CN105153030B

CN105153030B - 全氟基团取代的异喹啉‑1,3(2h,4h)‑二酮及其制法和用途

Info

Publication number: CN105153030B
Application number: CN201510659819.3A
Authority: CN
Inventors: 唐石; 邓佑林; 李捷; 王文新; 张倩
Original assignee: Jishou University
Current assignee: Jishou University
Priority date: 2015-10-14
Filing date: 2015-10-14
Publication date: 2018-02-06
Anticipated expiration: 2035-10-14
Also published as: CN105153030A

Abstract

本发明公开了一种全氟基团取代的异喹啉‑1,3(2H,4H)‑二酮及其制法和用途。该化合物具有如式（I）所示结构，制备方法是以N‑烷基‑N‑二甲基丙烯苯甲酰胺为底物，以fac‑Ir(ppy)₃或Ru(bpy)₃Cl₂作为光催化剂，以DMF作为溶剂，反应在N₂保护的环境下进行，在5W的蓝色LEDs灯照射下反应12‑48小时，反应温度为室温，在通过串联的自由基加成/C‑H环化过程合成得到。该化合物可以作为抗菌或抗癌药物的原料，且反应操作简单，反应体系温和，条件简单，成本低，得率高，具有极大的推广应用价值。

Description

全氟基团取代的异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮及其制法和用途

技术领域

本发明涉及一类全氟基团取代的异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮及其制法和用途。

背景技术

在众多杂环化合物中，异喹啉酮及其衍生物由于其显著的药理和生物活性受到人们的广泛关注。它们广泛存在于许多天然产物中，是多种植物的有效成分和标志性成分,如在中药相思子中提取分离出有效成分异喹啉酮,在中药板蓝根中分离提取出有效成分3-[2´-(5´-羟甲基)呋喃基]-1(2H)-异喹啉酮-7-O-β-D-葡萄苷,在中药蝙蝠葛中分离提取出5个异喹啉酮化合物,分别为northalifoline, thalifoline, corydaldine, N-methylcorydaldine, doryphornine, 以及在中药黄连中提取分离出有效成分异喹啉酮等。研究表明在异喹啉-1,3二酮的4-位引入全氟烷基、烷基，芳基等基团对某些激酶的表达有一定的抑制作用,从而显示了某些生理活性，如镇痛，舒张血管，抗肿瘤等。因此发展全氟基团取代的异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮化合物合成方法具有重要实践和理论价值。

迄今为止，2-位全氟基团取代的异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮合成方法尚未见报道，我们发现全氟烷基碘化物或溴化物如在光照射下将R_f源首次在温和的条件下有效的将全氟烷基进攻异喹啉-1,3-二酮。很多全氟烷卤化物在此反应条件下表现出优异的相容性，从而实现了在许多异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮上接上了全氟基团。丰富了异喹啉酮系列化合物，为进一步研究异喹啉酮提供了理论基础，并为实现其工业化提供理论依据，这无论在理论上还是在实践上都具有重要的意义。

从以上分析可得，采用简单易得原料，并利用廉价的光催化体系，通过串联自由基反应在温和的条件下合成这类全氟基团取代的异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮（特别含一个异季基碳中心的全氟基团取代的异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮）具有重要的实践价值。

发明内容

本发明就是克服现有技术的不足，提供一种具有重要生物活性的全新的全氟基团取代的异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮及其制备方法。

为了实现本发明目的，本发明提供了一组全氟基团取代的异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮，其结构式如下所示：

其中，R¹ 可为H, 4-Cl, 4-F, 4-Me, 2-Me, 4-OMe, 3-Cl, 4-CF₃等中任意一种，R²可为n-Bu, i-Pr等中任意一种, R_f可为 -C₃F₇, -C₄F₉, -C₆F₁₃, -C₈F₁₇, -C₁₀F₂₁, -CF₂CO₂Et等中任意一种。

上述全氟基团取代的异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮的制备方案如下：

以N-烷基-N-二甲基丙烯苯甲酰胺为底物，以fac-Ir(ppy)₃作为光催化剂，以DMF(N,N-dimethyl formamide)作为溶剂，反应在N₂保护的环境下进行，在5W的蓝色LEDs灯照射下反应12-48小时，在通过串联的自由基加成/C-H环化过程合成得到产物A, 其反应式如下：

