PL93755B1 - New pyrido%1,2a<-pyrimidine-derivatives[au6670474a] - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych pirypdiyimiidyny, sluzacych do otrzymywania srodków farmaceutycz¬ nych. Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe zwiazki o wzorze 1, w którym R± oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca, rodnik alkilowy, grupe aminowa, alkiloaiminowa, acyloaiminowa, hydroksy¬ lowa, alkoksyIowa lub karfboksylowa alibo grupe pochodna kwasu karfooksylowego,' R3 oznacza atom wodoru, grupe karboksylowa luib grupe pochodna kwasu karboksyilowego, a n oznacza liczbe 1 lub 2, a takze sole i sole czwartorzedowe tych zwiaz¬ ków.Okreslenie „rodnik alkilowy", odnosi sie do rod¬ ników alkilowych o lancuchu prostym lufo rozgale¬ zionym, zawierajacym 1—4 atomów wegla, takich jak np. rodnik imetylowy, etylowy itp. Okreslenie „atom chlorowca" obejmuje atomy chloru, bromu, fluoru i jodu. Grupy alkiloaminowe moga zawierac 1—7 atomów wegla. Grupa acylowa grup acyloami- nowych moze pochodzic od kwasów alkanowych o 1—6 atomach wegla lub kwasu benzoesowego, jak np. girupa acetylowa, propionylowa, benzoilowa itp. Grupy alkoksylowe moga miec lancuch prosty lub .rozgaleziony i zawierac 1—4 atomów wegla, jak nip. grupa metoksylowa, etoksylowa, izopropo- ksylowa, n-butoksylowa. Rodniki aralkilowe moga zawierac 7—9 atomów, jak np. rodnik benzylowy, ^-fenyloetylowy itp. Grupy pochodne kwasu kar- boksylówego sa typowymi pochodnymi tego kwa¬ su, przy czym korzystne sa: grupy alkoksykairbo- nylowe, np. grupy alkoksykarbonylowe o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajace 1—6 arto- imów wegla, takie jak grupa metoksykanbonylowa, etoksykarbonylowa, propoksykarfoonylowa, izoibuto- ksykarbonylowa itp., grupa karbamoilowa, N-pod- sitawione grupy karfoamoilowe, takie jak grupy N- -alkilokailbamioiilowe lub N-aralkilokarbamoilowie, w których podstawnik alkilowy zawiera 1—6 alto- mó|w wegla, jak np. rodnik metylowy, etylowy, propylowi, butylowy, -itp., a podstalwmik aralkilowy izawiera 7—0 atomów wegla, jak np. benzylowy, ^-fenyloetylowy, przy czym grupa aryIowa jest ewentualnie podstawiona rodnikiem alkilowym, gnupa alkoksylowa lub atomem chlorowca. Korzy¬ stnymi podstawionymi grupami kaDbomoilowymi sa: grupa N-/metylo-, N-etylo- i N-0-i(3,4^dwumeto- ksyfenytlo) -etylokarfoamoilowa.Innymi grupami pochodnymi kwasu kiarboksylo-. wego sa: kwasowa grupa hydirazydowa i grupy kwasu hydroksyaminowego.Sole zwiazków o wzorze 1 moga byc wytwarzane z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, ta¬ kimi jak kwas solny, bromowodorowy, fosforowy, siarkowy, nadchlorowy, mrówkowy, octowy, cytry¬ nowy, jablkowy, glutaminowy, amigdalinowy, sa¬ licylowy itp. Czwartorzedowe sole zwiazków o wzorze 1 wytwarza sie z zastosowaniem typowych srodków czwartorzedujacych, takich jak halogen- 93 7553 93 755 i ki alkilowe, np. jodek metylu, jodek etylu itp., siarczany alkilowe, siarczan metylowy, benzenosul- foniany alkilowe lub arylowe i p-toluenosiilfonia- ny.Szczególnie korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa nastepujace pochodne: 3-(karboksymetylo)-6-mety- lo-4-keto-6,7,8,9-czterowOdoro-4H-piirydo(l,2a)piry- midyna, 3-!(karboksymetylo)-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro- 4H-pirydo(l,2a)pirymidyna, 3^(etcksykarbonylometylo)-6-metylo-4-keto-6,7,8,9- czterowodoJO-4Hipirydo(l,2a)pirymidyna, 3-i(etoksykarbonylametylo)-4-keto-6,7,8,9-cztero- wodoTo-4H-pirydo-[(l,2a)pirymidyna, 3-(etoksyka]fbonylometylo)-7-metylo-4-keto-6,7,8,9- -C2terowodoTo-4H-(pirydo- (1,2a)pirymidyna, S-ifetoksykarbonylometyloJ-S-metylo^-keito^H-pi- rydo(l,2a)pirymidyna, 6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoiro-4H-piry- do 3,6-dwiunetylo-4-keto-i6,7,8,9-czit€!rowodoiro-4H-pi- xydo 3- -6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo 3-[N-2-.(3,4-dwumetoksyfenylo)-etylo] -karboksami- dcmetylo-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterQwodoro-4H- pirydo(lr2apirymidyna, a takze sole i czwartorze¬ dowe sole, a szczególnie metosiaonczany tych zwiaz¬ ków.