NO140821B

NO140821B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrido-pyrimidin-derivater

Info

Publication number: NO140821B
Application number: NO741125A
Authority: NO
Inventors: Zoltan Meszaros; Jozsef Knoll; Istvan Hermecz; Lelle Vasvari; Agnes Horvath
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1973-03-30
Filing date: 1974-03-29
Publication date: 1979-08-13
Also published as: NO140821C; SU566524A3; JPS505396A; FI57949B; DK138327B; NO741125A; PL93755B1; ATA252674A; HU168014B; SE418087B; NL7403901A; AU6670474A; GB1454312A; DK138327C; DD110661A1; CS189872B1; FI57949C; BE813021A; FR2223036A1; IL44417A

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av nye pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-derivater.

De nye forbindelser som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, har formelen:

eller er salter og kvartære salter derav,

hvor R^ er hydrogen eller C^-C^-alkyl,

I?2 er hydrogen eller C^-C^-alkyl;

R er carboxy eller -C^-alkoxycarbonyl, carbamoyl, fenyl-laverealkylcarbamoyl eventuelt substituert med én eller to C^-C^-alkoxygrupper; eller en carboxylsyre-hydrazidogruppe; og n er 1 eller 2.

Saltene av forbindelsene med formel I kan dannes med uorgan-

iske eller organiske syrer, som saltsyre, hydrogenbromid, fosfor-

syre, svovelsyre, perklorsyre, maursyre, eddiksyre, citronsyre, malinsyre, glutamsyre, amygdalinsyre, salicylsyre, etc.

De kvartære salter av forbindelsene med formel I dannes med konvensjonelle kvaterneringsmidler, f.eks. alkylhalogenider (f.eks. methyljodid, ethyljodid, etc), dialkylsulfater (f.eks. dimethyl-

sulfat) eller alkyl- eller aryl-benzensulfonater eller p-toluensulfonater.

Forbindelsene med formel i og salter og kvartære salter

derav, fremstilles ifølge oppfinnelsen ved å redusere en forbind-

else med formelen:

hvor , R2, Rg og n er som ovenfor angitt, til en forbindelse med formelen:

hvor R^-gruppen eventuelt kan overføres til andre betydninger av R^-gruppen, hvorefter eventuelt en således erholdt forbindelse med formel I overføres til dens syreaddisjonssalt eller kvartære salt, eller en forbindelse med formel I frigjøres fra dens syreaddisjonssalt eller kvartære salt.

Reduksjonen kan fortrinnsvis utføres ved katalytisk hydrogen-ering. Hydrogeneringen kan utføres ved en temperatur mellom 0° og 10O°C og under atmosfæ ret rykk eller under et trykk på på 1 - 50 atm.

Reaksjonen utføres i et oppløsningsmiddel.. Som reaksjons - medium kan vann, alkanoler (f.eks. methanol eller ethanol), estere (f.eks. ethylacetat) , ketoner (f.eks. aceton eller methylethyl-keton) eller organiske syrer (f.eks. eddiksyre), eller blandinger derav, anvendes.

Som katalysator kan konvensjonelle hydrogeneringskatalysatorer anvendes. Det foretrekkes å anvende en palladium-på-trekullkatalysator, Raney-nikkel, platina eller platinaoxyd.

Under hydrogeneringen blir pyridinringen i utgangsmaterialet med formel II mettet og tar opp 2 mol hydrogen. Efter absorpsjonen av den beregnede mengde hydrogen, fjernes katalysatoren (fortrinnsvis ved filtrering, sent rifugering, sedimentering eller dekanter-ing), og oppløsningsmidlet avdestilleres. Den således erholdte forbindelse med formel III eller dens syreaddisjonssalt kan omkrystalliseres fra et passende oppløsningsmiddel om nødvendig.

