HU213397B - Process for producing thieno[3,2-c]pyridine derivatives - Google Patents
Process for producing thieno[3,2-c]pyridine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU213397B HU213397B HU912250A HU225091A HU213397B HU 213397 B HU213397 B HU 213397B HU 912250 A HU912250 A HU 912250A HU 225091 A HU225091 A HU 225091A HU 213397 B HU213397 B HU 213397B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- resulting
- pyridine
- thieno
- formula
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az (la) általános képletű tíeno[3,2-c]piridin-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. Az (la) általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport, ahol R, jelentése C|-C4 alkilcsoport, így metilcsoport és X jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, így klóratom.
Az ilyen tieno[3,2-c]piridin-származékokat racém elegyeik formájában vagy enantiomeijeik formájában a 2 215 948,2 530 247 és 2 612 929 számú francia szabadalmi leírásokban ismertetik.
Ezek a vegyületek különösen előnyösen alkalmazhatók a gyógyászatban, különösen vérlemezke antiaggregációs és antitrombotikus tulajdonságaik következtében.
Az (la) általános képletű tieno[3,2-c]piridin-származékok közül különösen előnyös az 5-(2-klór-benzil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin, illetve atiklopidin (INN) és a metil-a(4,5,6,7-tetrahidro-5-tieno[3,2-c]piridil)-(2-klór-fenil)-acetát, különösen a balra forgató enantiomerje, azaz a klopidogrel (INN).
A 2-(2-tienil)-etil-amint a 2 508 456 számú francia szabadalmi leírás szerint a következőképpen állítjuk elő:
a) az l-nitro-2-(2-tienil)-etilént 2-tienil-acetaldoximmá alakítjuk katalitikus hidrogénezéssel palládiumon, és így a 2-tienil-acetaldoximot kapjuk, amelyet a reakcióelegyből izolálunk, és
b) a kapott oximot 2-(2-tíenil)-etil-aminná hidrogénezzük katalizátor, így Raney-nikkel jelenlétében.
A második lépést az iminek redukciójára általánosan ismert körülmények között folytathatjuk le, ez azt j elenti, hogy ammóniával telített alkoholos oldószerben dolgozunk, a reakció első lépése sokkal kényesebb. Az 1-nitro-2-(2-tienil)-etilén érzékeny mind savas, mind bázisos közegre.
Bázisos közegben a vegyület dimer vagy polimer termékké alakul, míg savas közegben a tiofén mag kinyílik, és így merkaptánok (katalizátor méreg) keletkeznek, és az oxim dehidratálása során a megfelelő nitril keletkezése figyelhető meg.
Az említett szabadalmi leírásban az l-nitro-2-(2-tienil)-etilén redukálását 75/25 arányú ecetsav/etanol elegyben végzik 1% fém palládium jelenlétében 5%-os hígításban, és így olajos formában 60%-os kitermeléssel nyerik a 2-tienil-acetaldoximot.
Ismert, hogy az oxim funkciós csoportot általában az aldehid funkciós csoportnak hidroxil-aminnal való átalakítása során képezik, és ez a jelen esetben azt jelenti, hogy feltételezhető, hogy a 2-tienil-acetaldoximot elő lehet állítani 2-tienil-acetaldehidből.
Ennek az aldehidnek az előállítását leírták a J. Org, Chem. 77, 1183-1186. o. (1952) és 18, 878-881. o. (1953) irodalmi helyen, amely szerint a 2-tienilkarboxaldehidet metil-klór-acetáttal reagáltatják nátrium-metilát jelenlétében etil-éterben, és így 64%-os kitermeléssel kapják a 2-tienil-glicidátot.
Ezt a glicidil-származékot ezután nátrium-hidroxiddal etanolban elszappanosítják, majd dekarboxilezik melegítéssel, és így állítják elő a 2-tienil-acetaldehidet. A legjobb kitermelést úgy kapják, ha a reakcióelegyet először megsavanyítják.
A 2-tienil-acetaldehid előállítási eljárásának az átlagos kitermelése a 2-tienil-karboxaldehidre számítva 12%, és ezért feltételezhető, hogy az így előállított 2-tienil-acetaldehidből a 2-tienil-acetaldoximot csak maximum 12%-os kitermeléssel lehet előállítani, attól függetlenül, hogy hidroxil-amint vagy 2-tíenil-acetaldehidet használunk.
Ezért fennáll az igény a 2-tienil-acetaldoxim előállítására szolgáló olyan ipari eljárás kidolgozására, amelyben könnyen hozzáférhető és olcsó kiindulási anyagokat használunk, és a végtermék kitermelése kielégítő.
Azt tapasztaltuk, hogy az izopropil-2-tienil-glicidát alkalmazásával a 2-tienil-acetaldoxim 90%-os kitermeléssel előállítható, azaz ez a kitermelés magasabb, mint amit az előző eljárások lehetővé tettek.
Azt tapasztaljuk továbbá, hogy az izopropil-2-tienil- glicidátot sokkal előnyösebben és nagyobb kitermeléssel 95% feletti kitermeléssel állathatjuk elő.
