JPH04261174A - ２−チエニルグリシド酸誘導体およびその製造法 - Google Patents

２−チエニルグリシド酸誘導体およびその製造法

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JPH04261174A
JPH04261174A JP3162859A JP16285991A JPH04261174A JP H04261174 A JPH04261174 A JP H04261174A JP 3162859 A JP3162859 A JP 3162859A JP 16285991 A JP16285991 A JP 16285991A JP H04261174 A JPH04261174 A JP H04261174A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は一般に新規２−チエニ
ルグリシド酸誘導体、その製造方法、および合成中間体
としてのその用途に関する。より正確にはこの発明はさ
らに、式（Ｉ）：
【化４】 で示される２−チエニルグリシド酸イソプロピルを対象
とする。
【０００２】この発明の化合物は、中間生成物、特に２
−チエニルアセトアルドキシム製造の中間生成物として
とりわけ有用であることが判明した。２−チエニルアセ
トアルドキシムはそれ自体、多くの生成物の製造の中間
体として広く使用され、特に一般式（Ｉａ）：
【化５】 ［式中、Ｒは水素または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１残基（こ
こで、Ｒ１はメチルのようなＣ１〜Ｃ４アルキル残基を
表わす）、Ｘは水素、または塩素のようなハロゲン原子
を表わす］で示されるチエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘
導体および製薬上許容し得るその塩の最終合成のための
中間体として使用できる。
【０００３】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】その
ようなチエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体は、ラセミ
混合物または分離された鏡像異性体の形の何れかで、特
にフランス特許第２２１５９４８号、同第２５３０２４
７号、および同第２６１２９２９号に報告されている。 これらの化合物は、特にその治療的な適用上、とりわけ
抗血小板凝集作用および抗血栓作用の点で特に優れてい
ることが判明した。式（Ｉａ）で示される最も優れたチ
エノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体としては、５−（２
−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチ
エノ［３，２−ｃ］ピリジン、即ちチクロピジン（ｔｉ
ｃｌｏｐｉｄｉｎｅ：ＩＮＮ（国際一般名））、および
α−（４，５，６，７−テトラヒドロ−５−チエノ［３
，２−ｃ］ピリジル）（２−クロロフェニル）酢酸メチ
ル、より詳細にはその右旋性鏡像異性体の形、即ちクロ
ピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ：ＩＮＮ）を挙げ
ることができる。
【０００４】フランス特許出願公開第２５０８４５６号
には （ａ）パラジウムを触媒とする接触水素化によって１−
ニトロ−２−（２−チエニル）エチレンを２−チエニル
アセトアルドキシムへ変換し、反応混合物から２−チエ
ニルアセトアルドキシムを単離して得、（ｂ）触媒の存
在、即ちラネーニッケルの存在で水素化することにより
、このオキシムを２−（２−チエニル）エチルアミンへ
還元する段階を含む２−（２−チエニル）エチルアミン
の製造方法が報告されている。上記の第２段階はイミン
類の還元に一般に用いられる条件、即ちアンモニア飽和
アルコール性溶媒で行なう条件と類似の条件下に実施し
得るが、第１段階の適用は一層扱い難いものであること
が判明した。実際には１−ニトロ−２−（２−チエニル
）エチレンは、酸性溶媒でも塩基性溶媒でもともに鋭敏
である。この化合物は、塩基性溶媒では２量体または重
合体化合物を生じ、一方、酸性溶媒ではチオフェン核の
開裂によってメルカプタン（触媒毒）を生じ、オキシム
の脱水により、対応するニトリルの生成が観察される。 この特許に報告された適用では、１−ニトロ−２−（２
−チエニル）エチレンの還元は、特に酢酸／エタノール
（７５／２５）溶媒中、金属の形の１％パラジウムの存
在で５％の希釈度で実施され、これによって２−チエニ
ルアセトアルドキシムを収率６０％で油状物質の形で得
られる。
【０００５】また一般にオキシム官能基は、アルデヒド
官能基とヒドロキシルアミンの反応によって得ることが
