NO851385L - Substituerte benzodioksolderivater, fremgangsmaater til fremstilling derav og tilsvarende farmasoeytiske preparater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye benzodioksolderivater, fremgangsmåte til fremstilling derav og tilsvarende farma-søytiske preperater, samt anvendelse av disse nye stoffene og preparatene.

Oppfinnelsen vedrører de venstredreiende og høyredreiende enantiomerer av racematet av 5-klor-6-(3-klorbenzolsulfonyl)-1,3-benzodioksol-2-karbonsyre av formel I

og salter derav med baser. Oppfinnelsen vedrører også lavere alkylestere av racematet av 5-klor-6-(3-klorbenzol-sulf onyl)-1,3-benzodioksol-2-karbonsyre av formel I.

En lavere alkylester inneholder fortrinnsvis opptil 4 karbonatomer i alkylresten og står f.eks. for en metyl-, rettkjedet eller forgrenet propyl- eller butylester, men spesielt for en etylester. Salter av de nye forbindelsene med baser er fremfor alt farmasøytisk tålbare salter.

Som slike salter med baser kommer f.eks. alkalimetall-eller jordalkalimetallsalter, som natrium-, kalium-, kalsium-, eller magnesiumsalter, videre ammoniumsalter med ammoniakk eller organiske aminer, som f.eks. mono-eller dilavalkylaminer, f.eks. metylamin, etylamin, di-metylamin eller dietylamin, eller med eventuelt lavalkylerte mono- eller di(hydroksylalkyl)-aminer, eller med tri(hydroksy-alkyl)aminer, f.eks. 2-aminoetanol, 2-(dialkylamino)-etanol, 2,2'-iminodietanol, N-metyl-2,2'-iminodietanol eller 2 , 2',211-nitrilotri-etanol, i betraktning.

De nye forbindelsene av generell formel I og deres salter har verdifulle farmakologiske egenskaper. De virker spesielt diuretisk og natriuretisk på rotter i doseområdet fra 1 til 300 mg/kg pr. os og på hunder i doser fra 1 til 20 mg/kg pr. os, dette kan fastslås ved å ta urinprøver hver time i løpet av 3 timer etter inngivelsen (rotte) eller hver time i løpet av 5 timer etter inngivelsen (hund), og bestemme urinvolumet og natrium-, kalium- og klorionene.

Det viser seg at kalium-utskillelsen øker mindre enn natrium-utskillelsen; den gode tålbarheten bør også fremheves.

Eksempelvis forårsaker inngivelse av 10 mg/kg pr. os (-)-klor-6-(3-klorbenzolsulfonyl)-1,3-benzodioksol-2-karbonsyre til rotter (6 dyr pr. dose) sammenlignet med ubehandlede kontrolldyr økning av utskillelsen av natriumioner med en faktor på 5 til 7, av kaliumioner med en faktor på 2 til 7 og av klorioner med en faktor fra 10 til 1.

Økningen av kaliumion-utskillelsen forårsaket av forbindelsen av formel I faller hos hund, på samme måte som hos rotte, lavt ut sammenlignet med økningen av natriumion- og klor-ion-utskilieIsen.

Videre påvirker forbindelsen av den generelle formel I inn-holdet av urinsyre, dette kan f.eks. vises ved hjelp av forsøk med Cebus-aper (Cebus apella). Ved disse forsøkene infuseres det intravenøst i forsøksdyrene som befinner seg i pentobarbital-narkose polyfruktosan i Ringer-oppløsning og prøvestoffet injiseres intravenøst som vandig oppløsning i økende doser. Før den første inngivelsen av prøvestoff og etter hver prøvestoff-dose samles det urin i løpet av 3 perioder på 10 minutter og før den første og etter den siste samleperioden tas det arterielle blodprøver. Urinsyre- og polyfruktosan-fjernelsen beregnes fra det tilsvarende plasma- og urin-konsentrasjoner og til sist be-stemmes den fraksjonelle urinsyre-utskillelsen (Fractional excretion og uric acid, FE U K) som kvotienten mellom urinsyre-fjernelsen og den glomerulære filtreringshastigheten. Forbindelser av generell formel I viser i dette forsøket virkninger i dosisområdet fra 1 til 10 mg/kg i.v.. Tilsvarende kan forbindelsene av generell formel I og deres farmasøytisk akseptable salter benyttes som kaliumskånende diuretika med urikosurisk tilleggsvirkning, anvendes f.eks. til behandling av ødemer og hypertensjon.

Den høyredreiende enantiometen av racematet (+)5-klor-6-(3-klorbenzosulfonyl)-1,3-benzodioksol-2-karbonsyre har spesielt i tillegg hypolipidemisk virkning, hvorved det kan påvises en reduksjon av "low-density" Lipoprotein (LDL) og en reduksjon av kolesterin og triglyserider i serum ved peroral inngivelse i rotter. Den ovenfor nevnte forbindelsen kan følgelig også benyttes til å redusere mengden lipid i serum.

