NO126577B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive fentiazinderivater.

Nærværende oppfinnelse angår en

fremgangsmåte for fremstilling av fentiazinderivater.

Det er kjent, at forskjellige 10-amino-alkylfentiaziner er i besiddelse av interes-sante terapeutiske egenskaper. Utstrakt forskning og eksperimentering har imidlertid vist, at både størrelsen av den terapeutiske indeks og naturen av den terapeutiske effekt som oppvises av visse forbindelser av denne type radikalt kan end-res (også elimineres) selv ved små for-andringer i den kjemiske struktur. Særlig er dette tilfelle ved forandring i naturen og lengden av sidekjeden bundet til nitro-genatomet i 10-stilling og ved stillings-substitusjon i fentiazinkjernen.

Det er en hensikt ved nærværende oppfinnelse å fremskaffe fentiazinderivater som er i besiddelse av veridfulle farma-kologiske egenskaper. Det er videre en hensikt ved oppfinnelsen å fremskaffe fremgangsmåter for fremstilling av disse forbindelser.

Fentiazinderivatene efter oppfinnelsen er de som tilsvarer den generelle formel I

og deres salter og kvaternære ammonium-derivater, i hvilken formel R betyr et hydrogenatom eller en acyl-gruppe; som inneholder ikke mere enn 4 kullstoffatomer, Ri

betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe, n betyr 2 eller 3 og m betyr 1, 2

eller 3. Hvis m er 2 eller 3 kan de indivi-duelle grupper (CnHjnO) være samme eller

forskjellige.

Fentiazinforbindelser efter nærvær-

ende oppfinnelse kan fremstilles ved bruk av kjente metoder for fremstilling av 10-aminoalkyl-fentiaziner. Ved uttrykket «kjente metoder» når brukt i denne be-skrivelse forståes metoder hittil brukt eller beskrevet i den kjemiske litteratur.

Flertallet av metoder slik anvendt kan beskrives generelt som bestående i å reagere et fentiazinderivat med den generelle formel II med en forbindelse Q, og gruppen P og forbindelsen Q er valgt slik, at Q vil reagere med fentiazinderivatet for å innføre eller danne i ringens 10-stilling en substi-tuentgruppe med strukturen:

i hvilken R,, n og m er som foran definert, og hvis nødvendig acylering av det slik oppnådde fentiazinprodukt ved hjelp av f. eks. et halogenid, anhydrid eller ester av en syre R2COOH, hvor R2 betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe ikke inneholdende mere enn 3 karbonatomer.

Foretrukne fremstillingsmåter er føl-gende:

1) Innvirkning av 3-cyanofentiazin på en reaksjonsdyktig ester med den generelle formel:

eller et salt av denne (i hvilken formel X betyr syreresiduet av en reaksjonsdyktig ester slik som et halogenatom eller et svovel- eller sulfonester residuum og R], n og m er som foran definert).

Reaksjonen kan utføres med eller uten oppløsningsmiddel i nærvær eller fravær av et kondenseringsmiddel. Det er fordelaktig å arbeide i et aromatisk kullvann-stoffoppløsningsmiddelmiljø, f. eks. toluol eller xylen i nærvær av et kondenseringsmiddel fortrinnsvis i form av et alkali-metall eller derivat av dette som f. eks. hydrid, amid, hydrooksyd, alkoholat, me-tallalkyl eller -aryl og mere spesielt metal-lisk natrium, natriumamid eller pulveri-sert natrium, kaliumhydroksyd, litium-hydrid, natriumierfbutylat, butyllitium eller fenyllitium. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved oppløsningsmidlets koketem-peratur. Det er fordelaktig å bruke den reaksjonsdyktige ester efter formelen IV i form av den frie base i oppløsningen f. eks. i bensol, toluol eller xylen, og tilsette opp-løsningen til en blanding av de andre re-aksjonskomponenter i hvilke 3-cyanofentiazin allerede kan være tilstede i det min-ste delvis i form av et alkali-metallsalt. Reaksjonen kan også utføres med et salt av en reaksjonsdyktig ester efter formelen IV, men i dette tilfelle må en større meng-de av kondenseringsmidlet brukes for å nøytralisere syren fra det brukte salt.