でき、したがって上記の場合、２−チエニルアセトアル
ドキシムは２−チエニルアセトアルデヒドから得られた
ものと推測することができよう。このアルデヒドを製造
する方法は、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリー（Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．）、１７巻、１１
８３〜１１８６頁（１９５２年）、および同誌、１８巻
、８７８〜８８１頁（１９５３年）に報告されており、
その報告によれば、エチルエーテル中、ナトリウムメチ
ラートの存在で、２−チエニルカルボキシアルデヒドを
クロロ酢酸メチルと反応させ、これによって２−チエニ
ルグリシド酸メチルを６４％の収率で得る。ついでこの
グリシド酸誘導体を、エタノール中で水酸化ナトリウム
で加水分解し、さらに加熱によって脱炭酸して２−チエ
ニルアセトアルデヒドが得られる。最高収率は最初に反
応混合物を酸性化したのちに得られる。この２−チエニ
ルアセトアルデヒド製造方法の通算収率（即ち２−チエ
ニルカルボキシアルデヒドを基準にして１２％）から、
２−チエニルアセトアルドキシムは明らかに２−チエニ
ルアセトアルデヒドから得ることができ、したがってヒ
ドロキシルアミンまたは２−チエニルアセトアルデヒド
を適用するどのような方法を採用しても、その製造の最
高収率は１２％に過ぎないことが推測できる。容易に入
手でき費用のかからない合成中間体を使用して、満足す
べき収量で目的生成物を得る２−チエニルアセトアルド
キシムの工業的な製造方法の探索は、依然として疑いも
なく重要である。
【０００６】
【発明の構成】この発明では、２−チエニルグリシド酸
イソプロピルを使用して、上記の２−チエニルアセトア
ルドキシムを９０％台の収率で、即ち先行技術で得るこ
とができたより遥かに高収率で製造できることが判明し
た。そのうえ２−チエニルグリシド酸イソプロピルは９
５％以上の収率であるから、それ自体著しく有利な方法
で極めて高収率で得られることが分かった。したがって
この発明は、例えば２−チエニルアセトアルドキシムの
製造のため、特に合成中間体として有用な新規工業的生
成物である２−チエニルグリシド酸イソプロピルに関す
るものである。
【０００７】この発明では、アルカリ金属イソプロピラ
ート、好ましくはナトリウムイソプロピラートの存在で
、イソプロパノール中、室温で２−チエニルカルボキシ
アルデヒドをハロ酢酸イソプロピル、例えばクロロ酢酸
イソプロピルと反応することによって、２−チエニルグ
リシド酸イソプロピルを製造する。この発明の好ましい
態様では、２−チエニルカルボキシアルデヒドおよびク
ロロ酢酸イソプロピルの混合物をイソプロパノールおよ
びアルカリ金属イソプロピラート、例えばナトリウムイ
ソプロピラートの混合物ヘ導入することによって２−チ
エニルグリシド酸イソプロピルを得る。
【０００８】前述のように、２−チエニルグリシド酸イ
ソプロピルから２−チエニルアセトアルドキシムへ到達
することができる。したがってこの発明のもう１つの対
象は、（ａ）２−チエニルグリシド酸イソプロピルをア
ルカリ金属水酸化物で加水分解し、これによって対応す
るグリシド酸のアルルカリ金属塩を得、（ｂ）このグリ
シド酸アルカリ金属塩を、調製した溶媒から単離し、ま
たは単離しないでヒドロキシルアミン塩、例えば塩酸塩
または硫酸塩の水溶液で処理し、反応を室温で行ない、
所望の２−チエニルアセトアルドキシムを得る方法を用
いることによる２−チエニルアセトアルドキシムの製造
方法に関する。加水分解は、一般にＣ１〜Ｃ４アルコー
ルのような有機溶媒中、室温〜反応混合物の還流温度、
好ましくは４０〜６０℃の温度で起こる。またアルカリ
金属水酸化物は好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸
化カリウムであり、ヒドロキシルアミン塩は好ましくは
塩酸塩の形である。
【０００９】好ましい１態様では、一時的に生成する２
−チエニルアセトアルデヒドを単離することなく２−チ
エニルアセトアルドキシムを製造する。この発明の特に
有利な変法では、このエステルを製造する実際の溶媒中
で２−チエニルグリシド酸イソプロピルを経由して２−
チエニルアセトアルドキシムの製造を実施する。したが
ってこの発明の変法では、 （ａ）２−チエニルカルボキシアルデヒドを、イソプロ
パノール中、室温で反応して一時的に２−チエニルグリ
シド酸イソプロピルを得、これを単離することなく（ｂ
）得られたエステルを、室温〜混合物の還流温度の間で
アルカリ金属水酸化物で加水分解し、ついで室温でヒド
ロキシルアミン塩の水溶液で処理し、これを脱炭酸反応
したのち、所望のオキシムを得ることからなる段階を用
いる方法によって２−チエニルアセトアルドキシムを製
造する。
