FI57949B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido (1,2-a) pyrimidinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido (1,2-a) pyrimidinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI57949B FI57949B FI940/74A FI94074A FI57949B FI 57949 B FI57949 B FI 57949B FI 940/74 A FI940/74 A FI 940/74A FI 94074 A FI94074 A FI 94074A FI 57949 B FI57949 B FI 57949B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- oxo
- pyrido
- formula
- pyrimidine
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
ESSFl [B] (11)KUU,LUTUS'UL*A,SU ς n g * Q
flgaA LJ 'V UTLÄCGNINGSSKRIFT 0 ' ? ** 7 C Patentti myönnetty 10 11 1980 ^ Patent meddelat 'S~""v ' (51) Kv.lk.3/lnt.a.3 c 07 D 4-71/04- SUOM I—FI N LAN D ¢21) p^tinwktwiw—Exwwwakwing 9110/7¾ (22) HakmltpUvi — Anaeknfnprfag 27.03.7¾ (23) AllcupUvt—Giltl|h«t*d«| py 03 y (41) Tulhit (ulklMlui —Bllvlt offmdff
Patentti· ta rekisterihallitus .............
_ ' (44) Nlhttvllulpanon |« kuuLlulkalaun pvm. —
Patent* och registerstyrelsen Amekan utiijd oeh uti.skrHt«n pubUcwtd 21 07 80 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prlorltet 30.03.73
Unkari-Ungern(HU) CI-1361 (71) Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyära Rt., 1-5 To u.,
Budapest IV, Unkari-Ungern(HU) (72) Zoltän Meszäros, Budapest, Jozsef Knoll, Budapest, Istvan Hermecz, Budapest, Lelle Vasväri nee Debreczy, Budapest, Agnes Horvath,
Budapest, Unkari-Ungern(HU) (7¾) Oy Kolster Ab (5¾) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten U-okso-6,7,8,9~tetrahydro-pyrido /l,2-a7 pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara U-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido /I,2-a7 pyrimidinderivat Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten U-okso-6,7,8,9-tetrahydropyrido 0,2-a7pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava R1
N (D
-ύΛ(°Η2) n"R3 R2 '> 0 ja niiden suolojen ja kvaternääristen suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa ja Rg ovat toisistaan riippumatta vety tai ^-alkyylii R3 on karboksi-, bentsyylioksikarbonyyli-, karbamoyyli-, ^-alkyyli- 5 7 9 4 9 karbamoyyli-, C.^-alkoksikarbonyyli-, hydratsinokarbonyyli- tai fenyy.li-C^^-alkyylikarbamoyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu 1-2 C^^-alkoksiryh-mällä»ja n = 1 tai 2.
C^_^-alkyyli voi tarkoittaa suoraketjuisia tai haaroittuneita 1-U hiiliatomia sisältäviä alkyyliryhmiä (esim. metyyliä, etyyliä, jne.). Termi "halogeeniatomi" käsittää kloori-, bromi-, fluori- ja jodiatogin. Alkoksiryhnät voivat olla suoraketjuisia tai haarautuneita ja ne voivat sisältää 1-U hiiliatomia (esim. metoksi, etoksi, isopropoksi, n-butoksi).
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suoloja voidaan muodostaa epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa, kuten suolahapon, bromivetyhapon, fosforihapon, rikkihapon, perkloorihapon, muurahaishapon, etikkahapon, sitruunahapon, omenahapon, glutamiinihapon, mantelihapon, salisyylihapon jne. kanssa.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden kvaternääriset suolat muodostetaan tavanomaisten kvaternisoivien aineiden kanssa, esim. alkyylihalogenidien (esim. metyyli-jodidin, etyylijodidin jne.), dialkyylisulfaattien (esim. dimetyylisulfaatin) tai alkyyli- tai aryylibentseenisulfonaattien teiip-tolueenisulfonaattien kanssa.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että pelkistetään, edullisesti katalyyttisesti hydraamalla, kaavan (II) W Ί, .
r (II) N (CVn_R5 2 0 mukainen yhdiste, jossa ja tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^_ on karboksi tai alkoksikarbonyyli, ja haluttaessa muutetaan saadussa kaavan (lii)
V
,-V^ r i (m) 0 mukaisessa yhdisteessä alkoksikarbonyyliryhmä hydrolysoimalla karboksiryhmäksi , joka sitten joko suoraan tai muuttamalla ensin karbonyylihalogenidiryhmäksi muutetaan vastaavalla alkoholilla esteröimällä bentsyylioksi- tai joksikin toiseksi alkoksikarbonyyliryhmäksi tai vastaavalla amiinilla aminoimalla karbamoyyli-, C^^-alkyylikarbamoyyli- tai fenyyli-C^-alkyylikarbamoyyliryhmäksi tai 3 57949 reaktiossa hydratsiinin kanssa hydratsinokarbonyyliryhmäksi, joka edelleen voidaan pelkistää karbamoyyliryhmäksi.
Pelkistys voidaan edullisesti suorittaa katalyyttisesti hydraamalla. Hydraus voidaan suorittaa 0°C:n ja 100°C:n välisessä lämpötilassa ja normaali-ilmanpaineessa tai 1-50 atmosfäärin paineessa.
Reaktio suoritetaan liuottimessa. Reaktioväliaineena voidaan käyttää vettä, alkanoleja (esim. metanolia tai etanolia), estereitä (esim. etyyliasetaattia), ketoneja (esim. asetonia tai metyylietyyliketonia) tai orgaanisia happoja (esim. etikkahappoa) tai niiden seoksia.
Katalyytteinä voidaan käyttää tavanomaisia hydrauskatalyyttejä. On suositeltavaa käyttää palladiumhiiltä, Raney-nikkeliä, platinaa tai platinaoksidia.
Hydrattaessa kaavan (II) mukaisen lähtöaineen pyridiinirengas tulee tyydyttyneeksi sitomalla 2 moolia vetyä. Lasketun vetymäärän absorption jälkeen poistetaan katalyytti (edullisesti suodattamalla, sentrifugoimalla, sedimentoimalla tai dekantoimalla) ja liuotin tislataan pois. Täten saatu kaavan (lii) mukainen yhdiste tai sen happoadditiosuola voidaan kiteyttää uudestaan tarvittaessa sopivasta liuottimesta.