A találmányunk szerint az izopropil-2-tienil-glicidátot úgy állítjuk elő, hogy a 2-tienil-karboxaldehidet izopropil-halogén-acetáttal, például izopropil-klór-acetáttal reagáltatunk izopropanolban szobahőmérsékleten alkálifém-izopropilát, előnyösen nátrium-izopropilát jelenlétében.
A találmányunk egy előnyös foganatosítást módja szerint az izopropil-2-tienil-glicidátot úgy állítjuk elő, hogy 2-tienil-karboxaldehidnek és izopropil-klór-acetátnak az elegyét izopropanolnak és alkálifém-izopropilátnak, például nátrium-izopropilátnak az elegyébe visszük.
Mint már említettük, az izopropil-2-tienil-glicidát könnyen alakítható 2-tienil-acetaldoximmá.
Találmányunk tárgya ennek megfelelően eljárás az (la) általános képletű tieno[3,2-c]piridin-származékoka képletben
R jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport, ahol
R, jelentése C]-C4 alkilcsoport és
X jelentése hidrogénatom vagy halogénatom 2
HU 213 397 Β valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására a 2-tienil-acetaldoximnak bázis és fémkatalizátor jelenlétében végzett hidrogénezésével, a kapott 2-(2-tienil)-etil-aminnak formaldehiddel vagy paraformaldehiddel történő reagáltatásával, a kapott 2-(2-tienil)-etil-amin-formiminnek savval történő reagáltatásával, majd a kapott 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]-piridin-sónak adott esetben bázissal történő kezelésével, az így kapott
4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-származéknak bázisos vagy só alakban savakceptor jelenlétében a (II) általános képletű vegyülettel - a képletben R és X jelentése a megadott és Y jelentése halogénatom, így klórvagy brómatom, vagy C1-C4 alkilszulfonil- vagy C^-C 10 arilszulfonil-csoport - történő reagáltatásával és a kapott, bázisos alakban lévő tieno[3,2-c]piridin-származéknak kívánt esetben megfelelő szerves vagy szervetlen savval gyógyászatilag elfogadható sóvá történő alakításával. Az eljárásra az jellemző, hogy
a) 2-tienil-karboxaldehidet izopropanolban szobahőmérsékleten izopropil-halogén-acetáttal reagáltatunk, és így állítjuk elő izolálás nélkül, átmenetileg az izopropil2-tienil-glicidátot,
b) a kapott glicidátot alkálifém-hidroxiddal elszappanosítjuk szobahőmérséklet és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten, majd a kapott vegyületet szobahőmérsékleten vizes hidroxil-amin-só-oldattal kezeljük, és az így kapott vegyületet dekarboxilezzük.
Az elszappanosítást általában szerves oldószerben, így C1-C4 alkoholban folytatjuk le szobahőmérséklet és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten, előnyösen 40-60 °C hőmérsékleten.
Az alkálifém-hidroxid előnyösen nátrium- vagy kálium-hidroxid, és a hidroxil-amin-só előnyösen hidroklorid.
A találmány egy különösen előnyös kiviteli módja szerint a 2-tienil-acetaldoximot izopropil-2-tienil- glicidátból állítjuk elő az észter előállításánál keletkezett reakcióközegben.
Ha R jelentése hidrogénatomtól eltérő, az (la) általános képletű vegyületet enantiomerek elegyeként kapjuk. Ezeket az enantiomereket ismert módon, például optikailag aktív savakkal képzett sók átkristályosításával vagy kromatográfiás úton választhatjuk szét.
Az oxim átalakítását előnyösen ammóniával telített oldószerben, míg a kapott 2-(2-tienil)-etil-amin továbbreagáltatását vízben folytatjuk le, azaz vizes formaldehid-oldatból indulunk ki.
A (II) általános képletű vegyülettel végbemenő reakciót lefolytathatjuk inért oldószerben, így C1-C4 alkoholban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, éterben, így tetrahidro-furánban vagy izopropil-éterben, vagy észterben, így etil-acetátban.
Az találmány szerinti eljárás ismert lépései például a 2 215 948 és 2 508 456 számú francia szabadalmi leírásból és a 63-101 385 számú japán szabadalmi leírásból (Chem. Abstr. 109, 92980q) ismerhetők meg.
A következő nem korlátozó példákkal találmányunkat szemléltetjük.
1. példa
Izopropil-2-tienil-glicidát előállítása Nátrium-izopropilát-oldatot készítünk 250 ml-es gömblombikban úgy, hogy 3,6 g nátriumot hozzáadunk 140 ml izopropanolhoz, majd a reakcióelegyet 80 °C hőmérsékleten melegítjük 30 percig. A kapott reakcióelegyet addig keverjük, míg a nátrium teljesen eltűnik. Az így kapott reakcióelegyet lehűtjük 20 °C hőmérsékletre, és 10 perc alatt beadagoljuk 16,8 g 2-tienil-karboxaldehidnek és 22,55 g izopropil-klór-acetátnak az elegyét. A reakcióelegyet 25 percig keveqük ezen a hőmérsékleten, majd lehűtjük 5-10 °C hőmérsékletre. Az így kapott reakcióelegyet ezután hozzáadjuk 50 g jégnek, 150 ml víznek és 2 ml ecetsavnak az elegyéhez. A kapott reakcióelegyet először 150 ml, majd 2x75 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószerek lepárlása után 30,85 g narancssárga olajat kapunk, amelyet csökkentett nyomáson desztillálunk, és így
29,6 g színtelen folyadékot kapunk. így a 2-tienilglicidátot kapjuk.