【００１０】前述のように、２−チエニルグリシド酸イ
ソプロピルは、式（Ｉａ）で示されるチエノ［３，２−
ｃ］ピリジン誘導体の製造に使用することができる。し
たがってこの発明はまた、式（Ｉａ）のチエノ［３，２
−ｃ］ピリジン誘導体の最終合成中間体、特にチクロピ
ジンおよびクロピドグレルを合成するための中間体とし
て２−チエニルグリシド酸イソプロピルを提供する。例
えば式（Ｉａ）で示されるこれらの化合物は（ａ）この
オキシムを１〜１００気圧（１０５〜１０７　Ｐａ）の
水素圧、２０〜１００℃の温度で、アンモニアのような
塩基性試薬およびラネーニッケル、パラジウム処理した
木炭、または白金黒のような金属触媒の存在で水素化し
て、２−（２−チエニル）エチルアミンを得、（ｂ）こ
のようにして得た化合物をホルムアルデヒドまたはパラ
ホルムアルデヒド（一般に出発化合物１モル当たり１〜
１．５モル）と反応し、７０〜９０℃の温度に加熱する
ことによって反応を実施して２−（２−チエニル）エチ
ルアミンホルムイミンを得、（ｃ）このようにして生成
した化合物を、４０〜６０℃の温度で塩酸のような酸と
反応させて、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３
，２−ｃ］ピリジン塩（例えば塩酸塩）を得、所望によ
りこの塩をアルカリ金属水酸化物のような塩基性試薬で
処理してチエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体を塩基の
形で生成し、（ｄ）４，５，６，７−テトラヒドロチエ
ノ［３，２−ｃ］ピリジンを塩基または塩の形で酸受容
体（例えばアルカリ金属の炭酸塩または重炭酸塩）の存
在で、所望により相間移動条件下に、一般式（ＩＩ）：
【化６】 ［式中、ＲおよびＸは前記と同意義、Ｙは塩素または臭
素のようなハロゲン原子、またはメタンスルホネートの
ようなＣ１〜Ｃ４アルキルスルホネート、またはベンゼ
ンスルホネートまたはｐ−トルエンスルホネートのよう
なＣ６〜Ｃ１０アリールスルホネート基である］で示さ
れる化合物と反応し、好ましくは反応を６０〜９０℃で
行ない、好適な有機酸または無機酸と反応することによ
って製薬上許容し得る塩へ変換することができる所望の
式（Ｉａ）の化合物を得ることからなる一連の段階を含
む方法を用いることによって、それ自体この発明によっ
て２−チエニルグリシド酸イソプロピルから得られる２
−チエニルアセトアルドキシムから製造することができ
る。
【００１１】Ｒが水素以外である場合は、式（Ｉａ）の
化合物は、鏡像異性体の混合物の形で得られる。これら
の鏡像異性体は、例えば光学的に活性な酸との塩の再結
晶、またはクロマトグラフィー的な手法を適用すること
による既知方法によって分離することができる。上記の
（ａ）〜（ｄ）の段階は一般に水溶液、またはＣ１〜Ｃ
４アルコールのような極性有機溶媒中で実施することが
できる。段階（ａ）は好ましくはアンモニア飽和した溶
媒中で実施するが、段階（ｂ）は水で実施でき、即ちホ
ルムアルデヒドの水溶液から出発することができる。段
階（ｄ）については、Ｃ１〜Ｃ４アルコール、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒、テトラヒド
ロフランおよびイソプロピルエーテルのようなエーテル
、または酢酸エチルのようなエステル中で実施すること
ができる。また「相間移動条件」とは２相性溶媒系で相
間移動触媒で起こる反応条件を意味する。炭化水素／水
系またはエーテル／水系は特に２相性溶媒系として挙げ
得る。相間移動触媒としては、例えば第４級アンモニウ
ム塩、ホスホニウム塩、またはクラウンエーテルを使用
し得る。上記の段階（ａ）〜（ｄ）は既知の段階であり
、フランス特許第２２１５９４８号、同第２５０８４５
６号、および日本特許出願第６３−１０１３８５号［ケ
ミカル・アブストラクツ（Ｃｈｅｍ．　Ａｂｓｔｒ．）
、１０９巻、９２９８０ｑ］に報告されている。
【００１２】
【実施例】以下に実施例をあげてこの発明を説明する。 実施例は単に発明を説明するためのものであって、発明
の範囲を限定する目的をもつものではない。 実施例１ ２−チエニルグリシド酸イソプロピルの製造容量２５０
ｍｌの丸底フラスコ中で、イソプロパノール１４０ｍｌ
へナトリウム３．６ｇを添加し、ついで３０分間で徐々
に８０℃に加熱することによってナトリウムイソプロピ
ラート溶液を調製する。ナトリウムが完全に消費される
まで混合物の撹拌を続ける。反応混合物を２０℃に冷却
し、２−チエニルカルボキシアルデヒド１６．８ｇおよ
びクロロ酢酸イソプロピル２２．５５ｇの混合物を１０
分間で導入する。この温度で溶液を２５分間撹拌し、つ
いで５〜１０℃に冷却する。ついでこの反応混合物を氷
５０ｇ、水１５０ｍｌ　および酢酸２ｍｌ　の混合物へ
投入する。最初にジクロロメタン１５０ｍｌ、ついでジ