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze redukuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Ri i n maja wyzej podane znaczenie, R4 ma znaczenie podane wyzej dla R2 lub oznacza grupe nitrowa, a R5 oznacza grupe karboksylowa lub grupe po¬ chodna kwasu karboksylowego, po czym, w razie potrzeby, przeksztalca sie w grupe R5 w wytworzo¬ nym zwiazku o wzorze 3 w grupe R3 lub prze¬ ksztalca sie grupe R3 w inna grupe R3, a nastepnie, w razie potrzeby, wytworzony zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie w jego sól addycyjna z kwasem lub sól czwartorzedowa, albo oddziela sie zwiazek o wzorze 1 od jego soli addycyjnej z kwasem lub soli czwartorzedowej.Redukcji dokonuje sie korzystnie droga uwodor¬ niania katalitycznego w temperaturze 0°—100°C pod /cisnieniem atmosferycznym lub pod cisnieniem 1— —150 atim. Reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku, takim jak woda, alkanole, np. metanol lub etanol, estry, np; octan etylowy, ketony, np. aceton lub keton metylowo-etylowy, lub kwasy organiczne, ,np. kwias octowy, albo mieszanina tych zwiazków.Jako katalizator stosuje sie dowolny typowy ka¬ talizator uwodorniania, korzystnie pallad na weglu drzewnym, nikiel Raneya, platyne lub tlenek pla¬ tynowy.Podczas uwodorniania pierscien pirydynowy wyj¬ sciowego zwiazku o wzorze 2 zostaje nasycony 2 "molami wodoru. Po zaabsorbowaniu wyliczonej ilo¬ sci wodoru, katalizator usuwa sie, korzysftnie przez odsaczanie, odwirowanie, osadzenie lub dekantowa- nie, a rozpuszczalnik oddestylowuje. W razie po¬ grzeby 'wytworzony zwiazek o wzorze 3 lub jego sól addycyjna z kwasem przekrystalizowuje sie z odpowiedniego rozpuszczalnika.W przypadku stosowania zwiazku wyjsciowego o wzorze 2, w którym R4 oznacza grupe nitrowa, poza- nasyceniem pierscienia pirydynowego, grupa nitrowa zostaje równiez zredukowana i otrzymuje sie zwiazki o wzorze 3, w którym R2 oznacza gru¬ pe aminowa. W przypadku uwodorniania zwiazku wyjsciowego o wzorze 2, w którym R4 oznacza grupe nitrowa, w obecnosci rozpuszczalnika keto¬ nowego, wytworzona grupa aminowa reaguje z tym rozpuszczalnikiem dajac zasade Schiffa. Podwójne wiazanie weglowo-azotowe tego zwiazku zostaje na¬ sycone w warunkach uwodorniania i otrzymuje sie zwiazki o wzorze 3, w którym R2 oznacza grupe al- kiloaminowa. A zatem, w przypadku uwodornia- nia zwiazku wyjsciowego o wzorze 2, w którym R4 oznacza grupe nitrowa, w obecnosci acetonu jako rozpuszczalnika, otrzymuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym R2 oznacza grupe izopropyloaiminowa.,W razie potrzeby, grupe R5 zwiazku o wzorze 3 mozna przeksztalcic w grupe R3 zwiazków o wzo¬ rze 1, badz grupe R3 mozna znanymi sposobami przeksztalcic -w inna grupe R3. Na przyklad grupe alkoksykarjbonylowa mozna przeksztalcic droga hy¬ drolizy w grupe karboksylowa. Reakcje prowadzi sie korzystnie w warunkach alkalicznych, stosujac wodorotlenek alkaliczny, a korzystanie wodny roz¬ twór wodorotlenku sodowego lub potasowego. Gru- *pe karboksylowa mozna przeksztalcic w grupe al- koksykarboinylowa, np. etoksykailbonylowa, przez podzialanie alkoholem, np. etanolem, w obecnosci . rozpuszczalnika, np. benzenu. Zwiazek o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe karboksylowa, mozna przeksztalcic w odpowiedni zwiazek o wzorze 1, w którym R3 oznacza wodór, przez dekarboksylacje.Reakcje te prowadzi sie przez ogrzewanie w tem¬ peraturze wyzszej od temperatury topnienia kwa¬ su karboksylowego.Zwiazki o wzorze 1 mozna przeksztalcic znanymi 40 metodami w ich sole addycyjne z kwasem lub sole czwartorzedowe. Dokonuje sie tego przez pod¬ danie zasady o wzorze 1 reakcji z okolo rownomo- lowa iloscia* odpowiedniego kwasiu lub srodka czwartorzedujacego, w obecnosci rozpuszczalnika 45 organicznego. Odpowiednie,sa zarówno kwasy or¬ ganiczne jak i nieorganiczne, np. kwas solny, bro- imowodorowy, fosforowy, siarkowy, nadchlorowy", mrówkowy, octowy, cytrynowy, amigdalinowy, jabl¬ kowy, glutaminowy, salicylowy itp. Jako srodek 50 czwartorzedaijacy stosuje' sie np. halogenki alkilo¬ we, np. jodek metylu lub jodek etylu, siarczany dwualkilowe, np. siarczan dwumetylowy, benzeno- sulfoniiany alkilowe i arylowe lub p-toluenosailfo- niany. 55 Zwiazki wyjsciowe .0 wzorze 2 wytwarza sae przez cyklizacje zwiazku o wzorze 4, w którym Ri, R4v R5 i n maja wyzej podane znaczenie, a Rg oz¬ nacza grupe alkofcsykarbonyIowa.. Cyklizacje pro¬ wadzi sie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika 60 lub kwasowego srodka kondensujacego, np. tleno- chlorku fosforu, trójhalogenku fosforu, kwasu po- lifosforowego itp., w temperaturze 2b°C—40Q°C.Wytwarzanie zwiazku wyjsciowego opisano w DOS 2 315 422. 65 Zwiazki o wzorze 1 maja korzystne wlasciwosci»3T35 terapeutyczne, wykazujac dzialanie usmierzajace, przeciwzapalne i przeeiwgorajezkowe, a takze inne pozadane dzialanie na centralny uklad nerwofwy, np, dzialanie* octtacsajace, uspokajajace fóp. Wy- tworzo^e sposobem .wedlug wynalazku zwiazki mo¬ zna kwimulowac w srodki la^aceutyczne zawiera¬ jace jako sfliladj&lik czynny zwiazek o wzorze 1 badz jego sól awidycyjna % kwasem lub sól czwar¬ torzedowa w polaczeniu z od|owiednilmi obojetny- . 'mi stalymi Tub cieklymi nosnikami lub rozcienczal- nikami Srodki te wystepuja w postaci stalych ta¬ bletek* pigitfeki z oslonka kapsulek, czopków itp. lufo aieklyeh raatworów zawiesin, emulsja itp. Jako no^iaki stosuje sie typowe substancje, takie jak stearynian magnezowy, talk, weglan wapniowy, wo¬ da* gldlkol polietylenowy gliceryna z metylolem itp.