JPS60228473A - 新規な置換ベンゾジオキソール誘導体とその製造方法及び相当する医薬用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用可能性〕 本発明は、新規なベンゾジオキソール誘導体、その製造
方法、相当する医薬組成物、並びに、この新規な物質及
び組成物の使用に関する。

本発明は、式（１） ｔ−有する５−１０ロー６−（３−クロロベンゼンスル
ホニル）　−１，３−ペンツジオキソ−ルー２−カルデ
ン酸のラセミ体の左旋性及び右旋性対掌体と、それらと
塩基との塩に関する。本発明は、更に、式（１）を有す
る５−クロロ−６−（３−クロロベンゼンスルホニル）
−１，３−ペンツジオキソ−ルー２−カルゼン酸のラセ
ミ体の低級アルキルエステルに関する。

低級アルキルエステルは、低級アルキル基中に４個まで
の炭素原子を有し、−例として、メチルエステル、直鎖
又は分枝鎖のプロピルエステル又紘ブチルエステル、特
にエチルエステル′１％あることが好ましい。塩基との
これら新規な化合物の塩は、特に、医薬として許容され
る塩ｆある。これらの塩基との塩としては、例えばナト
リウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムと
の塩のようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属との塩
、並びに、アンモニア又は、例えばメチルアミン、エチ
ルアミン、ジメチルアミンまたはジエチルアミンのよう
なモノもしくはジ低級アルキルアミン類フあるところの
有機アミン類、所望によシ低級アルキル化モノもしくは
シ（ヒドロキシアルキル）−アミン類、又は、例えば２
−アミノエタノール、２−（ジエチルアミノ）−エタノ
ール、２．２′−イミノジエタノール、Ｎ−メチル−２
，２’　−イミノジエタノールもしくは２．ｚ−２’−
’ニトリロトリエタノールのようなトリ（ヒドロキシア
ルキル）アミン類とのアンモニウム塩、も挙げられる〇
一般式（１）の新規な化合物及びその塩は、有用な薬理
学的性質を示す。これらは、ラットの場合には、１〜ａ
ｏｏｍｐ／′＃（経口）の用量範囲↑、ま□た犬の場合
には、１〜２０■／に＃（経口投与）の服用量で、（ラ
ットの場合には）投与後３時間かけて、また（犬の場合
には）投与後５時間の間１時間おきに尿をそれぞれ集め
、尿の容積とナトリウム、カリウム及び塩素の各イオン
とを測定することによって確かめうるごとく、特に利尿
作用並びにナトリウム利尿作用を有する。この場合に、
カリウムの排泄量の増加は、ナトリウムの排泄の場合に
比べて少ない。耐性（トレラビリテイ）が良好がことも
注目に価する。

例えば、ラットに対して（−）−クロロ−６−（３−ク
ロロベンゼンスルホニル）−１，３−ベンゾジオキソー
ル−２−カル２ン酸１０■／に＃（経口）を投与（１用
量を６匹のラットに投与）した場合、未処置の対照群の
動物に比較して、ナトリウムイオンの排泄量は５．７倍
に、カリウムイオンの排泄量は２．７倍に、また塩素イ
オンの排泄量は１０．１倍にそれぞれ増加する。

犬の場合にも、ラットと同様に、式（Ｉ）の化合物によ
って生じたカリウムイオンの排泄量の増加は、ナトリウ
ムイオン及び塩素イオンの排泄量の増加に比べて大変わ
ずか１％ある。

１　また、一般式（１）の化合物は、尿酸排泄促進作用
も示し、これは例えばセブ猿（セブス・アペラ）に対す
る実験によって確認されうる。これらの試験において、
実験動物には、ペントノセルビツール麻酔の下に静脈内
注射によって、リンゲル液中のポリフルクトザンが与え
られ、試験物質は、徐々にその容量を増大させて水溶液
の形ｆ静脈注射される。試験物質の最初の投与前及び試
験物質の各回の投与後に、１０分おきに３回尿を集め、
第１回の集尿期間前と最後の集尿期間後とに動脈血を採
血する。尿酸及びポリフルクトザンのクリアランスを血
清及び尿中のそれらの濃度から計算し、最後に、糸球体
濾過率及び尿酸クリアランスの商として、尿酸の排泄率
（ＦＥＵＲ）を定める。この試験によれば、一般式（１
）の化合物は、１〜１０ｍｙ１ｋｇ　（静脈内注射）の
用量範囲において活性を示す。そのため、一般式（１）
の化合物及びその医業的に許容される塩は、補助的彦尿
酸排泄促進作用を有するカリウム保護利尿剤として、例
えば浮腫及び高血圧の治療に使用することができる。

ラセミ体の右旋性対掌体（＋）−５−クロロ−６＝（３
−クロロベンゼンスルホニル）−１，３−ベンゾジオキ
ソール−２−カルぜン酸は、特に脂質低下効果（バイポ
リペミック効果）も補助的に示し、経口投与時のラット
の血清中の低濃度リポ蛋白質（Ｉ、ＤＬ　）の減少とコ
レステロール及びトリグリセリドの減少とを検出するこ
とが１きる。従って前記化合物は、脂質低減剤として使
用可能である。

