ES2909537T3 - Compuesto de diaril[a,g]quinolizidina, método de preparación para el mismo, composición farmacéutica y usos del mismo - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de diaril[a,g]quinolizina, enantiómero, diastereoisómero, racemato, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato cristalino o solvato del mismo, en donde el compuesto de diaril[a,g]quinolizina es **(Ver fórmula)**
Description
DESCRIPCIÓN
Compuesto de diaril[a,g]quinolizidina, método de preparación para el mismo, composición farmacéutica y usos del mismo
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere al campo de la química farmacéutica y la quimioterapia. Específicamente, la presente invención se refiere a una clase de diaril[a,g]quinolizinas de acuerdo con la reivindicación 1 y derivados de las mismas con una estructura novedosa, un proceso para preparar las mismas, una composición farmacéutica de las mismas; y un uso de las mismas en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad neurológica, especialmente, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, manía, depresión, drogadicción, migraña y similares, que implica un receptor de dopamina y un receptor de 5-HT.
ANTECEDENTES
La enfermedad neurológica ha sido una de las enfermedades prevalentes en la sociedad contemporánea. Sin embargo, muchos tipos de enfermedades neurológicas aún no se han abordado eficazmente en la práctica clínica. Especialmente, los tratamientos para enfermedades neurológicas como la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson y similares aún están lejos de lograr un resultado satisfactorio.
La esquizofrenia es uno de los trastornos mentales más graves, y tiene una incidencia de hasta el 1% en la población general. Su manifestación clínica puede clasificarse en síntomas positivos representados por alucinaciones, delirios, euforia, comportamiento extraño, etc., y síntomas negativos representados por tranquilidad, pobreza de pensamiento, abepitimia, abulia, degeneración de la sociabilidad, etc. De acuerdo con estadísticas incompletas, China tiene no menos de 10 millones de pacientes con esquizofrenia. A medida que se acelera el ritmo de vida y aumenta la presión del trabajo, la esquizofrenia tiende a tener una incidencia cada vez mayor y causará una pesada carga económica y una carga social.
El reconocimiento del mecanismo de la esquizofrenia se originó en primer lugar a partir del uso de clorpromazina hace aproximadamente medio siglo. En la práctica del tratamiento de la esquizofrenia, el bloqueo del receptor de D2 de dopamina (DA) en el cerebro se considera la dirección principal de la investigación de fármacos contra la esquizofrenia. En base a tal reconocimiento, se estableció la teoría DA patológica de la esquizofrenia. Los fármacos de primera generación contra la esquizofrenia, como los antagonistas de la DA, tienen efectos secundarios relativamente graves sobre el sistema extrapiramidal y la hiperprolactinemia debido a su falta de selectividad por el receptor de DA. Con la progresión en la cognición sobre la patología de la esquizofrenia y la investigación sobre la clonación de los subtipos de receptor de DA y la diferencia en sus características farmacológicas, se desarrollaron los fármacos antipsicóticos de segunda generación, a los que también se hace referencia como fármacos antipsicóticos no clásicos. Los ejemplos representativos de estos fármacos incluyen clozapina, risperidona, etc., que comparten las características similares de tener una selectividad aumentada para la acción antagonista del aceptor D2 y un efecto secundario más débil que los fármacos antipsicóticos de primera generación. Estos fármacos pueden mejorar eficazmente los síntomas positivos de los pacientes, incluyendo los delirios, las alucinaciones y demás, pero siguen teniendo una actividad débil en el tratamiento de los síntomas negativos de la esquizofrenia. Por tanto, hay una necesidad urgente de diseñar y desarrollar nuevos fármacos antipsicóticos.
La función normal del cerebro depende de la cantidad apropiada de DA y su actividad normal. Se sabe que la hiperactividad, especialmente la hiperfunción, del receptor de DA, está relacionada con los síntomas positivos de la esquizofrenia como delirios, alucinaciones y similares, y la actividad anormal de la DA nigroestriatal está relacionada con síntomas extrapiramidales. La aparición de los síntomas negativos de la esquizofrenia y el daño a la función cognitiva están relacionados con la actividad de DA, especialmente el deterioro de los receptores de D1/NMDA, en la corteza prefrontal (mPFC), en donde la hipofrontalidad de D1 en mPFC puede ser el punto clave. Debido a la hipofrontalidad de DA en esta área, se reduce el efecto inhibidor del núcleo accumbens (NAc) y el área tegmental ventral (VTA), y por lo tanto se incurre en una hiperfunción de DA en la región de la subcorteza, lo que da como resultado los síntomas positivos de la esquizofrenia. Por otra parte, el deterioro de los receptores de D1/NMDA, incluyendo el receptor de 5-HT, en mPFC está estrechamente relacionado con los síntomas negativos y la función cognitiva. Se ha demostrado que existe un interajuste entre D1 y el receptor de NMDA. Por tanto, el trastorno y el desequilibrio de las actividades funcionales de DA en cierta región encefálica, es decir, la hipofrontalidad de D1/NMDA en el área de mPFC y la hiperfunción de D2 en las estructuras subcorticales se consideran el mecanismo patológico actual de la esquizofrenia. Por tanto, reconstruir y recuperar el equilibrio de la actividad de DA en el cerebro se convierte de manera natural en una nueva estrategia terapéutica de la esquizofrenia. Por consiguiente, es una orientación idónea para el estudio de los fármacos antiesquizofrénicos investigar y desarrollar fármacos capaces de recuperar y estabilizar la actividad normal de la DA. Por otra parte, mediante la realización de experimentos de memoria de trabajo para animales y pacientes, experimentos a corto plazo que reflejan la función de la corteza prefrontal médica, así como ensayos clínicos, se ha demostrado que la inactivación del receptor de D1 está relacionada con los síntomas negativos de la esquizofrenia, y la alta actividad
del receptor de D2 genera los síntomas positivos. En base a tal hipótesis, si un fármaco puede activar eficazmente la actividad del receptor de D1 y antagonizar la actividad del receptor de D2 al mismo tiempo, dicho fármaco tendrá buenas perspectivas para el tratamiento de la esquizofrenia. Sin embargo, los fármacos antipsicóticos actualmente conocidos se basan principalmente en el antagonismo contra el receptor de D2 y, por tanto, tienen un efecto terapéutico pobre sobre los síntomas negativos. En particular, tales fármacos no pueden funcionar para estabilizar y recuperar la actividad normal de DA en el cerebro. Por lo tanto, es de gran importancia desarrollar nuevos fármacos antipsicóticos que tengan una función dual de actividad agonista de D1 y antagonista de D2 y además actividad de equilibrio de DA.