Kaavan (lii) mukaisen yhdisteen R^-ryhmä voidaan haluttaessa muuttaa kaavan (I) mukaisen yhdisteen R^-ryhmäksi tai R^-ryhmä voidaan muuttaa toiseksi R^-ryhmäksi sinänsä tunnettujen menetelmien avulla. Täten alkoksikarbonyyli-ryhmä voidaan muuttaa karboksyyliryhmäksi hydrolyysin avulla. Reaktio voidaan edullisesti suorittaa aikalisissä olosuhteissa alkalihydroksidia käyttäen, edullisesti natrium- tai kaliumhydroksidin vesiliuosta ^ 57949 käyttäen. Alkoksikarbonyyliryhmä voidaan muuttaa happohydratsidi-ryhmäksi käsittelemällä hydratsiinilla* jälkimmäistä voidaan edullisesti käyttää alkoholipitoisena hydratsiiniliuoksena; hydratsiinin suoloja ja hydraattia voidaan molempia käyttää. Karboksyyliryhmä voidaan muuttaa alkoksikarbonyyliryhmäksi (esim. etoksikarbonyyli-ryhmäksi) käsittelemällä alkoholilla (esim. etanolilla) liuottimen (esim. bentsee-nin) läsnäollessa. Karboksyyliryhmä voidaan muuttaa happoamidiksi reaktiossa vastaavan amiinin kanssa liuottimessa (esim. ksyleenissä) tai ilman sitä. Vapaa karboksyy-lihappo voidaan.muuttaa happokloridiksi käsittelemällä halogenointiaineella (esim. tionyylikloridilla, fosforioksikloridilla jne.). Happohalogenidit voidaan muuttaa vapaiksi hapoiksi käsittelgnällä vedellä tai alkoksikarbonyyliestereiksi käsittelemällä vastaavalla alkoholilla tai happoamideiksi käsitt el anällä vastaavilla amiineilla.
Edellämainitut R^-ryhmän muuttamiset toisiksi R^-ryhmiksi voidaan suorittaa tavanomaisilla alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä.
Kaavan (il) mukainei lähtöaine voidaan valmistaa syklisoimalla kaavan (IV)
V
* JL R6 (iv)
R ' N ^ NH-CH=C
“k I
<?2>„ R5 mukainen yhdiste, jolloin R1 , R^, R^ ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja Rg tarkoittaa alkoksikarbonyyliryhmää. Renkaan sulkeminen voidaan suorittaa inertin liuottimen läsnäollessa tai happamen kondensoivan aineen, esim. fosforioksikloridin, fosforitrihalogenidin, fosforihapon jne. läsnäollessa, 25°C:n ja 1+00°C :n välisessä lämpötilassa. (Lähtöaineen valmistus on esitetty DE-hakemusjulkaisussa 2 315 1+22).
5 57949
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on pieni myrkyllisyys ja ne ovat erityisen tehokkaita analgeettisina, narkoosia voimistavina ja tulehdusta estävinä aineina. 3-[etoksikarbonyylimetyyli]-l,6-dimetyyli-4-okso-6,7, Θ,9-tetrahydro-4H-pyrido [ 1,2-a ]-pyrimidinium-metosulfaatin LD^-arvo on rotalla 1 300 mg/kg ihonalaisesti annettuna. Kuumalevykokeen mukaan ihonalainen EDc_-arvo rotalla on 160 mg/kg. Annoksella 120 mg/kg laskimon- 30 sisäisesti yhdiste on aktiivinen algolyyttisessä kokeessa ja myös voimistaa morfiinin vaikutusta.
5-[karboksimetyyli]-6-me tyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [l,2-a]pyrimidiinin myrkyllisyys rotalle on suurempi kuin 2 000 mg/kg suun kautta annettuna. Narkoosia voimistavassa kokeessa ED^^ on 1 000 mg/kg annettuna suun kautta.
Kokeet suoritettiin käsittäen seuraavia tunnettuja menetelmiä.
^ Kuumalevykoe: Voolfe and McDonald, A.P., J. Pharm. 80, (1944) 300; modifioineet Porszasz ja F. Kiserl. Orvostud. 2, (1930) 292.
Algolyyttinen koe: Knoll J., in: Animal and Clinical Pharmacologic Techniques in Drug Evaluation. Eds. Siegler, P.E. and Moyer, J. II. Year Book Medical Pub. Chicago, 1967» PP· 305-321.
Myrkyllisyys: Litchfield, J.T« and Wilcoxon, F·, J. Pharmacol. Sci. 54, (1965) 888.
Seuraavassa on koetuloksia tunnetulla yhdisteellä A ja keksinnön mukaisella yhdisteellä B suoritetuista kokeista.
Koevhdisteet:
Yhdiste A - l,6-dimetyyli-3-etoksikarbonyyli-4-okso-6,7»8,9-tetrahydro-pyrido[l,2-a]-pyrimidinium-metosulfaatti ( GB-patenttijulkaisun no.
1 209 946 aktiivisin yhdiste).
Yhdiste B - 3-(etoksikarbonyylimetyyli)-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidiini· 5 79 4 9
Yhdiste i.v. *^50* s»°»_p.o.
A 245,0 660,0 1 200,0 (224,7-267,0) (589,2-759,2) (960,0-1 452,0) B 500 850 2 000 (406,5-615,0) (602,8-1 198,5) (l 562,5-2 560,0)
Yhdiste i.v. BD^/tkuumalevykoe) P·0* B.C.
A 65 58 85 (61,3-68,4) (53,7-62,6) (77,9-92,6) B 58 68 75 (52,2-58,58) (54,4-85,0) (58,8-99,0)
Yhdiste ED^Q/(algolyyttinen, ns. kiemurtelukoe) p.o.
A 380 (299,0-482,6) B 420 (333,3-529,2)
Kokeiden arviointi
Koetuloksista nähdään, että keksinnön mukaisen yhdisteen B myrkyllisyys on olennaisesti alhaisempi sekä suun kautta että parenteraalisti otettuna kuin tekniikan tasoa edustavan yhdisteen A myrkyllisyys. Kuuma-levykokeessa sekä kiemurtelukokeessa molempien yhdisteiden aktiivisuus on suunnilleen sama. Yhdisteen B terapeuttinen indeksi (LD,.q/ED^q) on siten selvästi edullisempi kuin yhdisteellä A.
Myös muilla keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla yhdisteillä saatiin samankaltaisia tuloksia.
Edellä esitetyistä koetuloksista ilmenee, että kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on metyleeni- tai etyleenisilta pyrido[l,2-a]pyrimldii-nirenkaan 3-aseman ja suhstituentin R^ välillä, ovat terapeuttisilta ominaisuuksiltaan selvästi parempia kuin tunnetut yhdisteet, joissa subeti-tuentti on liittynyt suoraan rengassysteemin 3-asemaan.