Oppfinnelsen vedrører i første rekke (-)-5-klor-6-(3-klor-benzolsulfonyl)-1,3-benzidioksol-2-karbonsyre og dennes salter med baser.

De nye forbindelsene, enantiomerene av racematet og deres salter av forbindelsen av den generelle formel I, og lavere alkylesterene av racematet av slike forbindelser fremstilles ifølge kjent fremgangsmåte, ved at man omsetter

a) en forbindelse av formel II

eller et salt derav, med en forbindelse av den generelle

formel III,

eller en lavalkylester eller et salt derav, hvor Hal står for halogen, eller

b) i en forbindelse av formel IV

en lavalkylester eller et salt derav, hvor A står for karboksy, lavalkoksykarbonyl eller acetyl, erstatter resten A med hydrogen, eller c) til fremstilling av en lavalkylester av en forbindelse av formel I omsetter en forbindelse av den generelle formel V hvor A^står for lavalkoksy, med en forbindelse av formel VI

eller et salt eller anhydrid av dette, eller

d) omsetter en eventuelt in situ dannet metallforbindelse av generell formel VII eller VIII

hvor er et én-verdig, henholdsvis IV^ et to-verdig, metallion, med en forbindelse av formel IX,

eller en lavalkylester eller et salt derav, eller

e) til fremstilling av en forbindelse av formel I eller et salt av denne forbindelsen i en forbindelse av formel X,

hvor A står for en gruppe som kan overføres til en karboksygruppe, overfører gruppen til karboksygruppen i fri form eller på saltform, eller

f) oksyderer en forbindelse av formel XI,

hvor n har betydningen 0 eller 1, til en forbindelse av formel

I hvor 1 står for tallet 2, og eventuelt overfører en fremstilt forbindelse av formel I til en lavalkylester og/eller dekomponerer en fremstilt forbindelse av formel I i de optiske enantiomerer, og/eller overfører en fremstilt fri forbindelse i et salt med en base, eller setter en slik for-

bindelse fri fra et fremstilt salt.

I utgansstoffene av generall formel III er Hal fortrinnsvis klor eller brom, men kan også være fluor eller jod, to for-skjellige halogenatomer kan også foreligge. Omsetningen ifølge fremgangsmåte a) utføres fortrinnsvis iorganiske oppløsningsmidler som er inerte under reaksjonsbetingelsene, eksempelvis eter-oppløsningsmidler som f.eks. dibutyleter, 1,2-dimetoksyetan, dietylenglykoldimetyleter, tetrahydro-

furan eller dioksan; alkohol-oppløsningsmidler, som f.eks. metanol, etanol, isopropanol, butanol, 2-metoksyetanol eller 2-etoksyetanol; eller amid-oppløsningsmidler, som f.eks. dimetylformamid eller N,N,N<1>,N',N",N"-heksametylfosforsyre-triamid; eller i hydrokarboner, som f.eks. petroleumseter, cykloheksan, benzol eller toluol. Omsetning med frie forbindelser av generell formel II og også med fri halogen-eddiksyre av generell formel III gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av basiske stoffer. Som basiske stoffer kan man eksempelvis anvende organsike eller uorganiske derivater av alkali- eller jordalkalimetaller, som organiske derivater f.eks. alkalimetall- eller jordalkalimetallalkoksyd, som f.eks. natrium eller litiummetoksyd, -etoksyd, -n-butoksyd eller -tert. -butoksyd, henholdsvis bariummetoksyd, eller"som uorganiske derivater f.eks. tilsvarende hydroksyder,

som natrium-, kalium- eller kalsiumhydroksyd, eller karbonater, som f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat.

Spesielt karbonater kan anvendes i stort, dvs. opptil fem-gangers, overskudd. Ved anvendelse av karbonater kan også andre organiske oppløsningsmidler, som lavere alkanon,

f.eks. aceton eller 2-butanon, komme på tale som tilstrekkelig inert.

Som salter av forbindelser av generell formel II og av eventuelt anvendte dihalogeneddiksyrer som faller den generelle formel III, egner seg f.eks. de tilsvarende alkali-metallsaltene eller jordalkalimetallsaltene. Reaksjons-temepraturene ligger eksempelvis mellom romtemperatur og ca. 150°C, og fortrinnsvis mellom ca. 70 og 120°C.