La enfermedad de Parkinson es un trastorno degenerativo crónico progresivo, que se caracteriza principalmente por la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra. Durante mucho tiempo, la L-dopamina ha sido el "estándar de referencia" para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, la administración a largo plazo de L-dopamina va a menudo acompañada por una alta incidencia de complicaciones relacionadas con el tratamiento, como discinesias, pérdida de eficacia y fenómenos de "encendido-apagado" y similares, que se denominan "síndrome a largo plazo de L-dopamina", y la progresión de la enfermedad no puede retrasarse.
El agonista del receptor de DA es una de varias terapias sustitutivas para la enfermedad de Parkinson y se usa principalmente con L-dopamina en pacientes con discinesia de Parkinson. El agonista del receptor de DA es superior a la L-dopamina por el siguiente mecanismo. En la última etapa de la enfermedad de Parkinson, como la actividad de la dopamina descarboxilasa del sistema dopaminérgico nigroestriatal se agota, la L-dopamina exógena no puede transformarse en DA a través de la descarboxilación y, en este momento, incluso una gran dosis de preparación de L-dopamina es ineficaz. Sin embargo, la función del agonista del receptor de DA es irrelevante para la síntesis de DA y no depende de la actividad de la dopadecarboxilasa. Tiene una conformación molecular similar a la de la DA y actúa directamente sobre el receptor de DA sináptico del cuerpo estriado, principalmente el receptor de D1, y funciona parcialmente a través del receptor de D2. Por lo tanto, la combinación del agonista del receptor de DA puede mejorar adicionalmente los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson. En base a esta teoría, si se desarrolla un agonista del receptor de D1 con selectividad, será posible proporcionar una clase de fármacos con buenos efectos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Hasta el momento, se han desarrollado muchos agonistas de los receptores de D1 con selectividad en varias grandes empresas, y muchos de ellos se encuentran en ensayos clínicos. Sin embargo, muchos candidatos a fármacos tienen baja selectividad y efectos secundarios evidentes. Por lo tanto, desarrollar un agonista selectivo del receptor de D1 con alta selectividad y pocos efectos secundarios tendrá sin duda enormes ventajas y proporcionará un amplio espacio para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Las diaril[a,g]quinolizinas tienen una estructura de núcleo químico común y varias actividades biológicas, que incluyen un efecto antiinflamatorio, un efecto antibacteriano, un efecto antileucémico, un efecto anticancerígeno, y demás. Jin Guozhang, un académico de la Academia de Ciencias de China, junto con otros, estudiaron sistemáticamente las actividades farmacológicas de las 6H-dibenzo[a,g]quinolizinas y confirmaron que la tetrahidropalmatina levorrotatoria tiene un buen efecto analgésico con efectos sedantes, tranquilizantes e hipnóticos, mientras que la tetrahidropalmatina dextrorrotatoria no tiene un efecto analgésico significativo. También se confirma que la tetrahidropalmatina levorrotatoria y otros alcaloides de 6H-dibenzo[a,g]quinolizina se dirigen al receptor de dopamina. Jin Guozhang también informó por primera vez que la 1-estefolidina (1-SPD), una de las 6H-dibenzo[a,g]quinolizinas (THPB), es el primer compuesto líder que tiene la función dual de actividad agonista de D1 y antagonista de D2 (Jin G.Z. TIPS, 2002, 23-24). El ensayo clínico demostró que el 1-SPD tenía buenos efectos terapéuticos tanto sobre los síntomas positivos como sobre los negativos con características estabilizadoras no clásicas y, por tanto, podría convertirse probablemente en una nueva clase de fármacos antipsicóticos. Shen Jingshan, Yang Yushe et al. divulgaron derivados levorrotatorios de cloroscoulerina y 1-SPD con efecto antipsicótico, y métodos de preparación y usos de los mismos, y especialmente metanosulfonato levorrotatorio de escoulerina con buena solubilidad en agua y estabilidad (WO2008/014661, CN03151464, y CN1900076). Sin embargo, estos compuestos tienen una estructura que tiene poco espacio para ser modificada, y la mayoría de ellos tienen una actividad débil sobre el receptor de D2, y muchos de ellos no tienen actividad de 5-HT con una solubilidad pobre y baja biodisponibilidad. Por otra parte, estos compuestos mostraron un cierto grado de selectividad en el receptor de D1 frente al receptor de D2. Por lo tanto, es importante modificar continuamente las diarilo[a,g]quinolizinas, especialmente para desarrollar un compuesto con mejor actividad de D2 o un agonista del receptor de D1 con mejor selectividad, proporcionando de este modo una ayuda beneficiosa para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
La WO 2010/075469 A1 se refiere a compuestos reductores de lípidos y métodos para elaborar y usar tales compuestos.
