kalium-tertiært-butylat, fulgt av omsetning mellom dette, metalliserte derivat med metyljodid, som angitt i det følgende:
Videre kan også de «-substituerte eddiksyrer (formel I, R, = H,R2= lavere alkyl) fremstilles ved en konvensjonell
t malonat-syntese, ved å gå ut fra de usubstituerte syrer (formel I,
R2= H, R3=H) i samsvar med det følgende reaksjonsskjema:
Etylesteren av den a-usubstituerte syre (formel I, R» H, = C2H5^ blir behandlet med etylkarbonat ved forhøyede temperaturer i et basisk medium (f.eks. natriumetylat i etanol) for å danne en dietylester av den tilsvarende malonsyre med formel (XII), og a-natrium-derivatet av denne blir dannet ved innvirkning av natriumetylat, og dette blir så alkylert med et alkylhalogenid for å gi et a-usubstituert etylmalonat med formelen (XIII), som blir hydrolysert for å gi en malonsyre med formelen III. Denne blir dekarboksylert som beskrevet ovenfor, for å gi en a-substituert syre med formelen I (R^= H, R2= al^yl med 1 til 4 karbonatomer ) .
Oppfinnelsen blir belyst av de følgende eksempler 17-20, 23, 24, 27, 28, 32-34, 36, 37, 39 og 40. De andre eksempler beskriver fremstilling av utgangsmaterialer.
t Eksempel 1
2- etyl- l-( tienyl- 2')- propan- 3- ol- l- on
(Formel V, R-^= etyl)
50 cm 3 av en normal løsning av kaliumhydroksyd i etanol blir satt dråpevis til en løsning av 529 g a-butyrotienon og 103 g trioksymetylen i 250 cm""" dimetylsulfoksyd, ved. 20°C. Temperaturen i reaksjonsblandingen stiger gradvis fra 20 til 60°C og løsningen blir klar. Etter avsluttet tilsetning blir blandingen rørt i 12 timer mens den gis anledning til å komme tilbake.til omgivelsestemperatur. Den blir hensatt natten over, vann og is blir så tilsatt til reaksjonsblandingen og alt sammen blir ekstrahert med eter. Eter-fasen blir vasket 3 ganger med vann og så tørket over natriumsulfat. Eteren blir avdampet i vakuum og det oppnådde residuum (600 g) blir fraksjonelt destillert i vakuum. Det oppnås såiedes 472 g med 2-etyl-l-(tienyl-2<1>)-propan-3-ol-l-on, k.p. 145-155°c/3 mm Hg, som en farveløs væske.
Eksempel 2
2- i- sopropyl- l- ( tienyl- 2 ' ) - propan- 3- ol- l- on
(Formel V, R^= isopropyl)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 1, men ved anvendelse av 569 g med a-isovalerotienon i stedet for butyrotienon, oppnås det, etter tilsetning av vann og is til reaksjonsblandingen, en utfeining som blir frafiltrert, vasket med vann og tørket, for å gi 580 g med 2-isopropyl-l-(tienyl-2<1>)-propan-3-ol-l-on i form av
hvite krystaller, sm.p. 65-70°C.
Eksempel 3
5- etyl- 4, 5- dihydro- 6- okso- 6H- cyklopenta [ b ] tiofen
(Formel VI, R-^ = etyl)
472 g med 2-etyl-l-(tienyl-2')-propan-3-ol-l-on, fremstilt som i eksempel 1, blir satt til 2,4 kg polyfosforsyre.
Reaksjonsblandingen blir rørt i 6 timér mens temperaturen tillates å stige til 8o°C. Reaksjonsblandingen blir så hellet ned på is og de organiske produkter blir ekstrahert med eter, omhyggelig vasket med vann og tørket. Etter avdampning av løsningsmidlet blir det oppnådde residuum (400g) destillert under redusert trykk. Dette gir 360 g med 5-etyl-4,5-dihydro-6-okso-6H-cyklopenta [b ~h tiofen i form av en farveløs væske, k.p. 99°c/0,8 mm Hg.
Eksempel 4
5- isopropyl- 4, 5- dihydro- 6- okso- 6H- cyklopenta [ b Jtiofen
(Formel VI, R-^= isopropyl)
3 kg polyfosforsyre blir satt til 580 g 2-isopropyl-l-(tienyl-2<1>)-propan-3-ol-l-on, fremstilt som i eksempel 2, oppvarmet til 70°C med et vannbad. Når blandingen er blitt homogen, blir oppvarmingen stanset og temperaturen i reaksjonsblandingen stiger av seg selv til 90°C. Når den eksoterme effekt har gitt seg, blir temperaturen i blandingen holdt ved 80°C i 6 timer under om-røring. Reaksjonsblandingen blir så avkjølt og hellet ned på is. De organiske produkter blir ekstrahert med eter og ekstraktet blir omhyggelig vasket med vann og tørket over.natriumsulfat. Det organ-, iske løsningsmiddel blir avdampet slik at det etterlates et residuum på 523 g som blir destillert i vakuum. Dette gir 480g med 5-isopropyl-4,5-dihydro-6-okso-6H-cyklopenta [b ]tiofen i form av en farveløs væske, k.p. l02-l06°c/0,5 mm Hg.
Eksempel 5
5- e- tyl- 4 , 5- dihydro- 6H- cyklopenta [ b jtiofen
(Formel VII, R- L = etyl)
En blanding av 1,2 kg med sinkpulver, 100g med merkuri-klorid, 1 liter destillert vann og 65 cm 3 konsentrert saltsyre blir rørt i 5 minutter. Røringén stoppes og blandingen blir dekantert.