本発明は、特に、（−’）−５−クロロ−６−（３−ク
ロロペンぜンスルホニル）−１，３−ペンツジオキソ−
ルー２−カルＩン酸、及び塩基とのその塩に関する。

一般式（１）に和尚する新規な化合物、ラセミ体の対掌
体及びその塩と、核化合物のラセミ体の低級アルキルエ
ステルとは、次のようにして、それ自体としては既知の
方法で製造される：ａ）式（ＩＩ） の化合物又はその塩を、一般式（ＩＩＩ）（式において
Ｈａｌはハロゲンを表わす）の化合物、又はその低級ア
ルキルエステル又はその塩と反応させるか、 ｂ）式（Ｉｔ／） （式においてＡはカル−キシ、低級アルコキシカルシニ
ル又はアセチルを表わす） を有する化合物又はその低級アルキルエステル又はその
塩において、基Ａを水素によって置換するか、 Ｃ）式（１）の化合物の低級アルキルエステルを製造す
るために、一般式（Ｖ） （式において、Ａ□は低級アルコキシを表わす）の化合
物を、式（Ｍ） の化合物又はその塩もしくＬ無水物と反応させるか、 ｄ）式（■）又は（■） （■）　（■） （式において、Ｍ□は１価の金属イオンを表わし、Ｍ２
は２価の金属イオンを表わす） を有する、所望によシそのまま生成させた金属化合物を
、式（Ｋ） の化合物又はその低級アルキルエステルもしくは塩と反
応させるか、 ｅ）式（１）の化合物又は該化合物の塩を製造するため
に、式（Ｘ） （式において、Ａ２はカルゼキシ基に変換しうる基を表
わす） を有する化合物において、基Ａ２を、遊離型もしく唸塩
屋のカルゼキシル基に変換するが、ｆ）式（ＸＩ） （式においてｎは、Ｏ又は１を表わす）を有する化合物
を酸化して、ｎが２を表わす式（１）の化合物とし、所
望ならば、式（１）を有する生成化合物を低級アルキル
エステルに変換し、および／又は、式（１）を有する生
成化合物を光学対掌体に分割し、および／又は生成遊離
化合物を塩基によって塩に変換し、又は前記化合物を生
成塩から遊離させる。

一般式（１）の出発物質において、Ｈａｌは、好ましく
は、塩素又は臭素−ｒ！あるが、弗素又は沃素！あって
もよく、２種の異なったハロゲン原子１あってもよい。

工程ａ）による反応は、反応条件の下で不活性な有機溶
剤、例えば、ジブチルエーテル、１．２−ジメトキシエ
タン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラ
ヒドロフランもしくはジオキサンのようなエーテル溶剤
、メタノール、エタノール、イソゾロパノール、シタノ
ール、２−メトキシエタノールもしくは２−エトキシエ
タノールのようなアルコール溶剤、または、ジメチルホ
ルムアミドもしくはＮ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’、Ｎ’、Ｎ’−
へキサメチルリン酸トリアｉドのようなアミド型溶剤、
又唸、石油エーテル、シクロヘキサン、ベンゼンもしく
はトルエンのような炭化水素中において実施することが
好ましい。一般式（ＩＩ）を有する遊離化合物及び一般
式（ＩＩＩ）を有する遊離ハロ酢酸との反応は、塩基性
物質の存在下において実施することが好ましい。これら
の塩基性物質としては、アルカリ金属又はアルカリ土類
金属の有機又は無機の誘導体が用いられる。有機誘導体
の例としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のア
ルコキシド例えばナトリウムもしくはリチウムのメトキ
シド１エトキシド、ｎ−ブトキシＰもしくは第３級ブト
キシド、もしくはノ々リウムメトキシｒがｓｂ、無機誘
導体の例としては、例えば水酸化す）　ＩＪウム、水酸
化カリウムもしくは水酸化カルシウムのような相当する
水酸化物又は、例えば炭酸す）　ＩＪウムもしくは炭酸
カリウムのような炭酸塩がある。

炭酸塩は特に比較的大巾に過剰に、例えば５倍までの過
剰量で使用しうる。炭酸塩を使用する場合には、他の有
機溶剤、例えばアセトンもしくは２−ブタノンのような
低級アルカノンもまた十分に不活性ｆあるために、考慮
されうる。

一般式（ＩＩ）の化合物の塩並びに所望によシ使用され
る一般式（ＩＩＩ）に含まれるジハロ酢酸の塩について
は、例えば相当するアルカリ金属塩又はアルカリ土類金
属塩が適切ｆある。反応温度は、−例として、室温から
約１５０℃まで、好ましくは約７００〜１２０℃の範囲
に含まれる。