La JP S5024299 A se refiere a un método para elaborar un compuesto heterocíclico.
La WO 2008/014661 A1 se refiere al campo de la química médica y agentes quimioterapéuticos, en particular a la síntesis de una clase de tetrahidroprotoberberinas y su uso en la preparación de fármacos para el
tratamiento de enfermedades del sistema nervioso, especialmente en el campo de las enfermedades neurológicas del receptor de dopamina.
La EP 0 524 004 A1 se refiere a varios derivados de decahidro-8H-isoquino [2,1-g][1,6]naftiridina y decahidro-benzo[a]pirrolo[2,3-e]quinolizina, como enantiómeros individuales o mezclas racémicas o no racémicas de los mismos, que muestran un bloqueo selectivo de adrenoceptores a2 en mamíferos y que, por lo tanto, son útiles como medicamentos para el tratamiento de estados fisiológicos afectados por dicho bloqueo.
La WO 2007/006212 A1 se refiere a compuestos de tetrahidroprotoberberina, el método sintético y el uso de los mismos. Los compuestos poseen valiosas propiedades terapéuticas y son adecuados especialmente para el tratamiento de enfermedades que responden a la modulación de los receptores de dopamina, como la esquizofrenia, el parkinsonismo, el trastorno de hiperactividad o la migraña y otros.
La WO 94/22858 A1 se refiere a compuestos tetracíclicos, que son agonistas selectivos de la dopamina útiles para tratar trastornos neurológicos, psicológicos, cardiovasculares, cognitivos y conductuales relacionados con la dopamina.
La WO 97/36902 se refiere a nuevos compuestos de trans-2,6-, 3,6- y 4,6-diaza-5,6,6a,7,8,12b-hexahidrobenzo[c]fenantreno que son agonistas selectivos de dopamina útiles para tratar trastornos neurológicos, psicológicos, cardiovasculares, cognitivos y conductuales relacionados con la dopamina.
Además, se hace referencia a:
- JB BREMNER ET AL: "Synthesis of Some Thieno Analogs of the Protoberberine and Protopine Skeletons.
X-Ray Crystal Structure of 9,10-Dimethoxy-S-methyl-4,5,6,7,12,13-hexahydrothieno[3,2-e][3]benzazecin-12-one", AUSTRALIAN JOURNAL OF CHEMISTRY: AN INTERNATIONAL JOURNAL FOR CHEMICAL SCIENCE, vol. 41, no. 1, 1 de enero de 1988 (1988-01-01), páginas 111-126;
- K T Potts ET AL: "Synthesis of y-Carbolines", Chemical Communications, 1 de enero 1966 (1966-01-01), páginas 857-858;
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- DIKER K ET AL: "Trapping of Iminiums by the Indole Nucleus during Catalytic Hydrogenation of Nitriles: a Rapid Synthesis ol Tetrahydro-beta-carbolines", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 36, N° 14, 3 de abril de 1995 (1995-04-03), páginas 2497-2500;
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47, no. 11,1 de mayo de 1982 (1982-05-01), páginas 2229-2231;
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La presente invención proporciona una clase de diaril[a,g]quinolinas con estructuras novedosas, y la síntesis y uso de las mismas. Algunos de los compuestos con tal estructura muestran buena selectividad por D1 frente a D2, y muchos de los compuestos también tienen actividad de 5-HT. Además, algunos de los compuestos tienen actividades farmacológicas duales de buen agonista de D1 y antagonista de D2 con buena solubilidad, y pueden usarse en la preparación de un medicamento para tratar enfermedades neurológicas, especialmente aquellas asociadas con los receptores de dopamina y el receptor de serotonina.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Un objeto de la invención es proporcionar una clase de diaril[a,g]quinolizidinas de acuerdo con la reivindicación 1, enantiómeros, diastereoisómeros y racematos de las mismas, así como sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismas.
Otro objeto de la invención es proporcionar un proceso para preparar las diaril[a,g]quinolizidinas de acuerdo con la reivindicación 1.
Otro objeto más de la invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende uno o más
seleccionados del grupo que consiste de las diaril[a,g]quinolizinas de acuerdo con la reivindicación 1, enantiómeros, diastereoisómeros y racematos de las mismas, así como sales farmacéuticamente aceptables, y solvatos de las mismas.
Otro objeto más de la invención es proporcionar un uso de los compuestos mencionados anteriormente de la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad relacionada con los receptores de dopamina y los receptores de 5-HT, especialmente, un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad. como esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, manía, depresión, drogadicción, migraña y similares.
En base al objeto anterior, la presente invención se refiere a un compuesto de diaril[a,g]quinolizidina de la reivindicación 1, un enantiómero, diastereoisómero, un racemato del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato cristalino o un solvato del mismo.