Et antall utgangsstoffer av generell formel II og III er kjente og flere kan fremstilles analogt de kjente forbindelsene. Slik kan man f.eks. fremstille utgangsstoffer av generell formel II ved at man først kondenserer 1,2-dimetoksybenzol, som tilsvarende definisjonen er substituert med klor, med en sulfonsyre i polyfosforsyre i oppvarmet tilstand, f.eks. ved ca. 100-110°C til det tilsvarende sulfon, eller ved at man kondenserer en slik sulfonsyre eller også et tilsvarende sulfonsyre-avledet acylhalogenid etter Friedel-Crafts, f.eks. ved hjelp av aluminiumklorid i 1,2-dikloretan ved romtemperatur, til det tilsvarende sulfon og i dette avspalter begge metoksygruppene på kjent måte, f.eks. ved oppvarming med pyridinhydroklorid eller med 48% bromhydrogensyre i eddiksyre.

Ved gjennomføring av fremgangsmåten b) oppvarmer men eksempelvis et utgangsstoff av generell formel IIII, hvor A står for karboksy i nærvær eller fravær av en katalysator, f.eks. kobberpulver, og/eller et oppløsnings- eller fortynnings-middel, som f.eks. o-diklorbenzol eller 1,2,3,4-tetrahydro-naftalin, inntil minst en tilnærmet ekvimolar mengde karbon-dioksyd er satt fri. Utgangsstoffer av generell formel IV hvor A står for karboksy fremstilles f.eks. ved hydrolyse av tilsvarende forbindelser hvor karboksygruppen er forestret ved en lavere alkylforbindelse og hvor lavere alkoksykarbonyl eller cyano står i stedet for A, i surt eller alkalisk medium, f.eks. ved oppvarming med en sterk mineralsyre i vandig eller vandig-organisk medium, f.eks. vandig-lavere alkanolisk medium, f.eks. med minst det dobbelte av den molare mengden av et alkalimetallhydroksyd, spesielt natrium- eller kaliumhydroksyd, f.eks. i en lavere alkanol, som metanol, etanol, isopropanol eller n-butanol, eller i et lavere alkandiol eller mono-alkyleter av de samme, f.eks. etylenglykol, 2-metoksyetanol eller 2-etoksyetanol, hvorved de nevnte oppløsningsmidler eventuelt kan tilsettes vann i volumforhold mellom oppløsningsmiddel og vann på ca. 10:1

til 1:2. Videre kan som reaksjonsmedium også vann, f.eks.

en blanding av vann med vann-oppløselige, eteraktive opp-løsningsmidler, som f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, anvendes.

Dersom hydrolysen foregår i en vannholdig mineralsyre så

kan dekarboksyleringen ifølge oppfinnelsen følge etter denne, dvs. gjennomføres i samme medium og arbeidsoperasjon.

Utgangsstoffer av generell formel IV hvor A betyr karboksy

og den andre karboksygruppen er forestret med en lavere alkanol, kan man f.eks. fremstille ved partiell hydrolyse i alkalisk medium fra tilsvarende forbindelser med lavere alkoksykarbonyl som rest A under anvendelse av tilnærmet ekvimolare mengder av et alkalimetallhydroksyd i stedet for som ovenfor med det dobbelte av den molare mengden. En annen mulighet til fremstilling av slike utgangsstoffer av generell formel IV, består i hydrogenolyse av tilsvarende forbindelser hvor man i stedet for A har benzyloksykarbonyl.

Desalkoksykarbonyleringen eller desacetyleringen av tilsvarende lavere alkylestere som utgangsstoffer av generell formel IV, dvs. slike hvor A står for lavere alkoksykarbonyl eller acetyl, foregår eksempelvis ved omsetning med tilnærmet ekvimolar mengde av et alkalimetall-lavere alkoksyd i en vannfri lavere alkohol, hvorved fortrinnsvis den samme lavere alkoholen, f.eks. metanol, etanol, n-butanol, velges som komponenter for utgangsesteren og det lavere alkoksydet og også som reaksjonsmedium. Man kan imidlertid også ved å anvende en relativt høytkokende alkanol, som ikke er identisk med lavere alkanolen som foreligger som ester-komponent, som reaksjonsmedium og avdestillering av en del av denne samtidig med den definisjonsmessige omsetningen gjennomføre en omestring, eller regne med en partiell omestring, dersom den esteren som oppnås som reaksjonsprodukt av generell formel I ikke direkte skal anvendes som virksomt stoff, men derimot skal hydroliseres til den tilsvarende syren. Videre kan man som reaksjonsmedium i stedet for en lavere alkanol f.eks. også anvende et inert organiske opp- løsningsmiddel, som f.eks. benzol eller toluol. Den definisjonsmessige omsetningen gjennomføres ved romtemepratur eller ved forhøyet temperatur, f.eks. ved koketemperaturen for det anvendte reaksjonsmediet. Eventuelt kan den esteren av generell formel I som oppstår, som allerede omtalt i sammenheng med omestringen, i den samme arbeidsoperasjonen hydroliseres til den tilsvarende syren, når man tilsetter reaksjonsmediet vann.