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja niska toksycznosc i sa silnie dzialajacymi lekami, zwlaszcza jako srodki przeciwbólowe, wymagajace dzialanie nar¬ kozy i przeciwzapalne. Wartosc LD50 meftosiarcza- nu 3^etoksylraj*)Ctfiylc«netylo)-l,6-dwuanetylo-4-ke- to- 6,7,8,9^catej?owodoaN-4H-pi(rydc go wynosi 1500 mg/kg, przy podawania! podskór¬ nym szczurom. Wedlug testu goracego talerza (hot plafce test) podskórna wartosc ED50 wynosi 160 mg/ /IsBg dla szczurów. Przy dawce 130 mg/kg podawa- . nej dozylnie zwiazek jest afctywny w tescie algoli- tycznym, jak równiez wykazuje wzmaganie dzia- tania morfiny. 3-{ka^cfeymetylo)-6-meJtylo-4-keto^ ^T,8,S-cz4iefrGWK)daro^4H^ wykazuje toksycznosc wyzsza niz 2000 mg/kg przy podawaniu doustnym szczurom. W badaniu wzma¬ gajacego dzialania narkotycznego doustna wartosc ED50 wynosi 1000 mg/tog.Badania prowadzono znanymi i ogólnie stosowa¬ nymi metodami: test goracego talerza — Woolfe i McDonadd, A. R, J. Pharm. 86, (1944) 300, mo¬ dyfikowany przez Pórszasza I Herra, F. Kiserl.Orvols*uid. 2, (1960) 298. test algolityczny — Knoll J., Animial and Clinicai Phanmacologic Techniaues in Drug Evaluation. Bds.Siegler, P. E. and Moyer, J. II Year Book Medical Pub. Chicago, 1WT, sltr. 395—321. toksycznosc — ItftchiieM. J. T. i WiilooKon, F. J-Pbarmacol Sci. 54, (1965) 838.Srodki farmaceutyczne moga ewentualnie zawie¬ rac typowe domieszki, 'takie jak srodki emulguja¬ ce, dyspergujace, rozkladajaceilp. .Przyklad I. Zawiesine 4,4 g (0,02 mola) 3- -(karboksymetylo)-€-metylo-4-keito-4H-pirydo(l,2a) pirymidyny w 60 ml lodowatego kwasu octowego uwodornia sie pod cisnieniem atmosferycznym w obecnosci 1,5 g wegla drzewnego. Po uplywie 30 iminut, kiedy wyliczona ilosc wodoru zastaje zaad- sorbowana, odsacza sie katalizator i roztwór od¬ parowuje do sueba pod cisnfieiniem nizszym od at¬ mosferycznego, a nastepnie psrzekrystalizowuje sie 8,2 S pozostale&o odoju z a rt&^h alkoholu, otrzy- iroujac 3,3 g 'bialej 3-(kasboksymetylo)-6^etylo-4- -6,7,8,$HCztoov^w^H-p^ o terniperalturze topnienia 193—194°C, która nie ule¬ ga zmianie |o (ponownym przekirystaUzowaniu pro¬ duktu. .Analiza; 19 45 50 65 60 65 Wyliczono: C — 59,45Vo H — 6,35*/* N ^'t&§ *£ Znaleziono: C — 59,&l*/o HT— 6,22»/» N — l2,5#/o Przyklad II. 6,0 g (0,15 moja) wodorotlenku sodowego rozpuszcza sie w 60 mil wody, po czym dodaje sie do roztworu 14,4 g (0,05 mola) chloro¬ wodorku 3-((etokisykarbonylameitylo)-6-imetyJo-4'ke* to-6,7,8,9- i miesza roztwór w ciagu 3 godzin w temperatiusfce pokojowej, po czym doprowadza wairtosc pH <$o 7 przez dodanie okolo 8 imH kwasu solnego d odbar¬ wia iroztwór weglem drzewnym. Na&tepnde dopro¬ wadza sie wartosc pH odbarwionego roz+tworu dp 4 (przy nizszej wartosci pH kwas rozpuszcza sie) i pozostawia roztwór przez jpewien cza$ w chlo¬ dziarce, po czym odsacza sie wytracone krysztaly, otrzymujac 3,6 g (3#V* wydajnosci teoretycznej) 3^ -i(karboksymetylo)-6-metylo-4-keto-6,7,^^ doro-4H-pirydo(il,2a)pirymidyny o temperaturze to~ pnienia 1^1 °C. Roztwór macierzysty odparowuje sie, a 10 g pozostalej substancji rozpuszcza w 24 ml wody przez ogrzewanie. Po ochlodzeniu o$rzy~ muje sie 3,5 g <30°/o wydajnosci teoretycznej) kwa¬ su o temperaturze topnienia 192°C. Calkowita ilosc produktu wynosi wiec 7,1 g, co stanowi 62% ilosci teoretycznej. Po przekrystalizowaniu produtetu * 96^/ft alkoholu, temperatura wzrasta do 193-r494°C i nie obniza sie podobnie jak w przypadku parcr- duktu wytworzonego w iprzykladzieI. - Postepujac w sposób analogiczny do opisanego wyzej,t lecz stosujac 3- -keto-e^jS^-czterowodoro^H-pirydoKl^aJpiryiiiGdcbr- me jako zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie 3-fcarbp ksyme1;ylo)-4-keto-6,7,8,9-czterowodaro-4H^rydo- (l,2a)pirymidyne o temperaturze topnienia 174-- —175°C, przy czym wydajnosc procesu wynosi 8W0 wydajnosci teoretycznej.Przyklad III. 53,7 g (0,2 mola) chlorowodor¬ ku 3-Cetoilreykaa^nylómety^ (l,2a)piirymidyny rozpuszcza sie iw 250 ml wody, pok czym dodaje 250 ml ikwasu somego i 20 g palladu na weglu drzewnym jako katalizatora i prowadz sie uwodornienie pod cisnieniem 5—110 atm. Kiedy wyliczona ilosc wodoru zostanie adsojbowana, od¬ sacza sie katalizator i wartosc pH roztworu do^ prowadza do 7 przez dodanie 20% roztworu w%- glanu sodowego, po czym odbarwia sie rba&wftr weglem drzewnym i przesacza, a na&epme trzy- krotnie ekstrahuje 300 ml benzenu.Polaczone ekstrakty suszy sie nad siamczaniem sodowym, po czym roztwór odsacza sie, a przesacz odparowuje do sucha, otrzymujac 32,0 g (68M wy~ dajnosci teoretycznerj) krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 63—66QC. Ekstrahujac wod¬ ny