Det er foretrukket å utføre reaksjonen med det tilsvarende tetrahydropyranyl-derivat, henholdsvis erstattes hydrogen-

I atomet i OH-gruppen i forbindelser med

formel IV av gruppen

, og fjerne pyranylgruppen fra det slik oppnådde pro-dukt ved syrehydrolyse. 2) Innvirkning av et piperazinderivat med den generelle formel V: hvor n og m er som foran definert) på en fentiazinforbindelse med den generelle formel:

hvor Ri og X er som foran definert.

3) Innvirkning av et fentiazinderivat med den generelle formel: hvor Ri er som foran definert) med en reaksjonsdyktig ester med den generelle formel:

(i hvilken X, n og m er som foran definert)

eller i tilfelle av forbindelser med den gene-

relle formel I hvor R er et hydrogenatom og m er 1, med etylenoksyd eller propylenoksyd.

4) I tilfelle av forbindelser med den generelle formel I hvor m er 2 eller 3, kon-densasjon av alkohol med den generelle formel:

hvor Ri og n er som foran definert og m, er 1 eller 2, med en reaksjonsdyktig ester av en alkohol med den generelle formel X-(C«<H>2«<0>)«,;>-H> mi °g mi er indekser hvis sum er 2 eller 3, og X er som foran definert. Når mi - er 1, kan den reaksjonsdyktige ester erstattes av etylen- eller propylenoksyd alt efter som n er 2 eller 3.

På den annen side kan der for konden-sasjonen brukes reaksjonsdyktige estre tilsvarende de forannevnte alkoholer, og alkoholer tilsvarende de forannevnte reaksjonsdyktige estre.

I tilfelle av forbindelser med den generelle formel I hvor R er en acylgruppe acyleres produktene oppnådd ved forannevnte prosesser (1) til (4) efter kjente metoder, f. eks. ved hjelp av et halogenid, anhydrid eller ester av den egnede syre.

Produktene efter nærværende oppfinnelse er aktive på sentralnervesystemet og er også inhibitorer på det vegetative nerve-system. Mere spesielt er de fremragende beroligelsesmidler og utmerkede antieme-tika. Ved de klassiske forprøver for aktivitet på sentralnervesystemet (potentiering av narkose, kondisjonert refleksprøve og prøven efter Winter og Flatåker) og særlig ved prøver for antiemetisk og katalep-tisk aktivitet har det vist seg å være helt overlegen overfor de fleste kjente aktive produkter.

For terapeutisk formål brukes basene efter den generelle formel I fortrinnsvis som sådanne eller i form av sure addisjons-salter, inneholdende anioner som er rela-tivt harmløse overfor den animalske orga-nisme i terapeutiske doser av saltene (som hydroklorider og andre hydrohalogenider, fosfater, nitrater, sulfater, maleater, fuma-rater, sitrater, tartrater, oksalater, metan-sulfonater og etandisulfonater) slik at de fordelaktige fysiologiske egenskaper knyt-tet til basene ikke ødelegges av side-effek-ter som er å tilskrive anionene.

Imidlertid kan de også brukes i form av kvaternære ammoniumsalter oppnådd ved reaksjon med organiske halogenider, f. eks. metyl- eller etyljodid, -klorid eller -bromid eller allyl- eller benzylklorid eller -bromid) eller andre reaksjonsdyktige estere.

De følgende eksempler, i hvilke de an-gitte smeltepunkter ble bestemt med Kof-ler-apparatet, illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1.