'1 7 57949
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä:
Esimerkki 1: 3-(karboksimetyyli)-6-metyyli-U-okso-6,7»8t9~tetrahydro-UH-pyrido /1.2-a7pyrimidiini U,U g (0,02 moolia) 3-(karboksimetyyli)-6-metyyli-U-okso-UH-pyrido/j ,2-ä7 pyrimidiiniä suspendoidaan 60 ml:aan jääetikkahappoa ja hydrataan normaali-paineessa käyttäen katalyyttinä palladium/hiilta.
Laskettu vetymaärä absorboituu 30 minuutin aikana, jonka jälkeen katalyytti suodatetaan erilleen ja liuos haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännöksenä saatu ^ öljy (8,2 g) kiteytetään uudestaan 9 ml:sta 96 %:sta alkoholia. Saadaan 3,3 g (75 %) valkoista 3-(karboksimetyyli)-6-metyyli-ä-okso-6,7,8,9-tetrahydro-UH-pyrido β,2~a7pyrimidiiniä, sp. 193~19^°C. Sulamispiste ei muutu uudelleen-kiteytyksessä.
Analyysi:
Laskettu: C 59,U5 %> H 6,35 52, N 12,9 %
Saatu: C 59,81 %, H 6,22 %, N 12,59 %
Esimerkki 2: 3-(karboksimetyyli)-6-metyyli-U-okso-6.7.8,9~tetrahydro-4H- pyrido/j ,2-a7pyrimidiini 6 ,0 g (0,15 moolia) natriumhydroksidia liuotetaan 60 ml:aan vettä. Saatuun liuokseen lisätään lä,ä g (0,05 moolia) 3-(etoksikarbonyylimetyyli)-6-metyyli-U-okso-6,7,8,9-tetrahydro-itH-pyrido/j ,2-ä7pyrimidiinihydrokloridia, ja liuosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 3 tuntia, jonka jälkeen pH säädetään arvoon 7 suolahapolla 1:1 (noin 8 ml) ja liuos tehdään värittömäksi aktiivihiilellä. Värittömäksi tehdyn liuoksen pH säädetään arvoon 1* (alemmalla pH-arvolla happo liukenee). Liuoksen annetaan olla muutamia tunteja jääkaapissa, ja saostuneet kiteet suodatetaan erilleen. Saadaan 3,6 g (32 %) 3~(karboksimetyyli)-6-metyyli-ä-okso-6,7,8,9-tetrahydro-UH-pyrido/j ,2-a7pyrimidiiniä, joka sulaa 191°C:ssa. Vesipitoinen emäliuos haihdutetaan kuiviin, ja 10 g:n jäännös liuotetaan 20 ml:aan vettä lämmittämällä. Liuoksen jäähdyttyä saadaan 3,5 g (30 %) happoa, joka sulaa 192°C:ssa. Kokonaissaanto on 7,1 g (62 %). Uudelleenkiteytettäessä 96 #:sta alkoholista nousee sulamispiste arvoon 193~19^°C. Sekoitettuna esimerkissä 1 saadun tuotteen kanssa sulamispiste pysyi samana.
Käytettäessä edellä esitetyssä menetelmässä lähtöaineena 3-(etoksi-karbonyylimetyyli )-l*-okso-6,7,8,9-tetrahydro-UH-pyrido/T,2-a/pyrimidiiniä saadaan 3-(karboksimetyyli)-4-okso-6,7,8,9_tetrahydro-UH-pyrido/j ,2-a7~ pyrimidiiniä, sulamispiste 17^~175°C, saanto 80 %.
5 7 9 4 9 a
Esimerkki 3: 3-(etoksikarbonyylimetyyli)-U-okso-6,7.8.9-tetrahydro-UH-pyrido/~f .2-a7pyrimidiini 53,7 g (0,2 moolia) 3“(etoksikarbonyylimetyyli )-l+-okso-UH-pyrido/.7 ,2-a(7 pyrimidiinihydrokloridia liuotetaan 250 ml:aan vettä. Lisätään 10 ml suolahappoa ja 20 g palladium/hiilikatalyyttiä ja suoritetaan hydraus 5-10 atmosfäärin paineessa. Kun laskettu määrä vetyä on absorboitunut suodatetaan katalyytti pois ja pH säädetään arvoon 7 lisäämällä 20 natriumkarbonaattiliuosta. Saadusta liuoksesta poistetaan väri aktiivihiilellä ja se suodatetaan. Kirkas liuos uutetaan 3 kertaa 300 ml:11a bentseeniä. Yhdistetyt uutokset kuivataan natrium-sulfaatilla, liuos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin. Saadaan 32,0 g (68 %) kiteistä tuotetta, joka sulaa 63-66°C:ssa. Uuttamalla vesipitoista emäliuosta kloroformilla ja edelleenkäsittelemällä saatua uutosta saadaan lisäksi 2,8 g (5,5 %) tuotetta, kokonaissaanto 73,5 Uudelleenkiteyttämällä tuote alkoholipetrolieetteriseoksesta saadaan valkoista 3-(etoksikarbonyylimetyyli)-l+-okso-6,7,8,9-tetrahydro-UH-pyrido£T,2-j7pyrimidiiniä, jonka sulamispiste on 65-66°C.
Analyysi:
Laskettu: C 61,0 %, H 6,75 %, N 11,86 %
Saatu: C 60,01 %t H 6,82 %t N 12,02 %.
Käytettäessä lähtöaineena 3“(etoksikarbonyylimetyyli)-7~metyyli-U-okso-l*H-pyridoZ"i,2-%7pyrimidiiniä kiteytymättömänä saadaan 3-(etoksikarbonyylimetyyli)- 7- metyyli-^-okso-6,7,8,9~tetrahydro-UH-pyrido/.1,2-a/pyrimidiiniä öljynä. Hydro-kloridin sulamispiste on 1U6-1U7°C.
Käytettäessä lähtöaineena 3_(etoksikarbonyylimetyyli J-e-metyyli-^-okso-LH-pyrido/.T,2-a7pyrimidiinihydrokloridia saadaan 3_(etoksikarbonyylimetyyli)- 8- metyyli-U-okso-kH-pyrido/T,2-ä7pyrimidiiniä, jonka sulamispiste on U1+-U5°C.
Esimerkki U: 6-metyyli-U-okso-6,7,8,9-tetrahydro-UH-pyrido/J,2-ä7pyrimi- diini-3-(metyylikarbohydratsidi 0,25 g (1 mmooli) 3-(etoksikarbonyylimetyyli)-6-metyyli-U-okso-6,7,8,9-tetrahydro-UH-pyrido/j",2-a/pyrimidiiniä liuotetaan 1 ml:aan absoluuttista alkoholia ja liuokseen lisätään 0,1 ml (2 mmoolia) 100 Ji:sta hydratsiinihydraattia.