1 liter destillert vann og 1 liter konsentrert saltsyre blir så tilsatt til blandingen under god omrøring og blandingen blir så brakt til tilbakeløpstemperaturen. En løsning av 360 g med 5-etyl-4,5-dihydro-6-okso-6H-cyklopenta[bjtiofen, fremstilt som i eksempel 3, i 750 cm 3 etanol, blir satt dråopevis til reaksjonsblandingen under god omrøring.Blandingen blir holdt ved tilbakeløps-temperaturen i 3 timer. Det blir så i små porsjoner tilsatt 500 cm<3>konsentrert saltsyre, og tilbakeløpsbehandlingen blir fortsatt i ytterligere 3 timer, hvoretter det ytterligere tilsettes 500 cm<3>konsentrert saltsyre i små porsjoner, og tilbakeløpsbehandlingen blir fortsatt i ytterligere 3 timer.Reaksjonsblandingen blir så avkjølt og fortynnet med en blanding av vann og is. Produktet blir ekstrahert med eter. Ekstraktet blir vasket omhyggelig med vann og tørket over natriumsulfat. Eteren blir avdampet i vakuum og det oppnådde residuum blir utsatt for vakuum-destillering. Dette gir 283 g 5-etyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta [bJtiofen som en farveløs væske, k. p. 90-l00°C/l0 mm Hg.
Eksempel 6
5- isopropyl- 4, 5- dihydro- 6H- cyklopenta[ bJtiof en
(Formel1 VII, R-^= isopropyl)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 5, men ved anvendelse av 480g 5-isopropyl-4,5-dihydro-6-okso-6H-cyklopenta[b]-tiofen fremstilt som i eksempel 4, oppnås 369 g 5-isopropyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta [b Jtiof en som en farveløs væske, k.p.105-110°C/10 mm Hg.
Eksempel 7
5- etyl- 4, 5- dihydro- 6H- cyklopenta [ b Jtiofen- 2- karboksaldehyd
(Formel VIII, R = etyl)
3 3
115 cm fosforoksyklorid og 155 cm N-metylformanilid blir rørt i 30 minutter ved omgivelsestemperatur. Til dette komp-lekset blir det så dråpevis■satt 228 g 5-etyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta [bJtiofen, fremstilt som i eksempel 5, mens temperaturen blir holdt ved 30°C, om nødvendig med avkjøling med isvann. Etter avsluttet tilsetning blir reaksjonsblandingen rørt i ytterligere 6 timer ved omgivelsestemperatur, og den blir så forsiktig hellet
ned i en blanding av vann og is. De organiske produkter blir ekstrahert med eter.Ekstraktet vaskes med vann inntil nøytral tilstand
og tørkes så over natriumsulfat. Eteren blir avdampet og det oppnådde residuum (290 g) blir destillert i vakuum. Dette gir 205 g 5-etyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta [bJtiofen-2-karboksaldehyd som en
væske, k.p. 112-115°C/0,6 mm Hg. ■
Eksempel 8
5- isopropyl- 4, 5- dihydro- 6H- cyklopenta[ b Jtiofen- 2- karboksaldehyd
(Formel VIII, R-^= isopropyl)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 7, men ved anvendelse av 200 g 5-isopropyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta [bJtiofen fremstilt som i eksempel 6, oppnås 170,5 g 5-isopropyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta[b Jtiofen-2-karboksaldehyd som krystaller med smeltepunkt under 50°C, k.p. 13o-135°c/0,5 mm Hg.
Eksempel 9
5'-( 5- etyl- 4, 5- dihydro- 6H- cyklopenta [ b] tienyliden- 2)- 4'- okso- 2'-tiokso- tiazolidin
(Formel IX, = etyl)
En løsning av 205 g 5-etyl-4>5-dihydro-6H-cyklopenta-[b)tiofen-2-karboksaldehyd, fremstilt som i eksempel 7, 162 g rodanin og 290 g smeltet natriumacetat i 900cm 3eddiksyre blir under omrøring oppvarmet til tilbakeløpstemperaturen i 1 time. . Reaksjonsblandingen blir så avkjølt og hellet ned i 4 1 destillert vann og 2 kg is. De dannede krystaller blir omhyggelig frafiltrert, vasket med vann og tørket, således oppnås 3o8 g 5'-(5-etyl-4 , 5-dihydro-6H-cyklopenta [b ]tienyliden-2.) -4 1 -okso-2 1 -tiokso-tiazolidin som rustfarvede krystaller, sm.p. 214°c.
Eksempel 10
5'-( 5- isopropyl- 4, 5- dihydro- 6H- cyklopenta [ b] tienylidin- 2)- 4'- okso-2'- tiokso- tiazolidin
(Formel IX, Rj. = isoProPyl)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 9, men ved anvendelse av 170,5 g 5-isopropyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta[b]-tiofen-2-karboksaldehyd fremstilt som i eksempel 8, oppnås 240g 5'-(5-isopropyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta [b ]tienyliden-2)-4'-okso-2<1->tiokso-tiazolidin som rustfarvede krystaller, sm.p. 216-218°C.
Eksempel' 11
3'-( 5- etyl- 4, 5- dihydro- 6H- cyklopenta[ b] tienyl- 2)- 2'- tiokso-propionsyre
(Formel X,R^= etyl)
En løsning av 308 g 51 -(5-etyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta-
[b ]tienyliden-2)-4'-okso-2'-tiokso-tiazolidin, fremstilt som i eksempel 9, i 1,3 liter med 15%-ig natriumhydroksydløsning blir oppvarmet på et vannbad ved 100°C i 1 time. Reaksjonsblandingen blir så avkjølt til 5°C og mens den blir kraftig omrørt blir den hurtig surgjort til pH 1 med ca. 2 liter 10%-ig saltsyre. Den dannede utfelling blir frafiltrert, vasket omhyggelig med vann og tørket. Dette gir 253 g 3'-(5-etyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta [b]-tienyl-2)-2<1->tiokso-propionsyre som lysegule krystaller, sm.p. 205°C.