Utgangsstoffene av generell formel IV hvor A er lavere alkoksykarbonyl eller acetyl, samt de ovenfor nevnte for-produktene til forbindelsene av generell formel IV med karboksy som rest A, som i stedet for A inneholder lavere alkoksykarbonyl eller cyano, kan fremstilles analogt fremgangsmåten a) ved omsetning av forbindelser av generell formel II med termonale dihalogen-forbindelser, som skiller seg fra forbindelser av generell formel III ved at det foreligger lavere alkoksykarbonyl, acetyl eller cyano i stedet for det hydrogenatom som befinner seg ved siden av begge halogenatomene, i nærvær av en base.

Ifølge fremgangsmåte c) kan man eksempelvis kondensere frie sulfonsyrer av generell formel VI i polyforforsyre eller pyrofosforsyre under oppvarming, f.eks. til ca. 80 til ca. 120°C, spesielt til ca. 100 til 110°C med forbindelser av generell formel V. Videre kan man kondensere salter av generell formel VI, f.eks. halogenider derav, som klorid eller bronid, videre symmetriske anhydrider derav, i nærvær av vanlige Friedel-Crafts-kondensasjonsmidler, som f.eks. aluminiumklorid eller tinn(IV)-klorid, videre f.eks. sinkklorid, f.eks. i konsentrert svovelsyre, fosforsyre, polyfosforsyre eller pyrofosforsyre med forbindelser av generell formel V. De nevnte syrene anvendes fortrinnsvis når man som utgangsstoff anvender etsymmetrisk anhydrid av en sulfonsyre av generell formel VI. Omsetningen foretas ved anvendelse av konsensasjonsmidler, fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel. Som oppløsningsmiddel kan man f.eks. anvende halogenerte hydrokarboner, som f.eks. 1,2-dikloretan, tetraklorkarbon, metylenklorid, o-diklorbenzol, videre f.eks. alifatiske eller cykloalifatiske hydrokarboner,

som f.eks. heptan eller cykloheksan, nitrohydrokarboner, som nitrometan, nitrocykloheksan eller nitrobenzol og videre under milde betingelser karbondisulfid. Reaksjons-temperaturen ligger mellom ca. -20°C og +80°C, fortrinnsvis mellom ca. 0°C og romtemperatur.

Utgangsstoffene av generell formel V kan på sin side fremstilles analogt fremgangsmåte a) fra en klor-substituert 1,2-benzendiol, som f.eks. 4-klor-1,2-benzendiol med dihalogeneddiksyre eller funksjonelle derivater derav svarende til den generelle formel III. Denne sulfonsyren av generell formel VI og dens funksjonelle derivater som er påkrevet som andre reaksjonskomponent er kjent.

I fremgangsmåten ifølge d) anvender man som utgangsstoffer av generell formel VII f.eks. fenyllitium substituert med klor, se f.eks. A. Schonberg et al. Chem. Ber. 6_6 237-244

(1933), eller også tilsvarende Grignard-forbindelser, henholdsvis som utgangsstoff av generell formel VIII difenylkadmium substituert med klor, se f. eks. H.R. Henze et al., J. Chem. Soc. 1957, 1310-1413, eller difenyl-kvikksølv substituert med klor, og man arbeider i begge tilfeller f.eks. i absolutt dietyleter eller et annet eteraktig oppløsningsmiddel. Utgangsforbindelsene av formel IX kommer man frem til f.eks. ved omsetning av den tilsvarende forbindelsen av formel V med klorsulfonsyre til den tilsvarende klorsulfonyl-forbindelsen.

Ved forbindelser av formel X ifølge fremgangsmåte c) kan omvandlingen av en gruppe A- til en karboksygruppe finne sted ved kjent fremgangsmåte, spesielt ved hydrolyse i alkalisk eller surt miljø, hvorved man i det første til-fellet også direkte kan få et salt. Utgangsstoffer for hydrolysen er først og fremst slike forbindelser av formel X hvor A^er spesielt lett hydroliserbare rester, som f.eks. lavere alkylesteren, men også andre funksjonelle derivater av den karbonsyren som ønskes som sluttprodukt, som f.eks. nitriler eller imidoestere, spesielt imido-lavere alkylester, av karbonsyrer som faller under den generelle formel I. Hydrolysen foregår eksempelvis i en lavere alkanolisk-

