CN101987854A - 一种氯吡格雷及其盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式I化合物氯吡格雷及其盐的制备方法，包括(R)-邻氯扁桃酸甲酯首先与氯化亚砜反应，得到α-氯-(2-氯苯基)乙酸甲酯，然后与4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2c]六氢吡啶盐酸盐在溶剂中碱性催化作用下缩合生成氯吡格雷。氯吡格雷及其盐可作为血小板聚集抑制剂类药物的用途。
Description
技术领域
本发明涉及氯吡格雷及其盐的制备新方法：即(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯及其盐的制备方法，及其可作为血小板聚集抑制剂类药物的用途。
背景技术
缺血性心脏病和脑血管疾病已成为人类主要的致死原因。在我国，尤其是脑血管疾病，患病率高达每年10万人中有490人。研究表明，动脉硬化是此类疾病的基础病因，而血小板抑制剂能有效地对抗动脉粥样硬化血栓栓塞性疾病。
虽然阿司匹林(Aspirin)和噻氯匹定(Ticlopidine)在抑制血栓形成方面均有效，但二者都有潜在的不良反应，氯吡格雷是一种新型的噻吩并吡啶类衍生物；它通过选择性地与血小板表面腺苷酸环化酶偶联的ADP受体结合而不可逆地抑制血小板的聚集，可减少血管中血栓形成，与同属化合物噻氯匹定比，其作用强度和耐受性高而副作用较少，临床用于预防心肌梗塞、中风或有外周动脉疾病史患者的动脉粥样硬化；全球范围内大量的临床研究证实了氯吡格雷的疗效及安全性。
随着中国对药品安全性的日益重视，氯吡格雷在国内取代噻氯匹定已成为必然趋势。因此开发氯吡格雷将会带来较好的经济效益和社会效益。本课题以此为背景，选择合适的方法合成氯吡格雷。
氯吡格雷是分子式为(I)的化合物，关于氯吡格雷的合成方法目前有利用手性邻氯苯苷氨酸为原料合成的美国专利US5204469，合成氯吡格雷消旋体然后进行拆分的美国专利US48747265，也有用(R)-α-对甲苯磺酰氧基-(2-氯苯基)乙酸与4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2c]六氢吡啶缩合合成氯吡格雷的报道。但上述方法，反应复杂，得到氯吡格雷的收率及光学纯度都不高。
发明内容
本发明的目的是提供一种路线简单、收率良好、具有较高光学纯度、成本较低的氯吡格雷及其盐的制备方法。
如前所述，公开报道的氯吡格雷制备方法主要见于专利US5204469和US48747265中报道的方法，合成的工艺比较成熟，但收率不理想，这些工艺均放在最后进行手性拆分，目标产率仅为一半，增大了劳动量，同时成本也加大了一倍。
本发明在大量的实验基础上提供了一种改进后的实验路线，以(R)-邻氯扁桃酸为起始原料，第一步甲酰化和第二步酰化都是比较成熟的反应，操作简便且收率较高，第三步与4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2c]六氢吡啶对接。其难度只在于：如何保证在各步反应中产物不消旋化。总的来说，该路线与其他路线相比具有明显的优势。
本发明的方法包括以下步骤：(a)以(R)-邻氯扁桃酸和甲醇为起始原料，浓硫酸做为催化剂，经甲酯化反应得到光学纯度≥98％α-氯-(2-氯苯基)乙酸甲酯；(b)使上述α-氯-(2-氯苯基)乙酸甲酯与氯化亚砜反应生成α-氯-(2-氯苯基)乙酸甲酯，其光学纯度≥98％；(c)使上述α-氯-(2-氯苯基)乙酸甲酯与4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2c]六氢吡啶在溶剂中在碱的作用下缩合生成氯吡格雷。(d)使上述氯吡格雷与酸反应得到氯吡格雷盐。本发明的合成路线如下所示：
具体实施方式
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例1(R)-邻氯扁桃酸甲酯的合成
向250ml三口烧瓶中加入(R)-邻氯扁桃酸15g，甲醇46.08g，浓硫酸0.8g，回流反应3小时。反应完毕后，自然冷却至室温，反应体系用10％K2CO3溶液中和至中性，减压蒸干溶剂，加入100ml二氯甲烷，用100ml×3饱和NaHCO3溶液洗涤，合并有机相，减压蒸干溶剂，得到较为纯净的(R)-邻氯扁桃酸甲酯15.9g，收率99％，光学纯度为99.8％。
实施例2α-氯-(2-氯苯基)乙酸甲酯的合成
向250ml三口烧瓶中加入(R)-邻氯扁桃酸甲酯20g，氯化亚砜17.8g，常温搅拌16小时后，加热回流反应2小时。反应完毕后，将反应液倒入100ml冰水中，搅拌至无气体产生，用100ml×2二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用饱和NaHCO3溶液和水分别洗一次，减压蒸干溶剂，得到淡黄色油状液体为21.1g，收率97％，光学纯度99.6％。
实施例3 氯吡格雷的合成
向2L三口烧瓶中加入α-氯-(2-氯苯基)乙酸甲酯219.06g、4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2c]六氢吡啶盐酸盐210.8g、K2CO3276.4g、DMF1.3L，加热至90℃，保温反应4小时。反应完毕后，滤除固体，滤液中加入6L二氯甲烷，用6L×3水洗涤，旋干有机相，得到氯吡格雷游离碱310g，产率92.3％，光学纯度99.4％ee。
实施例4 氯吡格雷硫酸氢盐的合成
向10L三口烧瓶中加入CHE-4 877g，乙酸乙酯10.5kg(8.7L)，搅拌至全溶。冰盐浴下滴加浓硫酸255g，滴加完毕(控温15～20℃)升温到28～30℃，搅拌10小时，析出大量白色固体。抽滤，滤饼少量乙酸乙酯淋洗，35℃真空干燥8小时至恒重，得890g白色固体。收率：94％。
Claims (5)
1.本发明涉及式I化合物氯吡格雷其盐的制备方法，其特征为：
(a)(R)-邻氯扁桃酸甲酯首先与氯化亚砜反应，得到α-氯-(2-氯苯基)乙酸甲酯；
(b)α-氯-(2-氯苯基)乙酸甲酯与4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2c]六氢吡啶盐酸盐在溶剂中碱性催化作用下缩合生成氯吡格雷。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(a)得到的α-氯-(2-氯苯基)乙酸甲酯光学纯度≥98％。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(b)得到的氯吡格雷光学纯度≥98％。
4.根据权利要有1所述的制备方法，其特征在于所述溶剂选自丙酮、DMF中的一种或两者的混合物。
5.根据权利要有1所述的制备方法，其特征在于所述碱性催化剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠的一种或几种的混合物。
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| CN102250114A (zh) * | 2011-04-27 | 2011-11-23 | 青岛黄海制药有限责任公司 | 一种氯吡格雷及其硫酸盐的制备方法 |
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| CN101434540A (zh) * | 2008-12-23 | 2009-05-20 | 重庆莱美药业股份有限公司 | α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的合成方法 |
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2009
- 2009-08-04 CN CN2009100891221A patent/CN101987854A/zh active Pending
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