Eksempel 12
3'-( 5- isopropyl- 4, 5- dihydro- 6H- cyklopenta[ b] tienyl- 2)- 2'- tiokso-propionsyre
(Formel X, R^= isopropyl)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 11, men ved an-t vendelse av 23 9,2 g 5'-(5-isopropyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta [b ]-tienyliden-2)-4<1->okso-2<1->tiokso-tiazolidin fremstilt som i eksempel 10, oppnås 205 g 3'-(5-isopropyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta-[b ]tienyl-2)-21-tiokso-propionsyre som lysegule krystaller, sm.p. 195°G.
Eksempel 13
3'-( 5- etyl- 4, 5- dihydro- 6H- cyklopenta[ b" tienyl- 2)- 2'- oksimino-propionsyre
(Formel XI, R^= etyl)
En løsning av hydroksylamin i etanol blir fremstilt ved å 0 sette en løsning av 208 g hydroksylamin-hydroklorid i 250 cm<3>vann til en løsning av natriumetylat (fremstilt fra 69 g natrium 1 1,5 liter etanol) og frafiltrere det dannede natriumklorid. Denne løsning av hydroksylamin i etanol blir satt til 253 g 3'-(5-etyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta [b"tienyl-2)-21-tiokso-propionsyre, fremstilt som i eksempel 11, og blandingen blir så oppvarmet på et vannbad i 1 time, hvorunder det faste stoff gradvis oppløses og så utfelles på nytt. Oppløsningen blir avkjølt og den dannede utfelling blir frafiltrert og tørket. Dette gir 204 g 3'-(5-etyl-4,5-dihydro-6H- cyklopenta[b]tienyl-2)-2'-oksimino-propionsyre som hvite krystaller med sm. p. 260°C (med spaltning).
Eksempel 14
3'-( 5- isopropyl- 4, 5- dihydro- 6H- cyklopenta[ b" tienyl- 2)- 2'- oksimino-propionsyre
(Formel XI, R-j^ = isopropyl)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 13, men ved anvendelse av 205 g 3'-(5-isopropyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta[b]-tienyl-2)-2<1->tiokso-propionsyre fremstilt som i eksempel 12, oppnås 196,5 g 31 -(5-isopropyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta [bjtienyl--2)-2<1->oksimino-propionsyre som svakt gule krystaller, sm.p. 215°C (med spaltning).
Eksempel 15
( 5- etyl- 4, 5- dihydro- 6H- cyklopenta [ b ] tienyl- 2)- acetonitril
(Formel II, R1= etyl, R^= H)
En løsning av 204 g 3 , - (5-etyl-4 , 5-dihydro-6H-cyklopenta-[b ]tienyl-2)-2'-oksimino-propionsyre, fremstilt som i eksempel 13, i 600 cm 3 eddiksyreanhydrid blir oppvarmet nennsomt ■ og påo<p>asselig<.>
Når temperaturen i reaksjonsblandingen har nådd 60°C, blir det t iakttatt en betraktelig eksoterm effekt og en kraftig utvikling av karbondioksydgass. Etter at utviklingen er opphørt og reaksjonsblandingen er kommet tilbake til 'omgivelsestemperatur, blir den oppvarmet i 1 time ved 110-120°C og så konsentrert i vakuum.Residuet blir tatt opp i vann og ekstrahert med eter. Ekstraktet blir vasket med vann, med natriumbikarbonat og igjen med vann.
Etter tørking blir eteren avdampet og residuet (i90 g) blir destillert i vakuum. Det oppnås således 119 g (5-etyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta [b ]tienyl-2)-acetonitril som en svært svakt farvet væske, k.p. 13 2°C/0,9 mm Hg.
Eksempel 16
( 5- isopropyl- 4, 5- dihydro- 6H- cyklopenta[ b] tienyl- 2)- acetonitril
(Formel II,Rj_ = isopropyl,R2=H)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 15, men ved å gå ut fra 196,5 g 3'-(5-isOpropyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta [b ]-tienyl-2)-2<1->oksimino-propionsyre fremstilt som i eksempel 14,
oppnås 122,5 g (5-isopropyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta [b ]tienyl-2)-acetonitril som lysegule krystaller, sm. p. 76-78°C.
Eksempel 17
( 5- etyl- 4, 5- dihydro- 6H- cyklopenta[ b] tienyl- 2)- eddiksyre
(Formel I, R.^ = etyl, R2=R^= H)
En løsning av 57 g (5-etyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta-[b ]tienyl-2)-acetonitril, fremstilt som i eksempel 15, 50 g
3 3
kaliumhydroksyd i 50 cm vann og 500 cm etanol blir oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 7 timer. Etter at den er avkjølt blir reaksjonsblandingen hellet ned på is og blir ekstrahert med eter. Den vandige fase blir surgjort med kald saltsyre og syren blir ekstrahert med eter. Eter-fasen blir vasket med vann, behandlet med dyrekull og tørket. Etter avdamping av eteren oppnås 59 g med krystaller som omkrystalliseres fra petroleter. Dette gir 48 g (5-etyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta[b]tienyl-2)-eddiksyre som hvite krystaller, sm. p. 67°c.