クロロメタン７５ｍｌで２回抽出する。有機層を合わせ
て硫酸ナトリウムで乾燥する。これを濾過し、溶媒を蒸
発して、オレンジ色の油状物質３０．８５ｇを得る。こ
の物質を減圧下に蒸留し、無色の液体２９．６ｇを得る
。 この方法によって２−チエニルグリシド酸イソプロピル
を得る。 収率９３％。 Ｂ．Ｐ．：１０５℃（０．５ｍｍ　Ｈｇ、即ち６６．５
Ｐａ）。 ｎＤ２０＝１．５１７０ ＩＲスペクトル（フィルム法）：３１００−３０００（
芳香族性−ＣＨ）、１７３５（ＣＯＯ）、１２５０（Ｃ
−Ｏ−Ｃ）ｃｍ−１。 （Ｅ）異性体の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル　（ＣＤＣｌ３
）（３００ＭＨｚ）：δ＝　１．２９（６Ｈ、ｄ、ＣＨ
３）、３．６４（１Ｈ、ｄ、ＣＨ−Ｏ）、４．２８（１
Ｈ、ｄ、ＣＨ−Ｏ）、５．１２［１Ｈ、ｍ、ＣＨ（ＣＨ
３）２］、６．９７（１Ｈ、ｍ、芳香族性ＣＨ）、７．
１７（１Ｈ、ｄ、芳香族性ＣＨ）、７．２７（１Ｈ、ｄ
、芳香族性ＣＨ）ｐｐｍ。 （Ｚ）異性体の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル　（ＣＤＣｌ３
）（３００ＭＨｚ）：δ＝　１．１２（６Ｈ、ｄ、ＣＨ
３）、３．８２（１Ｈ、ｄ、ＣＨ−Ｏ）、４．７８（１
Ｈ、ｄ、ＣＨ−Ｏ）、４．９７［１Ｈ、ｍ、ＣＨ（ＣＨ
３）２］、６．９７（１Ｈ、ｍ、芳香族性ＣＨ）、７．
１７（１Ｈ、ｄ、芳香族性ＣＨ）、７．２７（１Ｈ、ｄ
、芳香族性ＣＨ）ｐｐｍ。
【００１３】実施例２ ２−チエニルアセトアルドキシムの製造２−チエニルグ
リシド酸イソプロピル３０．８５ｇのイソプロパノール
溶液（１４０ｍｌ）を丸底フラスコへ加える。水酸化ナ
トリウム水溶液（３５％（ｗ／ｖ）濃度）２５．７ｇを
５分間で加え、ついでこの溶液を５０℃で２時間撹拌す
る。反応を２５℃に冷却し、水２０ｍｌに溶解したヒド
ロキシルアミン塩酸塩１６．１５ｇを１０分間で注入す
る。引き続き混合物を３０分間撹拌し、ついで水１５０
ｍｌおよびジクロロメタン１５０ｍｌを加える。これを
ジクロロメタン１００ｍｌで２回抽出し、有機層を合わ
せて硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を蒸発す
る。この方法によって結晶性の２−チエニルアセトアル
ドキシム２０．１６ｇを得る。 収率９５％。 Ｍ．Ｐ．：９２℃。 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ法）：３４００−３１００（Ｏ
Ｈ）、３１００−３０００（芳香族性＝ＣＨ）、２８５
５（ＣＨ＝Ｎ）、１６５５（Ｃ＝Ｎ）ｃｍ−１。 １Ｈ−ＮＭＲスペクトル　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　（３０
０ＭＨｚ）：δ＝　３．６８［２Ｈ、ｄ、ＣＨ２　（Ｚ
）］、３．８４［２Ｈ、ｄ、ＣＨ２　（Ｅ）］、６．６
２−６．９１［６Ｈ、ｍ、芳香族性プロトン（Ｚ）＋（
Ｅ）］、７．３７［１Ｈ、ｔ、Ｃ（Ｈ）＝Ｎ］、１０．
７１［Ｈ、ｓ、ＯＨ（Ｚ）］、１１．１［１Ｈ、ｓ、Ｏ
Ｈ（Ｅ）］ｐｐｍ。
【００１４】実施例３ ２−チエニルアセトアルドキシムの製造容量２．５リッ
トルの反応器中で、イソプロパノール１．４リットルへ
ナトリウム３６ｇを加え、３０分間で徐々に８０℃に加
熱することによってナトリウムイソプロピラート溶液を
調製する。ナトリウムが完全に消費されるまで、混合物
の撹拌を続け、ついで２０℃に冷却する。 ついで２−チエニルカルボキシアルデヒド１６８ｇおよ
びクロロ酢酸イソプロピル１２．９ｇの混合物を３０分
間で加える。溶液をこの温度で２５分間撹拌し、水酸化
ナトリウム水溶液（３５％濃度）２５７ｇを３０分間で
加える。混合物を５０℃で２時間撹拌したのち、２５℃
に冷却し、ついで水２００ｍｌに溶解したヒドロキシル
アミン塩酸塩１６１．５ｇを３０分間で導入する。引き
続き混合物を３０分間撹拌し、ついで水１．５リットル
およびジクロロメタン１．５リットルをこれに加える。 反応混合物をジクロロメタン１リットルで２回抽出し、
有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、
溶媒を蒸発して、結晶性の２−チエニルアセトアルドキ
シム１９１ｇを得る。 収率９０％。 Ｍ．Ｐ．：９２℃。 １Ｈ−ＮＭＲスペクトル　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　（３０
０ＭＨｚ）、δ＝　３．６８［２Ｈ、ｄ、ＣＨ２　（Ｚ
）］、３．８４［２Ｈ、ｄ、ＣＨ２　（Ｅ）］、６．６
２−６．９１［３Ｈ、ｍ、芳香族性プロトン］、７．３
７［１Ｈ、ｔ、Ｃ（Ｈ）＝Ｎ］、１０．７１［Ｈ、ｓ、
ＯＨ（Ｚ）］、１１．１［１Ｈ、ｓ、ＯＨ（Ｅ）］ｐｐ
ｍ。