macierzysty roztwótr chloroformem, otrzymuje sie dalsze 2,8 g (§,5Vo wydajnosci teoretyczne© pro~ duktu, 00 daje laczna wydajnosc procesu 79,5V§ wydajnosci teoretycznej. Po przekrystalizowaniu produktu z 'mieszaniny alkoholu z eterem nafto¬ wym, otrzymuje sie 3-(etoksykai1banylome$y^ -keto-6,7',8,S-czterowodoro-4H- dyne imajaca barwe snieznobiala, o 4em©«r*tufze; topnienia 65—66°C.Analiza: Wyliczono; C W,0 Vt {I — 6^7^ N — H»#/«7 , Znaleziono: C 60,Ol°/o H — 6,82% N — 12,02% Stosujac jako zwiazek wyjsciowy chlorowodorek 3^(etoksykarbonylometylo)-7-metylo-4-keto-4H-pi- ryddKl,2a)pirymidyny, otrzymuje sie 3-(etoksykar- bohylometylo)-7-metylo-4Hketo-6,7,8,9-czterowodo- ro^4H-piirydo(l,2a)pirymidyne w postaci nie krysta¬ lizujacego oleju. Temperatura topnienia chlorowo¬ dorku wynosi 146^147°C. Stosujac jako zwiazek wyjsciowy chlorowodorek 3-(etoksykarbonyiomety- lo)-8-metylo-4-keto-4H-pirydo(l,2a)piiymidyny, o- /trzymiuje sie 3-{etoksykarbonylornetylo)-8-metylo-4- -keto-4H-ipirydo(l,2a)pirymidyne o temperaturze to¬ pnienia 44—45°C.Przyklad IV. 25,0 g (0,1 mola) 3-(etoksykarbo- nylometylo)-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro- -4H-pirydo(l,2a)piiymidyny rozpuszcza sie w 50 ml bezwodnego acetonu, a nastepnie dodaje 13,2 g (0,105 mola) swiezo destylowanego siarczanu dwu- imetylu, po czym otrzymuje sie roztwór w ciagu 10 minut w temperaturze 40°C, a nastepnie pozosta¬ wia do odstania w temperaturze pokojowej. Naste¬ pnego dnia odsacza sie wytracone krysztaly i plu¬ cze sie je niewielka iloscia bezwodnego acetonu. Po przekrystalizowaniu produktu z podwójnej ilosci bezwodnego alkoholu Otrzymuje sie 21 g {56% wy¬ dajnosci teoretycznej) bialego metosiarczanu 3-(eto- ksykarbonylometylo)-l,6-d'wume!tylo-4-keto-6,7,8,9- -iczterowodoro-4H-pirydo(1,2a)pirydynowego o tem¬ peraturze topnienia 150°C, która nie ulega zmia¬ nie po ponownym przekrystalizowaniu.Analiza: Wyliczono: C —47,86% H —3,75% N —7,44% S — —#,52% Znaleziono: C —47,98% H — 3,70% N —7,42% S — — 8,41%.Postepujac w sposób analogiczny do wyzej opi¬ sanego i stosujac jako zwiazek wyjsciowy 3-{elto- ksykaribonylometylo)-4-keto-6,7,8,9-czteTOwodoiro- -4H-pi*ydo(l,2a)pirymidyne, otrzymuje sie metosiar- czan 3-(etoksykairbonylometylo)-l-metylo-4-keto- -6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo o temperaturze topnienia 141—'142°C.Przyklad V. W reaktorze wyposazonym w mieszadlo ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w kapieli olejowej o temperaturze 220—230°C 111,1 g (0,5 mo¬ la) l3-(karboksymetylo)-6^metylo-4^eto-6,7,8,9-czte- rowodoro-4H-pirydoi(l,2a)piirymidyny, czemu towa¬ rzyszy stopniowe zmniejszanie wydzielania sie dwu¬ tlenku wegla. Otrzymana substancje frakcjonuje sie pod cisnieniem 0,3-^0,4 Hg/mim, po czym chlodzi sie produkt i zbiera 61,5 g (69% wydajnosci teore¬ tycznej) krystalizujacego oleju. Po przekrystalizo¬ waniu wytworzonych krysztalów z o polowe mniej¬ szej ilosci octanu etylu, otrzymuje sie 3,6-dwume- tylo-4-keto^6,7,8,9-cztero(wodoro-4H-pirydo(l,2a)pi- ryimidyne o barwie bialej i o temperaturze topnie¬ nia 73—74°C, która nie ulega zmianie po ponów-' nyim przekrystalizowaniu.Analiza: Wyliczono: C — 67,39% n — 7,92% N — 15,72% Znaleziono: C — 67,1 % H — 8,2 % N — 15,91% Przyklad VI. Roztwór ?,6 g (0,01 mola) 3- - -pirydo(l,2a)pirymidyny w 30 ml metanolu uwodor- {755 8 nia sie pod cisnieniem atmosferycznym, w obec¬ nosci 1,0 g obojetnego 10% palladu na weglu ak¬ tywnym.Po zakonczeniu reakcji, gdy wyliczona ilosc wo- doru zostanie zaadsorbowana, odsacza sie kataliza¬ tor i odparowuje alkoholowy roztwór. Otrzymuje sie 2,2 g (84,5%) 3-(eltolksykartonylometyao)-6,8-dWu- metylo-4-keto^6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo(l,2a) - pirymidyny w postaci bezbarwnego oleju.Analiza elementarna: Obliczono: C — 63,62% H — 7,63% N — 10,60% Znaleziono: C — 63,85% H — 7,54% N — 10,65% 0,5 g (0,0019 moli) powyzszego estru ogrzewa sie w ciagu pól godziny w temperaturze wrzenia z 5 ml 5% kwasu solnego, po czym roztwór odparo¬ wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Krystalicz¬ na pozostalosc suszy sie w eksykatorze nad pie¬ ciotlenkiem fosforu do stalej Wagi. Otrzymuje sie 4,3 g {95,5%) bialej krystalicznej 3-(karboksymety- lo)-6,8-dwumetylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H- -pirydo(l,2a)pirymidyny o temperaturze topnienia il20°C i temperaturze dekarboksylacja 144°C.Analiza elementarna: Obliczono: C — 61,00% H — 6,83% N — 11,86% Znaleziono: C — 60,95% H — 6,90% N — 11,85%.. Przyklad VII, Roztwór 3,03 g (0,01 mola) chlorowodorku 3-(etoksykarbonylometylo)-7-chloro- -4-keto-4H-pirydo kwasu solnego uwodairnia sie pod cisnieniem atmo¬ sferycznym, w obecnosci 1,5 g 10% palladu na we¬ glu aktywnym. Reakcje konczy sie, gdy