Eksempel 18
( 5- isopropyl- 4, 5- dihydro- 6H- cyklopenta[ b] tienyl- 2)- eddiksyre
(Formel I, R-, = isopropyl, R2= R^ = H)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 17, men ved å gå ut fra 29,5 g (5-isopropyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta [b ]tienyl-2)-acetonitril fremstilt som i eksempel 16, oppnås 20 g (5-isopropyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta [b"tienyl-2)-eddiksyre etter omkrystallisering fra petroleter, som hvite krystaller med sm.p 118-119°C.
Eksempel 19
Etylesteren av ( 5- etyl- 4, 5- dihydro- 6H- cyklopenta [ b" tienyl- 2)-eddiksyre
(Formel I, = etyl, R2= H, R3= etyl)
En løsning av 33 g (5-etyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta[b]-. tienyl-2)-eddiksyre, fremstilt som i eksempel 17, x 100 cm 3 etanol inneholdende 5 cm 3 konsentrert svovelsyre blir oppvarmet til til-bakeløpstemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen blir avkjølt, hellet ned på en blanding av vann og is og ekstrahert med eter. Eter-fasen blir vasket med vann inntil den er nøytral og blir så
tørket. Residuet blir destillert i vakuum, og dette gir 32 g med etylesteren av (5-etyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta [b "tienyl-2)-eddiksyre, k. p. 130°C/1,5 mm Hg.
Eksempel 20
Etylester av ( 5- isopropyl- 4, 5- dihydro- 6H- cyklopenta [ b " tienyl- 2)-eddiksyre
(Formel I, R^ = isopropyl, R2= H, R^= etyl)
Ved anvendelse av fremgangsmåten fra eksempel 19, men ved. anvendelse av 12 g av (5-isopropyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta [b ]-tienyl-2)-eddiksyre fremstilt som i eksempel 18, oppnås 11 g av etylesteren av denne syre, i urenset tilstand og i form av krystaller med smeltepunkt under 40°C. Disse anvendes direkte ved de etterfølgende operasjoner uten ytterligere rensing.
Eksempel 21
Dietylester av ( 5- etyl- 4, 5- dihydro- 6H- cyklopenta [ b " tienyl- 2)-malonsyre
(FormelXII,.^ = etyl)
En løsning av natriumetylat i etanol, fremstilt fra
3,9 g natrium i 100 cm 3 etanol, blir satt dråpevis til en løsning av 32 g av etylesteren av (5-etyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta [b]-tienyl-2)-eddiksyre i 210 cm dietylkarbonat ved 100°C. Etter avsluttet tilsetning blir etanolen, fulgt av overskuddet av etyl-karbonatet, avdestillert'inntil temperaturen på destillasjons-termometeret stiger til 125°C. Reaksjonsblandingen blir avkjølt,
3 3
100 cm vann og 20cm eddiksyre blir tilsatt og blandingen blir så ekstrahert med eter. Ekstraktet blir vasket med vann og tørket. Etter avdamping av eteren oppnås 3 9 g av den urensede dietylester av (5-etyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta [b "tienyl-2)-malonsyre, og den blir anvendt direkte ved de etterfølgende operasjoner.
Eksempel 22
Dietylester av ( 5- isopropyl- 4, 5- dihydro- 6H- cyklopenta [ b " tienyl-2)- malonsyre
(Formel XII, R-^= isopropyl)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 21, men ved anvendelse av 11 g av etylesteren av (5-isopropyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta [b "tienyl-2)-eddiksyre fremstilt som i eksempel 20,
oppnås 13,5 g av den urensede dietylester av (5-isopropyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta [b "tienyl-2)-malonsyre, og den blir anvendt
direkte ved de etterfølgende operasjoner.
Eksempel 23
cv- metyl- ( 5- etyl- 4 , 5- dihydro- 6H- cyklopenta [ b " tienyl- 2 ) - eddiksyre
(Formel I, R^ = etyl, R2= metyl, R^ = H)
39 g av dietylesteren av (5-etyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta [b ]tienyl-2)-malonsyre, fremstilt som i eksempel 21, blir satt til en løsning av natriumetylat fremstilt fra 3,3 g natrium i 150 cm 3 etanol. Etter avsluttet tilsetning blir blandingen rørt i 30 minutter, 25 cm 3 metyljodid blir så o tilsatt og det hele blir oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i 2 timer. Ytterligere 15 cm metyljodid blir så tilsatt og blandingen blir oppvarmet til til-bakeløpstemperaturen i ytterligere 4 timer. Deretter blir reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum og så hydrolysert ved oppvarming under tilbakeløp x 6 txmer x en løsnxng av 125 cm 3 2,5 N natrxumhydroksydløsning og 60 cm 3 etanol.Reaksjonsblandingen blir så konsentrert i vakuum, hvoretter den blir tatt opp i vann og de nøytrale produkter blir ekstrahert med eter.Moderlutene blir surgjort i kulde med fortynnet saltsyre og den resulterende syre blir ekstrahert med eter. Etter tørking og avdamping av løsnings-midlet, oppnås et residuum på 3p g av a-metyl-(5-etyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta [b ]tienyl-2)-malonsyre. Denne syre blir dekarboksyl-'ert ved oppvarming i vakuum ved 160°C i 2 timer. Det oppnådde
residuum blir omkrystallisert fra petroleter, og dette gir 17 g
a-metyl-(5-etyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta [b ]tienyl-2)-eddiksyre som hvite krystaller, sm.p. 75°C.
Eksempel 24 .
a- metyl-( 5- isopropyl- 4, 5- dihydro- 6H- cyklopenta [ b] tienyl- 2)-eddiksyre
(Formel I, R^= isopropyl, R2= metyl, R^= H)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel . 23, men ved anvendelse av 13,5 g av dietylesteren av (5-isopropyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta [b ]tienyl-2)-malonsyre fremstilt som i eksempel 22, oppnås 10 g a-metyl-(5-isopropyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta [b ]-tiehyl-2)-malonsyre, som etter dekarboksylering og omkrystallisering av produktet fra heptan, gir 6,1 g cv-metyl-(5-isopropyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta[b"tienyl-2)-eddiksyre som hvite krystaller, sm.p. 115-116°C.