El compuesto de diaril[a,g]quinolizina de acuerdo con la reivindicación 1 se selecciona del grupo que consiste de
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Se divulgan además los siguientes compuestos de diaril[a,g]quinolizina denominados ejemplos de referencia, como también se indica más adelante:
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La "sal farmacéuticamente aceptable" es una sal no tóxica convencional formada por reacción de los compuestos de la reivindicación 1 con un ácido inorgánico u orgánico. Por ejemplo, una sal no tóxica convencional puede ser una sal preparada haciendo reaccionar los compuestos de la reivindicación 1 con un ácido inorgánico incluyendo HCl, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido aminosulfónico, ácido fosfórico y similares, o un ácido orgánico ácido incluyendo ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido naftalenosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido naftalendisulfónico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido trifluoroacético, ácido esteárico, ácido pamoico, ácido hidroximaleico, ácido fenilacético, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido glutámico, ácido ascórbico, ácido sulfanílico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido isetiónico y similares; o una forma de sal de sodio, sal de potasio, sal de calcio, sal de aluminio o sal de amonio con una base inorgánica después de hacer reaccionar los compuestos de la reivindicación 1 con ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido aspártico o ácido glutámico para formar un éster; o una sal de metilamina, sal de etilamina o sal de etanolamina formada por los compuestos de la reivindicación 1 con una base orgánica; o una sal de ácido inorgánico formada con HCl, ácido bromhídrico, ácido fluorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico, o una sal de ácido orgánico formada con ácido fórmico, ácido acético, ácido pícrico, ácido metanosulfónico o ácido etanosulfónico, después de reaccionar los compuestos de la reivindicación 1 con lisina, arginina, ornitina para formar un éster.
La presente invención también proporciona un proceso para preparar los compuestos de la reivindicación 1. A menos que se indique lo contrario, las materias primas y los reactivos usados en la presente invención están disponibles comercialmente.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar un proceso para preparar los compuestos de diaril[a,g]quinolizina de la reivindicación 1, enantiómeros, diastereoisómeros y racematos de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, hidratos cristalinos o solvatos de los mismos, que se lleva a cabo como uno de los métodos siguientes:
Método A:
a) hacer reaccionar al con a2 mediante una reacción de intercambio de aminoéster en un solvente prótico polar para dar a3, en donde el solvente usado es etanol o metanol, la temperatura de reacción está en el intervalo de 60 a 90° C y el tiempo de reacción está en el intervalo de 6 a 12 horas;
específicamente, se añaden al y una cantidad equivalente de a2 en una cantidad apropiada de etanol, se calientan a reflujo durante la noche, se evapora el solvente para dar un producto bruto, que luego se recristaliza con un solvente adecuado, en donde el solvente para la recristalización es uno o más seleccionados del grupo que consiste de acetato de etilo, n-hexano, benceno, tolueno, éter de petróleo, etanol, isopropanol, metanol, cloroformo y xileno, y preferiblemente tolueno, xileno o etanol;
b) hacer reaccionar a3 con un agente acilante a través de una reacción de acilación en presencia de una base para dar a4, en donde el agente acilante es anhídrido acético, cloruro de acetilo, anhídrido trifluoroacético, anhídrido tricloroacético, cloroformiato de metilo, cloroformiato de etilo o similares, preferiblemente anhídrido acético o cloruro de acetilo; la base puede ser una base inorgánica u orgánica, en donde la base orgánica puede ser, por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N,N-dimetilpiridina o similares, preferiblemente trietilamina, piridina o diisopropiletilamina, y la base inorgánica puede ser, por ejemplo, K2CO3, Na2CÜ3, NaHCO3, KHCO3, NaOH, KOH o similares; y el solvente de reacción usado es diclorometano, tetrahidrofurano, éter etílico, tolueno o similares;
específicamente, se disuelve a3 en un solvente adecuado y se le añade una base orgánica o inorgánica, y se añade lentamente un agente acilante a 0° C, se continúa la reacción durante una hora a temperatura ambiente, se añade una cantidad apropiada de agua, y la mezcla de la reacción se extrae tres veces con diclorometano. La capa de diclorometano se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta la sequedad. El producto obtenido se usa directamente en el paso siguiente de la reacción sin purificación;
c) deshidratar y ciclar a4 en presencia de un agente de condensación para dar a5, en donde el solvente de reacción usado es acetonitrilo anhidro, tolueno o benceno anhidro, o similar, preferiblemente acetonitrilo anhidro; El agente de condensación usado para la reacción es oxicloruro de fósforo, oxitribromuro de fósforo, pentóxido de fósforo o similares, preferiblemente oxitricloruro de fósforo;
específicamente, se disuelve a4 en una cantidad apropiada de un solvente adecuado y se calienta a reflujo, se añaden 2-3 equivalentes de un agente de condensación a la mezcla de la reacción y se monitoriza la finalización de la reacción con TLC. La mayor parte del solvente se eliminó por destilación y la mezcla de la reacción se neutralizó con solución de NaHCO3 , se extrajo tres veces con diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta la sequedad. El producto obtenido se usó directamente en la reacción siguiente sin purificación; d) reducir asimétricamente a5 en presencia de un reactivo de hidrogenación y un catalizador quiral para dar a6, en donde el catalizador quiral puede ser un catalizador de Noyori y el agente de hidrogenación puede ser ácido fórmico/trietilamina;