一般式（Ｉｔ）　、　（１）の出発物質の多くは既知ｆ
あシ、他の出発物質は、既知の化合物と同様にして製造
することができる。例えば一般式（ｎ）の出発物質は、
まず１．２−ジメトキシベンゼン（定義に従って、塩素
置換される）を高温例えば約１００゜〜１１０℃でポリ
リン酸中のスルホン酸と共に縮合させ、相当するスルホ
ンとし、又は、フリーデル・クラフッ反応に従って、例
えば１．２−ジクロロエタン中の塩化アルミニウムによ
シ室温１前記スルホン酸又は相当するスルホン酸から誘
導されるアシルハライドと共に、同様に相当するスルホ
ンとし、例えば塩酸ピリジン又は酢酸中の４８％臭化水
素酸と共に加熱することにより前記スルホン中の２つの
メトキシ基をそれ自体既知の方法で脱離させることによ
って製造される。

方法ｂ）を実施するには、少くともｔｌぼ等モル量の二
酸化炭素が遊離されるまで、例えば一般式（Ｍ）゛（式
においてＡはカルゼキシを表わす）の出発物質を、例え
ば銅粉末のような触媒及び／又は例えば０−ジクロロベ
ンゼンもしくは１，２，３．４−テトラヒドロナフタリ
ンのような溶剤又は希釈剤の存在下又は不存在下に加熱
する。一般式（■）（式において人はカルゼキシを表わ
す）の出発物質は、カル２キシ基がＡとして、又ｔｌｉ
Ａの代シに、酸性媒質又はアルカリ性媒質中に低級アル
コキシカルぜニル又はシアノがそれぞれ存在しており、
カルｌキシ基が低級アルキルでエステル化されている、
相当する化合物を、水性も−しくけ例えば水性低級アル
カノールのような水性有機媒質中ｆ強鉱酸と共に、又は
例えば低級アルカノール（例えばメタノール、エタノー
ル、イソゾロパノールもしくはｎ−１タノール）中１又
はそれらの低級アルカンジオールもしくはモノアルキル
エーテル（例えばエチレングリコール、２−メトキシエ
タノールもしくは２−エトキシエタノール）のような溶
剤（約１０＝１から１：２の溶剤対水の容積比によって
この溶剤に所望によシ水を加える）中ｆアルカリ金属水
酸化物特に水酸化ナトＩＪウムもしくは水酸化カリウム
の少くとも２倍のモル量と共に例えば加熱しつつ加水分
解することによって生成される。反応媒体として水又は
例えば水と水溶性エーテル系溶剤（例えばジオキサンも
しくはテトラヒドロフラン）の混合物を用いてもよい。

含水性鉱酸中において加水分解を行なう際には、この方
法に従い、脱カルＩキシル化を加水分解に続いて、即ち
同一の媒質又は操作段階において行なうことができる。

一般式（■）において、人がカルゼキシを表わし、他の
カルｌキシ基が低級アルカノールによってエステル化さ
れている出発物質は、少くとも２倍のモル量の代シには
ぼ等モル量のアルカリ金属水酸化物を用いて、基Ａとし
て低級アルコキシカルぜニルを有する相当する化合物か
ら、例えばアルカリ性媒質中の部分加水分解によって生
成させる。

一般式（■）のそうした出発物質を生成させる別の可能
性は、Ａの代シにベンジルオキシカル−ニルが存在して
いる相当する化合物の水素分解である。

一般式（ＥＶ）の出発物質としての相当する低級アルキ
ルエステル（即ちＡが低級アルコキシカルゼニル又ハア
セチルを表わすもの）の脱アルコキシカルシニル化又は
脱アセチル化は、例えば無水低級アルカノール中のアル
カリ金属の低級アルコキシドのはげ等モル量との反応に
よって行なわれ、この場合に、出発エステルと低級アル
コキシドとの成分及び反応媒質の両方に同一の低級アル
カノール（例えばメタノール、エタノールモＬ　＜　ハ
ｎ−ブタノール）を選択することが好ましい。エステル
成分として存在する低級アルカノールと同−ｆはない比
較的高沸点アルカノールを反応媒質として使用し、その
一部を留去することにより、定義による反応と同時にエ
ステル交換を行なってもよいが、反応生成物として得た
一般式（Ｉ）のエステルが、有効成分として直接に使用
されず、加水分解によシ相当する酸とされる場合は、部
分エステル交換のみを行なってもよい。低級アルカノー
ルの代りに、不活性有機溶剤、例えばベンゼンもしくは
トルエンを反応媒質として用いてもよい。

定義による反応は、室温又は高温例えば使用した反応媒
質の沸点において行なう。所望ならば、エステル交換に
関連して前述した一般式（１）の生成エステルは、反応
媒質に水を加える場合には、同一の操作工程において、
加水分解し、相当する酸とすることができる。

一般式（Ｍ）の出発物質において、Ａは、低級アルコキ
シカル戸ニル又はアセチルを表わしておシ、基Ａとして
カルゼキシを有する一般式（■）の化合物の前記前駆体
の場合には、Ａそのもの、又はＡの代シに、低級アルコ
キシカル戸ニル又はシアンをそれぞれ有する前駆体は、
２個のハロゲン原子に隣接した水素原子の代シに低級ア
ルコキシカル戸ニル、アセチルもしくはシアンの存在に
よって一般式（Ｉ［［）の化合物と相異なるジェミナル
ジハロゲン化合物と一般式（Ｉ［）の化合物とを反応さ
せることによって、工程ａ）と同様にして、塩基の存在
下に生成される。