Eksempel 25
g- metyl- ( 5- etyl- 4 , 5- dihydro- 6H- cyklopenta [ b ] tienyl- 2 ) - acetonitril
(Formel II, Rj_ = etyl, R2= CH3)
19,1 g (5-etyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta [b "tienyl-2)-acetonitril, fremstilt som i eksempel 15, oppløst x 100 cm 3 benzen, blir satt til en suspensjon av 2,5•g natriumhydrid.i 50 cm<3>benzen. Blandingen blir oppvarmet ved tilbakeløpstemperaturen i 3 timer. Deretter blir temperaturen i reaksjonsblandingen bragt på 50°C, 17,5 cm metyljodid blir tilsatt og blandingen blir så oppvarmet til tilbakeløpstemperaturen i 2 timer og 30 minutter. Reaktantene
blir etterlatt i kontakt med hverandre natten over ved omgivelsestemperatur, ytterligere 10 cm 3 metyljodid blir så tilsatt og blandingen blir oppvarmet i ytterligere 4 timer.Reaksjonsbland-ingen blir så avkjølt og det blir tilsatt vann.Benzen-fasen blir dekantert, vasket med vann og tørket. Etter avdamping av løsnings-midlet blir det oppnådde residuum destillert i vakuum. Dette gir 9,8 g a-metyl-(5-etyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta[b"tienyl-2)-acetonitril som en væske, k.p. 130-150°C/0,5 mm Hg.
Eksempel 26
g- metyl-( 5- isopropyl- 4, 5- dihydro- 6H- cyklopenta [ b" tienyl- 2)-acetonitril
(Formel II, R^= isopropyl, R2= CH3)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 25, men ved anvendelse av 20,5 g (5-isopropyl-4,5-dihydro-6H-cyklopénta[b]-tienyl-2)-acetonitril fremstilt som i eksempel 16, oppnås 11 g Qj-metyl- (5-isopropyl-4, 5-dihydro-6H-cyklopenta [b "tienyl-2 ) - acetonitril som hvite krystaller som smelter under 40°C og som har k.p. på 150-155°C/1 mm Hg.
Eksempel 27
g- metyl-( 5- etyl- 4, 5- dihydro- 6H- cyklopenta[ b" tienyl- 2)- eddiksyre
(Formel I, R^= etyl, R2= CH3, R3 = H)
En løsning av 9,8 g a-metyl-(5-etyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta [b "tienyl-2)-acetonitril, fremstilt som i eksempel 25,
x 100 cm 3 med 80%-ig etanol som xnneholder 9 g kaliumhydroksyd, blir oppvarmet under tilbakeløp i 8 timer. Reaksjonsblandingen blir så avkjølt, og deretter blir den behandlet med is og vann.
De nøytrale produkter blir ekstrahert med eter. Moderlutene blir surgjort i kulde med saltsyre, og den resulterende syre blir så ekstrahert med eter og ekstraktet vasket med vann og tørket.
Etter avdamping av eteren og omkrystallisering av de oppnådde krystaller fra petroleter, oppnås 6 g a-metyl-(5-metyl-4,5-dihydro-6H'icyklopenta [b ]tienyl-2 )-eddiksyre som hvite krystaller, sm.p. 75°C.
Eksempel 28
g- metyl-( 5- isopropyl- 4, 5- dihydro- 6H- cyklopenta [ b" tienyl- 2)-eddiksyre
(Formel I, isopropyl, R2= CH3, R3 = H)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 27, men ved anvendelse av 11 g a-metyl-(5-isopropyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta-[b "tienyl-2)-acetonitril fremstilt som i eksempel 26, oppnås 6,3 g a-metyl-(5-isopropyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta [b ]tienyl-2)-eddiksyre etter omkrystallisering fra heptan som hvite krystaller, sm..p,115-116°c.
Eksempel 2 9
oi- metyl- ( 5- etyl- 4, 5- dihydro- 6H- cyklopenta [ b ] t. ienyl- 2 ) - acetylklorid
(Formel IV, R^ = etyl, R2= metyl)
En løsning av 8 g a-metyl-(5-etyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta [b ]tienyl-2)-eddiksyre, fremstilt som i eksempel 23, og 3,1 cm 3 tionylklorid i 50 cm 3 benzen blir oppvarmet under tilbake-løp i 2 timer. Reaksjonsblandingen blir så konsentrert i vakuum
og det oppnådde urensede syreklorid (8,4 g) blir anvendt direkte i de følgende trinn.
Eksempel 30
Hydroklorid av morfolinoetylesteren av g- metyl-( 5- etyl- 4, 5- dihydro- 6H- cyklopenta [ b] tienyl- 2)- eddiksyre
En løsning av 8,4 g av kloridet av a-metyl-(5-etyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta [b ]tienyl-2)-eddiksyre, fremstilt som i eksempel 29, i 50 cm 3 benzen blir satt dråopevis til en løsning av
3 3
5,1 g /3-morfolino-etanol og 6 cm trietylamin i 50 cm benzen.