específicamente, la imina a5 obtenida como antes se reduce asimétricamente en N,N-dimetilformamida anhidra como solvente en presencia de catalizador de Noyori, trietilamina y ácido fórmico para dar una amina quiral a6, la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente durante de 7 horas a 12 horas; y una vez se hubo completado la reacción, la mezcla de la reacción se neutraliza con una solución acuosa saturada de NaHCO3 , se extrae con acetato de etilo y se seca sobre sulfato de sodio. Además, la reducción no quiral también puede llevarse a cabo usando borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, acetoxiborohidruro de sodio;
e) hidrolizar a6 en presencia de una base para dar a7, en donde la base puede ser una base inorgánica, que puede ser NaOH, KOH, CeOH o K2CO3, preferiblemente NaOH; el solvente de reacción usado puede ser una
mezcla de etanol, metanol o N,N-dimetilformamida con agua, preferentemente una mezcla de etanol o metanol con agua;
específicamente, se disuelve a6 en un solvente adecuado, se le añade una cantidad apropiada de una base inorgánica y se hace reaccionar durante 3 horas a temperatura ambiente, y luego se añade lentamente una cantidad apropiada de agua para precipitar un sólido, que se filtra y se seca para dar a7;
f) halogenar a7 con un reactivo de halogenación y luego ciclarlo directamente en presencia de una base para dar a8, en donde el agente de halogenación es clorosulfóxido, bromosulfóxido, tricloruro de fósforo, tribromuro de fósforo, pentacloruro de fósforo, pentabromuro de fósforo o similares, el solvente de reacción usado es diclorometano, tetrahidrofurano, éter etílico, cloroformo o similares, y la base es una base orgánica o inorgánica, en donde la base orgánica es trietilamina, piridina o diisopropiletilamina, la base inorgánica es K2CO3 , Na2CO3, NaHCO3 , KHCO3 , NaOH, KOH, CaCO3 o amoníaco, o similares;
específicamente, se disuelve a7 en un solvente adecuado con agitación a temperatura ambiente, se añade lentamente gota a gota un reactivo de halogenación en un baño de hielo y, una vez completada la adición, se lleva a cabo la reacción durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añade lentamente una solución alcalina a la mezcla de la reacción para ajustar el pH para que sea alcalina. Luego, la reacción se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Una vez se hubo completado la reacción, el producto obtenido se extrae, se lava y se seca, y se purifica pasándolo a través de una columna de sílice para dar a8.
g) opcionalmente, cuando a8 tiene un grupo protector a eliminar, a8 se desprotege para eliminar el grupo protector;
Específicamente, a8 se disuelve en etanol y se calienta a reflujo después de la adición de HCl concentrado, o se calienta a reflujo a baja temperatura con BCl3 y diclorometano, de tal manera que se desproteja para dar el compuesto deseado.
Método B:
el método B comprende:
1) hacer reaccionar a1 con b2 mediante una reacción de condensación en presencia de un agente de condensación para dar b3;
específicamente, b3 se prepara condensando a1 (que es de la Ruta A-1 o A-2, o se adquiere comercialmente) con una cantidad equivalente de b2 (que es de la Ruta B-1 o B-2 o se adquiere comercialmente) en presencia de 1-etil-3(3-dimetilpropilamina)carbodiimida, trietilamina y diclorometano anhidro a temperatura ambiente y purificando el producto resultante mediante cromatografía en columna o recristalización con etanol;
2) deshidratar y ciclar b3 en presencia de un agente de condensación para dar b4, que es similar al paso c) del método A;
3) reducir asimétricamente b4 en presencia de un catalizador quiral y un reactivo de hidrogenación para dar b5, que es similar al paso d) del método A; y
4) hacer reaccionar b5 con un aldehído sustituido R4CHO a través de una reacción de Pictet-Spengler en condiciones ácidas para dar b6;
específicamente, b5 se hace reaccionar con un aldehído sustituido R4CHO en condiciones ácidas, en donde en el caso de que el ácido usado sea HCl, la reacción se lleva a cabo a un pH de 2-3 durante 2-3 días, y en el caso que el ácido usado sea ácido fórmico, el sistema de reacción se calienta a 80-90° C y se mantiene
durante 2 horas. Luego, la mezcla de la reacción se ajusta para que sea básica y se extrae con un solvente orgánico para obtener el compuesto deseado;
en donde, en el paso 1), el solvente usado es diclorometano, tetrahidrofurano, éter etílico, cloroformo o similar, la temperatura de reacción es temperatura ambiente, el tiempo de reacción está en el intervalo de 2 10 horas, y el agente de condensación para el la reacción es 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; en el paso 2), el solvente usado es acetonitrilo anhidro, tolueno anhidro, benceno o similar, preferiblemente acetonitrilo anhidro; el agente de condensación para la reacción es oxicloruro de fósforo, oxitribromuro de fósforo, pentóxido de fósforo o similares, preferiblemente oxitricloruro de fósforo, la reacción se realiza a reflujo y el tiempo de reacción está en un intervalo de 20 minutos a 1 hora;
en el paso 3), la reducción asimétrica se lleva a cabo en presencia de N,N-dimetilformamida anhidra como solvente, catalizador de Noyori, trietilamina y ácido fórmico; y la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente durante 7-12 horas,
en los métodos A y B anteriores, los anillos A y D, así como los sustituyentes, se definen igual que en los compuestos de la reivindicación 1.