eller vandig-lavere alkanolisk alkalihydroksyd-oppløsning ved romtemepratur til ca. 100°C, henholdsvis koketemperaturen for reaksjonsmediet. Lavere alkylester, som f.eks. metyl-eller etylester og andre lett spaltbare estere av karbonsyrene som faller under den generelle formel I, kan hydroliseres under enda mildere betingelser, f.eks. i nærvær av kalium-eller natriumkarbonat ved romtemperatur eller om nødvendig, ved en svakt forhøyet temperatur på f.eks. 4 0°C i et vandig-organisk medium, f.eks. ved blanding av den reaksjons-blandingen som oppnås ved omsetningen ifølge a) med et med vann blandbart oppløsningsmiddel, som f.eks. 1,2-dimetoksyetan med vann. Fra den alkalimetall-saltoppløsningen som derved oppstår av karbonsyren av generell formel I kan man enten ved inntørking eller avfiltrering, henholdsvis inn-damping og omkrystallisering, direkte utvinne det tilsvarende rene alkalisaltet eller så sette karbonsyren fri, deretter f.eks. rensing ved omkrystallisering og, om ønsket, gjentatt overføring i et salt med en egnet uorganisk eller organisk base. Funksjonelle derivater av karbonsyrene som faller inn under den generelle formel I lar seg også overføre i surt medium, f.eks. ved oppvarming i en med vann fortynnet, f.eks. 60-70% svovelsyre, eller i lavalkanolisk-vandig saltsyre,

til den frie karbonsyren av formel I.

De påkrevde funksjonelle derivatene av karbonsyrene som faller under formel I fremstilles f.eks. ved en av de ovenfor nevnte fremgangsmåtene, og andre funksjonelle derivater, som f.eks. nitriler, fremstilles analogt med denne fremgangsmåten.

Omsetningen av de frie karbonsyrene av formel I med eventuelt reaksjonsdyktige estere eller lavere alkanoler, som f.eks. halogenider eller organiske sulfonsyreestere, som f.eks. lavere alkansulfonsyre- eller arensulfonsyreestere, som f.eks. metallsulfonsyre henholdsvis p-toluolsulfonsyreestere gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av en sur, vannavspaltende katalysator, som en protonsyre, f.eks. hydrogenklorid eller hydrogenbromid, svovel-, fosfor- eller borsyre, benzolsulfon-eller toluolsulfonsyre, eller en Lewis-syre, f.eks. bortri-fluorid-eterat, i et overskudd av den anvendte lavere alkanolen og/eller i et inert oppløsningsmiddel, som f.eks. i en hydrokarbon fra benzolrekken, som benzol eller toluol, et halogenert hydrokarbon som f.eks. kloroform, metylenklorid eller klorbenzol, eller i et eteraktig oppløsningsmiddel,

som tetrahydrofuran, dersom det er påkrevet under destillativ, henholdsvis azeotrop, fjernelse av det vann som settes fri i løpet av reaksjonen. Videre kan omsetningen også gjennom-føres i nærvær av andre vann-bindende kondensasjonsmidler, f.eks. ved karbodiimider som er substituert med hydrokarbon-rester, som f.eks. N,N'-dietyl-, N,N'-dicykloheksyl- eller N-etyl-N<1->(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid, i inerte organiske oppløsningsmidelr, f.eks. de forannevnte.

Til omestringen av de lavere alkylesterne av karbonsyrene

av generell formel I anvender man fortrinnsvis lavere alkanoler med kokepunkt som ligger tydelig over kokepunktet for den forestrede lavere alkanolen og gjennomfører reaksjonen f.eks. med et overskudd av den lavere alkanolen og/eller et inert organisk oppløsningsmiddel, som fortrinnsvis har et kokepunkt som ligger tydelig over kokepunktet for den lavere alkanolen, fortrinnsvis i nærvær av en katalysator, f.eks. et alkalimetall-lavere alkoksyd, som natrium- eller kalium-metoksyd eller -etoksyd, ved oppvarming og fortrinnsvis under avdestillering av den frigitte lavere alkanolen.

Oksydasjonen ifølge fremgangsmåte b) foregår eksempelvis ved hjelp av hydrogenperoksyd i et organisk eller organisk-

vandig oppløsningsmiddel som er inert overfor hydrogenperoksyd, som f.eks. vannholdig eddiksyre, f.eks. i den blanding som oppstår av iseddik og vandig hydrogenperoksydoppløsning, ved en svakt forhøyet temperatur mellom ca. 60 og 100°C,

spesielt ved ca. 80-90°C, og med mer enn det dobbelte av den molare mengde hydrogenperoksyd når man som oksydasjonsprodukt

skal fremstille en sulfonylforbindelse.

En fremstilt saltdannende forbindelse av formel I kan på kjent måte overføres i et salt, f.eks. med tilsvarende baser, som f.eks. alkalimetallhydroksyder til salt med baser. Fortrinnsvis fremstilles farmasøytiske tålbare salter.

Fremstilte salter kan på kjent måte omvandles til de frie forbindelsene, f.eks. ved behandling med en sur reagens, som en mineralsyre.