Når den eksoterme effekt har gitt seg blir blandingen oppvarmet
til 60°C på et vannbad i 3 timer og blir så avkjølt og hellet inn i 100 cm 3vann.Benzen-sjiktet blir dekantert, vasket omhyggelig med vann, ført gjennom aktivt trekull og så tørket. Etter avdamping av benzenen blir det oppnådde residuum tatt opp i eter og det blir tilsatt en løsning av hydrogenklorid i eter inntil pH er
nøytral. Den oppnådde utfelling blir vasket omhyggelig med eter og omkrystallisert fra isopropanol. Dette gir 10,7 g av hydrokloridet av /3-mor folinoetylesteren av a-metyl-(5-etyl-4 , 5-dihydro-6H-cyklopenta [b ]tienyl-2)-eddiksyre som beige krystaller, sm.p.l51°C.
Eksempel 31
( 5- etyl- 4, 5- dihydro- 6H- cyklopenta [ b" tienyl- 2)- acetylklorid
(Formel IV, Rx = etyl, R2= H)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel. 29, men ved anvendelse av 25 g (5-etyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta [bJtienyl-2)-eddiksyre, oppnås 28 g av det ovenfor angitte syreklorid, og det anvendes i urenset tilstand ved etterfølgende operasjoner.
Eksempel 3 2
Hydroklorid av morfolinoetylesteren av ( 5- etyl- 4, 5- dihydro- 6H-cyklopenta [ b " tienyl- 2 ) - eddiksyre
(Formel I, "^= etyl, R2= H, R^ = CH2CH2N 0)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 30, men ved anvendelse av 12,6 g (5-etyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta [b "tienyl-2)-acetylklorid, oppnås etter omkrystallisering fra isopropanol
9,5 g med hydrokloridet av morfolinoetylesteren av (5-etyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta [b "tienyl-2)-eddiksyre som beige krystaller, sm.p. 155°C.
Eksempel 33
t
Hydroklorid av dimetylaminoetylesteren av ( 5- etyl- 4, 5- dihydro- 6H-
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 30, men ved anvendelse av 12,6 g (5-etyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta [bjtienyl-2)-acetylklorid og 5,4 g dimetylaminoetanol, oppnås 10,8 g av hydrokloridet av dimetylaminoetylesteren av (5-etyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta [b ]tienyl-2)-eddiksyre som beige krystaller, sm.p. 172°C.
Eksempel 34
Hydroklorid av dimetylaminoetylesteren av g- metyl-( 5- etyl- 4, 5-
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 30, men ved anvendelse av 11,6 g a-metyl-( 5-et.yl-4 , 5-dihydro-6H-cyklopenta-[b]tienyl-2)-acetylklorid fremstilt som i eksempel 29 og 4,7 g dimetylaminoetanol, oppnås etter omkrystallisering fra isopropanol 10,4 g av hydrokloridet av dimetylaminoetylesteren av a-metyl-(5-etyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta [b"tienyl-2)-eddiksyre som
hvite krystaller med sm.p. 122-124°C.
Eksempel 3 5
g- metyl-( 5- isopropyl- 4, 5- dihydro- 6H- cyklopenta[ b" tienyl- 2)-acetylklorid
(Formel IV, = isopropyl,R2= metyl)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 29, men ved anvendelse av 20g a-metyl-(5-isopropyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta-[b ]tienyl-2)-eddiksyre fremstilt som i eksempel 28, oppnås 20,9 g av dette syreklorid, og det blir anvendt i urenset tilstand ved de følgende operasjoner.
Eksempel 3 6
Hydroklorid av morfolinoetylesteren av «- metyl-( 5- isopropyl- 4, 5-dihydro- 6H- cyklopenta [ b ] tienyl- 2)- eddiksyre
Ved å følge' fremgangsmåten fra eksempel 30, men ved anvendelse av 9,4 g av a-metyl-(5-isopropyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta [b ]tienyl-2)-acetylklorid fremstilt som i eksempel 35 og 5,3 g med /3-mor f olinoetanol, oppnås etter omkrystallisering fra isopropanol 7 g av hydrokloridet av/3-morfolinoetylesteren av a-metyl-(5-isopropyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta [b ]tienyl-2 )-eddiksyre som hvite krystaller, sm.p. 153-155°C.
Eksempel 3 7
Hydroklorid av dimetylaminoetylesteren av g- metyl-( 5- isopropyl-4, 5- dihydro- 6H- cyklopenta[ b] tienyl- 2)- eddiksyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 30, men ved anvendelse av 9,4 g a-metyl-(5-isopropyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta[b]tienyl-2)-acetylklorid fremstilt som i eksempel 35 og
3,6 g/3-dimetylaminoetanol, oppnås etter omkrystallisering fra isopropanol 7,6 g av hydrokloridet av/3-dimetylaminoetylesteren av a-metyl-(5-isopropyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta [b "tienyl-2)-eddiksyre som hvite krystaller, sm.p. 136-138°C.
Eksempel 38
( 5- isopropyl- 4, 5- dihydro- 6H- cyklopenta [ b ] tienyl- 2)- acetylklorid
(Formel IV, = isopropyl, R^= H)
Ved å følge fremgangsmåten som i eksempel 29, men ved anvendelse av 22,2 g (5-isopropyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta [b ]-tienyl-2)-eddiksyre fremstilt som i eksempel 18, oppnås 23 g av dette syreklorid og det anvendes i urenset tilstand ved de følg-ende operasjoner.
Eksempel 3 9
Hydroklorid av morfolinoetylesteren av ( 5- isopropyl- 4, 5- dihydro-6H- cyklopenta [ b" tienyl- 2)- eddiksyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 30, men ved anvendelse av 10,2 g .(5-isopropyl-4 , 5-dihydro-6H-cyklopenta [b ]-tienyl-2) -acetylklorid fremstilt som i eksempel 38 og 6 g/3-morfo-linoetanol, oppnås etter omkrystallisering fra isopropanol 7,6 g av hydrokloridet av /3-mor folinoetylesteren av (5-isopropyl-4 , 5-dihydro-6H-cyklopenta [b "tienyl-2)-eddiksyre som beige krystaller, sm.p. 179-181°C.