工程Ｃ）によれば、例えば約８０℃から約１２０℃まｆ
ｌ特に約１００℃から約１１０℃ま１の温度に加熱しな
がら、ポリ燐酸又はピロ燐酸中で一般式（Ｖ）の化合物
と共に一般式（Ｖｌ）の遊離スルホン酸を縮合すること
が可能ｆある。また一般式（ＶＤの化合物の塩例えばハ
ロゲン化物（例えば塩化物又は臭化物）及び例えばその
対称無水物は、慣用されるフリーデル・クラフッ縮合剤
例えば塩化アルミニウム、塩化錫（１’／）又は例えば
塩化亜鉛の存在下に、更に例えば濃硫酸、濃燐酸、濃ポ
リ燐酸又は濃ピロ燐酸中において、一般式（Ｖ）の化合
物と共に縮合することができる。一般式（Ｍ）のスルホ
ン酸の対称無水物を出発物質として使用する場合に前記
の酸を使用することが望ましい。結合剤を使用する場合
には溶剤中で反応を行なうことが好ましく、そのだめの
溶剤には、ハロゲン化炭化水素例えば１．２−−９クロ
ロエタン、四塩化炭素、塩化メチレンもしくは０−ジク
ロロベンゼン、すらに、例えばヘゾタンもしくはシクロ
ヘキサンのような脂肪族又は脂環族炭化水素、例えばニ
トロメタン、ニトロシクロヘキサンもシくはニトロベン
ゼンのよりなニトロ炭化水素、並びに、緩和な条件下に
は、二硫化炭素も使用する。その反応温度は約−２０℃
から＋８０℃、好ましくは約θ℃から室温までである。

一般式（Ｖ）の化合物の出発物質は、工程ａ）と同様に
して、一般式（ＩＩＩ）に相当するジハロ酢酸又はその
官能性誘導体と共に、塩素置換した１、２−ベンゼンジ
オール、例えば４−クロロ−１，２−ベンゼンジオール
から製造することがｆきる。第２反応剤として必要な一
般式（Ｍ）のスルホン酸及びその官能性誘導体は既知で
ある。

工程ｄ）においては、一般式（■）の出発物質として、
例えば塩素置換フェニルリチウムが使用されル（Ａ、シ
エンペルクホか、ヘミツシエ・ベリヒテ６６　２３７−
２４４（１９３３）参照）か、もしくは相当するグリニ
ヤール化合物が用いられ、一般式（■）の出発物質とし
ては（塩素置換ジフェニルカドミウム（例えばＨ，Ｒ，
ヘンゼ＃なか、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエ
テイ、１９５７．１４１０−１４１３参照）又は塩素置
換ジフェニル水銀が用いられ、どちらの場合にも、例と
しては無水ジエチルエーテル又は他のエーテル系溶剤中
において反応を実施する。式（ＩＫ）の出発物質は、例
えば式（Ｖ）の相当する化合物をクロロスルホン酸と反
応させて相当するクロロスルホニル化合物を生成させる
ことによって得られる。

工程Ｃ）による式（Ｘ）の化合物において、基Ａ２をカ
ルゼキシ基に変換することは、特にアルカリ性媒質又は
酸性媒質中の加水分解によって、それ自体として既知の
仕方ｆ実施できる。アルカリ性媒質を用いる場合は、直
接に塩を生成させることがｆきる。加水分解の出発物質
は、第１に、Ａ２が特に易加水分解性の基を表わす式（
Ｘ）の化合物、例えば低級アルキルエステルであるが、
最終生成物として所望のカルダン酸の他の官能性誘導体
、例えば、一般式（１）の範囲に含まれるカルダン酸の
ニトリル及びイミｒエステル特にイミド−低級アルキル
エステルも使用しうる。例えば水酸化アルカリの低級ア
ルカノール溶液又は水性−低級アルカノール溶液中にお
いて、室温から約１００℃又は反応媒質の沸点温度にお
いて加水分解を行なう。

低級アルキルエステル例えばメチルもしくはエチルエス
テル及び一般式（１）の範囲に含まれるカルゼン酸の他
の易脱離性エステルは、よシ緩和な条件下フあっても、
例えば室温で炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムの存
在下に、必要ならばわずかに昇温させ、例えば４０℃の
温度で、水性−有機媒質中において、例えば工程ａ）に
従った反応で得た反応混合物に水を加えることによって
、水混和性溶剤、例えば１．２−ジメトキシエタン中に
おいて加水分解することがｆきる。一般式（１）の範囲
に含まれるカルゼン酸の最初に得られたアルカリ金属塩
溶液から、直接に濃縮及び濾過によって、又は蒸発によ
る濃縮および再結晶とによって、対応の純アルカリ塩を
直接に得られ（或いはまず最初にカルぜン酸を遊離させ
た後、例えば再結晶によって精製し、所望ならば適当な
有機もしくは無機の塩基によって再び塩に変換するとと
もｆきる。