Liuos saa seistä 2k tuntia huoneenlänqaötilassa, sitten se haihdutetaan kuiviin ja saatu, hitaasti kiteytyvä tuote kiteytetään uudestaan alkoholi-eetteri-seoksesta. Saadaan 0,17 g (72 %) valkoista 6-metyyli-U-okso-6,7,8,9_tetrahydro-UH-pyrido/_1*,2-a7pyrimidiini-3-(metyylikarbohydratsidia), joka sulaa 132-133°C:ssa. Sulamispiste ei muutu uudelleenkiteytyksessä.
9 57949
Analyysi :
Laskettu: C 55,91 %, H 6,83 %, N 23,72 %
Saatu: C 55,20 %, H 7,15 %, N 23,69 %
Esimerkki 5: 3~(etoksikarbonyylimetyyli)-l,6-dimetyyli-l+-okso-6,7,8,9~ tetrahydro-UH-pyrido/I.2-a7-pyrimidiniummetosulfaatti_ 25,0 g (0,1 mooli ) 3-( etoksikarbonyylimetyyli )-6-metyyli-it-okso-6 ,7,8,9~ t etrahydro-l+H-pyrido,/1,liuotetaan 50 ml :aan absoluuttista asetonia, ja liuokseen lisätään 13,2 g (0,105 moolia) juuri tislattua dimetyylisulfaattia. Liuosta kuumennetaan 10 minuuttia l*0°C:ssa, sitten sen annetaan olla huoneenlämpötilassa. Seuraavana päivänä saostuneet kiteet suodatetaan erilleen ja pestään pie-" neliä määrällä absoluuttista asetonia. Saatu tuote kiteytetään uudelleen kaksinker taisesta määrästä absoluuttista alkoholia. Täten saadaan 21 g (56 %) valkoista 3-( etoksikarbonyylimetyyli )-l,6-dimetyyli-l+-okso-6,7,8,9-tetrahydro-l+H-pyrido/l,2-a7-pyrimidiniummetosulfaattia, joka sulaa 150°C:ssa. Sulamispiste ei muutu uudelleen-kiteytyksessä.
Analyysi :
Laskettu: C 1*7,86 %, H 3,75 %, H 7,1+1* %, S 8,52 %
Saatu: C 1*7,98 %, H 3,70 %, N 7,1*2 %, S 8,1+1 %.
Käytettäessä edelläesitetyssä menetelmässä lähtöaineena 3-( etoksikarbonyylimetyyli )-l+-okso-6,7,8,9-tetrahydro-l+H-pyrido/L,2-a7pyrimidiiniä saadaan 3-( etoksikarbonyylimetyyli )-l-metyyli-l*-okso-6,7,8,9-tetrahydro-l*H-pyridoyi, 2-aypyrimidinium-metosulfaattia, joka sulaa ll*l-ll*2°C.
✓ 10 57949
Esimerkki 6: 3-(N-2-fenyylietyyli )karboksamidometyyli-6-metyyli-U-okso- 6.7.8,9~tetrahydro-UH-pyrido/T,2-ä7pyrimidiiniperkloraatti
Vedenerottimella varustetussa laitteessa kuumennetaan palautusjäähdyttäen 22,2 g (0,1 moolia) 3-(karboksimetyyli)-6-metyyli-U-okso-6,7,8,9-tetrahydro-UH-pyrido/j,2-s[7 pyrimidiiniä, 12,1 g (0,1 moolia) 2-fenyylietyyliamiinia ja 100 ml ksyleeniä 3 tuntia, jona aikana jäähdyttäjään kondensoituu 1,8 ml vettä. Liuos haihdutetaan sitten kuiviin. Saadaan 32,3 g (99 %) 3-(N-2-fenyyli-etyyli)karboksamidometyyli-6-metyyli-H-okso-6,7,8,9-tetrahydro-UH-pyrido/j,2-a7 pyrimidiiniä kiteytymättömänä öljynä. Liuotettaessa 3,35 g (0,01 moolia) öljyä 3 ml:aan alkoholia ja lisättäessä saatuun liuokseen 1,5 ml JO $:sta perkloori-happoa, saadaan 3,0 g (71 %) vaaleankeltaista 3-(N-2-fenyylietyyli)karboks-amidometyyli-6-metyyli-k-okso-6,7,8,9-tetrahydro-HH-pyrido/T,2-ä7pyrimidiini-perkloraattia, joka sulaa 17^~176°C:ssa. Sulamispiste nousee uudelleenkitey-tettäessä 8-kertaisesta määrästä etanolia arvoon 176— 177’°C.
Analyysi:
Laskettu: C 53,59 %, E 6,68 %, N 9,87 %, Cl 8,32 %
Saatu: C 53,61 %t H 5,65 g, N 9.91* %, Cl 8,95 %.
Käytettäessä edelläesitetyssä menetelmässä 2-(3,^-dimetoksifenyylietyyli-amiinia amiinikomponenttina saadaan 3~/$-2-(3,^-dimetoksifenyyli)-etyyli7’ karboksamidometyyli-6-metyyli-l*-okso-6,7,8,9_tetrahydro-ltH-pyrido-/3 ,2-ä/ pyrimidiiniä 99 $:na saannolla kiteytymättömänä öljynä.
Esimerkki 7: 3-(karboksimetyyli)-6,8-dimetyyli-U-okso-6 ,7.8,9-tetrahydro- ^H-pyridoZ3.2-a7pyrimidiini 2,6 g (0,01 moolia) 3-(etoksikarbonyylimetyyli)-6,8-dimetyyli-U-okso-l+H-pyrido^ ,2-a7pyrimidiiniä liuotetaan 30 ml:aan etanolia ja hydrataan normaalipaineessa neutraalin 10-#:isen palladiumhiilikatalysaattorin (1,0 g) läsnäollessa. Lasketun vetymäärän sitouduttua reaktio päättyy, ja katalysaattori suodatetaan pois ja alkoholiliuos haihdutetaan kuiviin. Näin saadaan 2,2 g (8^,5 %) 3~(etoksikarbonyylimetyyli)-6,8-dimetyyli-U-okso-6,7,8,9-tetrahydro-UH-pyrido/j ,2-ä7pyrimidiiniä värittömänä öljynä.
Analyysi:
Laskettu: C 63,62 %t H 7,63 %, N 10,60 J5 Saatu: C 63,85 %% H 7.51* %, N 10,65 %.