I forbindelsen med formel III kan, om ønskes, en R^-gruppe overføres til andre betydninger av R^-gruppen ved i og for seg kjente metoder. En alkoxycarbonylgruppe kan således overføres til carboxylgruppen ved hydrolyse. Reaksjonen kan fortrinnsvis utføres under alkaliske betingelser, ved å anvende et alkali-hydroxyd, fortrinnsvis en vandig natrium- eller kalium-hydroxydoppløsning. En alkoxycarbonylgruppe kan over-

føres til en syrehydrazidgruppe ved behandling med hydrazin;

idet det sistnevnte fortrinnsvis kan anvendes i form av en alko-holisk hydrazinoppløsning; eller salter og hydratet av hydrazin kan anvendes. Carboxylgruppen kan overføres til en alkoxycarbonylgruppe (f.eks. ethoxycarbonyl) ved behandling med en alkohol (f.eks. ethanol) i nærvær av et oppløsningsmiddel (f.eks. benzen). Carboxylgruppen kan overføres til et syreamid ved omsetning med det tilsvarende amin, eventuelt i nærvær av et oppløsningsmiddel (f.eks. xylen). Den frie carboxylsyre kan overføres til syreklorider ved behandling med et halogeneringsmiddel (f.eks. thionylklorid, fosforoxyklorid, etc). Syrehalogenidene kan overføres til de frie syrer ved behandling med vann, eller til alkoxycarbonylestere ved behandling med den tilsvarende alkohol, eller syreamider ved behandling med det tilsvarende amin.

Forbindelsene med formel I kan overføres til deres syreaddi-sjonssalter og kvartære salter ved i og for seg kjente metoder. Man kan gå frem ved å omsette basen med formel I med en passende ekvi-molar mengde av den tilsvarende syre eller kvaterneringsmiddel i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel. Som syre er både organiske og uorganiske syrer egnet, f.eks. saltsyre, hydrogenbromid, fosfor-syre, svovelsyre, perklorsyre, maursyre, eddiksyre, citronsyre, amygdalinsyre, malinsyre, glutamsyre, salicylsyre, etc. Som kvaterneringsmiddel kan anvendes f.eks. alkylhalogenider (som methyljodid, ethyljodid), dialkylsulfater (f .eks. dimethylsulfat), alkyl- og aryl-benzensulfonater og p-toluensulfonater.

Utgangsmaterialene med formel II kan fremstilles ved å ring-slutte en forbindelse med formelen:

hvor R^ , R^ p R^°9 n er som ovenfor angitt, og Rg er alkoxycarbonyl. Ringslutningen kan utføres i nærvær av et inert oppløsningsmiddel eller et surt kondenseringsmiddel, f.eks. fosforoxyklorid, fosfor-trihalogenider, polyfosforsyre, etc, ved en temperatur mellom 25° og 4oO o C'. Fremstillingen av utgangsmaterialet er beskrevet i DOS 2.315.422.

Forbindelsene med formel I har nyttige terapeutiske egen-skaper og oppviser analgetisk, antiinflammatorisk og antipyretisk virkning, og utøver andre ønskede virkninger på sentralnervesys-temet (f.eks. narkotisk og psykosedativ virkning, etc).

Fremgangsmåteforbindelsene kan anvendes til å fremstille farmasøytiske preparater omfattende som aktiv bestanddel en forbindelse med formel I eller et syreaddisjonssalt eller kvartært salt derav i blanding med passende inerte faste eller flytende bærere eller fortynningsmidler.

Eksempel 1

4>4 g (0,02 mol) 3_(carboxymethyl) -6-methyl^-oxo^H-pyrido-l^l ,2-a]-pyrimidin ble suspendert i 60 ml iseddik og hydro-genert under atmosfæretrykk i nærvær av 1,5 g trekull.

Den beregnede mengde hydrogen ble absorbert i løpet av 30 minutter, hvorefter katalysatoren ble frafiltrert og oppløsningen inndampet til tørrhet i vakuum. De 8>2 g gjenværende olje ble om-kryst allisert fra 9 ml 96%-ig alkohol. Man fikk 3,3 g (75%) av det hvitf arvede 3-(carboxymethyl)-6-methyl-4-oxo-6,7,8 >9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin med smeltepunkt 193 - 194°C. Smeltepunktet forble uforandret ved omkrystallisasjon.

Analyse:

Eksempel 2

6,0 g (0,15 mol) natriumhydroxyd ble oppløst i 60 ml vann.