式（１）に包含されるカルゼン酸の官能性誘導体は、例
えば水ｆ希釈した濃度６０〜７０９ｇの硫酸又は低級ア
ルカノール−水性塩酸中において加熱することにより、
酸性媒質中の式（１）の遊離カルぜン酸に変換してもよ
い。

式（１）に包含されるカルゼン酸の所要の官能性誘導体
は、例えば前述した工程の１つに従って製造され、他の
官能性誘導体例えばニトリルは、これらの工程と同様の
工程に従って製造される。

式（１）の遊離カルＩン酸と、所望ならば反応性エステ
ル及び低級アルカノール、例えばノ・ロゲン化物、また
は低級アルカンスルホン酸エステル又はアレーンスルホ
／酸エステル（例工ｌｆメタンスルホン酸エステル４Ｌ
＜はｐ−）ルエンスルホン酸エステル）のような有機ス
ルホン酸エステルとの反応は、例えば塩酸、臭化水素酸
のようなプロトン酸、硫酸、燐酸、ホウ酸、ベンゼンス
ルホン酸もしくはトルエンスルホン酸又は例えば三弗化
ホウ素エーテレートのようなルイス酸のような酸性脱水
触媒の存在下に、使用された低級アルカノールの過剰量
中及び／又は不活性溶剤例えばベンゼン系炭化水素（例
えばベンゼンもしくはトルエン）又はハロゲン化炭化水
素（例えばクロロホルム、塩化メチレンもしくはクロロ
ベンゼン）、又はエーテル系溶剤（例えばテトラヒドロ
ンラン）中において、必要ならば、反応中に遊離した水
を蒸留例えば共沸蒸留によって除去することにより、行
なうことが有利である。脱水縮合剤、例えば炭化水素基
により置換されたカルゼジイミド（例えｉｆ　Ｎ、Ｎ’
−ジエチル、Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシルもしくはＮ−
エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルぜ
ジイミド）の存在下に、例えば前述したような不活性有
機溶剤中において、前記の反応を実施してもよい。

一般式（１）のカルゼン酸の低級アルキルエステルのエ
ステル交換のためには、エステル化低級アルカノールの
沸点よシも著しく高沸点の低級アルカノールが使用され
ることが好ましい。反応は、好ましくは同様に低級アル
カノールの沸点よりも著しく高沸点の不活性有機溶剤及
び／又は低級アルカノールの過剰量中において、好まし
くは触媒例えばアルカリ金属低級アルコキシド（例えば
ナトリウムもしくはカリウムのメトキシＰ又はエトキシ
Ｐ）の存在下に、高温で、好ましくは、遊離した低級ア
ルカノールの留去下に実施する。

工程ｂ）による酸化は、例えば過酸化水素によって、過
酸化水素に対し不活性な有機溶剤もしくは有機の水性溶
剤、例えば氷酢酸と過酸化水素水溶液との混合物のよう
な水を含有している酢酸中において、約６００〜１００
℃特に約８００〜９０℃の中庸な昇温下に、また得よう
とする酸化生成物がスルホニル化合物！ある場合には、
２倍モル量よシ多くの量の過酸化水素と共に行なう。

式（１）の塩形成性の生成化合物は、相当する塩基例え
ば塩基と共に塩を形成するアルカリ金属水酸化物によっ
て、それ自体既知の方法で、塩に変換することができる
。好ましくは、医薬として許容される塩を形成する。

生成した塩は、鉱酸のような酸性剤〒処理することによ
り、それ自体として周知の工うに、遊離化合物に変換す
ることができる。

塩を含む前記化合物は、水化物の形ｆ得てもよく、その
結晶には、結晶化に用いた溶剤が含まれ゛ていてもよい
。

本明細書において、遊離化合物又はその塩という用語は
、一般式（夏）の新規な化合物の遊離形とその塩との間
に密接な関係が存在することによって、適切な場合に、
相当する塩又は遊離化合物も必要に応じて含むように解
釈されるものとする。

新規な化合物は、選択された方法と出発物質並びに不対
称中心の数に依存して、ラセミ体又はラセミ体混合物（
ジアステレオ異性体混合物）の形１、又は、必要ならば
、純対掌体の形ｆ得られる。

生成したラセミ体混合物は、各成分間の物理的及び化学
的差異に基づいて、例えばクロマトグラフ処理及び／又
は分別晶出によって、純ラセミ体及びジアステレオ異性
体に、既知の方法で分離することができる。生成したラ
セミ体は、既知の方法、例えば光学活性溶剤からの再結
晶法、微生物法、又は、ラセミ酸と共に塩を形成する光
学活性塩基と一般式（Ｉ）の酸性最終生成物と反応させ
、例えば溶解度の相違によってジアステレオ異性体に分
離し、これから適当な薬剤の作用によシ対掌体を遊離さ
せる方法などによって、光学対掌体に分割することがで
きる。