其中，R¹ 可为H, 4-Cl, 4-F, 4-Me, 2-Me, 4-OMe, 3-Cl, 4-CF₃等中任意一种，R²可为n-Bu, i-Pr等中任意一种，R_f可为 -C₃F₇, -C₄F₉, -C₆F₁₃, -C₈F₁₇, -C₁₀F₂₁, -CF₂CO₂Et等中任意一种。

上述反应中的引发剂可以是：fac-Ir(ppy)₃和Ru(bpy)₃Cl₂两者之一，在5W的蓝色LEDs灯照射环境下，以DMF (N,N-dimethyl formamide)作为溶剂，在N₂保护的环境下进行，反应温度为室温，反应结束后加入乙酸乙酯，然后用饱和食盐水洗，水相再用乙酸乙酯萃取，收集有机层，经干燥，浓缩，柱层析（或薄层色谱）得到反应产物。

本发明得到的全氟基团取代的异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮对多种细菌都具有较好的抑制和杀灭活性，对多种癌细胞也具有一定的抑制活性，为抗菌和抗癌药物的开发和应用提供了新的选择，且制备方法具有反应操作简单，反应体系温和，条件简单，成本低，得率高，可以制备多种全氟基团取代的异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮衍生物，具有极大的推广应用价值。

具体实施方式

下面将结合具体实例对本发明作进一步的说明

原料B的制备，原料B既可以直接购买，也可以N-丁基-N-二甲基丙烯苯甲酰胺为原料直接制备。

在100 mL圆底烧瓶中加入苯甲酰氯（10 mmol）和干燥二氯甲烷10 mL，然后将此混合物在冰浴条件下加入溶于少量干燥二氯甲烷的三乙胺（18 mmol，1.8 eq）和同样溶于少量干燥的二氯甲烷的一正丁胺（10 mmol，1 eq）搅拌5 min,撤去冰浴然后在室温下反应4-10 h。混合物经饱和食盐水洗，过滤，蒸馏除去滤液后得粗产物。以乙酸乙酯和石油醚（v: v = 1:10）为洗脱液，利用柱层析法分离得中间产物B。然后在另一个100 mL圆底烧瓶中加入α-甲基丙烯酸（10 mmol）和干燥二氯甲烷10 mL，然后慢慢加入溶于5-10 mL干燥二氯甲烷当量草酰氯（12.5 mmol，1.25 eq），加入3-5滴DMF(N,N-dimethyl formamide)，然后在敞开体系常温反应1-2 h。反应完之后将中间产物B和溶于少量干燥二氯甲烷的三乙胺（18mmol，1.8 eq）在冰浴条件下依次加入到以上的圆底烧瓶中，反应4-10 h，反应结束后，加入乙酸乙酯，然后利用食盐水洗，水相再用乙酸乙酯萃取。收集有机相，干燥，浓缩，利用柱层析法分离得产物N-丁基-N-二甲基丙烯苯甲酰胺，淡黄色液体，产率 78%。

其中产物的结构是根据产物的核磁(¹H NMR, ¹³C NMR, ¹⁹FNMR), HRMS等与已知光谱数据相比较来确定的。

结构表征：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.70 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H),5.79 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.12(m,2H), 1.98 (s, 3H), 1.56 (s, 2H), 1.31 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.3Hz, 3H), ¹³CNMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 172.4, 164.5, 141.4, 134.2, 131.3, 128.8, 127.5 ,118.1，41.8, 29.5, 19.8, 19.5, 13.8;; HRMS m/z (EI) calcd forC₁₅H₁₉NO₂ [M]⁺245.1463, found: 245.1360.