【００１５】以下の実施例は、チクロピジンおよびクロ
ピドグレルの製造を示したものである。 実施例Ａ ５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラ
ヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩の製造（ａ
）２−（２−チエニル）エチルアミン容量３００ｍｌの
オートクレーブを窒素で洗浄したのち排気し、アンモニ
ア（１１．１ｇ）飽和イソプロパノール溶液１００ｍｌ
、　実施例３にしたがって調製した２−チエニルアセト
アルドキシム７．５ｇおよびラネーニッケル触媒０．７
ｇ（湿潤重量１ｇ）を加える。反応器を水素圧２０バー
ル（２×１０６Ｐａ）で加圧下に、反応混合物の撹拌を
続けながら２０分間かけて温度を５０℃に上昇させる。 一定間隔をおいて水素２０バールを充填し、もはや吸収
されなくなるまで消費させる（約６時間）。ついで触媒
を濾去し、イソプロパノールで洗浄し、内部標準法によ
る気相クロマトグラフィーによって出発物質の分析を実
施する。この方法によって２−（２−チエニル）エチル
アミンを得る。収率９１．５％。
【００１６】（ｂ）２−（２−チエニル）エチルアミン
ホルムイミン 温度計、冷却器、機械的撹拌装置、滴下ロートを備えた
容量５００ｍｌの三頚丸底フラスコへ２−（２−チエニ
ル）エチルアミン１８１ｇを加える。濃度３５％のホル
マリン水溶液１３０ｇを１０分間かけて添加する。ホル
マリン添加の直後から反応混合物は乳白色の外観を呈し
始め、温度は絶え間なく上昇して９０℃に達する。３０
分間撹拌したのち、トルエン３００ｍｌおよび塩化ナト
リウム水溶液（濃度１０％）１００ｍｌを加える。層を
分液したのち、水層をトルエン１００ｍｌで２回抽出し
、トルエン層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液１０
０ｍｌで２回洗浄する。トルエンを蒸発し、油状物質１
９８ｇを得る。この物質は０℃で結晶化して、２−（２
−チエニル）エチルアミンホルムイミンが１００％の収
率で得られる。 Ｍ．Ｐ．＝４９℃ １Ｈ−ＮＭＲスペクトル　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　（３０
０ＭＨｚ）：δ＝　２．７−３．０（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２
−ＣＨ２）、３．４６（２Ｈｓ、ｓ、−Ｎ−ＣＨ２−Ｎ
）、６．８−７．２（３Ｈ、ｍ、芳香族性プロトン）ｐ
ｐｍ。
【００１７】（ｃ）４，５，６，７−テトラヒドロチエ
ノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩 ６．４Ｎ塩酸のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液４３
３ｍｌを機械的撹拌装置、冷却器、温度計を備えた丸底
フラスコへ加える。溶液を４０℃に加熱し、反応混合物
の温度を４５〜６０℃に保ちながら、２−（２−チエニ
ル）エチルアミン１９８．７ｇを３０分間かけて添加す
る。反応混合物を６０℃に保って３０分間撹拌を続け、
ついで０℃に冷却する。沈殿を濾去し、トルエン３００
ｍｌで洗浄し、ついで真空下に６０℃で乾燥し、白色の
固体を得る。この方法によって４，５，６，７−テトラ
ヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩２２７ｇを
９３％の収率で得る。 Ｍ．Ｐ．２２６℃。 １Ｈ　ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）　（３００
ＭＨｚ）：δ＝３．０４−３．３５（４Ｈ、ｍ）、４．
１２（２Ｈ、ｓ）、６．９２（１Ｈ、ｄ）、７．４６（
１Ｈ、ｄ）、９．４０（２Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
【００１８】４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３
，２−ｃ］ピリジンは、対応する塩酸塩を水酸化ナトリ
ウム水溶液６０ｍｌで塩基性にし、ついでジクロロメタ
ン７０ｍｌで３回抽出することによって得られる。有機
層を合わせて、水８０ｍｌで洗浄し、ついで濃縮して４
，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリ
ジンを得る。 Ｂ．Ｐ．：７０〜７５℃（０．５ｍｍ　Ｈｇ、即ち６６
．５Ｐａ）。 収率１００％。 １Ｈ　ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）　（３００ＭＨ
ｚ）：δ＝２．１０（１Ｈ、ｓ）、２．７−３．２（４
Ｈ、ｍ）、３．９（２Ｈ、ｓ）、６．７２（１Ｈ、ｄ）