Kitermelés: 93%.
Fp: 105 °C (0,5 Hgmm vagy 66,5 Pa) nd 20= 1,5170
IR spektrum (film): 3100-3300 (aromás -CH); 1735 (COO); 1250 (C-O-C) cm-1 ’H-NMR (CDCI3) (300 MHz): (E enantiomer) δ = 1,29 (6H, d, CH3); 3,64 (IH, d, CH-O); 4,28 (IH, d, CH-O); 5,12 [IH, m, CH(CH3)2]; 6,97 (IH, m, aromás CH); 7,17 (IH, d, aromás CH); 7,27 (IH, d, aromás CH) ppm. 'H-NMR (CDC13) (300 MHz): (Z enantiomer) δ = 1,12 (6H, d, CH3); 3,82 (IH, d, CH-O); 4,78 (IH, d, CH-O); 4,97 [IH, m, CH(CH3)2]; 6,97 (IH, m, aromás CH); 7,17 (IH, d, aromás CH); 7,27 (IH, d, aromás CH) ppm.
2. példa
2- Tienil-acetaldoxim előállítása
30,85 g izopropil-2-tienil-glicidátot 140 ml izopropanolban beviszünk gömlombikba. Ezután beadagolunk 5 perc alatt 25,7 g 35 tömeg/térfogat%-os nátrium-hidroxid-oldatot, és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük 50 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet lehűtjük 25 °C hőmérsékletre, és 10 perc alatt beadagolunk 16,15 g hidroxil-amin-hidrokloridot 20 ml vízben oldva. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd hozzáadjuk 150 ml víznek és 150 ml diklór-metánnak az elegyéhez. A kapott reakcióelegyet 2x100 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük és nátriumszulfát felett szárítjuk. Szűrés után az oldószert lepároljuk. így 20,16 g kristályos 2-tienil-acetaldoximot kapunk.
Kitermelés: 95%
Op.:92°C
IR spektrum (KBr): 3400-3100 (OH); 3100-3000 (aromás=CH); 2855 (CH=N); 1655 (C=N) cm-'.
’H-NMR (DMSO-d6) (300 MHz): δ = 3,68 [2H, d, CH2(Z)]; 3,84 [2H, d, CH2(E)]; 6,62-6,91 [6H, m, aromás protonok (Z) + (E)j; 7,37 [IH, t, C(H) = N]; 10,71 [H, s, OH(Z)]; 11,1 [IH, s, OH (E)] ppm.
HU 213 397 Β
3. példa
2-Tienil-acetaldoxim előállítása
Nátrium-izopropilát-oldatot készítünk úgy, hogy
2,5 literes reaktorban 36 g nátriumot hozzáadunk 1,4 liter izopropanolhoz, és az elegyet 80 °C hőmérsékleten melegítjük 30 percig. A reakcióelegyet addig keverjük, míg a nátrium teljesen eltűnik, majd lehűtjük 20 °C hőmérsékletre.
A kapott reakcióelegybe 30 perc alatt bevisszük 168 g 2-tienil-karboxaldehidnek és 12,9 g izopropil-klór-acetátnak az elegyét. A reakcióelegyet 25 percig keveqük ezen a hőmérsékleten, majd 30 perc alatt hozzáadunk 257 g 35%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A kapott reakcióelegyet 50 °C hőmérsékleten keverjük 2 órán át, lehűtjük 25 °C hőmérsékletre, és 30 perc alatt hozzáadunk 161,5 g hidroxil-amin-hidrokloridot 200 ml vízben oldva. Az így kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd hozzáadjuk 1,5 liter víznek és 1,5 liter diklórmetánnak az elegyéhez. A kapott reakcióelegyet 2x 1 liter diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer lepárlása után 191 g kristályos 2-tienil-acetaldoximot kapunk. Kitermelés: 90%
Op.: 92 °C ’H-NMR (DMSO-d6) (300 MHz): δ = 3,68 ppm [2H, d, CH2(Z)]; 3,84 ppm [2H, d, CH2(E)]; 6,62-6,91 ppm [3H, m, aromás protonok]; 7,37 ppm [1H, t, C(H) = N)]; 10,71 ppm [H, s, OH(Z)]; 11,1 ppm [1H, s, OH(E)].
A következő példákban a tiklopidin és a klopidogrel előállítását mutatjuk be.