En los métodos A y B anteriores, a1, a2 y b2 como materiales de partida están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante reacciones convencionales.
Las rutas sintéticas de los compuestos específicos y las condiciones de reacción son las siguientes.
AS001-AS030AS038-AS053, AF001-AF019, AI002-AI007 y AP001-AP006 pueden prepararse de acuerdo con el método A, en donde, en el método A para AS001-AS030, AS038-AS044, AS047-AS053, AF001-AF006, AI002 -AI007 y AP004-AP006, a1 y a2 como materiales de partida pueden adquirirse comercialmente o prepararse de acuerdo con los métodos convencionales de la técnica, por ejemplo, la siguiente Ruta A-1.
Además, en el método A para AS045-AS046, AF007-AF009 y AP001-AP003, a1 como material de partida puede estar disponible comercialmente o prepararse de acuerdo con métodos convencionales de la técnica, por ejemplo, la siguiente Ruta A-2; y en el método A, puede prepararse a2 como material de partida de acuerdo con la misma ruta que la Ruta A-1.
Ruta A-1:
paso a:
a se prepara a través de una reacción de acilación F-C de un compuesto heterocíclico 0a con R4COCl bajo un ácido de Lewis;
específicamente, el compuesto heterocíclico (disponible comercialmente) y R4COCl se disuelven en diclorometano anhidro en un baño de hielo, y se añade lentamente AlCl3 anhidro. La mezcla de la reacción se mantiene de 0° C a temperatura ambiente durante 1-2 horas, se trata con HCl 1N con agitación y se extrae con diclorometano para dar a;
Paso b: el compuesto 1a se prepara reduciendo a en presencia de un reductor y un solvente ácido; específicamente, el compuesto a se disuelve en ácido trifluoroacético a 0° C, se le añade un exceso de trietilsilano y se agita durante la noche a temperatura ambiente. El producto obtenido se purifica por cromatografía en columna para dar 1 a;
Paso c: 2a se prepara mediante una reacción de sustitución de 1a en presencia de un ácido de Lewis y éter diclorometílico;
específicamente, 1a se disuelve en diclorometano seco a 0° C, se le añade lentamente tetracloruro de titanio y éter diclorometílico respectivamente, se mantiene de 0° C a temperatura ambiente durante 1-2 horas, se añade con agua helada con agitación y se extrae con diclorometano para dar 2a;
Paso d: 3a se prepara mediante una reacción de condensación de 2a con nitrometano, y puede usarse directamente para el paso siguiente sin purificación;
específicamente, 2a se disuelve en una cantidad apropiada de ácido acético glacial y se le añaden de 1,2 a 2,0 equivalentes de acetato de amonio, seguido de la adición de 5-10 equivalentes de nitrometano a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se mueve en un baño de aceite y se mantiene a 80° C durante 10 horas y luego se enfría a temperatura ambiente para precipitar una gran cantidad de sólido, que se filtra para dar 3a; Paso e: se prepara 4a reduciendo 3a en presencia de un reductor y un solvente polar;
específicamente, se suspende hidruro de litio y aluminio en una cantidad apropiada de tetrahidrofurano anhidro y se coloca en un baño de agua con hielo, y se le añade lentamente gota a gota una solución de un compuesto nitro insaturado en tetrahidrofurano anhidro. Una vez completada la adición, la mezcla de la reacción se calienta
a reflujo durante 3 horas en un baño de aceite, se enfría a temperatura ambiente y luego se añade lentamente con agua cuantitativa y se filtra para dar una solución trasparente, que se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora hasta la sequedad para dar un aceite 4a;
Paso f: se prepara 6a mediante una reacción de sustitución de 5a con bromo líquido;
específicamente, se disuelve 5a (disponible comercialmente) en ácido acético y se añade lentamente y gota a gota con bromo líquido. La reacción se completa en 1-2 horas. El producto tiene una solubilidad pobre en ácido acético y, por tanto, el tratamiento posterior es simple y es relativamente fácil obtener un 6a relativamente puro; Paso g: 7a se prepara mediante una reacción de sustitución del compuesto 6a en presencia de un agente alquilante o un agente bencilante;
específicamente, 6a se hace reaccionar con un agente alquilante (por ejemplo, sulfato de dimetilo, yoduro de metilo, diazometano, trifluorometilsulfonato de metilo u otros agentes alquilantes) o un reactivo bencilante (por ejemplo, cloruro de bencilo sustituido, bromuro de bencilo y otros reactivos bencilantes), preferiblemente cloruro de bencilo, bromuro de bencilo, yoduro de metilo, sulfato de dimetilo, cloruro de acetilo, anhídrido acético, en presencia de una base orgánica o inorgánica para dar 7a, en donde el solvente usado puede ser uno o más seleccionados del grupo que consiste de metanol, etanol, acetona, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo y dioxano, preferentemente acetona, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida. La base inorgánica puede ser una o más seleccionadas del grupo que consiste de NaOH, KOH, CeOH, Ba(OH)2, KH, NaH, terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, K2CO3, Na2CO3 y CaCO3, y la base orgánica puede ser una o más seleccionadas del grupo que consiste de trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, N,N-dimetilanilina y N,N-dimetilpiridina, y preferiblemente se usa K2CO3.