Til den således erholdte oppløsning ble 14,4 9 (0,05 mol) 3-(ethoxycarbonyl-methyl)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tet rahydro-4H-pyrido-[1,2-a ] - pyrimidin-hydroklorid tilsatt, og oppløsningen ble omrørt ved værelsetemperatur i 3 timer, hvorefter pH-verdien ble innstilt med saltsyre 1:1 (ca. 8 ml) på- 7> og oppløsningen ble avfarvet med trekull. pH-verdien av den avfarvede oppløsning ble innstilt på 4 (ved en lavere pH-verdi oppløses syren). Oppløsningen ble hensatt i noen timer i et kjøleskap, og de utfelte krystaller ble frafiltrert. Man fikk 3,6 g (32%) 3-(carboxymethyl)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tet ra - hydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin med smeltepunkt 191°C Den vandige morlut ble inndampet og residuet på 10 g ble oppløst i 20 ml vann ved oppvarmning. Ved avkjøling fikk man 3,5 g (30%) av syren, med smeltepunkt 192°C. Totalutbyttet var 7,1 g (62%). Smeltepunktet stiger til 193 - 194°C ved omkrystallisasjon fra 96%-ig alkohol.

De således erholdte krystaller gir ikke noen smeltepunktsdepresjon med produktet erholdt ifølge eksempel 1.

Når der i ovenstående fremgangsmåte anvendes 3~(ethoxycarbonyl-methyl)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin som ut - gangsmateriale, fåes 3-(carboxymethyl)-4-oxo-6,7 > 8 > 9-t et rahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin med smeltepunkt 174 - 175°C i et utbytte på 80%.

Eksempel 3

53,7 g (0,2 mol) 3-(ethoxycarbonyl-methyl)-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-hydroklorid ble oppløst i 250 ml vann. Efter tilsetning av IO ml saltsyre og 20 g palladium-trekullkatalysator ble hydrogeneringen utført ved et trykk på 5 - 10 atm. Den beregnede mengde hydrogen ble absorbert, katalysatoren ble frafiltrert og pH

innstilt på 7 ved tilsetning av en 20%-ig natriumcarbonatoppløs-ning. Den erholdte oppløsning ble avfarvet med trekull og filtrert. Den klare oppløsning ble ekstrahert tre ganger med 300 ml benzen.

De forenede ekstrakter ble tørret over natriumsulfat, oppløsningen ble filtrert og filtratet inndampet til tørrhet. 32,0 g (68%) av et krystallinsk produkt ble erholdt, som smeltet ved 63 - 66°C. Ekstrahering av den vandige morlut med kloroform og opparbeidelse

av det erholdte ekstrakt, ga ytterligere 2,8 9 ( 5, 5fø) av det erholdte produkt, tilsammen et utbytte på 73,5%. Omkrystallisasjon av produktet fra en blanding av alkohol-petrolether ga snehvit 3-

(ethoxyca rbonyImethyl)-4~oxo-6,7,8,9-t etrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin med smeltepunkt 65 - 66°C.

Analyse:

Når 3-(ethoxycarbony1-methyl)-7-methyl-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-hydroklorid anvendes som utgangsmateriale, fåes 3-(ethoxycarbony1-methyl)-7-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin i form av en ukrystalliserbar olje. Smeltepunktet for hydrokloridet er 146 - l47°C.

Når 3-(ethoxycarbonylmethyl)-8-methyl-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-hydroklorid anvendes som utgangsmateriale, fåes 3-(ethoxycarbonyl-methyl)-8-methyl-4-oxo-4H-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin med smeltepunkt 44 - 45°C.

Eksempel 4

0,25 g (1 mmol) 3-(ethoxycarbonyl-methyl)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin ble oppløst i 1 ml absolutt alkohol og 0,1 ml (2 mmol) 100%-ig hydrazinhydrat ble tilsatt. Efter 1 dags henstand ved værelsetemperatur ble oppløsningen inndampet til tørrhet, og det gjenværende, langsomt krystalliserende produkt ble omkrystallisert fra en alkohol-etherblanding. Man fikk 0,17 g (72%) hvitfarvet 6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-3-(methyl-carbohydrazid) med smeltepunkt 132 - 133°C.

Smeltepunktet forandres ikke ved omkrystallisasjon.