、７．０６（１Ｈ、ｄ）ｐｐｍ。
【００１９】（ｄ）５−（２−クロロベンジル）−４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ン塩酸塩 温度計、冷却器、機械的撹拌装置を備えた容量２５０ｍ
ｌの三頚丸底フラスコに４，５，６，７−テトラヒドロ
チエノ［３，２−ｃ］ピリジン２６．１ｇ、エタノール
８０ｍｌ、および重炭酸ナトリウム１９ｇを加える。つ
いでｏ−クロロベンジルクロリド３０．２ｇを添加し、
混合物を約７５〜８０℃で１時間加熱する。反応混合物
を蒸発して、残留物をイソプロピルエーテル２００ｍｌ
で回収する。ついで得られた５−（２−クロロベンジル
）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ
］ピリジンをエタノール１００ｍｌへ加える。濃塩酸２
０ｍｌをエタノール溶液へ加え、加熱還流したのち、混
合物を冷却して、結晶化した５−（２−クロロベンジル
）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ
］ピリジン塩酸塩４６．６ｇを得る。 Ｍ．Ｐ．：２１０℃。 収率：８３％。 １Ｈ　ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）　（３００ＭＨ
ｚ）　δ＝３．１−４．９（８Ｈ、ｍ）、６．６（２Ｈ
、ｄ）、７．８（４Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【００２０】実施例Ｂ 右旋性α−（４，５，６，７−テトラヒドロ−５−チエ
ノ［３，２−ｃ］ピリジル）（２−クロロフェニル）酢
酸メチル硫酸水素塩の製造 （ａ）１−クロロ（２−クロロフェニル）酢酸メチル純
粋な２−クロロマンデル酸９３．３ｇ（０．５モル）を
５塩化リン２０８ｇ（１モル）と混合し、徐々に加熱す
る。反応は６０℃で始まり、１００℃に上昇する。１２
０〜１３０℃で加熱を２時間続ける。塩化水素ガスの発
生が止まったら、混合物を室温へ戻し、水流ポンプで蒸
留し、ついで残留物をメタノール２００ｍｌで取り出す
。 混合物を２時間還流する。反応混合物を回転式エバポレ
ーターで濃縮し、塩化メチレンおよび水で取り出す。層
を分液し、無水硫酸マグネシウムで一夜乾燥し、塩化メ
チレンを回転式エバポレーターで蒸発させ、粗製エステ
ル１２１ｇを得る。これを０．１５ｍｍ　Ｈｇ（１９．
９５Ｐａ）の減圧で８０〜９０℃で蒸留する。この方法
によって１−クロロ（２−クロロフェニル）酢酸メチル
５４．８ｇを得る。ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフ
ィー）により、純度９０％であることを分析する。 収率４５％。
【００２１】（ｂ）ラセミ体α−（４，５，６，７−テ
トラヒドロ−５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジル）（２
−クロロフェニル）酢酸メチル 炭酸カリウム６ｇ、蒸留した４，５，６，７−テトラヒ
ドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン７ｇ（または炭酸カ
リウム１５ｇおよび再結晶した４，５，６，７−テトラ
ヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩８．８ｇ）
を溶媒８０ｍｌへ加え、ついで１−クロロ（２−クロロ
フェニル）酢酸メチル１２ｇを添加する。表に示した温
度および時間で混合物を撹拌する。溶媒を減圧下に留去
し、残留物へ水５０〜１００ｍｌおよび酢酸エチル１０
０〜１３０ｍｌを注入する。有機層を分液し、水層を酢
酸エチル３０〜５０ｍｌで再処理する。有機層を合わせ
て、水洗し、冷却槽で−１０℃に冷却する。ついで氷２
０ｇおよび濃塩酸１０ｍｌの混合物を混合物へ注入する
。目的生成物が沈殿する。１時間後、結晶を濾取して、
乾燥する。この方法によってラセミ体α−（４，５，６
，７−テトラヒドロ−５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ル）（２−クロロフェニル）酢酸メチルを得る。Ｍ．Ｐ
．：１３０〜１４０℃（酢酸エチル／イソプロパノール
）。以下に示す溶媒、温度、および反応時間によって下
記の収率を得た。 　　　　溶媒　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　温度　　　　　　　　反応時間　　　　　　
　　収率　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　（℃）　　　　　　　　（時間
）　　　　　　　　（％）テトラヒドロフラン　　　　
　　　　　　　　　　６５　　　　　　　　　　２０　