zostanie zaadsotfbowane 0,03 mola wodoru a nastepnie od¬ sacza sie katalizator. Przesacz ochladza sie i zobo¬ jetnia za pomoca 20% roztworu wodorotlenku so¬ dowego, ekstrahuje chloroformem, warstwe chloro¬ formowa suszy i odparowuje pod zmniejszonym ci¬ snieniem. Otrzymuje sie 1,7 g (72%) bialej 3-(eto- ksykarbonylometylo)-4-keto-6,7,8,9-czteirowodoro- -4H-pirydo(l,2a)pirymidyny o temperaturze topnie- 40 nia 65—66°C.Analiza elementarna: Obliczono: C — 6(1,00% H — 6,75% N — 11,86% Znaleziono: C — 61,15% H — 6,80% N — 11,92% 45 Przyklad VIII. Roztwór 2,46 g (0,01 mola) 3-(2-etoksykarbonyloetylo)-4-keto-4H-pirydo(l,2a) pirymidyny w 100 ml etanolu uwodornia sie w obecnosci 1,0 g 110% palladu na weglu aktywnym.Gdy wyliczona ilosc wodoru zostanie pochlonieta 50 odsacza sie katalizator i odparowuje alkoholowy % roztwór. Otrzymuje sie 2,0 (80% bialej, krystalicz¬ nej) 3H(2-etoksykarbonyloetylo)-4-keto-6,7,8,9-czte- rowodoro-4H-pirydo(l,2a)pirymidyny o temperatu¬ rze topnienia 48—50°C. 55 Analiza elementarna: Obliczono: C — 62,38% H — 7,25% N — 11,19% Znaleziono: C — 62,45% H — 7,30% IN — 11,24% Jesli 'jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie 3-(2- -etoksykarbonyloetylo)-6-metylo-4-keto-4H-pirydo- 60 (l,2a)pilrymidyne otrzymuje sie wydajnoscia 85% 3^2-etoksykarbonyloetylo)-6-mdtylo-4Hketo-6,7,a,9- -czterowodoro-4H-piiryd'0;Cl,2a)pirydyne w postaci niekrysltalizujacego bezbarwnego oleju. Tempera¬ tura topnienia chlorowodorku wynosi 130—il32°C. 65 Analiza elementarna:V 9 Obliczono: C —55,91% H —7,04% N —9,31% Cl — — 11,79% Znaleziono: C —56,02% H —7,01% N —9,40% Cl — — 11,68%.Przyklad IX. Zawiesine 4,45 g (0,02 mole) 3- H(karftoksymetylo)-6^metylo-4-keto-6,7,8,9-czteTowo- doro-4H-pirydO(l,2a)pirymidyny w 60 ml metanolu wysyconego bezwodnym chlorowodorem w tempera¬ turze 5—ilO°C, pozostawia sie .przez noc. Otrzymany, jasnozólty roztwór odparowuje sie, pozostalosc roz-. puszcza w 30 ml .wody i pH doprowadza sie dowar¬ tosci 7 sza pomoca nasyconego roztworu weglanu so¬ dowego. Roztwór odbarwia sie za pomoca wegla aktywnego. Przejrzysty roztwór ekstrahuje sie 3 X X 40 ml. benzenu, polaczone ekstrakty benzenowe suszy sie nad siarczanem sodowym, saczy i odparo¬ wuje. Otrzymuje sie 3,0 g (63,5%) jasnozóltego ole¬ ju, który nastepnie "rozpuszcza sie w 2 ml etanolu i dodaje do roztworu 2 ml etanolu zawierajacego % chlorowodoru. Wytracony bialy osad chlorowo¬ dorku ' 6-metylo-3Hmetdksylkai^ -6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydOj(l,2a)pirymidyny od- sajcza sie. Temperatura topnienia 222°C.Analiza elementarna: Obliczono: C —52,85% H — 6,82% N ^10,27% Cl — — 13,00% Znaleziono: C —53,02% H —6,85% N —10,12% Cl — ^12,95% Przyklad X. Do roztworu 3,54 g (0,015 mola) 3-!(etoiksykarbonylometylo)-4-keto-6,7,8,9-czterowo- doro^HHpirydo(l,2a)pirymidyny w 5 iml acetonu do¬ daje sie, 30 ml jodku metylu i calosc miesza sie w ciagu 5 dni w ciemnym pokoju. Wytracony kry¬ staliczny osad odsacza sie i przemywa acetonem.Otrzymuje sie 4,9 g (86,5%) jasnozóltego, krysta¬ licznego produktu o temperaturze topnienia 150— —153°C. Po rekrystalizacji z etanolu temperatura topnienia otrzymanego jodku 3-i(etoksykarbonylo- metylo)-l-metylo-4-keto-6,7,8,9-iczterowodoro-4H- npirydo(l,2a)piryimidyny wynosi ,154—il55°C Analiza elementarna: Obliczono: C —41,29% H — 5,06% N^7,41% J — — 33,55% Znaleziono: C —41,10% H —5,11% N —7,48% J — — 33,45% Przyklad XI. Zawiesine 2,22 g (0,01 mola) jodku l,6Hdwuimetylo-3-(karboksymetylo)-4-keto- -6,7,8,9^czterowoGoro-4H^pi!ryti^ w ml alkoholu benzylowego wysyca sie suchym gazowym chlorowodorem, po czym calosc miesza sie do otrzymania klarownego roztworu. Alkohol benzylowy odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem a pozostalosc rekrystalizuje sie z etanolu.Otrzymuje sie z wydajnoscia 60% ibdaly, krysta¬ liczny chlorowodorek 3-(benzylookisykairbonylome- tylo)-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pi- rydoi(l,2a)pirymidyny o temiperaturze topnienia 202— -n204°C.Analiza elementarna: Obliczono: C —611,98% H —6„07% N—8,03% Cl — ^10,16% Znaleziono: C — 611,91% H — 6,02% N — 8,10% Cl — —dO,ll%.Przyklad XII. 2,18 g (0,01 mola) 4-keto-4H- 1755 -ipirydo(i,2a) pirymidyno-3^(metylokarbohydrazydu), o temperaturze topnienia 228—229°C, rozpuszcza sie w 700 ml wrzacego etanolu, po czym dodaje sie g niklu Raneya i calosc ogrzewa w temperatu- rze wrzenia az do zaprzestania wydzielania sie amoniaku, co trwa 3-^3,5 godziny. Katalizator od- ,. sacza sie i przesacz zateza. Otrzymuje sie, z wy¬ dajnoscia 95%, biala, krystaliczna 3-(karbamylome- tylo)-4-keto-6,7,8,9-cziterowodoro-4H-piirydo(l,2a)pi- io rymidyine, o temperaturze topnienia 182—I183°C.Analiza elementarna: Obliczono: C — 57,96% H — 6,32% N — 20,28% Znaleziono: C — 57,68% H — 6,02% N — 20,34% Przyklad XIII. ^Do roztworu 1,6 g (6,5 irrilf- moli) 6-metylo-4^keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-piiry- doiCl^aJpirymidono-S-ICmetylokarbohydirazydu) w 50 ml etanolu dodaje sie 10 g niklu Raneya i calosc ogrzewa w ciagu 2 godzin w temperaturze wrzenia.Nastepnie odsacza sie katalizator i odparowuje alkoholowy roztwór. Do pozostalego jasnozóltego.Oleju dodaje sie 10 ml etanolu zawierajacego 20% * chlorowodoru, po czym wytracony krystaliczny osad odsacza sie i suszy. Otrzymuje sie 1,15 g (68%) chlorowodorku 3-(karbamylometylo)-6-rcietylo-4-ke- to-6,7,8,9-cztetrowodoro-4H-pirydo(l,2a)piryimidyny o temperaturze topnienia 235^236°C, która pozo¬ staje niezmieniona po rekrystalizacji z etanolu wy- sjiconego chlorowodorem.Analiza elementarna: . Obliczono: C — '51,27% H — 6,26% N — 16,30% Cl — 13,76% Znaleziono: C — 51,18% H — 6,30% N — 16,18% Gl —13,52% Przyklad XIV. Otrzymywanie zwiazków wyj¬ sciowych. A) 14,6 g (0,05 mola) estru dwuetylowego kwasu 2-[(5-metylo-2-pirydylo)-aminometyleno]-ibu- rsztynowego rozpuszcza sie w 100 ml Dowthermu A (oleju w temperaturze ii30°C. Roztwór miesza 40 sie i ogrzewa w temperaturze 250°C, w tym czasie powstajacy etanol oddestylowuje z mieszaniny re¬ akcyjnej. Wyliczona ilosc etanolu - odparowywana jest w ciagu 30^40 minut. Mieszanine ochladza sie i rozciencza 10 ml eteru naftowego a nastepnie 45 ekstrahuje trzykrotnie 100 ml 20% kwasu solnego.Po zobojetnieniu i ekstrakcji za pomoca benzenu otrzymuje sie 5% roztwór 3-!(etoksykarbonylomety- lo)^-keta-7-metylo-4H-pirydo(l,2a)piir3nmidyny, z wydajnoscia 50—5,5°C. Po rekrystalizacji z dwukro- 50 tnej objetosci bezwodnego etanolu otrzymuje sie wolna zasade o temperaturze topnienia 128—130°C.Analiza elementarna Obliczono: C — 63,40% H — 5,73% N — 11,38% Znaleziono: C — 63,92% H — 5,58% N — 11,42% 55 W podobny sposób, z 20% roztworu kwasnego otrzymuje sie l-(5-metylo-2^ptiry)dylo)-3-etokBykar- bonylo)-2-plirolliidon-5! Po rekrystalizacji z takiej samej objetosci etanolu otrzymuje sie z wydajnoscia 2<5-h28%, produkt o temperaturze topnienia 96— 60 98%.Analiza elementarna Obliczono: C — 63,40% H — 5,73% N — 11,38% Znaleziono: C — 63,12% H — 5,80% N — 11,28% B) Stosujac powyzsze postepowanie i ester dwu- w etylowy kwasu 2-[(3-metylo-2-pirydylo)-amlinomety-93755 11 12 lenoj-bursztynowego, otrzymuje sie 3^Cetoksykarbo- nyk))-4-keto-9-ime)tylo-4H-piirydo(l,2a)ipirymidyne o temperaturze topnienia 88—90°C.C Stosujac jako zwiazek wyjsciowy ester dwu- ctylowy kwasu 2-(2-chiinoliloa;minometylenio)-'baijrsz- tynowego otrzymuje sie 60% 3-(eitoksykarbo:nylome- tylo)-4-keto-4H^pirydo(l,2a)pirymidyny o tempera¬ turze itopnienia ,121^122°C oraz 7% l-(2-chinolilo- -3-etoksykarbonylo)-2-pirolidonu-5 o temperaturze topnienia 110—112°C.D) 10,8 g (0,1 imola) 2-amino-6-tmetylopirydyny i ,20,2 g (0,1 mola) kwasu 2-formylobursztynowego rozpuszcza sie w 150 iml Dowthermu A(oleju). Calosc miesza sie i ogrzewa w temperaturze 250°C w iciagu jednej godziny, odparowujac z mieszaniny najpierw wode a nastepnie etanol. Po odparowaniu wyliczonej ilosci wody i etanolu, roztwór ochladza sie i przerabia w sposób podany w punkdie A.Surowy produkt oczyszcza sie za pomoca Chroma¬ tografii kolumnowej, stosujac zel krzemionkowy Mercfca o wymiarach czastek 0,063—0,125 mm i benzen do elucji. Otrzymuje sie 3-{etoksyka'rbony- lometylo)-4-ke,to-6-metylo-4H-pirydo(l,2a)pirymidy- ne o. temperaturze topnienia 89—90°C, z wydajnos¬ cia 25%.Analiza elementarna Obliczono: C — .63,40% H — 5,73% N — 11,38% Znaleziono: C — 63,57% H —^,58% N — 11,29% Równoczesnie otrzymuje sie l-<6-me;tylo-2-pirydylo)- -3-etoksykarbonylo-3-plirolidon-5 o temperaturze topnienia 98^100°C, z wydajnoscia 15—20%.Analiza elementarna Obliczono: C — 63,40% H — 5,73% N — 11,38% Znaleziono: C — 63,12% H — 5,82% N — 1,1,40% PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych piry- do(l,2a)pirymidyny o wzorze 1, w którym Ri ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik alkilowy, R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca, rodnik alkilowy lub aralkilowy, grupe aminowa, alkiloaminowa, acylo- aminowa, hydroksylowa, alkoksylowa, karboksylo¬ wa lub grupe pochodna kwasu karboksylowego, R3 oznacza grupe karboksylowa lub grupe pochod¬ na kwasu karboksylowego, a n oznacza liczbe 1 lub 2, ewentualnie w postaci soli i czwartorzedowych isodi tych zwiazków, znamienny tym, ze redukuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Rj i n maja wyzej podane znaczenie, R4 ma znaczenie podane dla R2 lub oznacza grupe ndltrowa, a R5 oznacza grupe karboksylowa lub grupe pochodna kwasu karboksylowego, po czym ewentualnie przeksztal¬ ca sie wytworzony zwiazek o wzorze 1 w jego sól addycyjna z kwasem lub sól czwartorzedowa albo sól addycyjna z kwasem lub sól czwartorzedowa przeksztalca sie o wzorze 1.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym ze, redukcje prowadzi sie metoda uwodorniania kata¬ litycznego.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako katalizator uwodornienia stosuje sie pallad, nikiel Raneya, platyne lub tlenek platyny.

4. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze 30 reakcje prowadzi sie w; wodzie, aUkanolach, ketonach,, estrach, kwasie organicznym, korzystnie octowym, badz w mieszaninie tych zwiazków, 5. Sjposób wedlug zas(trz. 2, znamienny tym, ze 5 uwodornianie prowadzi sie pod ciisniendesm aitimosfe- rycznyim lub pod cisnieniem 1—50 atmcu 6. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze uwodornianie prowadzi sie w temperaturze 0°C— -H100°C. 10 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie zwiazek o. wzo¬ rze 2 w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 15 zwiazek o wzorze 1 poddaje sie reakcji z nieto¬ ksycznym kwasem organicznym lub nieorganicz¬ nym, takim jak kwas mrówkowy, octowy, salicy¬ lowy, emiilgdalShowy, jablkowy, cytrynowy, solny,, bromotwodorowy, jodowodorowy, nadchlorowy, sia- 20 rkowy lub fosforowy. 9. Sposób wedlug za&trz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1 czwartorzeduje sie halogenkiem alkilu, szczególnie jodkiem metylu lub chlorkiem etylu, siarczanem alkilowym, szczególnie siarcza¬ nem imetylowym lub etylowym, estrem kwasu p4a- . luenosulfonowego, np. estrem metylowym lub ety¬ lowym tego kwasu, lub estrem kwasu benzenoslul- fonowego, korzystnie. estrem metylowym lub ety¬ lowym. 10. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pi- rydo oznacza atom wodoru lub rodnik alkilolwy, R2 oz¬ nacza atom wodoru lub chlorowca, rodnik alkilo- OT wy lub aralkilowy, grupe aminowa, alMloaminowa* acyloaminowa, hydroksylowa, alkoksylowa, karbo- mylowa lub grupe pochodna kwasu karboksylowe¬ go- R3 oznacza atom wodoru a n oznacza liczbe 1 lub 2, ewentualnie w postaci soli i iczwartorze- 40 dowych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze re¬ dukuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Rj i n maja wyzej podane znaczenie, R4 ma znaczenie podane dla R2 lub oznacza grupe nitrowa, a R5 oznacza grupe karboksylowa, a nastepnie grupe R5 45 w wytworzonym zwiazku o wzorze 3 przeksztalca sie w wodór na drodze termicznej dekarbolksylacji, po czym ewentualnie przeksztalca sie wytworzony zwiazek o wzorze 1 w jego sól addycyjna z kwa¬ sem lub ;sól czwartorzedowa albo sól addycyjna 50 z kwasem lub sól czwairtorzedowa przeksztalca sie W zwiazek o wzorze 1. 11. Sposób wedlug zastrz, 10, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie metoda uwodorniania kata¬ litycznego. 55 12. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze jako katalizator uwodornienia stosuje sie pallad, nikiel Raneya, platyne lub tlenek platyny. 13. i^posób wedlug zastrz. 10A znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w wodzie, alkanolaJch, keto- 65 nach, estrach, kwasie organicznym, korzystnie oc¬ towym, badz w mieszaninie tych zwiazków. 14. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze uwodornianie prowadzi sie pod cisnieniem atmosfe¬ rycznym lub cisnieniem 1—50 atim. w 16. Sposób wedlug zastrz, 111, znamienny tym, ze13 Uwodornianie prowadzi sie w temperaturze 0°C-~ -^100°C 16. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie zwiazek o wzo¬ rze 2 w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem. 17. Siposóib wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1 poddaje sie reakcji z nietoksy¬ cznym kwasem organicznym lub nieorganicznym, takim Jak kwas mrówkowy, octowy, salicylowy, amigdaliinowy, jablkowy, cytrynowy, solny, bromo- wodoTowy, jodowodorowy, nadchlorowy, siarkowy lub fosforowy. j18. Sposób wedlug zasitrz. 10, znamienny tym, ze zwiazek ó wzorze 1 czwartorzeduje sie halogenkiem alkilu, szczególnie jodkiem metylu lub chlorkiem etylu, siarczanem alkilowym, szczególnie siarcza¬ nem metylowym lub etylowym, p-toluenasulfonowego, np. estrem metylowym lub etylowym itego kwasu, lub estrem kwasu benzeno- sulfonowego, korzystnie estrem metylowym lub etylowym. 19. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pi- rydo oznacza atom wodoru lub rodinik alkilowy, R2. oz¬ nacza atom wodoru lub (Chlorowca, rodnik alkilo¬ wy lub aralkilowy, grupe aminowa, alkiloamino- wa, acyloaminowa, hydroksylowa, alkofcsylowa, ka¬ rboksylowa lub grupe pochodna kwasu karboksy- lowego, R3 oznacza grupe alkoksykarbonylowa, a n oznacza liczbe 1 lub 2, ewentualnie w postaci soli i czwartorzedowych soli tych zwiazków, zna- " mienny tym, ze redukuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Rj i n maja wyzej podane znaczenie, R4 ma znaczenie ipodane dla R2 lub oznacza grupe nitrowa, a R5 oznacza grupe karboksylowa a na¬ stepnie przeksztalca sie grupe ft5 w wytworzonym zwiazku o wzorze 3 w grupe alkoksykarbonylowa przez estryfikacje, po czym ewentualnie przeksztal¬ ca sie wytworzony zwiazek o wzorze 1 w jego sól addycyjna z kwasem lub sól czwartorzedowa albo sól addycyjna z kwasem lub sól czwartorzedowa przeksztalca sie w zwiazek o wzorze 1. 