0,5 g (0,0019 moolia) yllä saatua esteriä kuumennetaan kiehuvana 5~#:isen kloorivetyhapon (5 ml) kanssa 0,5 tuntia, sitten liuos haihdutetaan tyhjössä.
Π 57949
Kiteinen jäännös kuivataan eksikkaattorissa fosforipentoksidilla vakiopainoon. Saadaan 4,3 g (95,5 %) valkeata kiteistä 3_(karboksimetyyli)-6,8-dimetyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/(l ,2-a7pyrimidiiniä. Sp. 120°C (144°C:ssa dekarboksy-loituminen).
Analyysi:
Laskettu: C 6 1 ,00 %, H 6,83 %, N 11,86 %
Saatu: C 60,95 %> H 6,90 %, N 11,85 %
Esimerkki fl : 3~(etoksikarbonyylimetyyli)-4-okso-6 ,7 ,8,9-tetrahydro-4li- pyrido/1,2-a7pyrimidiini 3,03 g (0,01 moolia) 3-(etoksikarbonyylimetyyli)-7_kloori-4-okso-4H-pyrido-CS,2-i7pyrimidiini-hydrokloridia liuotetaan 75 ml:aan 5_&:ista kloorivetyhappoa ja hydrataan normaalipaineessa 10-/S:isen palladiumhiilikatalysaattorin (1,5 g) läsnäollessa. Kim vetyä on sitoutunut 0,03 moolia, reaktio on päättynyt. Katalysaattori suodatetaan pois, ja suodos neutraloidaan 20-$:isella natriumhydroksidi-liuoksella samalla jäähdyttäen sitten uutetaan kloroformilla. Kloroformifaasi kuivataan ja haihdutetaan tyhjössä. Saadaan 1,7 g (72 %) valkeata 3~(etoksi-karbonyylimetyyli)-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/?f,2-a/pyrimidiiniä, sp. 65-66°C.
An älyysi:
Laskettu: C 61,00 %, H 6,75 %* N 11,86 %
Saatu: C 61,15 %, H 6,80 %, N 11,92 %.
Esimerkki 9 : 3-(2-etoksikarbonyylietyyli)-4-okso-6,7..8,9~tetrahydro-4H- pyrido/j ,2-a7pyrimidiini 2,46 g (0,01 moolia) 3-(2-etoksikarbonyylietyyli)-4-okso-4H-pyrido/.1 ,2~a7 pyrimidiiniä liuotetaan 100 ml: aan etanolia ja hydrataan 10-,5:isen palladium-hiilikatalysaattorin (1,0 g) läsnäollessa. Kun laskettu vetymäärä on sitoutunut, katalysaattori suodatetaan pois, ja alkoholiliuos haihdutetaan. Saadaan 2,0 g (80 %) valkeata kiteistä 3“(2~etoksikarbonyylietyyli)-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4II-pyrido£ί ,2-a7pyrimidiiniä, sp. 48-50°C.
Analyysi:
Laskettu: C 62,38 %, H 7,25 %> N 11,19 %
Saatu: C 62,45 %, H 7,30 %t N 11,24 %.
Kun lähtöaineena käytetään 3-(2-etoksikarbonyylietyyli)-6-metyyli-4-okso-4H-pyrido/T,2-a/pyri;nidiiniä, saadaan 3~(2-etoksikarbonyylietyyli)-6-metyyli- 4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/j ,2-a7pyrimidiiniä värittömänä kiteytymättö-nänä öljynä. Saanto: 35 %. Hydrokloridin sp. 130-132°C.
12 57949
Analyysi:
Laskettu: C 55,91 %, H 7,0^ %, M 9,31 %, Cl 11,79 %
Saatu: C 56 ,02 ,i, H 7,01 %t 3 9,U 0 #, Cl 11,08 %.
Esimerkki 10 : o-net;yyli-3-(metoksikarbonyyliriet.yyli )-U-okso-6 ,7,3,9~tetra- uydro-Un-pyrido/l ,2--aJpyri, tidiini U,U5 g (0,02 moolia) 3-(karboksimetyyli)-6-metyyli-U-okso-6,7,8,9~tetrahydro-^H-pyrido/jl ,2-a/pyrinidiiniä suspendoidaan 60 ml:aan metanolia ja suspensio kyllästetään kloorivetykaasulla 5~10°C:ssa. Reaktioseoksen annetaan seistä yön yli, sitten vaaleankeltainen liuos haihdutetaan, ja jäännös liuotetaan 30 ml:aan vettä, liuoksen pH säädetään 7:ään lisäämällä kyllästettyä natriumkarbonaatti-liuosta. Liuosta käsitellään värin poistamiseksi hiilellä, hiili suodatetaan.
Kirkas liuos uutetaan 3 kertaa Uo ral:lla bentseeniä. Yhdistetyt bentseeniuutokset kuivataan natriumsulfaatilla, liuos suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan 3,0 g (63,5 %) vaaleankeltaista öljyä, joka liuotetaan 2 ml:aan etanolia, ja liuokseen lisätään 2 ml 25 % kloorivetyhappoa sisältävää etanolia. Saostunut valkea 6-metyyli-3-(metoksikarbonyylimetyyli)-U-okso-6,7,8,9-tetrahydro-UH-pyrido/5,2-äJ pyrimidiini suodatetaan. Sp. 222°C.
Analyysi:
Laskettu: C 52,85 %, H 6,82 %, N 10,27 %, Cl 13,00 %
Saatu: C 53,02 %, H 6,85 %, N 10,12 %, Cl 12,95 %
Esimerkki 11 : 3-(etoksikarbonyylimetyyli)-1-metyyli-U-okso-6>7,8,9-tetra- hydro-UH-pyrido/i .2-fl7pyrimidiinijodidi 3 g (0,015 moolia) 3-(etoksikarbonyylimetyyli )-l+-okso-6,7 ,8,9~tetra-hydro-i+H-pyrido/,1,2-a7pyrimidiiniä liuotetaan 5 ml:aan asetonia, ja liuokseen lisätään 3,0 ml metyylijodidia. Liuosta sekoitetaan, ja sitten se saa seistä 5 päivää pimeässä. Saostunut kiteinen tuote suodatetaan ja pestään asetonilla. Saadaan U,9 g (86,5 f) vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 150-153°C. Uudelleenkite-yttämällä etanolista 3-(etoksikarbonyylimetyyli)-1-metyyli-U-okso-6,7,8,9-tetrahydro-UH-pyrido/j,2-aJ7pyrimidiinijodidin sulamispisteeksi saadaan 15U-155°C.