A példa
5-(2-Klór-benzil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piri-á in-hidroklorid előállítása
a) 2-(2-Tienil)-etil-amin előállítása
300 ml-es autoklávot nitrogéngázzal átöblitünk, majd evakuáljuk és beviszünk 100 ml ammóniával (11,1 g) telített izopropanol-oldatot, 7,5 g 2-tienil-acetaldoximot (3. példa szerint állítjuk elő) és 0,7 g Raney-nikkel katalizátort (1 g nedvesen).
Az autoklávot 20 bar hidrogén-nyomás (2x 106 Pa) alá helyezzük, és a hőmérsékletet 20 perc alatt 50 °C-ra emeljük, és eközben a reakcióelegyet keveqük. A hidrogéngáz-nyomást a fogyásnak megfelelően meghatározott időközönként 20 bar-ra növeljük, amíg már több nem abszorbeálódik (körülbelül 6 óra).
A katalizátort kiszűrjük, izopropanollal mossuk, és a kiindulási vegyületet belső standardizálással gázkromatográfiásán analizáljuk.
így kapjuk a 2-(2-tienil)-etil-amint.
Kitermelés: 91,5%.
b) 2-(2-Tienil)-etil-amin-formimin előállítása
181 g 2-(2-tienil)-etil-amint 500 ml-es háromnyakú gömblombikba viszünk, amely hőmérővel, hűtővel, mechanikus keverővei és csepegtető tölcsérrel rendelkezik. 10 perc alatt beadagolunk 130 g 35%-os vizes formalin-oldatot. A formaiin adagolását követően a reakcióelegy tej szerűvé válik, és hőmérséklete 90 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd hozzáadunk 300 ml toluolt és 100 ml 10%-os vizes nátrium-klorid-oldatot. A fázisok szétválasztása után a vizes fázist 2 x 100 ml toluollal extraháljuk, a toluolos fázisokat egyesítjük, és 2x100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A toluol lepárlása után 198 g olajat kapunk, amely 0 °C hőmérsékleten kristályosodik, így kapjuk a 2-(2-tienil)-etil-amin-formimint 100%-os kitermeléssel.
Op.: 49 °C.
’H-NMR (DMSO-ds) (300 MHz): δ = 2,7-3,0 (4H, m, CH2-CH2);
I I
3,46 (2H, s, -N-CH2-N); 6,8-7,2 (3H, m, aromás protonok) ppm.
c) 4,5,6,7-Tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-hidroklorid
433 ml 6,4 n sósav-oldatotN,N-dimetil-formamidban gömblombikba viszünk, amely mechanikus keverővei, hűtővel és hőmérővel rendelkezik. A reakcióelegyet 40 °C hőmérsékletre melegítjük, és 30 perc alatt hozzáadunk 198,7 g 2-(2-tienil)-etil-amin-formimint, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 45 és 60 °C között tartjuk.
A kapott reakcióelegyet 30 percig keveqük 60 °C hőmérsékleten, majd lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. A kapott csapadékot kiszűrjük, és 300 ml toluollal mossuk, majd vákuumban 60 °C hőmérsékleten szárítjuk, így fehér szilárd anyagot kapunk.
így kapunk 227 g 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-hidrokloridot 93%-os kitermeléssel.
Op.: 226 °C ’H-NMR (DMSO-dé) (300 MHz): δ 3,04 - 3,35 (4H, m); 4,12 (2H, s); 6,92 (1H, d); 7,46 (1H, d); 9,40 (2H, s) ppm.
A 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridint úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő hidrokloridot 60 ml vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd 3x70 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 80 ml vízzel mossuk, majd bepároljuk, és így kapjuk a
4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridint.
Op.: 70-75 °C (0,5 Hgmm vagy 66,5 Pa)
Kitermelés : 100% ’H-NMR spektrum (CDC13) (300 MHz) δ = 2,10 (1H, s); 2,7-3,2 (4H, m); 3,9 (2H, s); 6,72 (1H, d); 7,06 (1H,
d) ppm.
d) 5-(2-Klör-benzil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno(3,2-c)piridin-hidroklorid előállítása
26,1 g 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c)piridint, 80 ml etanolt és 19 g nátrium-hidrogén-karbonátot 250 ml-es háromnyakú gömblombikba viszünk, amely hőmérővel, hűtővel és mechanikus keverővei rendelkezik. A kapott elegyhez 30,2 g o-klór-benzil-kloridot adunk, majd a reakcióelegyet mintegy 75-80 °C hőmérsékleten melegítjük 1 órán át. Az így kapott reakcióelegyet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot felvesszük 200 ml izopropil-éterben. A kapott 5-(2-klór-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridint ezután 100 ml etanolhoz adjuk. Az etanolos oldathoz 20 ml tömény sósavoldatot adunk, majd az elegyet visszafolyatás közben forraljuk és lehűt4
HU 213 397 Β jük, így 46,6 g 5-(2-klór-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-hidrokloridot kapunk, amely kristályosodik.
Op.:210°C
Kitermelés: 83% ‘H-NMR spektrum (CDC13) (300 MHz) δ = 3,1^1,9 (8H, m); 6,6 (2H, d); 7,8 (4H, m) ppm.