按照上述实施例中的制备方法，同样还可以制备以下N-丁基-4-氯-N-二甲基丙烯苯甲酰胺类衍生物，上述反应的反应通式如下：

反应通式中R¹,R² 可以是如下各组所示：

1: R¹ = H, R² = n-Bu,

2: R¹ = H, R² = i-Pr

3: R¹ = 4-Cl, R² = n-Bu

4: R¹ = 4-Cl, R² = i-Pr

5: R¹ = 4-F, R² = n-Bu

6: R¹ = 4-F, R² = i-Pr

7: R¹ = 4-Me, R² = n-Bu

8: R¹ = 4-Me, R² = i-Pr

9: R¹ = 2-Me, R² = n-Bu

10: R¹ = 2-Me, R² = i-Pr

11: R¹ = 4-OMe, R² = n-Bu

12: R¹ = 4-OMe, R² = i-Pr

13: R¹ = 3-Cl, R² = n-Bu

14: R¹ = 3-Cl, R² = i-Pr

15: R¹ = 4-CF₃, R² = n-Bu

16: R¹ = 4-CF₃, R² = i-Pr

目标产物A制备，以2-丁基-4,6-二甲基-4-(2,2,3,3,4,4,5,5,5-九氟戊基)-异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮的制备为例

在反应管中依次加入N-丁基-N-二甲基丙烯苯甲酰胺(0.3 mmol)，fac-Ir(ppy)₃(0.003 mmol, 1.0 mol%）, K₃PO₄(0.6 mmol)，在DMF (2.0 mL)作为溶剂的混合物中加入全氟碘代丁烷 (0.6 mmol)，在5W的蓝色LEDs灯照射的条件下反应，反应结束后(通常12-48h)后，加入乙酸乙酯，然后利用食盐水洗，水相再用乙酸乙酯萃取。收集有机相，干燥，浓缩，利用柱层析法分离得产物2-丁基-4,6-二甲基-4-(2,2,3,3,4,4,5,5,5-九氟戊基)-异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮，淡黄色液体，产率80%。

结构表征：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.05 – 3.91 (m, 2H), 3.39 (dd, J = 33.7, 15.1Hz, 1H), 2.80 – 2.65 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.55 (dd, J = 15.3,7.6 Hz, 2H), 1.35 (dq, J = 14.8, 7.4 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H);¹³CNMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 174.4, 163.5, 144.5, 140.7, 129.3, 129.1, 126.0,121.7, 118.5 – 105.8 (m), 43.3, 40.5 (t, J = 10.1 Hz), 32.1, 30.9, 29.6,21.8, 20.2, 13.7;¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ: -81.2 (t, J = 9.8 Hz, 3F), -108.0 (d, J _F-F = 273.4 Hz, 1F), -112.8 (d, J _F-F = 274.1 Hz, 1F), -124.9 (br,2F), -125.1~ -126.9 (m,2F); HRMS m/z (ESI) calcd for C₂₀H₂₁F₉NO₂ [M+H]⁺478.1424, found: 478.1427。

按照上述实施例中的制备方法，同样还可以制备以下全氟基团取代的异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮，上述反应的通式如下：

反应通式中R¹,R²,R_f 可以是如下各组所示：

1: R¹ = H, R² = n-Bu,R_f= C₄F₉

2: R¹ = H, R² = i-Pr，R_f= CF₂CO₂Et

3: R¹ = 4-Cl, R² = n-Bu，R_f= C₄F₉

4: R¹ = 4-Cl, R² = i-Pr，R_f= C₃F₇

5: R¹ = 4-F, R² = n-Bu，R_f= C₄F₉

6: R¹ = 4-F, R² = i-Pr，R_f= C₆F₁₃

7: R¹ = 4-Me, R² = n-Bu，R_f= C₁₀F₂₁

8: R¹ = 4-Me, R² = i-Pr，R_f= CF₂CO₂Et

9: R¹ = 2-Me, R² = n-Bu，R_f= C₄F₉

10: R¹ = 2-Me, R² = i-Pr，R_f= C₃F₇

11: R¹ = 4-OMe, R² = n-Bu，R_f= C₄F₉

12: R¹ = 4-OMe, R² = i-Pr，R_f= CF₂CO₂Et

13: R¹ = 3-Cl, R² = n-Bu，R_f= C₈F₁₇

14: R¹ = 3-Cl, R² = i-Pr，R_f= C₄F₉

15: R¹ = 4-CF₃, R² = n-Bu，R_f= C₄F₉

从以上具体实例中可以看出，本发明全氟基团取代的异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮的制备方法具有反应操作简单，反应体系温和，条件简单，成本低，得率高，可以制备多种全氟基团取代的异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮衍生物，具有极大的推广应用价值。