Eksempel 40
Hydroklorid av dimetylaminoetylesteren av ( 5- isopropyl- 4, 5- dihydro-
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 30, men ved anvendelse av 10,2 g (5-isopropyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta [b ]-tienyl-2)-acetylklorid fremstilt som i eksempel 38 og 4,1 g /3-dimetylaminoetanol, oppnås etter omkrystallisering fra isopropanol 6,4 g av hydrokloridet av/3-dimetylaminoetylesteren av (5-isopropyl-4,5-dihydro-6H-cyklopenta [b"tienyl-2)-eddiksyre som beige krystaller, sm.p. 189-192°C.
De farmakologiske egenskaper til cyklopenta [b.Jtiofen-derivatene med formel I er illustrert nedenfor.
I. Anti- inflammatorisk aktivitet
A) Metode
Flokker på 12 SPF hannrotter, OFA-rase, som hver veier 120-130 g, mottar ved oral administrasjon produktet som skal testes 2 timer før og 30 minutter før (1/2 dose hver gang) subkutan plantar injeksjon av 0,05 cm<3>av en 1%-ig løsning av karragenen. Volumet av den bak-labb som har mottatt karr.agenen blir målt med regelmessige intervaller.
II. Analgetisk aktivitet
A) Metode
Flokker på 6 hannmus (SPF-^, OF^-rase) som hver veier 19-20 g, mottar ved oral administrasjon produktet som skal testes. 1 time deretter blir hver mus injisert intraperitohealt med 0,3 cm 3 av en fenylbenzokinon-løsning med en styrke på 0,02%,
og fra.det femte til det tiende minutt etter denne siste be-handling telles antall smerte-reaksjoner (abdominale vridninger).
Tabellen som følger gir den prosentvise inhibering av disse reaksjoner.
Forbindelsene med formel I fremviser anti-inflammatoriske, anti-reumatiske og analgetisk farmakologiske egenskaper. De kan anvendes i terapi i form av piller som hver inneholder 200 mg, suppositorier som hvert inneholder 500 mg, injiserbare løsninger som inneholder 100 mg pr. 2 cm 3 med løsningsmiddel, eller kremer som inneholder 3% med aktiv bestanddel, ved terapien for inflammasjoner av hvilken som helst opprinnelse, spesielt ved reumatiske inflammasjoner og ved forhindring av og terapi for smerte. De mest interessante forbindelser er syrene i eksemplene 23 og 24 og deres estere i eksemplene 30, 34, 36 og 37.
Claims (7)
1.■Fremgangsmåte for fremstilling av cyklopenta [b ]tio-t fenderivater med formelen:
hvorR^ betyr alkyl med 1 til 4 karbonatomer med lineær eller forgrenet kjede, R^ betyr hydrogen eller alkyl med 1 til 4 karbonatomer, og R^ betyr hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller aminoalkyl med formelen:
hvor n er 2 eller 3, ogR^ og R^ betyr, når de tas hver for seg, alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller cykloalkyl, eller når R^ og Rt- tas sammen, danner de sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en heterocyklisk struktur med 5 til 7 ring-ledd, og de ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable uorganiske salter og syreaddisjonssalter av nevnte derivater, karakterisert ved (a) å hydrolysere med alkali eller syre et nitril med formelen:
for å danne et produkt i hvilket er hydrogen, eller (b) å dekarboksylere en malonsyre med formelen:
ved oppvarming til over dens smeltepunkt, for å danne et produkt i hvilketR^ er hydrogen, og eventuelt (c) å forestre et produkt med en. alkanol med formelenR^OH hvor R^ er alkyl med 1 til 4•karbonatomer, for å danne et produkt i hvilketR^ er alkyl med 1 til 4 karbonatomer, og eventuelt (d) å omsette en aminoalkohol med formelen:
med et syreklorid av et produkt i hvilketR^ er hydrogen, for å danne et produkt i hvilketR^ er aminoalkyl, eller kondensere et metallsalt av et produkt i hvilket R^ er hydrogen med et alkylamin med formelen:
hvor X betyr et halogenatom; og om ønskes omdanne en oppnådd syre til et ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabelt uorganisk salt derav eller en oppnådd base til et ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at nevnte malonsyre, i hvilken R^ er et alkylradikal, fremstilles ved å behandle etylesteren av en tilsvarende a-usubstituert syre med formelen:
med etylkarbonat i et basisk medium ved forhøyede temperaturer, • for å danne dietylesteren av den tilsvarende malonsyre med formelen:
behandle denne med natriumetylat for å danne et a-natriumderivat, alkylere natriumderivatet med et alkylhalogenid med formelen XR^ (hvor X er halogen) for å danne et «-substituert etylmalonat med
formelen:
og hydrolysere denne ester for å danne malonsyren.
3.F remgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at hydrolysen utføres med et alkalimetallhydroksyd i et vandig alkoholisk medium ved tilbake-løpstemperatur.
4.F remgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at nevnte syreklorid kondenseres med nevnte aminoalkohol i et aromatisk hydrokarbonløsningsmiddel i nærvær av en base.
5. Fremgangsmåte i henhold til krav 4, karakterisert ved at det som nevnte base anvendes trietylamin.
6.F remgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at nevnte syre dekarboksyleres i vakuum.