　　　　　　　　　８０酢酸エチル　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　７７　　　　　　　　　　
２０　　　　　　　　　　８１イソプロピルエーテル　
　　　　　　　　　　　６５　　　　　　　　　　２０
　　　　　　　　　　７９Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド　　　　７５　　　　　　　　　　　　３　　　　　
　　　　　６９
【００２２】（ｃ）α−（４，５，６，
７−テトラヒドロ−５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジル
）（２−クロロフェニル）酢酸メチルの１−１０−樟脳
スルホン酸塩ラセミ体α−（４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジル）（２−クロ
ロフェニル）酢酸メチル３２ｇ（０．０９９４モル）を
アセトン１５０ｍｌに溶解する。左旋性１０−樟脳スル
ホン酸・１水和物９．９５ｇ（０．０３９７モル）をこ
れに加える。均質にした混合物を室温で放置する。４８
時間後、少量の結晶が析出する。反応混合物を５０ｍｌ
に濃縮し、室温で２４時間放置する。得られた結晶を濾
取し、アセトンで洗浄し、乾燥する（収率：出発ラセミ
体を基準にして５５％）。このようにして得られた結晶
を最少量の沸騰アセトン（５０ｍｌ）に再溶解し、つい
で冷却して、濾取し、アセトンで洗浄して、乾燥する。 この方法によってα−（４，５，６，７−テトラヒドロ
−５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジル）（２−クロロフ
ェニル）酢酸メチルの１−１０−樟脳スルホン酸塩を得
る。 収率：８８％。 Ｍ．Ｐ．：１６５℃。 ［α］Ｄ２０＝＋２４．７５°（ｃ＝１．６８ｇ／１０
０ｍｌ；メタノール）。
【００２３】（ｄ）右旋性α−（４，５，６，７−テト
ラヒドロ−５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジル）（２−
クロロフェニル）酢酸メチル α−（４，５，６，７−テトラヒドロ−５−チエノ［３
，２−ｃ］ピリジル）（２−クロロフェニル）酢酸メチ
ルの１−１０−樟脳スルホン酸塩２００ｇのジクロロメ
タン懸濁液８００ｍｌへ、重炭酸ナトリウムの水溶液８
００ｍｌを加える。撹拌後、有機層を分取し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して、右旋性α−
（４，５，６，７−テトラヒドロ−５−チエノ［３，２
−ｃ］ピリジル）（２−クロロフェニル）酢酸メチルを
無色の油状物質の形で得る。
【００２４】（ｅ）右旋性α−（４，５，６，７−テト
ラヒドロ−５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジル）（２−
クロロフェニル）酢酸メチルの硫酸水素塩上記のように
して得られた残留物を氷冷したアセトン５００ｍｌに溶
解し、濃硫酸（９３．６４％；ｄ＝１．８３）２０．７
ｍｌをこれに滴下する。析出した沈殿を濾過によって単
離し、アセトン１０００ｍｌで洗浄し、ついで真空炉で
５０℃で乾燥する。この方法によって右旋性α−（４，
５，６，７−テトラヒドロ−５−チエノ［３，２−ｃ］
ピリジル）（２−クロロフェニル）酢酸メチルの硫酸水
素塩１３９ｇを白色結晶の形で得る。 Ｍ．Ｐ．：１８４℃。 ［α］Ｄ２０＝＋５５．１°（ｃ＝１．８９１ｇ／１０
０ｍｌ；メタノール）。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　式（Ｉ）： 【化１】 で示される２−チエニルグリシド酸イソプロピル。
  2. 【請求項２】　　２−チエニルカルボキシアルデヒドを
    アルカリ金属イソプピラートの存在で、ハロゲン化酢酸
    イソプロピルのイソプロパノール溶液と室温で反応させ
    て所望の化合物を得ることからなる２−チエニルグリシ
    ド酸イソプロピルの製造方法。
  3. 【請求項３】　　ハロゲン化酢酸イソプロピルがクロロ
    酢酸イソプロピルであり、アルカリ金属イソプロピラー
    トがナトリウムイソプロピラートである請求項２に記載
    の方法。
  4. 【請求項４】　　（ａ）２−チエニルグリシド酸イソプ
    ロピルを、室温〜反応混合物の還流温度の間でアルカリ
    金属水酸化物で加水分解して対応するグリシド酸のアル
    カリ金属塩を得、（ｂ）このグリシド酸アルカリ金属塩
    を調製媒体から単離し、または単離しないでヒドロキシ
    ルアミン塩の水溶液で処理し、反応を室温で行ない、こ
    れを脱炭酸反応したのち、所望の化合物を得ることから
    なる２−チエニルアセトアルドキシムの製造方法。