Paso h: se prepara 8a mediante una reacción de sustitución de 7a en presencia de un catalizador de cobre en condiciones alcalinas, opcionalmente en microondas;
específicamente, el catalizador de cobre puede ser uno o dos seleccionados del grupo que consiste de sulfato de cobre, óxido de cobre, polvo de cobre, cloruro de cobre, bromuro de cobre, yoduro de cobre, carbonato de cobre, nitrato de cobre, hidróxido de cobre y similares, preferiblemente uno o dos seleccionado del grupo que consiste de sulfato de cobre, óxido de cobre y polvo de cobre; la reacción se lleva a cabo en condiciones alcalinas en presencia de una base como NaOH, KOH, CeOH, Ca(OH)2, Ba(OH)2 o una base de amonio cuaternario, preferiblemente NaOH, KOH o CeOH; la reacción se lleva a cabo opcionalmente con la ayuda de microondas, la temperatura de reacción está en un intervalo de 90° C -150° C. El método es un método muy eficaz para producir un grupo hidroxi fenólico. 8a que tiene una pureza relativamente alta puede obtenerse ajustando el valor de pH de la mezcla de la reacción a 1-3 después de la reacción. Si es necesaria una purificación adicional, pueden usarse uno o dos solventes seleccionados del grupo que consiste de acetato de etilo, n-hexano, benceno, tolueno, éter de petróleo, etanol, isopropanol, metanol, cloroformo y xileno, preferiblemente tolueno, xileno y benceno para realizar una recristalización.
Paso i: 9a se prepara mediante una ciclación de 8a en presencia de formaldehído, que puede realizarse consultando a Richard J. Spangler, Brian G. Beckmann, Jong Ho Kim, J. Org Chem, 1977, 42, 2989-2996, y Mark Cushman, Frederick W. Dekow, J. Org Chem, 1979, 44, 407-409;
específicamente, 8a se calienta a reflujo en tolueno con 2,0 a 3,0 equivalentes de ácido fenilborónico durante 1 hora, se le añade paraformaldehído y tolueno, y se mantiene a 100° C durante 46 horas. La mezcla de la reacción se evapora hasta la sequedad, se hace reaccionar en solución de agua durante 2 horas. y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se evapora hasta la sequedad, se agita durante tres horas en éter dietílico y se filtra para dar 9a.
Paso j: 10a se prepara mediante una sustitución de 9a con un agente alquilante o un reactivo bencilante; específicamente, 9a se hace reaccionar con un agente alquilante (por ejemplo, sulfato de dimetilo, yoduro de metilo,
diazometano, trifluorometilsulfonato de metilo u otros agentes alquilantes), un agente acilante (por ejemplo, cloruro de acetilo, anhídrido acético, cloruro de benzoílo, anhídrido trifluoroacético, etc.), o un reactivo de bencilación (por ejemplo, cloruro de bencilo sustituido, bromuro de bencilo y otros reactivos de bencilación), preferiblemente cloruro de bencilo, bromuro de bencilo, yoduro de metilo, sulfato de dimetilo, cloruro de acetilo o anhídrido acético, en presencia de una base orgánica o inorgánica para dar 10a. El solvente usado es uno o más seleccionados del grupo que consiste de metanol, etanol, acetona, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo y dioxano, preferiblemente acetona, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida. La base inorgánica es una o más seleccionada del grupo que consiste de NaOH, KOH, CeOH, Ba(OH)2, KH, NaH, terc-butóxido de soio, tercbutóxido de potasio, K2CO3, Na2CO3 y CaCO3, y la base orgánica es una o más seleccionadas del grupo que consiste de trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, N,N-dimetilanilina y N,N-dimetilpiridina, y preferiblemente se usa K2CO3.
Ruta A-2:
Paso 1: 1b se prepara mediante una reacción de acilación F-C de b con R4COCl en presencia de un ácido de Lewis;
específicamente, se disuelven el compuesto heterocíclico b (disponible comercialmente) y R4COCl en diclorometano anhidro en un baño de hielo, se le añaden lentamente AlCl3 anhidro, se mantienen a de 0° C a temperatura ambiente durante 1-2 horas y luego se tratan con 1N HCl con agitación y se extraen con diclorometano para dar 1 b;
Paso 2: 2b se prepara condensando b con nitrometano.
específicamente, 1 b se disuelve en una cantidad apropiada de ácido acético glacial y se le añaden de 1,2 a 2,0 equivalentes de acetato de amonio y luego de 5 a 10 equivalentes de nitrometano a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se mueve en un baño de aceite a 80° C durante 10 horas, se enfría a temperatura ambiente para precipitar una gran cantidad de sólido, que se filtra para dar 2b;
Paso 3: se prepara 3b reduciendo 2b en presencia de un reductor y un solvente polar;
específicamente, se suspende hidruro de litio y aluminio en una cantidad apropiada de tetrahidrofurano anhidro, se coloca en un baño de agua con hielo y se le añade lentamente y gota a gota una solución del compuesto nitro insaturado en tetrahidrofurano anhidro. Una vez completada la adición gota a gota, la mezcla de la reacción se transfiere a un baño de aceite y se calienta a reflujo durante 3 horas, se enfría a temperatura ambiente, se añade lentamente agua cuantitativa y se filtra para dar una solución trasparente, que se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora hasta la sequedad para dar un aceite 3b;
Paso 4: el compuesto 4b se prepara reduciendo el compuesto 3b en un reductor y un solvente ácido; específicamente, se disuelve 3b en ácido trifluoroacético a 0° C, se le añade una cantidad en exceso de trietilsilano y se agita a temperatura ambiente durante la noche. El producto obtenido se purifica por cromatografía en columna para dar 4b.