En oppløsning av 3-(3-cyano-10-fen-tiazinyl)propyl toluol-p-sulfonat (7,7 g) og l-(2-hydroksyetyl)piperazin (4,6 g) i vannfri toluol (60 cm<3>) oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer. Etter fjerning av opp-løsningsmidlet ved et trykk på 15 mm kvikksølv tas den resterende delvis krystal-linske olje opp ved kloroform (125 cm<3>). Kloroformfasen vaskes derpå med vann

(100 og 50 cm<:!>) og ekstraheres med ca. 0,2

n saltsyre. De forenede vandige sure faser behandles med n natriumhydroksyd (50 cm<3>), og den frie base ekstraheres med kloroform (150 cm<3>). Etter vasking med vann (100 cm<3>) tørres kloroformoppløsnin-gen over vannfritt natriumsulfat og kon-sentreres til tørrhet ved et trykk på 15 mm kvikksølv. Den oppnådde rå oljebase omdannes til metansulfonat ved oppløsning i etanol (80 cm<3>) og tilsetning av en opp-løsning av metansulfonisk syre 2,63 g i etanol 20 cm<3>. 3-cyano-10-[3-(4-(3-hydroksy-etyl-1 -piperazinyl)propyl]fentiazin di-metansulfonat 7,7 g oppnås som et gult krystallinsk pulver, smeltepunkt 238—240° Celsius.

Utgangsmaterialet 3-(3-cyano-10-fen-tiazinyl)propyl toluol-p-sulfonat, smeltepunkt 151° C oppnås ved innvirkning av toluol-p-sulfonylklorid på 3-cyano-10-(3-hydroksypropyl) f entiazin i pyridin. 3-cya-no-10-(3-hydroksypropyl)fentiazin, smeltepunkt 141° C, oppnås ved sur hydrolyse av 3-cyano-10- (3 -tetrahydropyranyloksy-propyl)fentiazin; smeltepunkt 105—108° C, som igjen er oppnådd ved å kondensere 3-cyanofentiazin med 1-tetrahydropyranyl-oksy-3-klorpropan i xylen i nærvær av natriumamid.

Eksempel 2.

En oppløsning av 3-cyano-10-[3-(4-(3-hydroksyetyl-1 -piperazinyl) -propyl] f entiazin 2,62 g i vannfritt pyridin 30 cm<3> oppvarmes under tilbakeløp i V/ 2 time med acetanhydrid 4 cm<3>. Oppløsningsmidlet fjernes ved et trykk på 15 mm kvikksølv ved oppvarmning til 80° C og derpå ved et trykk på 0,5 mm kvikksølv ved oppvarmning i V/ 2 time ved 100° Celsius. Den resterende olje tas opp i kloroform (40 cm<8>) og oppløsningen rystes med 5 pst. kaliumkarbonatoppløsning (40 cm<8>). Den vandige alkaliefase separeres og ekstraheres med kloroform. Etter vasking med vann (3 x 40 cm<8>) tørres de forenede kloro-formiske oppløsninger over vannfritt kaliumkarbonat og fordampes til å begynne med ved vanlig trykk og til slutt under et trykk på 0,5 mm kvikksølv ved oppvarmning ved 80° C i y, time. Den oppnådde rå oljebase (2,9 g) omdannes til dimaleat ved innvirkning av maleinsyre i etanol.

3-cyano-10-3-(4-(3-acetoksyetyl-l-piperazinyl)propyl fentiazin-dimaleat oppnås på denne måte i form av et krystallinsk pulver og smelter ved 220—224° C.

Eksempel 3.

En oppløsning av 3-cyano-10-[3-(l-piperazinyl)propyl]fentiazin og 3-klorpropa-nol (4,7 g) i toluol (30 cm<8>) oppvarmes i 4 timer under tilbakeløp i nærvær av vannfritt kaliumkarbonat, (6,8 g). Etter avkjø-ling til 80° C, tilsettes vann (30 cm<3>), og blandingen kjøles til 20° C. Kondensasjons-produktet som krystalliserer filtreres fra, vaskes med vann (30 cm<8>) og toluol (2 x 30 cm<8>) og tørres derpå i en desikkator. Etter omkrystallisasjon fra isopropanol oppnås der 3-cyano-10-[3-(4-y-hydroksy-propyl-1 -piperazinyl) propyl] f entiazin (8,8 g) som et gult krystallinsk pulver, smeltepunkt 135—136° C.