对比实施例1

在反应管中依次加入N-丁基-N-二甲基丙烯苯甲酰胺(0.3 mmol)，四丁基碘铵(0.09 mmol, 30 mol%）, NaHCO3(0.6 mmol)，在已腈 (2.0 mL)作为溶剂的混合物中加入Togni 试剂 1 (0.6 mmol)，在80 ^oC温度条件下反应12 h。反应结束后，加入乙酸乙酯，然后利用食盐水洗，水相再用乙酸乙酯萃取。收集有机相，干燥，浓缩，利用柱层析法分离得产物2-丁基-4,6-二甲基-4-(2,2,2-三氟甲基)-异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮 ( C )，无色液体，产率56%。

结构表征，无色油状物: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.30 (dd, J = 7.9, 1.2Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.50 (td, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz,1H), 4.11 – 3.94 (m, 2H), 3.39 (dq, J = 15.1, 10.4 Hz, 1H), 2.82 (dq, J =15.1, 9.8 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.61(m, 2H), 1.41 (dq, J = 14.8, 7.4 Hz,2H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H);¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 174.3, 163.5,140.4, 133.7, 129.3, 128.0, 125.6 (q, J = 90.9 Hz), 124.4, 44.2 (q, J = 20.2Hz), 43.5, 40.6, 31.4, 29.6, 20.2, 13.8;¹⁹F NMR (471 MHz, CDCl₃) δ: -61.4 (t,J = 12.7 Hz, 3F); HRMS m/z (ESI) calcd for C₁₆H₁₉F₃NO₂ [M+H]⁺ 314.1363, found:314.1360.

肿瘤抑制试验：

选用对数生长期的贴壁乳腺癌MCF-7 细胞和肝癌HepG2 细胞，用胰酶消化后，用含

10％小牛血清的RPMIl640 培养基配成5000 个/ml 的细胞悬液，接种在96 孔培养板中，每孔接种100μl，37℃，5％ CO₂ 培养至细胞单层铺满孔底。

实验组换新的含不同浓度实施例样品的培养基，对照组则换含等体积溶剂的培养

基，每组设3 ～ 5 平行孔，37℃，5％ CO₂ 培养4 ～ 5d。

弃去上清液，每孔加入100μl 新鲜配制的含0.2mg/ml MTT 的无血清培养基。37℃

继续培养4h。小心弃上清，并加入100μl DMSO，用微型超声振荡器混匀后，在酶标仪上以试验波长为570nm，参比波长为450nm 测定光密度值。

按下式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率：

肿瘤细胞生长抑制率％＝ (1-OD 实验/OD 对照)×100％

以同一样品的不同浓度对肿瘤细胞生长抑制率作图可得到剂量反应曲线，从中求

出样品的半数杀伤浓度IC50。

表1 是本发明一些化合物对乳腺癌MCF-7 细胞的IC50 值：

表1

表2 是本发明一些化合物对肝癌HepG2 细胞的IC50 值：

表2

从以上可以看出，本发明的化合物具有显著的肿瘤抑制效果。

上述只是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限制。任何熟悉本领域的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围的情况下，都可利用上述揭示的技术内容对本发明技术方案做出许多可能的变动和修饰，或修改为等同变化的等效实施例。因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化及修饰，均应落在本发明技术方案保护的范围内。

Claims

1.一种全氟基团取代的异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮的制备方法，其特征在于：以N-烷基-N-二甲基丙烯苯甲酰胺为底物B，以fac-Ir(ppy)₃作为光催化剂，以DMF (N,N-dimethylformamide) 作为溶剂，K₃PO₄作为碱，反应在N₂保护的环境下进行，在5W的蓝色LEDs灯照射下反应12-48 h，反应温度为室温，在通过串联的自由基加成/C-H环化过程合成得到产物A,反应结束后加入乙酸乙酯，然后用饱和食盐水洗，水相再用乙酸乙酯萃取，收集有机层，经干燥，浓缩，柱层析或薄层色谱得到全氟基团取代的异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮，其反应式如下：

其中，R¹ 可为H, 4-Cl, 4-F, 4-Me, 2-Me, 4-OMe, 3-Cl, 4-CF₃中任意一种，R²可为n-Bu, i-Pr中任意一种，R_f -X可为C₃F₇-I, C₄F₉-I, C₆F₁₃-I, C₈F₁₇-I, C₁₀F₂₁-I, Br-CF₂CO₂Et中任意一种。