B példa
Balraforgató metil-a-(4,5,6,7-tetrahidro-5-tieno-[3,2-c]piridil)-(2-klór-fenil)-acetát-hidrogén-szulfát előállítása
a) Metil-l-klór-(2-klór-fenil)-acetát előállítása
93,3 g (0,5 mól) tiszta 2-klór-mandulasavat összekeverünk 208 g (1 mól) foszfor-pentakloriddal, és a keveréket melegítjük. A reakció 60 °C hőmérsékleten indul meg, és a hőmérséklet 100 °C-ra emelkedik.
A melegítést 2 órán át folytatjuk 120 és 130 °C közötti hőmérsékleten. Amikor a hidrogén-klorid-gáz fejlődése abbamarad, az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, vízsugárszivattyúval desztilláljuk, majd a visszamaradó anyagot felvesszük 200 ml metanolban.
A kapott reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az így kapott reakcióelegyet rotációs bepárlóberendezésben bepároljuk, és a visszamaradó anyagot felvesszük metilén-klorid és víz elegyében. A fázisok elválasztása és vízmentes magnézium-szulfát felett történő szárítás után a metilén-kloridot kisztrippeljük rotációs bepárló berendezésben, így 121 g nyers észtert kapunk, amelyet 80 és 90 °C közötti hőmérsékleten 0,15 Hgmm (19,95 Pa) nyomáson desztillálunk.
így 54,8 g metil-l-klór-(2-klór-fenil)-acetátot kapunk, amelyet nagynyomású folyadékkromatográfiásán analizálunk, és ennek alapján 90%-os tisztaságú. Kitermelés: 45%.
b) Racém metil-a-(4,5,6,7-tetrahidro-5-tieno[3,2-c]-piridil)-(2-klór-fenil)-acetát előállítása g kálium-karbonátot 7 g desztillált 4,5,6,7-tetrahidrotieno(3,2-c]piridint (vagy 15 g kálium-karbonátot és 8,8 gátkristályosított 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c)piridin-hidrokloridot) 80 ml oldószerbe viszünk, majd hozzáadunk az elegyhez 12 g metil-l-klór-(2-klór-fenil)-acetátot.
A reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartjuk a későbbiekben megadott táblázatnak megfelelően. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a visszamaradó anyaghoz 50-100 ml vizet és 100-130 ml etil-acetátot adunk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 30-50 ml etil-acetáttal kezeljük.
A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk és fürdőn -10 °C hőmérsékletre lehűtjük. A kapott reakcióelegyhez 20 g jégnek és 10 ml tömény sósavoldatnak az elegyét adjuk. A végtermék ekkor kiválik. 1 óra után a terméket kiszűijük és szárítjuk.
így kapjuk a racém metil-a-(4,5,6,7-tetrahidro-5-tieno[3,2-c]piridil)-(2-klór-fenil)-acetátot.
Op.: 130-140 °C (etil-acetát/izopropanol).
Az alkalmazott oldószerektől, hőmérséklettől és reakcióidőtől függően a következő kitermeléseket kapjuk:
| Oldószer | Hőmérséklet (°C) | Reakcióidő (óra) | Kitermelés (%) |
| Tetrahidrofurán | 65 | 20 | 80 |
| Etil-acetát | 77 | 20 | 81 |
| Izopropil-éter N,N-dimetil- | 65 | 20 | 79 |
| Formamid | 75 | 3 | 69 |
c) Metil-a-(4,5,6,7-tetrahidro-5-tieno[3,2-c]piridil)-(2-klór-fenil)-acetát-l-10-kámforszulfonsav-só előállítása g (0,0994 mól) racém metil-a-(4,5,6,7-tetrahidro-5-tieno[3,2-c]piridil)-(2-klór-fenil)-acetátot feloldunk 150 ml acetonban. A kapott oldathoz 9,95 g (0,0397 mól) balraforgató 10-kámforszulfonsav-mono-hidrátot adunk. A kapott homogén elegyet szobahőmérsékleten hagyjuk állni. 48 óra elteltévei néhány kristály jelenik meg. A reakcióelegyet bepároljuk 50 ml térfogatra, és 24 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A kapott kristályokat kiszűrjük, acetonnal mossuk és szárítjuk (kitermelés: 55% a kiindulási racém vegyületre számítva).
A kapott kristályos anyagot feloldjuk minimális térfogatú forró acetonban (50 ml), majd lehűtjük, szüljük, és acetonnal mossuk és szárítjuk.
így kapjuk a metil-a-(4,5,6,7-tetrahidro-5-tieno [3,2-c]piridil)-(2-klór-fenil)-acetát-1-10-kámforszulfonsav-sót. Kitermelés: 88%.