Analyysi:
Laskettu: C Ui ,29 /&, H 5,06 %, N 7,U1 %, J 33,55 %
Saatu: C U1,10 %, H 5,11 %, N 7,U8 %, J 33,^5 % 13 57949
Esimerkki 12: 3-(bentsyylioksikarbonyy limetwli) -6-metyyIi-U-okso-6.7.8,9~ tetrahydro-UH-pyrido/T,2-ä/pyrimidiinihydrokloridi 2,22 g (0,01 moolia) 1,6-dimetyyli-3~(karboksimetyyli)-U-okso-6,7,8,9“ tetrahydro-UH-pyrido/i,2-a/-pyrimidiinijodidia suspendoidaan 20 ml:aan bentsyyli-alkoholia, minkä jälkeen suspensioon johdetaan kloorivetykaasua, kunnes bentsyy-lialkoholi on kyllästynyt. Reaktioseosta sekoitetaan, kunnes saadaan kirkas liuos. Bentsyylialkoholi haihdutetaan tyhjössä ja kiteinen jäännös kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan valkeata kiteistä 3~(bentsyylioksikarbonyyli-metyyli)-6-metyyli-U-okso-6,7,8,9“tetrahydro-UH-pyrido/j ,2-a7pyrimidiinihydro-kloridia. Sp. 202-20l+°C. Saanto 60 %.
Analyysi:
Laskettu: C 6l,9Ö %, H 6,07 %, N 8,03 %, Cl 10,16 %
Saatu: C 61,91 %, H 6,02 %, N 8,10 %, Cl 10,11 %
Esimerkki!! : 3-(karbamoyylimetyyli)-l+-okso-6.7»8,9-tetrahydro-*4H-pyrido ZT.2-ä7pyrimidiini 2,18 g (0,01 moolia) U-okso-UH~pyrido£l ,2-ij7pyrimidiini-3-(metyylikarbo-hydratsidia) (sp. 228-229°C) liuotetaan kuumentaen 700 ml:aan etanolia, minkä jälkeen lisätään 10 g Raney-nikkelikatalysaattoria, ja reaktioseosta keitetään palauttaen, kunnes ammoniakkikaasun kehitys lakkaa (3~3,5 tuntia). Katalysaattori suodatetaan pois, ja suodos haihdutetaan. Saadaan valkeata kiteistä 3"(karbamoyyli-metyyli)-U-okso-6,7,8,9-tetrahydro-UH-pyrido/J ,2-a7pyrimidiiniä. Sp. 182-1Ö3°C (uudelleenkiteytetty etanolista). Saanto 95 %.
Analyysi:
Laskettu: C 57,96 %, H 6,32 %, N 20,28 %
Saatu: C 57 .68 %, H 6 ,02 %, N 20,3*+ %.
Esimerkki 14 : 3-(karbamoyylimetyyli )-6-metyyli-U-okso-6.7,8,9~tetrahydro- UH-pyrido/~1 .2-a7pyrimidiinihydrokloridi 1,6 g (6,5 mmoolia) 6-metyyli-U-okso~6,7,8,9~tetrahydro-UH-pyrido//l ,2-a7 pyrimidiini-3-(metyylikarbohydratsidia liuotetaan 50 ml:aan etanolia Raney-nikkelikatalysaattorin (10 g) läsnäollessa. Reaktioseosta keitetään palauttaen 2 tuntia, minkä jälkeen katalysaattori suodatetaan pois, ja alkoholipitoinen suodos haihdutetaan. Saadaan 1 ,*♦ g vaaleankeltaista öljyä, jota käsitellään 10 ml:11a 20 % kloorivetyhappoa sisältävää etanolia. Saostuneet kiteet suodatetaan ja kuivataan. Saadaan 1,15 g (68 %) 3-(karbamoyylimetyyli)-6-metyyli-4-okso-6,7>8,9-tetrahydro-UH-pyrido/j ,2-a7pyrimidiinihydrokloridia, sp. 235-236°C. Sulamispiste pysyy muuttumattomana uudelleenkiteytyksen jälkeen kloorivetyhappoa 11» 57949 sisältävästä etanolista.
Analyysi:
Laskettu: C 51,2? %, H 6,26 %, N 16,30 %, Cl 13,76 %
Saatu: C 51,10 %t H 6,30 %, N 16,18 %% Cl 13,52 %.
Seuraavat esimerkit kuvaavat lähtöaineiden valmistusta: A) 3-(etoksikarbonyylimetyyli)-l+-okso-7-metyyli-äH~pyrido/J,2-ä7pyrimidiini 1U,6 g (0,05 moolia) 2-/J 5~metyyli-2-pyridyyli)-aminometyleeni7-meripihka- happodietyyliesteriä liuotetaan 100 ml:aan difyyliä 130°C:ssa. Liuos kuumennetaan 250°C:seen ja sitä sekoitetaan tässä lämpötilassa. Muodostunut etanoli haihdutetaan jatkuvasti reaktioseoksesta. Laskettu alkoholimäärä saadaan haihdutettua 30-UO minuutissa. Reaktioseoksen jatkokäsittely tapahtuu laimentamalla se 10 ml:lla petrolieetteriä ja uuttamalla 3 kertaa 100 ml:11a 20-#:ista kloorivety-happoa. Kloorivetyhappofaasin neutraloinnin ja bentseenilla uuttamisen jälkeen saadaan 3-(etoksikarbonyylimetyyli )-l+-okso~7-metyyli-l+H-pyrido/j ,2-a7pyrimidiiniä. Saanto 50-55 %· Emäksen sulamispiste uudelleenkiteyttämisen jälkeen kaksinkertaisesta määrästä vedetöntä alkoholia on 12Ö-130°C.
Analyysi:
Laskettu: C 63,*»0 %, H 5,73 %, N 11,38 JC Saatu: C 63,92 %, H 5,58 %, N 11,1+2 %.
B) 3-(etoksikarhoayylimetyyli)-l+-okso-9-metyyli-l+H-pyrido/T.2-a7pyrimidiini
Kun yllä olevassa menetelmässä käytetään lähtöaineena 2-/(3-metyyli-2-pyridyy~ li)-aminometyleeni^-meripihkahappodietyyliesteriä, saadaan otsikon yhdistettä, sp.
88-90°C.
C) 3~( etoksikarbonyylimetyyli-U-okso-UH-pyrido/j .2-ä7pyrimidiini
Kun lähtöaineena käytetään 2-(2-kinolyyliaminometyleeni)-meripihkahappo-dietyyliesteriä, saadaan otsikon yhdistettä (sp. 121-122°C) 60 %:n saannolla.