  5. 【請求項５】　　（ａ）２−チエニルカルボキシアルデ
    ヒドを、イソプロパノール中、室温で反応して一時的に
    ２−チエニルグリシド酸イソプロピルを得、これを単離
    することなく（ｂ）得られたグリシド酸エステルを、室
    温〜混合物の還流温度の間でアルカリ金属水酸化物で加
    水分解し、ついで室温でヒドロキシルアミン塩の水溶液
    で処理し、これを脱炭酸反応したのち、所望の化合物を
    得ることからなる２−チエニルアセトアルドキシムの製
    造方法。
  6. 【請求項６】　　（ａ）２−チエニルカルボキシアルデ
    ヒドを、イソプロパノール中、室温で反応して一時的に
    ２−チエニルグリシド酸イソプロピルを得、これを単離
    することなく（ｂ）得られたグリシド酸エステルを、室
    温〜混合物の還流温度の間でアルカリ金属水酸化物で加
    水分解し、ついで室温でヒドロキシルアミン塩の水溶液
    で処理し、これを脱炭酸反応したのち、２−チエニルア
    セトアルドキシムを得、（ｃ）このオキシムを１０５〜
    １０７　Ｐａの水素圧、２０〜１００℃の温度で、塩基
    性試薬および金属触媒の存在で水素化して、２−（２−
    チエニル）エチルアミンを得、（ｄ）得られたエチルア
    ミン誘導体をホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデ
    ヒドと反応し、反応を７０〜９０℃の温度に加熱するこ
    とによって実施して、２−（２−チエニル）エチルアミ
    ンホルムイミンを得、（ｅ）このようにして生成した化
    合物を４０〜６０℃の温度で酸と反応させて、４，５，
    ６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩
    を得、所望によりこの塩を塩基性試薬で処理してチエノ
    ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体を塩基の形で得、（ｆ）
    ４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピ
    リジンを塩基または塩の形で酸受容体の存在で、所望に
    より相間移動条件下に、一般式（ＩＩ）：【化２】 ［式中、Ｒは水素または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１残基（こ
    こで、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル残基を表わす）、Ｘは
    水素またはハロゲン原子、Ｙは塩素または臭素のような
    ハロゲン原子、またはＣ１〜Ｃ４アルキルスルホネート
    またはＣ６〜Ｃ１０アリールスルホネート基である］で
    示される化合物と反応し、反応を６０〜９０℃の温度で
    実施して所望のチエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体を
    塩基の形で得て、Ｒが水素以外である場合は、塩基の形
    でその鏡像異性体に分離することができ、必要な場合は
    、このようにして得られた塩基誘導体を好適な有機酸ま
    たは無機酸と反応させることによって製薬上許容し得る
    塩へ変換することができる、一般式（Ｉａ）： 【化３】 （式中、ＲおよびＸは前記と同意義である）で示される
    チエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体または製薬上許容
    し得るその塩の製造方法。
  7. 【請求項７】　　アルカリ金属水酸化物が水酸化ナトリ
    ウムまたは水酸化カリウムであり、ヒドロキシルアミン
    塩が塩酸塩または硫酸塩である、請求項４〜６の何れか
    １項に記載の方法。
  8. 【請求項８】　　Ｘが塩素でＲが水素またはメトキシカ
    ルボニル残基である、請求項６に記載の方法。
  9. 【請求項９】　　５−（２−クロロベンジル）−４，５
    ，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン
    を製造するものである、請求項６に記載の方法。
  10. 【請求項１０】　　α−（４，５，６，７−テトラヒド
    ロ−５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジル）（２−クロロ
    フェニル）酢酸メチルの右旋性鏡像異性体を製造するも
    のである、請求項６に記載の方法。
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