Op.: 165 °C aD 20 = +24,75° (c = 1,68 g/100 ml; metanol)
d) Balraforgató metil-a-(4,5,6,7-tetrahidro-5-tieno [3,2-c]pirjdil)-(2-klór-fenil)-acetát előállítása
800 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot hozzáadunk 200 g metil-a-(4,5,6,7-tetrahidro-5-tieno[3,2-c]piridil)-(2-klór-fenil)-acetát-l-10-kámforszulfonsav-sónak 800 ml diklór-metánban készített szuszpenziójához. Keverés után a szerves fázist elválasztjuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így kapjuk a metil-a-(4,5,6,7-tetrahidro-5-tieno[3,2-c]piridil)(2-klór-fenil)-acetátot 800 ml diklór-metánban. Keverés után a szerves fázist elválasztjuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. így kapjuk a balraforgató metil-a-(4,5,6,7-tetrahidro-5-tieno[3,2-c]piridil)-(2-klór-fenil)-acetát ot színtelen olajként.
e) Balraforgató metil-a-(4,5,6,7-tetrahidro-5-tieno [3,2-c]piridil)-(2-klór-fenil)-acetát-hidrogén-s zulfát előállítása
Az előzőek szerint kapott visszamaradó anyagot feloldjuk 500 ml jéghideg acetonban, és hozzácsepegtetünk 20,7 ml tömény kénsav-oldatot (93,64%-os, d = 1,83).
HU 213 397 Β
A kiváló csapadékot szűréssel izoláljuk, 1000 ml acetonnal mossuk, majd vákuumban 50 °C hőmérsékleten szárítjuk.
így 139 g balraforgató metil-a-(4,5,6,7-tetrahidro-5-tieno[3,2-c]piridil)-(2-klór-fenil)-acetát-hidrogén-szul-fátot kapunk fehér kristályos anyagként.
Op.: 184 °C.
αθ = 55,1° (c = 1,891 g/100 ml; metanol),
Claims (5)
1. Eljárás az (la) általános képletű tieno[3,2-c]piridin-származékok - a képletben
R jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport, ahol
Rí jelentése C1-C4 alkilcsoport és X jelentése hidrogénatom vagy halogénatom valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására a 2-tienil-karboxaldehidből kiindulva kapott 2-tienil-acetaldoximnak bázis és fémkatalizátor jelenlétében végzett hidrogénezésével, a kapott 2-(2-tienil)-etil-aminnak formaldehiddel vagy paraformaldehiddel történő reagáltatásával, a kapott 2-(2-tienil)-etil-amin-formiminnek savval történő reagáltatásával, majd a kapott 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]-piridin-sónak adott esetben bázissal történő kezelésével az így kapott
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkálifém-hidroxid-oldatként nátrium- vagy kálium-hidroxid-oldatot és hidroxil-amin-sóként hidrokloridot vagy szulfátot használunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás X helyén klóratomot és R helyén hidrogénatomot vagy metoxi-karbonilcsoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-(2-klór-benzil)-4,
5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinnek bázisos vagy só alakban savmegkötő szer jelenlétében egy (II) általános képletű vegyülettel - a képletben R és X jelentése a megadott és Y jelentése halogénatom, így klór- vagy brómatom, vagy C1-C4 alkilszulfonil-oxi vagy C^-Ci arilszulfonil-oxi-csoport - történő reagáltatásával és a kapott, bázisos alakban lévő tieno[3,2-c]piridin-származéknak kívánt esetben megfelelő szerves vagy szervetlen savval gyógyászatilag elfogadható sóvá történő alakításával, azzal jellemezve, hogy a 2-tienil-acetaldoximot a következőképpen állítjuk elő:
a) 2-tienil-karboxaldehidet izopropanolban szobahőmérsékleten izopropil-halogén-acetáttal reagáltatunk, és így állítjuk elő izolálás nélkül, átmenetileg az izopropil-2-tienil-glicidátot,
b) a kapott glicidátot alkálifém-hidroxiddal elszappanosítjuk szobahőmérséklet és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten, majd a kapott vegyületet szobahőmérsékleten vizes hidroxil- -amin-só-oldattal kezeljük, és az így kapott vegyületet dekarboxilezzük.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás balraforgató metila-(4,5,6,7-tetrahidro-5-tieno[3,2-c]piridil)-(2-klór-fenil)-acetát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9008482A FR2664276B1 (fr) | 1990-07-04 | 1990-07-04 | Derive thienyl-2 glycidique, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU912250D0 HU912250D0 (en) | 1991-12-30 |
| HUT61754A HUT61754A (en) | 1993-03-01 |
| HU213397B true HU213397B (en) | 1997-06-30 |
Family
ID=9398353
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU912250A HU213397B (en) | 1990-07-04 | 1991-07-03 | Process for producing thieno[3,2-c]pyridine derivatives |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5132435A (hu) |
| EP (1) | EP0465358B1 (hu) |
| JP (1) | JP3055819B2 (hu) |