Forbindelsene innfattet saltene kan også oppnås i form av hydrater, eller krystallene kan inneslutte det oppløsnings-middelet som er anvendt til krystallisasjonen.

På grunn av den nære forbindelsen mellom de nye forbindelsene av generell formel I i fri form og i form av salt, skal man, i det foregående og i det følgende, under betegnelsen frie forbindelser eller salter derav givetvis også forstå de tilsvarende salter, henholdsvis frie forbindelser.

De nye forbindelsene kan, alt etter antall asymmetrisentra samt valget av utgangsstoffer og fremgangsmåte, også oppnås i form av racemater eller racematblandinger (diastereomer-blandinger) eller eventuelt også som rene enantiomerer.

Fremstilte racematbladninger kan på grunnlag av de fysikalsk-kjemiske forskjellene mellom bestanddelene oppdeles i rene racemater, henholdsvis diastereomerer, ved kjente fremgangsmåter, f.eks. ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisasjon. Fremstilte racemater lar seg videre dele i optiske enantiomerer ifølge kjente fremgangsmåter, f.eks. ved omkrystallisering fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel, ved hjelp av mikro-organismer eller ved omsetning av et surt sluttprodukt av generell formel I med en optisk aktiv base som danner salt med den racemiske syren, og adskilling av saltene som på denne måten oppstår, f.eks. på grunnlag av deres forskjelligartede løselighet, i diastereomere forbindelser, hvorfra enantiomerene ved innvirkning av egnede midler kan settes fri.

Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformene av fremgangsmåten hvor man går ut fra den forbindelse som er oppnådd som mellomprodukt fra et hvilket som helst trinn i fremgangsmåten, og gjennomfører de trinnene som gjenstår eller anvender et utgangsstoff i form av et salt og/eller racemet, henholdsvis enantiomerer, eller danner dette under reaksjonsbetingelsene.

Ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes fortrinnsvis slike utgangsmaterialer som fører til de forbindelsene som i innledningen er omtalt som spesielt verdifulle. Nye utgangsstoffer og fremgangsmåter til deres fremstilling er også gjenstand for foreliggende oppfinnelse.

Oppfinnelsen vedrører videre farmasøytiske preparater som inneholder forbindelser av generell formel I som virksomt stoff, samt fremgangsmåter til fremstilling derav.

Ved de farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen dreier det seg om preparater til enteral, som oral eller rektal,

samt til parenteral inngivelse til varmblodige dyr. Dosen av det virksomme stoffet, som anvendes alene eller sammen med vanlige bærer- og hjelpematerialer, avhenger av dyre-arten, alderen og den individuelle tilstanden samt anvendelses-måte. De daglige dosene varierer mellom 0,15 og 20 mg/kg for pattedyr og ligger ved en legemsvekt på ca. 70 kg, av-hengig av den individuelle tilstand og alder, fortrinnsvis mellom 10 og 600 mg, spesielt mellom 25 og 300 mg. Tilsvarende orale dose-enhetsformer, f.eks. dragéer eller

tabletter eller kapsler, inneholder fortrinnsvis 5 til 150 mg, spesielt 10 til 100 mg av et virksomt stoff ifølge oppfinnelsen, dvs. en forbindelse av generell formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse som er istand til å danne salt med forbindelsene av generell formel I, sammen med farmasøytiske bærerstoffer.

De farmasøytiske preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles ved kjente fremgangsmåter, f.eks. ved konven-sjonelle blande-, granulerings-, dragérings-, oppløsnings-eller lyofiliseringsfremgangsmåter. Slik kan man fremstille farmasøytiske preparater til oral anvendelse ved at man blander det virksomme stoffet med faste bærerstoffer, eventuelt granulerer den oppnådde blandingen, og videre bearbeider blandingen, henholdsvis granulatet, når det er ønsket eller nødvendig, etter tilsats av egnede bærerstoffer, til tabletter eller dragé-kjerner.

Egnede bærerstoffer er spesielt fyllstoffer, som sukker,

f.eks. laktose, sakkarose, mannit eller sorbit, cellulosepreparater og/eller kalsiumfosfat, f.eks. trikalsiumfosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, videre bindemiddel, som stivelses-klister under anvendelse f.eks. av mais-, hvete-, ris- eller potetstilvelse, gelatin, tragant, metylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og/eller, om ønsket, sprengmidler,

som de ovenfor nevnte stivelser, videre karboksymetylstivelse, kryssbundet polyvinylpyrrolidon, agar, alginsyre eller et salt derav, f.eks. natriumalginat. Hjelpestoffer er i første rekke flytepunktsregulatorer- eller smøremidler, f.eks. kiselsyre, talkum, searinsyre eller salter derav, som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol. Dragée-kjerner overtrekkes med egnede, eventuelt magesaft-resistente overtrekk, hvorved man bl.a. anvender konsentrerte sukkeroppløsninger, som eventuelt inneholder arabisk gummi, talkum, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/elle titan-dioksyd. Det anvendes lakkoppløsninger i egnede organiske oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddelblandinger eller,

til fremstilling av magesaft-resistente overtrekk, opp-løsninger av egnede cellulosepreparater, som acetylcellulose-ftalat eller hydroksypropylmetylcelluloseftalat. Tablettene eller dragé-overtrekkene kan tilsettes fargestoffer eller

pigmenter, f.eks. til identifisering eller til å angi for-skjellige doser av virksomt stoff.