Analyse:

Eksempel 5

25,0 g (0,1 mol) 3—(ethoxycarbonyl-methyl)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin ble oppløst i 50 ml absolutt aceton og 13,2 g (0,105 mol) friskt destillert dimethylsulfat ble tilsatt til oppløsningen. Oppløsningen ble holdt i IO minutter ved 4o°C og så hensatt ved værelsetemperatur. Den neste dag ble de utfelte krystaller frafiltrert og vasket med en liten mengde absolutt aceton. Det erholdte produkt ble omkrystallisert fra en dobbel mengde absolutt alkohol. Man fikk således 21 g

(56%) hvitfarvet 3~(ethoxycarbonyl-methyl)-1,6-dimethyl-4-oxo-6,7,8 ,9-t et rahydro -4H-pyrido-[1,2-a ] -pyrimidinium-met ho sulfat med smeltepunkt 150°C. Smeltepunktet forandres ikke ved omkrystallisasjon.

Analyse:

Når der i ovenstående fremgangsmåte anvendes 3-(ethoxycarbonyl -methyl)-4-oxo-6,7,8,9-tet rahydro~4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin som utgangsmateriale , fåes 3-(ethoxycarbonyl-methyl)-l-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidinium-methosulfat med smeltepunkt l4l - l42°C

Eksempel 6

I et apparat forsynt med en vannfraskillingskolonne ble 22,2 g (0,1 mol) 3-(carboxymethyl)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tet rahydro-4H-pyrido-[ 1,2-a ].-pyrimidin , 12,1 g (0,1 mol) 2-f enyl-ethylamin og 100 ml xylen kokt under tilbakeløp i 3 timer, mens 1,8 ml vann ble oppsamlet i kjøleren. Oppløsningen ble så inndampet til tørrhet. Man fikk 32,3 g (99%) 3"(N-2-fenyl-ethyl)-carboxamido-methyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin i form av en ikke krystalliserende olje. Ved oppløsning av 3,35 g (3,01 mol) av oljen i 3 ml alkohol og tilsetning av 1,5 ml 70%-ig perklorsyre, fikk man 3,0 g (71%) av det blekgule 3-(N-2-f enyl - methyl)-carboxamido-methyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidinium-perklorat med smeltepunkt 174 - 176°C. Smeltepunktet stiger efter omkrystallisasjon fra en 8 ganger så stor mengde ethanol til 176 - 177°C.

Analyse:

Ved ovenstående fremgangsmåte å anvende 2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethylamin som aminkomponent, fåes 3~[N-2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-carboxamido-methy1-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tet rahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin i et utbytte på 99% i form av en ikke krystalliserende olje.

Eksempel 7

2,6 g (0,01 mol) 3-(ethoxycarbonyl-methyl)-6,8-dimethyl-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin oppløses i 30 ml ethanol og hydrogeneres under atmosfæretrykk i nærvær av 1,0 g nøytral, 10% palladiumholdig palladium-trekullkatalysator. Efter adsorpsjon av den beregnede hydrogenmengde slutter reaksjonen, hvorefter katalysatoren frafiltreres og den alkoholiske oppløsning inndampes. På denne måte fåes 2,2 g (84,5%) 3-(ethoxycarbonyl-methyl)-6,8-dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin som en farveløs olje.

Analyse:

0,5 g (0,0019 mol) av ovenstående ester oppvarmes til kok-ning med 5 ml 5%-ig saltsyre i 0,5 timer, og derefter inndampes oppløsningen i vakuum. Det krystallinske residuum tørres i eksikator over fosforpentoxyd til konstant vekt. Man får 4,3 g (-95,5%) hvitt krystallinsk 3-(carboxymethyl) -6,8-dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin med smeltepunkt 120°C og decarboxylering ved l44°C.

Analyse:

Eksempel 8

2,46 g (0,01 mol) 3-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin oppløses i lOO ml ethanol og hydrogeneres i nærvær av 1,0 g 10%-ig palladium-trekullkatalysator. Efter at den beregnede mengde hydrogen er adsorbert, frafiltreres katalysatoren, og den alkoholiske oppløsning inndampes. Man får 2,0 g (80%) av hvitt, krystallinsk 3-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-4-oxo-6,7,8,9~tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin med smeltepunkt 48 - 50°C.