| AT (1) | ATE133950T1 (hu) |
| CA (1) | CA2046126C (hu) |
| DE (1) | DE69116943T2 (hu) |
| DK (1) | DK0465358T3 (hu) |
| ES (1) | ES2083542T3 (hu) |
| FR (1) | FR2664276B1 (hu) |
| GR (1) | GR3018947T3 (hu) |
| HU (1) | HU213397B (hu) |
| IE (1) | IE73223B1 (hu) |
| PT (1) | PT98181B (hu) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU3464397A (en) * | 1996-07-02 | 1998-01-21 | Sang Sup Jew | Oxirane carboxylic acid derivative and its manufacturing method |
| US6043368A (en) * | 1996-09-04 | 2000-03-28 | Poli Industria Chimica, S.P.A. | Method of making thieno-pyridine derivatives |
| FR2760456B1 (fr) * | 1997-03-05 | 2000-05-12 | Sanofi Sa | Procede de preparation de derives de 2-thienyl-ethylamine |
| FR2769313B1 (fr) * | 1997-10-06 | 2000-04-21 | Sanofi Sa | Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese |
| FR2779726B1 (fr) * | 1998-06-15 | 2001-05-18 | Sanofi Sa | Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel |
| BR0207064A (pt) * | 2001-01-24 | 2004-03-30 | Cadila Healthcare Ltd | Processo para a preparação de um composto |
| US6495691B1 (en) | 2001-07-06 | 2002-12-17 | Brantford Chemicals Inc. | Process for the preparation of tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivatives |
| PL370802A1 (en) * | 2001-12-18 | 2005-05-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate |
| US6767913B2 (en) | 2001-12-18 | 2004-07-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms |
| US7074928B2 (en) | 2002-01-11 | 2006-07-11 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate |
| IL166593A0 (en) | 2002-08-02 | 2006-01-15 | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel | |
| US6800759B2 (en) * | 2002-08-02 | 2004-10-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel |
| WO2004081015A1 (en) * | 2003-03-10 | 2004-09-23 | Hetero Drugs Limited | Amorphous clopidogrel hydrogen sulfate |
| WO2004098593A1 (en) * | 2003-05-05 | 2004-11-18 | Hetero Drugs Limited | Amorphous clopidogrel hydrogen sulfate composition |
| CA2676121A1 (en) | 2003-11-03 | 2005-07-14 | Cadila Healthcare Limited | Processes for preparing different forms of (s)-(+)-clopidogrel bisulfate |
| WO2005104663A2 (en) * | 2004-03-05 | 2005-11-10 | Ipca Laboratories Limited | Industrial process for preparation of clopidogrel hydrogen sulphate |
| US20060154957A1 (en) * | 2004-09-21 | 2006-07-13 | Nina Finkelstein | Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof |
| WO2006091847A2 (en) * | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Clopidogrel base suitable for pharmaceutical formulation and preparation thereof |
| WO2007032023A2 (en) * | 2005-07-12 | 2007-03-22 | Rpg Life Sciences Limited | A process for preparation of methyl-(+)-(s)-alpha-(2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4h)-acetic acid methyl ester or salts thereof having higher chiral purity and products thereof |
| JPWO2007026860A1 (ja) * | 2005-09-02 | 2009-03-12 | 第一ファインケミカル株式会社 | 光学活性α−ヒドロキシカルボン酸の製造方法 |
| CN102014899A (zh) * | 2006-04-27 | 2011-04-13 | 因-斯韦特实验室有限公司 | 硫酸氢氯吡格雷多晶型物的制备方法 |
| DE602007012121D1 (de) | 2006-09-04 | 2011-03-03 | Ranbaxy Lab Ltd | Verbessertes verfahren zur herstellung von clopidogrel und pharmazeutisch unbedenklichen salzen davon |
| KR100978498B1 (ko) * | 2006-10-17 | 2010-08-30 | 최중헌 | 클로피도그렐 황산수소염의 제조방법 |
| KR101365689B1 (ko) * | 2006-10-27 | 2014-02-24 | (주)유케이케미팜 | (ｒ)-2-히드록시-2-(클로로페닐)초산 메틸 에스테르황산염의 제조방법 |
| EP1980563A1 (en) | 2007-04-09 | 2008-10-15 | BATTULA, Srinivasa Reddy | Procedure for the preparation of methyl (+)-(S)-Alpha-(O-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno-[3,2-C]pyridine-5(4H) acetate |
| KR20090086903A (ko) * | 2007-04-18 | 2009-08-14 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 개선된 클로피도그렐의 제조 방법 |
| US20110190502A1 (en) * | 2008-10-24 | 2011-08-04 | Sandoz Ag | Process for the preparation of s-clopidogrel |
| CN101585842B (zh) * | 2009-07-13 | 2011-07-20 | 北京赛科药业有限责任公司 | 氯吡格雷中杂质b的研究及控制方法 |
| CN101987854A (zh) * | 2009-08-04 | 2011-03-23 | 北京万全阳光医学技术有限公司 | 一种氯吡格雷及其盐的制备方法 |
| WO2012123958A1 (en) | 2011-02-14 | 2012-09-20 | Cadila Healthcare Limited | Highly pure salts of clopidogrel free of genotoxic impurities |
| CN102250114B (zh) * | 2011-04-27 | 2014-02-26 | 青岛黄海制药有限责任公司 | 一种氯吡格雷及其硫酸盐的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6047274B2 (ja) * | 1976-07-07 | 1985-10-21 | 株式会社三和化学研究所 | 新規のチエノ〔３，２−ｆ〕モルファン誘導体及びその塩並びにこれ等の製法 |