Andre, oralt anvendelige farmasøytiske preparater, er stikk-kapsler av gelatin samt myke, lukkede kapsler av gelatin og en mykner, som glyserin eller sorbitol. Stikk-kapslene kan inneholde det virksomme stoffet i form av et granulat, f.eks. i blanding med fyllstoffer, som laktose, bindemidler, som stivelse, og/eller glidemidler, som talkum eller magnesiumstearat, og eventuelt stabilisatorer. I myke kapsler er det virksomme stoffet fortrinnsvis oppløst eller suspendert i egnede væsker, som flytende oljer, parafinoljer eller flytende polyetylenglykoler, hvor eventuelt stabilisatorer kan være tilsatt.

Som rektalt anvendelige farmasøytiske preparater kommer f.eks. suppositorier på tale, som består av en kombinasjon av det virksomme stoffet med en suppositorie-grunnmasse. Som suppositorier-grunnmasse egner seg f.eks. naturlig eller syntetisk triglyserid, parafinhydrokarboner, polyetylenglykoler eller høyere alkanoler. Videre kan også gelatin-rektal-kapsler anvendes som inneholder en kombinasjon av det virksomme stoffet med en grunnmasse; som grunnmassestoffer kommer f.eks. flytende triglyserider, polyetylenglykol eller parafinhydrokarboner på tale.

Til parenteral inngivelse egner seg i første rekke vandige oppløsninger av et virksomt stoff i vannoppløselige form, f.eks. et vannoppløselig salt, videre suspensjoner av det virksomme stoffet, som tilsvarende oljeformede injeksjonssuspensjoner, hvorved man anvender egnede liofile opp-løsningsmidler eller bærere, som fete oljer, f.eks. sesam-olje, eller syntetiske fettsyreestere, f.eks. etyloleat eller triglyserid, eller vandige injeksjonssuspensjoner,

som inneholder viskositetshevende stoff, f.eks. natrium-karboksymetylcellulose, sorbit og/eller dekstran og eventuelt stabilisatorer.

Oppfinnelsen vedrører også anvendelsen av de nye forbindelsene av formel I og de farmasøytiske tålbare saltene av slike som farmakologiske aktive forbindelser, spesielt som diuretika med urikosurisk tilleggsvirkning, henholdsvis som lipid-reduksjonsmiddler i enkelte spesifikke tilfeller, fortrinnsvis i form av farmasøytiske preparater i en fremgangsmåte til profylaktisk og/eller terapeutisk behandling av dyre- eller menneskelegemer, spesielt til behandling av ødemer og/eller hypertensjon eller også til anvendelse som hypolipidemika.

Følgende eksempler illustrerer den ovenfor omtalte oppfinnelsen. Temperaturene er angitt i grader Celsius. \

Eksempel 1:

15,9 g (0,05 mol) 4-klor-5-(3-klorbenzolsulfonyl)-1,2-benzendiol, 27,5 g (0,2 mol) kaliumkarbonat og 9,67 g (0,075 mol) dikloreddiksyre omrøres i 125 ml dimetylformamid i 6 timer ved 100°C. Dimetylformamidet avdampes på rotasjonsfordamper under vannstrålevakuum og resten tas opp i vann. Med konsentrert saltsyre justeres pH-verdien til 1-2 og råsyren ekstra-heres med etylacetat. Ekstraksjonsoppløsningen inndampes og resten løses i 150 ml absolutt etanol. Etter tilsats av 0,5 ml konsentrert saltsyre oppvarmes i 1 time under til-bakestrømning. Det inndampes til et volum på ca. 6 0 ml og reaksjonsbladningen får avkjøles. Fra den brune oppløsningen utkrystalliseres 5-klor-6-(3-klorbenzolsulfonyl)-1,3-benzo-dioksol-2-karbonsyreetylester som fargeløse krystaller med smeltepunkt 97-98°C.

Etter frigivelse med 2 N NaOH og isolering av 5-klor-6-(3-klorbenzolsulfonyl)-1,3-benzodioksol-2-karbonsyre omkrystalliseres denne fra toluol/etylacetat; smeltepunkt 182-184°C.