Eksempel 4.

En oppløsning av 3-cyano-10-[3-(1-piperazinyl) -2-metylpropyl] f entiazin (17,7 g) og 2-brometanol (6,75 g) i toluol (30 cm<8>) oppvarmes i 8 timer under tilbakeløp i nærvær av vannfritt kaliumkarbonat (7,4 g). Etter kjøling tilsettes kloroform (100 cm<8>) og vann (50 cm<8>), og de basiske produkter ekstraheres fra kloroformlaget med 10 pst. svovelsyre. Etter dekantering gjøres den vandige fase alkalisk med natriumkarbonat, og basen ekstraheres med kloroform. Kloroformoppløsningen vaskes flere ganger med vann, tørres over vannfritt kaliumkarbonat og fordampes under redusert trykk. En rå harpiksliknende base (13,2 g) oppnås. Ved å fremstille det sure dimaleat i etanol og omkrystallisere fra metanol oppnås der til slutt 3-cyano-10-[3-(4-[3-hyd-roksyetyl-1-piperazinyl)-2-metylpropyl]-fentiazin-surt dimaleat (4,2 g), smeltepunkt 196—197° C.

Eksempel 5.

2-cyano-10-[3-(4-|3-hydroksyetyl-l-piperazinyl) -2-metylpropyl] -fentiazin (4,55 g) oppløst i pyridin (37 cm<3>) oppvarmes i iy2 time under tilbakeløp med acetanhydrid, (5 cm<8>). Når reaksjonen er fullført, fjernes oppløsningsmidlet under redusert trykk, og residuet oppløses i kloroform (50 cm<8>). Kloroformoppløsningen vaskes mange ganger med 10 pst. natriumkarbonatopp-løsning, derpå med vann og tørkes over vannfritt kaliumkarbonat. Ved fordamp-ning av oppløsningsmidlet under redusert trykk oppnås en rå harpikslignende base.

Ved dannelse av det sure dimaleat i etanol og omkrystallisering fra metanol oppnås der til slutt 3-cyano-10-[3-(4-(3-acetoksyetyl-l-piperazinyl)-2-metylpro-pyl] f entiazinsurt dimaleat (3,85 g), smeltepunkt 189—190° C.

Eksempel 6.

En oppløsning på 3-(3-cyano-10-fen-tiazinyl)propyl toluol-p-sulfonat (3,04 g) og l-(2-hydroksyetoksyetyl)piperazin (249 g) i toluol (50 cm<3>) oppvarmes under til-bakeløp i 2 timer. Etter kjøling vaskes to-luoloppløsningen med vann (3 x 50 cm<8>) og ekstraheres med 0,5 n saltsyre (55 cm<3>). Etter dekantering vaskes det vandige sure lag med eter (50 cm<8>) og etylacetat (50 cm<3>). Basen fragjøres ved tilsetning av natriumhydroksyd (d = 1,35, 5 cm<3>) og ekstraheres med kloroform (40 cm<3>), og klo-roformets lag tørres over natriumsulfat. Blandingen filtreres, og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. Etter tørring ved 75° C under 0,5 mm kvikksølv oppnås der 3-cyano-10-[3-(4-hydroksyetoksyetyl-l-piperazinyl)propyl] f entiazin (2,61 g). Denne base oppløses i kokende etanol (40 cm<:1>), og en kokende oppløsning av maleinsyre (1,40

g) i etanol (40 cm<8>) tilsettes. Etter kjøling bundfeller det sure dimaleat. Det filtreres

fra, vaskes med etanol (3 x 10 cm<8>) og tørres i vakuum. På denne måte oppnås der 3-cyano-10-[3-(4-hydroksyetoksyetyl-l-piperazinyl)propyl]fentiazin-surt dimaleat (3,69 g) smeltepunkt 209—210° C.

Eksempel 7.