| FR2508456A1 (fr) * | 1981-06-30 | 1982-12-31 | Sanofi Sa | Procede de preparation de (thienyl-2)-2 ethylamines et (thienyl-3)-2 ethylamines |
| JPS62103087A (ja) * | 1985-10-28 | 1987-05-13 | Toyo Pharma- Kk | ５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン又はその塩の製造方法 |
-
1990
- 1990-07-04 FR FR9008482A patent/FR2664276B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-07-02 PT PT98181A patent/PT98181B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-07-02 US US07/724,988 patent/US5132435A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-03 IE IE232891A patent/IE73223B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-03 DK DK91401833.8T patent/DK0465358T3/da active
- 1991-07-03 CA CA002046126A patent/CA2046126C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-03 ES ES91401833T patent/ES2083542T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-03 JP JP3162859A patent/JP3055819B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-03 EP EP91401833A patent/EP0465358B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-03 DE DE69116943T patent/DE69116943T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-03 HU HU912250A patent/HU213397B/hu unknown
- 1991-07-03 AT AT91401833T patent/ATE133950T1/de not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-02-14 GR GR960400346T patent/GR3018947T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2664276A1 (fr) | 1992-01-10 |
| HUT61754A (en) | 1993-03-01 |
| GR3018947T3 (en) | 1996-05-31 |
| US5132435A (en) | 1992-07-21 |
| JPH04261174A (ja) | 1992-09-17 |
| DK0465358T3 (da) | 1996-05-28 |
| IE912328A1 (en) | 1992-01-15 |
| PT98181A (pt) | 1993-08-31 |
| CA2046126A1 (en) | 1992-01-05 |
| PT98181B (pt) | 1998-12-31 |
| HU912250D0 (en) | 1991-12-30 |
| ATE133950T1 (de) | 1996-02-15 |
| FR2664276B1 (fr) | 1992-10-23 |
| DE69116943D1 (de) | 1996-03-21 |
| ES2083542T3 (es) | 1996-04-16 |
| DE69116943T2 (de) | 1996-09-19 |
| JP3055819B2 (ja) | 2000-06-26 |
| CA2046126C (en) | 2001-11-20 |
| EP0465358A1 (fr) | 1992-01-08 |
| EP0465358B1 (fr) | 1996-02-07 |
| IE73223B1 (en) | 1997-05-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU213397B (en) | Process for producing thieno[3,2-c]pyridine derivatives | |
| FI66368C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6,1-dihydro-11-oxodibens(b e)oxepin-2-aettiksyraderivat | |
| FR2670491A1 (fr) | Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
| JPH0730031B2 (ja) | ２―ピラゾリン―５―オン類の製造法 | |
| SU1106444A3 (ru) | Способ получени замещенных дибензооксепинов или их солей или оптических изомеров | |
| US4833273A (en) | Process for the resolution of 1-aminoindanes | |
| EP0002978B1 (fr) | Dérivés de thiazolidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2884251A1 (fr) | Derives de piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2650591A1 (fr) | Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| DK3250556T3 (en) | PROCEDURES FOR THE PREPARATION OF COMPOUNDS, SUCH AS 3-ARYL BUTANALS THAT CAN BE USED FOR THE SYNTHESIS OF MEDETOMIDINE | |
| CN114315609A (zh) | 一种制备顺式2-氨基环己醇的工艺方法 | |
| US9611217B2 (en) | Synthetic processes of carprofen | |
| US6441173B1 (en) | Process for preparing indane carboxylate and cyclopentano [6] pyridine derivatives | |
| CA1209142A (fr) | Procede d'obtention de nouvelles cyanoguanidines et des compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| US6479659B2 (en) | Process of making 3-phenyl-1-methylenedioxyphenyl-indane-2-carboxylic acid derivatives | |
| US3992445A (en) | 5-Formamidomethyl-5H-dibenzo[a,d]cycloheptene derivatives | |
| DK156391B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater | |
| CA2584349A1 (en) | Process for the preparation of 2-methylspiro(1,3-oxathiolane-5,3') quiniclidine | |
| HU204023B (en) | Process for producing alpha-hydroxybenzyl benzaldehyde derivatves | |
| JP2762555B2 (ja) | １，４，５，６―テトラヒドロピリダジンの合成方法 | |
| FR2750425A1 (fr) | Preparation de derives de 3-amino-isoxazole et nouveaux 3-amino-isoxazoles intermediaires | |
| JPS6123794B2 (hu) | ||
| BE855657A (fr) | 2-vinyl-chromores substituees et procede pour les preparer | |
| PL198843B1 (pl) | Sposób wytwarzania N-nonylokarbazolu | |
| BE823875A (fr) | Derives de 5:6-benzo-gamma-pyrone et procede pour leur preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: SANOFI-SYNTHELABO S.A., FR |