D) 3- (et oksikarbonyylimetyy li )-l+-okso-6-metyyli-l+H-pyri do ZI ,2-ä7pyrimidiini 10,8 g (0,1 moolia) 2-amino-6-metyylipyridiiniä ja 20,2 g (0,1 moolia) 2-formyylimeripihkahappoa liuotetaan 150 ml:aan difyyliä. Liuosta sekoitetaan ja kuumennetaan 250°C:ssa tunnin ajan. Aluksi reaktioseoksesta haihtuu vesi ja sitten etanoli. Kun laskettu määrä vettä ja etanolia on haihtunut, liuos jäähdytetään, ja sitä käsitellään esimerkissä A) kuvatulla tavalla. Tuote puhdistetaan pylväskromatografialla (Merck-silikageeli, raekoko: 0,063-0,125 mm). Saadaan otsikon yhdistettä 25 %:n saannolla. Sp. 89-90°C (eluoitu bentseenilla).
Claims (2)
15 5 7 9 4 9 Patentt ivaat imus: Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten U-okso-6,7,8,9-tetrahydropyrido Jj ,2-a/pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I) o ' \\ R2 0 ^ ja niiden suolojen ja kvaternääristen suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa Ri ja R ovat toisistaan riippumatta vety tai C ^-alkyyli, on kartioksi-, bentsyylioksikarbonyyli-, karbamoyyli-, alkyylikarbamoyyli-, C ^-alkoksikarbonyyli-, hydratsinokarbonyyli- tai fenyyli-C^_^-alkyylikarbamoyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu 1-2 C alkoksiryhmällä, ja n = 1 tai 2, tunnettu siitä, että pelkistetään, edullisesti katalyyttisesti hydraamalla, kaavan (II) *W·,, B » 0 mukainen yhdiste, jossa H^jaRg tarkoittavat samaa kuin edellä ja on karboksi tai alkoksikarbonyyli, ja haluttaessa muutetaan saadussa kaavan (lii) Vy > R N (CH2}n'R5 2 0 16 57949 mukaisessa yhdisteessä alkoksikarbonyyliryhmä hydrolysoimalla karboksiryhmäksi, joka sitten joko suoraan tai muuttamalla ensin karbonyylihalogenidiryhmäksi muutetaan vastaavalla alkoholilla esteröimällä bentsyylioksi- tai joksikin toiseksi C^_^-alkoksikarbonyyliryhmäksi tai vastaavalla amiinilla aminoimalla karbamoyyli-, C^_^-alkyylikarbamoyyli- tai fenyyli-C ^^-alkyylikarbamoyyliryhmäksi tai reaktiossa hydratsiinin kanssa hydratsinokarbamoyyliryhmäksi, joka edelleen voidaan pelkistää karbamoyyliryhmäksi, ja haluttaessa täten saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan happoadditiosuolakseen tai kvatemääriseksi suoläkseen tai kaavan (I) mukainen yhdiste vapautetaan happoadditiosuolastaan tai kvater-näärisestä suolastaan. 57949 17 Förfarande för framstalining av terapeutista användbara U-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido£T,2-g7pyrimidinderivat med formeln (i) R, „
1. N ^N^A(CH2)n-R3 - R2 0 och deras salter och kvaternära salter, i vilken formel och Rg är oberoende av varandra väte eller C^^-alkyli R^ är en karboxi-, bensyloxikarbonyl-, karbamoyl-, C^_^-alkylkarba-moyl-, C1_^-alkoxikarbonyl-, hydrazinokarbonyl- eller fenyl-C ^^-alkylkarbamoyl-grupp, som eventuellt är substituerad med 1-2 C ^_^-alkoxigrupper, och n = 1 eller 2, kännetecknat därav, att man reducerar, företrädesvis genom katalytisk hydrering, en förening med formeln (il) r (II) ^N^A(CH2)n-R5 R2 0 väri R.| och Rg har ovannämnda betydelse, och R^ är karboxi eller alkoxikarbonyl, ' och, om man aä önskar, överför alkoxikarbonylgruppen i den erhallna föreningen med formeln (lii) V By^* 2 ) ® ^ (III)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUCI1361A HU168014B (fi) | 1973-03-30 | 1973-03-30 | |
| HUCI001361 | 1973-03-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI57949B true FI57949B (fi) | 1980-07-31 |
| FI57949C FI57949C (fi) | 1980-11-10 |
Family
ID=10994473
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI940/74A FI57949C (fi) | 1973-03-30 | 1974-03-27 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido (1,2-a) pyrimidinderivat |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS505396A (fi) |
| AT (1) | AT336624B (fi) |
| BE (1) | BE813021A (fi) |
| CA (1) | CA1032938A (fi) |
| CH (1) | CH605940A5 (fi) |
| CS (1) | CS189872B1 (fi) |
| DD (1) | DD110661A1 (fi) |
| DE (1) | DE2414751A1 (fi) |
| DK (1) | DK138327B (fi) |
| ES (1) | ES424758A1 (fi) |
| FI (1) | FI57949C (fi) |
| FR (1) | FR2223036B1 (fi) |
| GB (1) | GB1454312A (fi) |
| HU (1) | HU168014B (fi) |
| IL (1) | IL44417A (fi) |
| NL (1) | NL7403901A (fi) |
| NO (1) | NO140821C (fi) |
| PL (1) | PL93755B1 (fi) |
| SE (1) | SE418087B (fi) |
| SU (1) | SU566524A3 (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU173438B (hu) * | 1975-11-27 | 1979-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 4-okso-1,6,7,8-/tetragidro-4h-pirido/1,2/pirimidina s zaderzhivajuhhejj vozgoranie aktivnot'ju i protivosvertivajuhhem effektom |
| HU174693B (hu) * | 1976-02-12 | 1980-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sposob poluchenija kondensirovannykh proizvodnykh pirimidina |
| HU174901B (hu) * | 1976-06-25 | 1980-04-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh pirido/1,2-a/pirimidina |
| HU178910B (en) * | 1977-08-19 | 1982-07-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 2,3-disubstituted-4-oxo-4h-pyrido/1,2-a/-pyrimidines |
| HU178496B (en) * | 1977-12-29 | 1982-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives with antiallergic activity |
| HU179143B (en) * | 1977-12-29 | 1982-08-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing 9-hydroxy-groops-containing 6,7-dihydro-pyrido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidin derivatives and esters thereof |
| HU180701B (en) * | 1977-12-29 | 1983-04-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing pyrido-/1,2-a/pyrimidines containing a carboxylic or ester group on the pirimidimering |
| HU185925B (en) * | 1977-12-29 | 1985-04-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing compounds with nitrogen bridge head |