Analyse:

Når 3- (2 -ethoxyca rbonyl -ethyl) -6-methyl-4-oxo -ifH-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin anvendes som utgangsmateriale, fåes 3-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tet rahydro-4H-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin i form av en ukrystalliserbar farveløs olje. Utbytte: 8.5%. Smeltepunkt av hydrokloridet 130 - 132°C. Analyse:

Eksempel 9

4,45 g (0,02 mol) 3-(carboxy-methyl)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin suspenderes i 6o ml methanol og mettes med vannfritt gassformig hydrogenklorid ved 5 - 10°C. Reaksjonsblandingen hensettes over natten, og den lysegule oppløsning inndampes og residuet oppløses i 30 ml vann, hvorefter pH innstilles på 7 ved tilsetning av mettet natrium-carbonatoppløsning. Oppløsningen avfarves med trekull som frafiltreres. Den klare oppløsning ekstraheres med 3 x 40 ml benzen. De forenede benzenekstrakter tørres over natriumsulfat, oppløs-ningen frafiltreres og inndampes. Man får 3,0 g (63,5%) av en lysegul olje som oppløses i 2 ml ethanol, og 2 ml ethanol inneholdende 25% hydrogenklorid tilsettes til oppløsningen. Det utfelte hvite 6-methyl-3-(methoxycarbonyl-methyl)-4-oxo-6,7,8,9-tet rahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin f raf ilt reres. Smeltepunkt: 222°C.

Analyse:

Eksempel IO

3,54g (0,015 mol) 3-(ethoxycarbonyl-methyl)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin oppløses i 5 ml aceton, og '3,0 ml methyljodid tilsettes til oppløsningen. Oppløsningen om-røres og hensettes i 5 dager i et mørkt rom. Det utfelte krystallinske produkt frafiltreres og vaskes med aceton. 4,9 g (86,5%) lysegule krystaller fåes, som smelter ved 150 - 153°C. Efter omkrystallisasjon fra ethanol er smeltepunktet av 3-(ethoxycarbonyl-

methyl )-l-methyl-4-oxo-6, 7,8, 9-t et rahydro-4H-pyrido-[l ,2-a]-pyrimidin-jodidet 154 - 155°C.

Analyse:

Eksempel 11

2,18 g (0,01 mol) 4-oxo-4H-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-3-(methyl-carbohydrazid) (smp. 228 - 229°C) oppløses i 700 ml ethanol under oppvarmning, hvorefter 10,0 g av en Raney-nikkelkatalysator tilsettes, og reaksjonsblandingen kokes under tilbake - løp inntil utviklingen av ammoniakkgass opphører (3 - 3,5 timer). Katalysatoren frafiltreres, og filtratet inndampes. Hvitt, krystallinsk 3-(carbamoyl-methyl)-4-oxo-6,7,8 >9-tetrahydro-4h-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin fåes. Smeltepunkt: 182 - 183°C efter omkrystallisasjon fra ethanol. Utbytte: 95%.

Analyse:

Eksempel 12

1,6 g (6,5 mmol) 6-methyl-4-oxo-6,7,8>9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-3-(methyl-carbohydrazid) oppløses i 50 ml ethanol i nærvær av 10 g Raney-nikkelkatalysator. Reaksjonsblandingen kokes, under tilbakeløp i 2 timer, hvorefter katalysatoren frafiltreres, og det alkoholiske filtrat inndampes. Man får 1,4 g lysegul olje som behandles med 10 ml ethanol inneholdende 20% hydrogenklorid. De utfelte krystaller frafiltreres og tørres. Man får 1,15 g (68%) 3-(carbamoyl-methyl)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-hydroklorid med smeltepunkt 235 - 236°C. Smeltepunktet forblir uforandret efter omkrystallisasjon fra ethanol inneholdende hydrogenklorid. Analyse:

Eksempel 13

Fremstilling av utgangsmaterialer:

A) 14,6 g (0,05 mol) 2-[(5-methyl-2-pyridyl)-amino-methylen]-ravsyre-diethylester oppløses i 100 ml difylolje ved 130°C. Oppløsningen oppvarmes til 250°C og omrøres ved denne temperatur. Den dannede ethanol fordampes kontinuerlig fra reaksjonsblandingen. Den beregnede mengde alkohol kan avdampes i 30 - 40 minutter. Opparbeidelse: den avkjølte reaksjonsblanding fortynnes med 10 ml petrolether og ekstraheres med 3 x 100 ml 20%-ig saltsyre. Efter nøytralisasjon og ekstraksjon med benzen av saltsyrefasen fåes

5% 3-(ethoxycarbonyl-methyl)-4-oxo-7-methyl-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-fase. Utbytte: 50 - 55%. Smeltepunkt av basen efter omkrystallisasjon fra en dobbel mengde vannfri alkohol: 128 - 130°C.