本発明は、前記の方法中任意の工程において中間体とし
て得られる化合物を出発物質として使用し、残シの工程
を実施することから成る形態にも、塩及び／又はラセミ
体又は対掌体の形の出発物質を使用し、特に出発物質を
反応条件の下に生成させることから成る形態にも関する
。

本発明の製造方法にお−では、特に有用として明細書本
文の冒頭に示した化合物を生成させうる出発物質を使用
することが望ましい。本発明祉、新規な出発物質及びそ
の製造方法にも関する。

本発明は、一般式（１）の化合物を有効成分として含有
する医薬製剤並びにその製造方法についても関する。

本発明による医薬製剤は、温血動物に対して腸内投与（
例えば軽口投与もしくは直腸投与）又は非経口投与され
る。単独にか又は慣用される賦形剤及び補助剤と共に投
与される有効成分の用量は、温血動物の種、年令及び個
体の状態並びに投与方法に依存する。１日の用量は、哺
乳動物の場合、０．１５〜２０　＋ｙ／に＃であシ、個
体の状態及び年令にもよるが、体重が約７０　ｋｔｔの
哺乳動物の場合、好ましくは、約１０〜６００ｍ９、特
に好ましくは、２５〜３００■である。これに相当する
経口投与の用量単位形態、例えば糖衣錠、錠剤又はカブ
セルは、本発明による有効成分即ち一般式（１）の化合
物又は塩形成をしうる一般式（１）の化合物の医薬とし
て許容される塩を、医薬賦形剤と共に、５〜１５０１１
９、特に１０〜１００１ｖ含有している。

本発明による医薬製剤は、それ自体既知の方法で、例え
ば慣用される混合、顆粒化、糖果化、溶解又は凍結乾燥
などの方法によって製造される。

−例として、経口投与のための医薬製剤は、有効成分を
固体の賦形剤と組合せ、所望ならば生成混合物を顆粒化
し、必要又は所望ならば、適宜の補助剤の添加後に、混
合物又は粒状物を処理し、錠剤又は糖衣錠の芯を形成す
ることによって得られる。

適当な賦形剤としては、特に例えば砂糖（例えば乳糖、
庶糖、マンニトールもしくはソルビ）　−ル）、セルロ
ーズ調製物及び／又は燐酸カルシウム（例えば燐硫三石
灰もしくは燐酸水素カルシウム）のような充填剤、例え
ばとうもろこし、小麦、米、又は、ばれいしょの澱粉を
用いた澱粉ペースト、ゼラチ／、トラガント、メチルセ
ルロース及び／又ハポリピニルビロリＰン、のような結
合剤、及び／又は、所望ならば、例えば前記澱粉のほか
に、カルゼキシメチル澱粉、架橋化！　＋）　ヒニルヒ
ロリＰン、寒天、例えばアルギン酸ナトリウムのような
アルギン酸もしくはその塩のような崩解剤シウムもしく
はステアリン酸カルシウムのようなステアリン酸の塩、
及び／又はポリエチレングリコールｆある。糖衣錠の芯
には、必要により耐胃液性の適当なコーチングを付与さ
れ、とりワケ、アラビアザム、メルク、ポリビニルピロ
リドン、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタ
ンを含有しうる濃シロップ又は適当な有機溶剤もしくは
溶剤混合物中のラッカー溶液が、また耐胃液性コーチン
グの製造には、適当なセルローズ調製物例えばフタル酸
アセチルセルローズモジくはフタル酸ヒＰロキシゾロビ
ルメチルセルローズの溶液がそれぞれ用いられる。例え
ば有効成分のいろいろの用量を示すために、錠剤又は糖
衣錠の塗装に着色剤又は色素を添加してもよい。

その他の経口投与可能な医薬製剤には、ゼラチンから１
きている乾燥充填カプセル、並びに、ゼラチンと可塑化
剤例えばグリセリンもしくはソルビットとから１きてい
る柔軟な封止カプセルがある。乾燥充填カプセルは、充
填剤例えば乳糖、結合剤例えば澱粉、及び／又は滑沢剤
例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウム、及び
所望によシ安定剤との混合物として、有効成分を、顆粒
の形↑含有することが１きる。柔軟なカプセルの場合に
は、適当な液体例えば脂肪油、／ｅラフイン油又は液状
ポリエチレングリコール（これには安定剤を更に添加し
てもよい）に、有効成分を溶解又は懸濁させるのが好ま
しい。

直腸投与可能な医薬製剤としては、有効成分と座薬基剤
との組合せから成る座薬がある。座薬の基剤としては、
例えば、天然もしくは合成のトリグリセリド、ノぐラフ
イン系炭化水素、ポリエチレングリコール又紘高級アル
カノールがある。有効成分と基剤との組合せを含むゼラ
チン製直腸カプセルを使用してもよく、この場合の適当
な基剤の例としては、液状トリグリセリド、ポリエチレ
ングリコール又はノぞラフイン系炭化水素がある。