| AT376675B (de) * | 1979-05-08 | 1984-12-27 | Erba Farmitalia | Verfahren zum herstellen von neuen substituierten pyrido(1,2-a)pyrimidinen |
| US4661592A (en) * | 1984-06-27 | 1987-04-28 | G. D. Searle & Co. | 4H-pyrimido[2,1-a]isoquinolin-4-one derivatives |
| HU201551B (en) * | 1988-02-03 | 1990-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidine-3-carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| MX2010005769A (es) * | 2008-01-11 | 2010-11-12 | Glenmark Pharmaceuticals Sa | Derivados de pirimidina fusionados como moduladores del trpv3. |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT299212B (de) * | 1966-11-02 | 1972-06-12 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von neuen Homopyrimidazol-Derivaten sowie von deren Salzen |
-
1973
- 1973-03-30 HU HUCI1361A patent/HU168014B/hu unknown
-
1974
- 1974-03-13 IL IL44417A patent/IL44417A/xx unknown
- 1974-03-22 NL NL7403901A patent/NL7403901A/xx unknown
- 1974-03-26 SE SE7404074A patent/SE418087B/xx unknown
- 1974-03-27 FI FI940/74A patent/FI57949C/fi active
- 1974-03-27 CS CS742217A patent/CS189872B1/cs unknown
- 1974-03-27 DE DE2414751A patent/DE2414751A1/de not_active Withdrawn
- 1974-03-27 AT AT252674A patent/AT336624B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-03-28 CA CA196,195A patent/CA1032938A/en not_active Expired
- 1974-03-28 FR FR7410831A patent/FR2223036B1/fr not_active Expired
- 1974-03-29 CH CH446974A patent/CH605940A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-03-29 NO NO741125A patent/NO140821C/no unknown
- 1974-03-29 PL PL1974169922A patent/PL93755B1/pl unknown
- 1974-03-29 BE BE142608A patent/BE813021A/xx unknown
- 1974-03-29 SU SU7402014577A patent/SU566524A3/ru active
- 1974-03-29 ES ES424758A patent/ES424758A1/es not_active Expired
- 1974-03-29 DK DK174074AA patent/DK138327B/da not_active Application Discontinuation
- 1974-03-29 DD DD177572A patent/DD110661A1/xx unknown
- 1974-03-30 JP JP49036582A patent/JPS505396A/ja active Pending
- 1974-04-01 GB GB1290874A patent/GB1454312A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS505396A (fi) | 1975-01-21 |
| ATA252674A (de) | 1976-09-15 |
| NO140821C (no) | 1979-11-21 |
| DD110661A1 (fi) | 1975-01-05 |
| FI57949C (fi) | 1980-11-10 |
| AT336624B (de) | 1977-05-10 |
| IL44417A0 (en) | 1974-06-30 |
| BE813021A (fr) | 1974-07-15 |
| AU6670474A (en) | 1975-09-18 |
| GB1454312A (en) | 1976-11-03 |
| CH605940A5 (fi) | 1978-10-13 |
| ES424758A1 (es) | 1976-06-16 |
| PL93755B1 (en) | 1977-06-30 |
| HU168014B (fi) | 1976-02-28 |
| SE418087B (sv) | 1981-05-04 |
| CA1032938A (en) | 1978-06-13 |
| FR2223036A1 (fi) | 1974-10-25 |
| DE2414751A1 (de) | 1974-10-10 |
| DK138327C (fi) | 1979-01-22 |
| NO140821B (no) | 1979-08-13 |
| SU566524A3 (ru) | 1977-07-25 |
| CS189872B1 (en) | 1979-05-31 |
| FR2223036B1 (fi) | 1977-05-06 |
| NO741125A (no) | 1974-10-01 |
| IL44417A (en) | 1978-01-31 |
| NL7403901A (fi) | 1974-10-02 |
| DK138327B (da) | 1978-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Zee-Cheng et al. | Experimental antileukemic agents. Coralyne, analogs, and related compounds | |
| FI75828B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara piperidinderivat. | |
| FI57949B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido (1,2-a) pyrimidinderivat | |
| US3950343A (en) | Pyrroloisoquinoline derivatives | |
| US3072530A (en) | Therapeutic indoles for psychic stimulation and relief of mental depression | |
| US3272707A (en) | Pharmaceutical compositions and methods for their use | |
| NO162977B (no) | Filt for fremstilling av en vaatpressefilt for en papirmaskin, samt fremgangsmaate ved fremstilling derav. | |
| NZ225706A (en) | 2-((4-piperidyl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9h-pyrido(3,4-b) indole derivatives and their preparation | |
| SU1644718A3 (ru) | Способ получени производных пиразоло[3,4- @ ]хинолина или пиридо [2,3- @ ]хиназолина или их солей | |
| US4179503A (en) | 1-Hydroxyalkanamine pyrano[3,4-b]indole derivatives | |
| RU2042677C1 (ru) | Производные 1,8-бензо (b)нафтиридина или их соли с металлами, азотными основаниями или кислотами, или их гидраты, обладающие антибактериальной активностью | |
| FI63029B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ulcushaemmande n-substituerade 5,11-dihydro-(piperazin-1'-yl-alkanoyl)-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)-benzodiazepin-6-on-derivater | |
| US4209622A (en) | 3-(Ethoxycarbonyl-methyl)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine | |
| DE1770595A1 (de) | Substituierte Tetrahydrochinoline | |
| DK145263B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazothiaziner eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| ES2909537T3 (es) | Compuesto de diaril[a,g]quinolizidina, método de preparación para el mismo, composición farmacéutica y usos del mismo | |
| US4309348A (en) | Tricyclic indole derivatives | |
| US3873543A (en) | 3-Substituted-as-triazino(5,6-c) quinoline derivatives | |
| US4138564A (en) | Tetrahydro[1H]pyrazino[1,2-a]azaquinoxalin-5(6H)-ones and derivatives thereof | |
| US3949081A (en) | 4-Carbamoyl-1-benzazepines as antiinflammatory agents | |
| EP0041630B1 (en) | New 3h-naphtho(1,2-d)imidazoles, the process for preparing them, the compounds for use as antiinflammatory agents and compositions containing them | |
| US4298742A (en) | Esters of benzoxa(thia)zole-2-carboxylic acids | |
| EP0336555A1 (en) | 4,5,6,7-Tetrahydroisothiazolo (4,5-c)pyridine derivatives and isomers | |
| SU1189349A3 (ru) | Способ получени 6-замещенных гексагидроиндазолизохинолинов или их солей | |
| JPH10505332A (ja) | アシルイミダゾピリジン |