Ana lyse:

Fra den 20%-ige saltsyrefase fremstilles l-(5-methyl-2-pyridyl)-3-ethoxycarbonyl-2-pyrrolin-5-on som beskrevet ovenfor. Produktet omkrystalliseres fra et like stort volum alkohol. Utbytte: 25 - 28%. Smeltepunkt: 96 - 98°C.

Analyse:

B) Når 2-[(3-methyl-2-pyridyl)-amino-methylen]-ravsyre-diethylester anvendes som utgangsmateriale i ovenstående fremgangsmåte, fåes 3-(ethoxycarbonyl-methyl)-4-oxo-9-methyl-4H-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin med smeltepunkt 88 - 90°C. C) Når 2-(2-kinolyl-amino-methylen)-ravsyre-diethylester anvendes som utgangsmateriale, fåes 3-(ethoxycarbonyl-methyl)-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin (smp. 121 - 122°C) i et utbytte på 60% (smp. 121 - 122°C) og 1-(2-kinolyl)-3-ethoxycarbonyl-2-pyrrolin-5-on i et utbytte på 7% (smp. 110 - 112°C).

D) 10,8 9 (0,1 mol) 2-amino-6-methyl-pyridin og 20,2 g

(0,1 mol) 2-formyl-ravsyre oppløses i 150 ml difylolje. Oppløs-ningen omrøres og oppvarmes til 250°C i 1 time. Først destillerer vannet av og derefter ethanolen fra reaksjonsblandingen. Efter fordampning av den beregnede mengde vann og ethanol avkjøles opp-løsningen og behandles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel A). Produktet renses ved kolonnekromatografi (Merck-kiselgel: partikkelstørrelse: 0,063 - 0,125 mm). Man får 3-(ethoxycarbony1-methy1)-4-oxo-6-methyl-4H-pyrido - [ 1,2-a]-pyrimidin i et utbytte på 25%. Smeltepunkt 89 - 90°C (eluert med benzen).

Analyse:

Dessuten fåes 1-(6-methyl-2-pyridyl)-3-ethoxycarbonyl-3-pyrrolin-5-on i et utbytte på 15 - 20%. Smeltepunkt: 98 - 100°C. Analyse:

Claims

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen:

og salter og kvartære salter derav, hvor R^ er hydrogen eller C-^-C^-alkyl,

R2 er hydrogen eller C^-C^-alkyl;

Rg er carboxy eller C]L-Cg-alkoxycarbonyl, carbamoyl, fenyl-laverealkylcarbamoyl eventuelt substituert med én eller to C^-C^-alkoxygrupper} eller en carboxylsyre-hydrazidogruppe; og

n er 1 eller 2, karakterisert ved at en forbindelse med formelen:

hvor R^, R^, R^ og n er som ovenfor angitt; reduseres, og eventuelt underkastes en således erholdt forbindelse med formel i for å oppnå andre betydninger av R^, én eller flere av følgende reak-sjoner : a) hydrolyse av en alkoxycarbonylgruppe til en carboxyl-gruppej b) omsetning av en alkoxycarbonylgruppe med hydrazin til en carboxylsyre-hydrazidogruppe ; c) overføring av en carboxylgruppe til en alkoxycarbonylgruppe, fortrinnsvis ved behandling med en alkohol; d) overføring av en carboxylgruppe til et syreamid ved behandling med et amin; e) halogenering av en carboxylsyregruppe til et syre- halogenid og overføring av det således erholdte syre-halogenid til en ester ved behandling med alkohol, eller til et amid ved behandling med et amin; og/eller f) overføring av en forbindelse med formel I til dens salt eller kvartære salt, eller et salt av en forbindelse med formel I frigjøres fra sitt salt.