Ved å gå frem som i eksempel VI, men ved å gå ut fra 3-(3-cyano-10-fentiazinyl) propyl toluol-p-sulfonat (6,61 g) og l-(2-hydroksyetyoksyetoksyetyl)piperazin (8,75

g) oppnås der 3-cyano-10-[3-(4-hydroksy-etoksyetoksyetyl-l-piperazinyl)propyl]

fentiazin (6,42 g) hvis dimaleat smelter ved 166—168° C.

Eksempel 8.

3-cyano-10- [3- (1-piperazinyl) -2-me-tylpropyl] fentiazin (6 g), smeltepunkt 101° C oppløses i toluol (6 cm<:!>), kokes i 8 timer med tørt kaliumkarbonat (2,95 g) og 2-hydroksyetoksy-l-kloretan (2,67 g). Når reaksjonen er fullendt, kjøles reaksjons-blandingen og behandles med kloroform

(35 cm<8>) og vann (25 cm<8>). Etter dekantering av det vandige lag fjernes de basiske produkter fra kloroformoppløsningen ved mange ekstraksjoner med fortynnet saltsyre. De sure fraksjoner forenes, gjøres alkaliske med natriumkarbonat og ekstraheres derpå mange ganger med kloroform. Kloroformoppløsningene forenes og tørres over vannfritt kaliumkarbonat. Etter for-dampning av oppløsningsmidlet under redusert trykk oppnås der en rå krystallinsk base (6,15 g).

Denne base renses ved oppløsning i en blanding av like deler bensen og cyklohek-san og filtreres gjennom en kolonne av alkalisk lerjord. Etter suksessiv utlutning med en blanding av like deler benzen og ey/cZoheksan, med ren benzen, og med blandinger som inneholder benzen og 10 pst., 25 pst., og 50 pst. etylacetat forenes eluatene, og oppløsningsmidlet destilleres under redusert trykk. Til slutt oppnås der 3-cyano-10-[3-(4-hydroksyetoksyetyl-l-piperazinyl) -2-metyl-propyl] fentiazin

(4,5 g), smeltepunkt 106—108° C.

I

Claims (3)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive fentiazinderivater med den generelle formel: og deres salter og kvaternære ammonium-derivater (hvor R betyr et hydrogenatom eller en acylgruppe som inneholder ikke mere enn 4 karbonatomer, R, betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe, u betyr 2 eller 3 og ni betyr 1, 2 eller 3), karakterisert ved at et fentiazinderivat med den generelle formel reageres med en forbindelse Q, og gruppen P og forbindelsen Q er slik valgt at Q vil reagere med fentiazinderivatet for å inn-føre eller danne i ringens 10-stilling en substituent-gruppe med strukturen: i hvilken R,, n og m er som foran definert og, hvis nødvendig acylering av det slik oppnådde fentiazinprodukt ved hjelp av f. eks. et halogenid, anhydrid eller ester av en syre R2COOH, hvor R2 betyr et halogenatom eller en alkylgruppe med ikke mere enn 3 karbonatomer.

2. Fremgangsmåte efter påstand 1, karakterisert ved innvirkning av et piperazinderivat med den generelle formel: (hvor n og m er som definert i påstand 1) på en fentiazinforbindelse med den generelle formel: (hvor X betyr det sure residuum av en reaksjonsdyktig ester og R, er som definert i påstand 1), fulgt, hvis nødvendig av acylering av det slik oppnådde fentiazinprodukt ved hjelp av f. eks. et halogenid, anhydrid eller ester av en syre med formelen R2COOH, hvor R., er som definert i påstand 1.

3. Fremgangsmåte efter påstand 1, karakterisert ved innvirkning av et fentiazinderivat med den generelle formel: (i hvilken formel R, er som foran definert i påstand 1) på en reaksjonsdyktig ester med den generelle formel: (hvor X betyr det sure residuum av en reaksjonsdyktig ester og „ og m er som definert i påstand 1), fulgt hvis nødvendig av acylering av det slik oppnådde fentiazinprodukt ved hjelp av f. eks. et halogenid, anhydrid eller ester av en syre R,COOH, hvor R., er som definert i påstand 1.