Eksempel 2(35,5 g (0,1 mol) 5-klor-6-(3-klorbenzolsulfonyl)-1,3-benzo-dioksol-2-karbonsyre, oppnådd fra esteren ifølge eksempel 1, løses i 110 ml acetonitril og blandes under oppvarming med en oppløsning av 6,7 g (0,055 mol) S(-)-1-fenyletylamin og 4,6 g (0 ,045 mol) trietylamin i 30 ml acetonitril. De krystallene som utskilles ved avkjøling av oppløsningen filtreres fra og omkrystalliseres 2 ganger fra metanol.

Man oppnår S(-)-1-fenyletylaminsaltet av (-)-5-klor-6-(3-klorbenzolsulfonyl)-1,3-benzdioksol-2-karbonsyre med smeltepunkt 209-210. Etter frigivelse av syren og omkrystallisering fra toluol får man (-)-5-klor-6-(3-klor-benzolsulf onyl) -1 ,3-benzodioksol-2-karbonsyren med smeltepunkt 151-153°C, [a]p° -7° (c = 1, aceton).

Eksempel 3:

Ved analog fremgangsmåte som under eksempel 2 får man ved anvendelse av R(+)-1-fenyletylamin som optisk aktiv hjelpe-base etter saltdannelse, omkrystallisering og frigivelse av syren (+)-5-klor-6-(3-klorbenzolsulfonyl)-1,3-benzo-dioksol-2-karbonsyren med smeltepunkt 151-153°C,

+7° (c = 1, aceton).

Eksempel 4:

Tabletter som inneholder 50 mg virksomt stoff kan f.eks. fremstilles med følgende sammensetning:

Fremstilling

Det virksomme stoffet blandes med melkesukker, en del av hvetestivelsen og med kolloidal kiselsyre og blandingen siktes gjennom en sikt. En annen del av hvetestivelsen blandes med den fremdobbelte mengde vann på vannbad til en klistermasse og pulverblandingen knas sammen med dette klisteret inntil det oppstår en svakt plastisk masse.

Massen presses gjennom en sikt med maskevidde på ca. 3 mm, tørkes og det tørkede granulatet føres nok en gang gjennom en sikt. Deretter innblandes den resterende hvetestivelsen, talkum og magnesiumstearat. Den oppnådde blandingen presses til tabletter med brytesnitt på 200 mg.

Eksempel 5:

For å fremstille 1000 kapsler med et innhold av virksomt stoff på 50 mg blander man 50,0 g virksomt stoff med 223,0 g laktose, fukter blandingen regelmessig med en vandig oppløsning av 2,0 g gelatin og granulerer den gjennom en egnet sikt (f.eks. sikt III ifølge Ph. Heiv. V.). Granulatet blandes med 10,0 g tørket maisstivelse og 15,0 g talkum og fylles likt i 1000 hårdgelatinkapsler av størrelse 1.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av venstredreiende og høyre-dreiende enantiomerer av racematet av 5-klor-6-(3-klorbenzol- sulf onyl)-1,3-benzodioksol-2-karbonsyre av formel I

   og salter derav med baser og lavere alkylester av racemetat, karakterisert ved at mana) omsetter en forbindelse av formel II

   eller et salt derav, med en forbindelse av generell formel III,

   eller en lavere alkylester eller et salt derav, hvor Hal står for halogen, eller b) i en forbindelse av formel IV

   en lavere alkylester eller et salt derav, hvor A står for karboksy, lavere alkoksykarbonyl eller acetyl, erstatter resten A med hydrogen, eller c) til fremstilling av en lavere alkylester av en forbindelse av formel I omsetter en forbindelse av generell formel V

   hvor A^ står for lavere alkoksy, med en forbindelse av formel VI

   eller et salt eller et anhydrid av dette, ellerd) omsetter en eventuelt in situ dannet metallforbindelse av generell formel VII eller VIII

   hvor IVL står for ett én-verdig, henholdsvis IV^ et to-verdig metallion, med en forbindelse av formel IX

   eller en lavere alkylester eller et salt derav, eller e) til fremstilling av en forbindelse av formel I eller et salt av denne forbindelsen overfører en forbindelse av formel X

   hvor A2 står for en gruppe som kan overføres i en karboksygruppe, overfører gruppen A2 til karboksygruppe på fri. form eller i saltform, ellerf) oksyderer en forbindelse av formel XI

   hvor n er 0 eller 1, til en forbindelse av formel I, hvor n er tallet 2, og eventuelt overfører en fremstilt forbindelse av formel I til en lavere alkylester og/eller dekomponerer en fremstilt forbindelse av formel I i de optiske enantiomerer, og/eller overfører en fremstilt fri forbindelse til et salt med en base eller frigjør en slik forbindelse fra et fremstilt salt.