非経口投与にとって特に適切なのは、水溶形、例えば水
溶性塩形の有効成分の水溶液と、有効成分の懸濁液例え
ば相当する油性注射用懸濁液ｆあシ、適切な親油性溶剤
又は賦形剤、例えば、ザマ油もしくは合成脂肪酸エステ
ル（例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリド）
のような脂肪油もしくは例えばナトリウムカルゼキシメ
チルセルロース、ソルビトール及び／又はデキスト２ン
ヲ含有すΣ水性注射用懸濁液のような増粘剤と必要なら
ば安定剤を用いること１ある。

本発明は、好ましくは医薬製剤の形〒、薬理学的に有効
な化合物として、特に尿酸排泄促進作用を補助的に有す
る利尿剤又は個別の特定の症例において脂質減少剤とし
て、式（１）の新規な化合物及びその医薬として許容さ
れる塩を使用することと、人又は動物の身体の予防及び
／又は治療特に浮腫及び／又は高血圧の治療方法におい
て、脂質低下剤（バイポリペミック剤）として、式（１
）の化合物及びその医薬として許容される塩を使用する
ことにも関する。

次に本発明を具体的な実施例について説明するが、これ
らの実施例は、本発明の範囲を限定するように解釈すべ
き１はない。温度は摂氏目盛である。

実施例１ ４−クロロ−５−（３−クロロベンゼン−スルホニル）
−１，２−ベンゼンジオール１５．９ｇ（０，０５モル
）、炭酸カリウム２７．５．Ｆ（０，２モル）及びジク
ロロ酢酸９．６７．９（０，０７５モル）を、ジメチル
ホルムアミ）１２５ｍ中において６時間１００℃で攪拌
する。ジメチルホルムアミｒを水流ジェットの真空下に
回転蒸発器において蒸発さ□せて除き、残渣を水に吸収
させる。声値を濃塩酸で１〜２に調節し、粗製の酸を酢
酸エチルで抽出する。抽出液を蒸発させて濃縮し、残渣
を無水エタノール１５０−に溶解させる。濃塩酸Ｑ、５
ｍｊを加えた後、溶液を還流下に１時間加熱する。反応
混合物を約５０ｍに濃縮し、放冷する。融点９７０〜９
８℃の無色結晶の形で、５−クロロ−６−（３−クロロ
ベンゼンスルホニル）−１，３−ベンゾジオキソール−
２−カルボン酸エチルエステルを褐色の溶液から晶出さ
せる。

２Ｎ苛性ソーダ液によって遊離させた後、融点１８２０
〜１８４℃の５−クロロ−６−（３−クロロベンゼンス
ルホニル）　−１，３−ペンツジオキシ−に−２−カル
ボン酸が単離され、トルエン／酢酸エチルから再結晶化
される。

実施例２ 実施例１のエステルから得た５−クロロ−６−（３−ク
ロロベンゼン−スルホニル）　−１，３−ベンゾジオキ
ソール−２−カルジン酸３５．５ｇ（０，１モル）をア
セトニトリル１１０ＷＬｔに溶解させ、アセトチトリル
３Ｑｄ中ｍ（−）−１−フェニルエチルアミン６．７ｇ
（０，０５５モル）及びトリエチルアミン４．６．ｌｉ
＋（０，０４５モル）溶液を昇温下に加える。溶液が冷
却した後に析出する結晶を戸去し、メタノールから２回
再結晶する。融点２０９°〜２１０℃の（−）−５−ク
ロロ−６−（３−クロロベンゼンスルホニル）−１，３
−ペンツジオキソ−ルー２−カルゼン酸の５（−）−１
−フェニルエチルアミン塩を得る。トルエンから酸を遊
離させ、再結晶後に、融点１５１°〜１５３℃、〔α）
：０　７°（ｃ＝１、アセトン）の（−）−５−クロロ
−６−（３−クロロベンゼンスルホニル）　−１，３−
ペンツジオキソ−ルー２−カルジン酸を得る。

実施例３ Ｒ（＋）　−１−フェニルエチルアミンヲ光学活性補助
塩基として使用し、実施例２と同様に操作を行ない、塩
形成、再結晶及び酸の遊離後に、融点１５１〜１５３℃
、〔α）：０＋７０Ｃ（Ｃ＝　１、アセトン）の（＋）
−５−クロロ−６−（３−クロロベンゼンスルホニル）
−１，３−ペンツジオキソ−ルー２−カルダン酸を得る
。

実施例４ 例えば次の組成の、有効成分５０■を各々含有する錠剤
を製造することができる。

組成　１錠当り 有効成分　５０■ 乳糖　５０■ 小麦澱粉　７３１１ｋｇ コロイド状シリカ　１３ダ タルク　１２１Ｒ９ ステアリン酸マグネシウム　２■ ００１１９ 製造 有効成分を、乳糖、小麦澱粉の一部分及びコロイド状シ
リカと混合し、混合物をふるいに通す。

小麦澱粉の別の部分を水浴上で５倍量の水と共にペース
ト状とし、粉末混合物をこのペーストと、わずかに塑性
を示す団塊が得られるまで捏和する。

この団塊を、約３籠のメツシュ幅のふるいに通した後、
乾燥させ、乾燥した粒状物を再びふるいに通し、残量の
小麦澱粉、タルク及びステアリン酸マグネシウムを添加
する。生成混合物を圧縮し、割線を有する２００１Ｑず
つの錠剤を形成する。