7.F remgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at R, er etyl eller isopropyl, R^ er hydrogen eller metyl ogR^ er hydrogen, etyl, morfolino-etyl eller dimetylaminoetyl.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB10049/76A GB1544963A (en) | 1976-03-12 | 1976-03-12 | Cyclopenta(b)thiophene derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO770864L true NO770864L (no) | 1977-09-13 |
Family
ID=9960512
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO770864A NO770864L (no) | 1976-03-12 | 1977-03-11 | Fremgangsm}te for fremstilling av cyklopenta(b)tiofenderivater |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4122091A (no) |
JP (1) | JPS52111561A (no) |
AR (1) | AR212755A1 (no) |
AT (1) | ATA160977A (no) |
AU (1) | AU506384B2 (no) |
BE (1) | BE852375A (no) |
DD (1) | DD129909A5 (no) |
DE (1) | DE2709295A1 (no) |
DK (1) | DK106377A (no) |
ES (1) | ES456639A1 (no) |
FR (1) | FR2346348A1 (no) |
GB (1) | GB1544963A (no) |
NL (1) | NL7702681A (no) |
NO (1) | NO770864L (no) |
PT (1) | PT66276B (no) |
SE (1) | SE7702166L (no) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5740478A (en) * | 1980-08-22 | 1982-03-06 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Rhodanine derivative, its preparation and aldose reductase inhibitor containing rhodanine derivative |
FR2578845B1 (fr) * | 1985-03-12 | 1987-05-22 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide thiophene acetique, leur procede de preparation, les intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
IT1404379B1 (it) * | 2011-02-11 | 2013-11-22 | Lembo | Eterocicli ad attivita' antiipertensiva |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH540247A (de) * | 1967-04-21 | 1973-09-28 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen, Asthylendoppelbindungen enthaltenden Verbindungen |
DK464274A (no) * | 1973-09-11 | 1975-05-12 | Sandoz Ag |
-
1976
- 1976-03-12 GB GB10049/76A patent/GB1544963A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-02-17 FR FR7704599A patent/FR2346348A1/fr active Granted
- 1977-02-28 SE SE7702166A patent/SE7702166L/xx unknown
- 1977-03-03 DE DE19772709295 patent/DE2709295A1/de active Pending
- 1977-03-07 AR AR266767A patent/AR212755A1/es active
- 1977-03-08 ES ES456639A patent/ES456639A1/es not_active Expired
- 1977-03-08 US US05/775,534 patent/US4122091A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-03-08 PT PT66276A patent/PT66276B/pt unknown
- 1977-03-10 AU AU23150/77A patent/AU506384B2/en not_active Expired
- 1977-03-10 JP JP2658877A patent/JPS52111561A/ja active Pending
- 1977-03-10 AT AT160977A patent/ATA160977A/de not_active IP Right Cessation
- 1977-03-11 NO NO770864A patent/NO770864L/no unknown
- 1977-03-11 BE BE2055728A patent/BE852375A/xx unknown
- 1977-03-11 NL NL7702681A patent/NL7702681A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-03-11 DK DK106377A patent/DK106377A/da unknown
- 1977-03-14 DD DD7700197843A patent/DD129909A5/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES456639A1 (es) | 1978-02-01 |
US4122091A (en) | 1978-10-24 |
SE7702166L (sv) | 1977-09-13 |
PT66276B (fr) | 1978-08-08 |
JPS52111561A (en) | 1977-09-19 |
BE852375A (fr) | 1977-07-01 |
DE2709295A1 (de) | 1977-09-15 |
PT66276A (fr) | 1977-04-01 |
ATA160977A (de) | 1980-01-15 |
DK106377A (da) | 1977-09-13 |
FR2346348A1 (fr) | 1977-10-28 |
NL7702681A (nl) | 1977-09-14 |
AR212755A1 (es) | 1978-09-29 |
AU2315077A (en) | 1978-09-14 |
FR2346348B1 (no) | 1978-11-03 |
GB1544963A (en) | 1979-04-25 |
AU506384B2 (en) | 1979-12-20 |
DD129909A5 (de) | 1978-02-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4110337A (en) | Triazolobenzodiazepines | |
NO760993L (no) | ||
NO152048B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 5h-2,3-benzodiazepinderivater | |
NO164476B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme 1,2,3,5-tetrahydroimidazo-(2,1-b)-kinazoliner. | |
NO154346B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive ftalazin-4-yl-eddiksyrederivater. | |
JPH04261174A (ja) | 2−チエニルグリシド酸誘導体およびその製造法 | |
US3484445A (en) | Derivatives of chromone-2-carboxylic acid | |
NO154554B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av armeringsfibre for mineralske byggematerialer. | |
NO874834L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tienopyridinoner. | |
CA1113114A (en) | Cycloalkylidenemethylphenylacetic acid derivatives | |
US3895028A (en) | Alpha-(2-phenylbenzothiazol-5-yl)propionic acid | |
NO153001B (no) | Drivanordning for skip | |
NZ225378A (en) | Tetrazole derivatives and pharmaceutical compositions | |
PL145230B1 (en) | Method of obtaining novel 2-ketoindolo-1-carbonamides | |
US5116854A (en) | Anti-inflammatory 1-heteroaryl-3-acyl-2-oxindoles | |
US2489236A (en) | Synthesis of biotin and related compounds | |
NO761303L (no) | ||
DK156661B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-azaxanton-3-karboxylsyrer | |
SU1039442A3 (ru) | Способ получени производных фенилпиперазина | |
NO770864L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av cyklopenta(b)tiofenderivater | |
NO140821B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrido-pyrimidin-derivater | |
KR860001874B1 (ko) | 2-옥스인돌-1-카복스 아미드의 제조방법 | |
US3414582A (en) | 4-(dialkylaminoethoxyphenyl) pyrazoles | |
NO131930B (no) | ||
GB2047698A (en) | 6-substituted pyranone compounds and their use as pharmaceuticals |