20. Siposób wedlug zastrz. 19, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie metoda uwodorniania ka¬ talitycznego. 21. Sposób wedlug zastrz. 20, znamienny tym, ze jako katalizator uwodornienia stosuje sie pallad, nikiel Raneya, platyne lub tlenek platyny. 22. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w wodzie, alkanolach, ke¬ tonach, estrach, kwasie organicznym, korzystnie octowym, badz w mieszaninie tych zwiazków. 23. Sposób wedlug zastrz. 20, znamienny tym, ze uwodornianie prowadzi sie pod cisnieniem atmo¬ sferycznym lub pod cisnieniem 1—50 atm. 24. Sposób wedlug zastrz. 20, znamienny tym, ze uwodornianie prowadzi sie w temperaturze 0°C— 100°C. 25. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny tym, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie zwiazek o wzorze 2 w postaci wolnej zasady lub soli ad¬ dycyjnej z kwasem. 26. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny tym, ze 14 zwiazek o wzorze 1 poddaje sie reakcji' z nie* toksycznym kwasem organicznym lub nieorganiicz- nyim, takim jak kwas mrówkowy, octoWy, salicylo¬ wy, amigdalinowy, jablkowy, cytrynowy, solny, 5 foromowodorowy, jodowodorowy, nadchlorowy, siar¬ kowy lub fosforowy. i27i Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1 czwartorzeduje sie halogen¬ kiem alkilu, szczególnie jodkiem metylu lub chlor- w kiiem etylu, siarczanem alkilowym,%szczególnie sia¬ rczanem metylowym lub etylowym, estrem kwasu p-foluenosulfonówego, np. estrem metylowym lub etylowym tego kwasu, lub estrem kwasu benzeno- isulfonowego, korzystnie estrem metylowym lub* 15 etylowym. 28. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pi- rydo(ll,2a)pirymidyny o' wzorze 1, w którym Ri , oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca, rodinik al- 20 kilowy lub aralkilowy, grupe aminowa, alkiloami- nowa, acyloaminowa, hydroksylowa, alkoksylowa, karboksylowa lub pochodna, kwasu karboksylowe- go, R3 oznacza grupe karboksylowa, a n oznacza liczbe 1 lub 2, ewentualnie w postaci soli i czwa- 25 rtorzedowych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze redukuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Ri i n maja wyzej podane znaczenie, R4 ma znaczenie ipodane dla R2 lub oznacza grupe nitrowa, a R5 oznacza grupe alkoksykarbonylowa,, a nastepnie grupe alkoksykarbonylowa w wytworzonym zwia¬ zku ó wzorze 3 hydrolizuje sie do grupy karbo¬ ksylowej, po czym ewentualnie przeksztalca sie wytworzony zwiazek o wzorze 1 w jego sól ad¬ dycyjna z kwasem lub sól czwartorzedowa albo sól addycyjna z kwasem lub sól czwartorzedowa przeksztalca sie w zwiazek o wzorze 1. 29. Sposób wedlug zastrz. 28, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie metoda uwodorniania katali¬ tycznego. 30. Sposób wedlug zastrz. 29, znamienny tym, ze jako katalizator uwodornienia stosuje sie pallad, nikiel Raneya, platyne lub tlenek platyny. 31. Sposób wedlug zastrz. 28, znamienny tym, ze 45 reakcje prowadzi sie w wodzie, alkanolach, keto^ nach, estrach, kwasie organicznym, korzystnie oc1 towym, badz w imieszaninie tych zwiazków. 32. Sposób wedlug zastrz. 29, znamienny tym, ze uwodornianie prowadzi sie pod cisnieniem atmo- 50 sferycznym lub pod icisnieniem 1—60 atm. (33. Sposób wedlug zastrz. 29, znamienny tym, ze uwodornianie prowadzi sie w temperaturze 0°C— —|100°C. 34. Sposób wedlug zastrz. 28, znamienny tym, ze 55 jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie zwiazek o wzo¬ rze 2 w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem. 35. Sposób wedlug zastrz. 23, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1 poddaje sie reakcji z nietoksy- 60 cznym kwasem organicznym lub nieorganicznym, takim jak kwas mrówkowy, octowy, salicylowy, aimiigdalinowy, jablkowy, cytrynowy, solny, bromo- wodorowy, jodowodorowy, nadchlorowy, siarkowy lub fosforowy. 65 36. Sposób wedlug zastrz. 29, znamienny tym, zfcis §3?SS zwiazek o wzorze 1 czwartorzeduje sie halogen¬ kiem alkilu, szczególnie jodkiem metylu lub chlor¬ kiem etylu, siarczanem alkilowym, szczególnie siar¬ czanem metylowym lub etylowym, estrem kwasu U p-toiluenosulfonowego, np. estrem metylowym lub etylowym tego kwasu, lub estrem kwasu benzeno- sulfonowego, korzystnie estrem metylowym ]ub etylowym. (CH2)n-P3 CCH2)n-i% Wztfr 2 Wn-Rs Wzsr 3 • LN-3, zaim. 582/7? Cena 10 zl PL