実施例５ 有効成分５０ｒｎＩｉを各々含有する錠剤１０００個を
製造するために、有効成分５０．０ｇを乳糖２２３、（
ｌと混合する。混合物をゼラチン２．０ｇの水溶液ｆ均
等に加湿した後、適当なふるい（例えば、Ｐｈ、　Ｈｅ
１ｖ、　Ｖ、によるふるい■）に通すことによシ顆粒化
する。乾燥トウモロコシ澱粉１０４０ｇ及びメルク１５
．０ｇに頌粒を混合し、１０００個の１号硬質ゼラチン
カプセルに均質に導入する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（１） ％式％ ニル）−１，３−ヘンフシオキソール−２−カルぜン酸
   のラセミ体の左旋性及び右旋性の対掌体、及び塩基との
   その塩、及び前記ラセミ体の低級アルキルエステル。 ２）（−）−５−クロロ−６−（３−クロロベンゼンス
   ルホニル）　−１，３−ペンツジオキシ−ルー２−カル
   ゼン酸及び、塩基とのその医薬として許容される塩。 ３）（＋）−５−クロロ−６−（３−クロロベンゼンス
   ルホニル）　−１，３−ペンツジオキソ−ルー２−カル
   昶ン酸及びその医薬として許容される塩基との塩。 ４）５−１０ロー６−（３−１０ロベンゼンスルホニル
   ）　−１，３−ベンゾジオキソール−２−カルゼン酸エ
   チルエステル。 ５）特許請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の
   化合物を含有する医薬製剤又は塩形成性を有する特許請
   求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の化合物の医
   薬として許容される塩。 ６）人もしく往動物の身体の治療法に使用するための特
   許請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の化合物
   及び塩形成性を有する特許請求の範囲第１〜４項のいず
   れか１項に記載の化合物の医薬として許容される塩。 ７）補助的な尿酸排泄促進作用を有する利尿剤としての
   、特許請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の化
   合物及び塩形成性を特する特許の範囲第１〜４項のいず
   れか１項に記載の化合物の医薬として許容される塩。 ８）脂質低下剤（バイポリペミック剤）としての（＋）
   −５−クロロ−６−（３−クロロベンゼンスルホニル）
   −１，３−−＜ンソシオキソールー２−カル２ン酸及び
   塩基とのその医薬として許容される塩。 ９）非化学的方法によって医薬を製造するための特許請
   求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の化合物又は
   塩形成性を有する特許請求の範囲第１〜４項のいずれか
   １項に記載の化合物の医薬として許容される塩の使用。 １０）特許請求の範囲第１項記載の式（１）の化合物を
   製造する方法において、 ａ）式（ＩＩ） の化合物又紘その塩を、一般式（１） （式においてＨａｌはハロゲンを表わす）の化合物、又
   はその低級アルキルエステル又はその塩、と反応させる
   か、 ｂ）式（ＩＶ） （式においてＡは、カルぜキシ、低級アルコキシカルぎ
   ニル又はアセチルを表わす） の化合物又はその低級アルキルエステル又は塩において
   、基Ａを水素によって置換するか、ｅ）式（１）の化合
   物の低級アルキルエステルを製造するために、一般式（
   Ｖ） （式においてＡ１は低級アルコキシを表わす）を有する
   化合物を、式（Ｍ） しｌ の化合物又紘その塩又は無水物と反応させるが、ｄ）一
   般式（■）又は（■） （■）　（■） （弐においてＭｌは１価の金属イオンを表わし、鳩は２
   価の金属イオンを表わす） の所望によルその場ｆ生成された金属化合物を、式（Ｉ
   Ｋ） の化合物又はその低級アルキルエステルもしくは塩と反
   応させるか、 ｅ）式（１）の化合物又は該化合物の塩を製造するため
   に、式（Ｘ） しｌ （式において、Ａ２はカル−キシ基に変換しうる基を表
   わす） の化合物において、基Ａ２を、遊離型もしくは塩型のカ
   ル−キシ基に変換するか、 ｆ）式（ＸＩ） （式においてｎは０又は１を表わす） の化合物を酸化して、ｎが２である式（１）の化合物と
   し、所望ならば、式（１）を有する生成化合物を低級ア
   ルキルエステルに変換し、及び／又は、式（１）を有す
   る生成化合物を光学対掌体に分割し、及び／又は生成遊
   離化合物を塩基によって塩に変換し、又は前記化合物を
   生成塩から遊離させる、ことを特徴とする製造方法。 １１）　特許請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記
   載の化合物又は塩形成性を有する特許請求の範囲第１〜
   ４項のいずれか１項に記載の化合物の医薬として許容°
   さ−れる塩の予防的及び／又は治療的に有効な量の投与
   による浮腫及び高血圧の治療。 １２）実施例１〜３に記載の工程。 １３）％許請求の範囲第１０項記載の製造方法に従って
   得られる化合物。