En las Rutas A-1 y A-2 anteriores, X es O, S o N; R4 es hidrógeno, alquilo C1-C5 lineal o ramificado sin sustituir o sustituido con halógeno, o bencilo sin sustituir o sustituido. R9' es hidrógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, R5' es alquilo C1-C6 lineal o ramificado no sustituido o sustituido con halógeno, bencilo no sustituido o sustituido, R6' es alquilo C1-C6 lineal o ramificado no sustituido o sustituido con halógeno, bencilo no sustituido o sustituido, en donde el sustituyente para la sustitución es alquilo C1-C6 lineal o ramificado, halógeno o alquiloxi C1-C6 lineal o ramificado;
El anillo aromático adecuado para las rutas A-1 y A-2 puede ser preferiblemente un anillo de benceno, tiofeno, furano, indol, pirrol, piridina o similares. En los esquemas de reacción, se ejemplifica un heterociclo de 5 miembros.
AS031-AS037, AI001, AI008-AI010, SBE01 y FBS01 pueden prepararse de acuerdo con el método B. DS001-DS052, DF001-DF009, DP001-DP006, SS001-SS002, SF001, FS001 e IS001-IS004 pueden prepararse de acuerdo con el Método B.
El material de partida b2 para DS001-DS040, DS045-DS052, DF001-DF006, DP001-DP002, DP004-DP005, SS001-SS002, SF001, FS001, PP001-PP004 e IS001-IS004 puede adquirirse comercialmente o prepararse mediante un método convencional., como la siguiente Ruta B-1.
Ruta B-1:
Paso a: el paso es igual al paso a de la Ruta A-1;
Paso b: el paso es igual al paso b en la Ruta A-1;
Paso c: 4c se prepara hidrolizando 3c en condiciones básicas, en donde la base usada es una base inorgánica, que es una o más seleccionadas del grupo que consiste de NaOH, KOH, CeOH, Ba(OH)2, KH, NaH, t-butóxido de sodio, t-butanol de potasio, K2CO3, Na2CO3 y CaCO3 y similares;
Específicamente, 3c se disuelve en una cantidad adecuada de etanol, se le añade una cantidad apropiada de agua y una base inorgánica, se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora, se ajusta el pH con HCl y se extrae con diclorometano para dar un producto hidrolizado 4c.
Además, el material de partida b2 para DS041-DS044, DF007-DF009, DP003, DP006, DI001-DI006 y SI001-SI004 puede adquirirse comercialmente o prepararse mediante un método convencional, como la siguiente Ruta B-2.
Paso 1: el paso es el mismo que el paso a en la Ruta A-1;
Paso 2: el paso es el mismo que el paso b en la Ruta A-1;
Paso 3: el paso es el mismo que el paso c en la Ruta B-1;
donde, X es O, S o N; R9 y R10 son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-C6 lineal o ramificado sustituido con hidroxilo, alquilo C1-C6 lineal o ramificado no sustituido o sustituido con halógeno, un alcoxi C1-C6 lineal o ramificado no sustituido o sustituido con halógeno, halógeno, cicloalquilo C3-C6, alqueniloxi C2-C6 no sustituido o sustituido con halógeno, alquiniloxi C3-C6 sustituido o no sustituido con halógeno, bencilo sustituido o no sustituido, arilo C6-C20 sustituido o no sustituido;
El anillo aromático adecuado para las Rutas anteriores puede ser preferiblemente benceno, tiofeno, furano, pirrol, piridina y similares. En el esquema de reacción, se ejemplifica un heterociclo de 5 miembros.
Además, el presente inventor descubrió a través de experimentos que los compuestos de la reivindicación 1 tienen una excelente selectividad para la actividad del receptor de D1 y del receptor de 5-HT. El compuesto de acuerdo con la presente invención puede usarse para preparar un fármaco modelo experimental relacionado con los receptores de dopamina y los receptores de 5-HT o para preparar un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad relacionada con los receptores de dopamina y los receptores de 5-HT. La enfermedad relacionada con los receptores de dopamina y los receptores de 5-HT puede ser una enfermedad neurológica como esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, manía, depresión, drogadicción, migraña o similares.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más seleccionados del grupo que consiste de los compuestos de la reivindicación 1, enantiómeros, diastereoisómeros y racematos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos cristalinos y solvatos de los mismos, y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. La composición farmacéutica puede contener además uno o más aditivos convencionales como un agente de olor, un agente aromatizante y similares.
La composición farmacéutica de la presente invención contiene preferiblemente un 1-99%, más preferiblemente un 65%-99% en peso de los compuestos de la reivindicación 1 como ingrediente activo, en base al peso total de la composición farmacéutica, y la cantidad restante de la portadores farmacéuticamente aceptables y/o aditivos convencionales.
El compuesto y la composición farmacéutica de la invención pueden proporcionarse en varias preparaciones como comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes, soluciones, suspensiones, aerosoles y similares, y
pueden estar presentes en un portador o diluyente sólido o líquido adecuado, o en un dispositivo de desinfección adecuado para inyección o infusión.
La composición farmacéutica de la invención puede prepararse en varias formas de dosificación de acuerdo con los métodos de preparación convencionales en la técnica farmacéutica. Puede contener 0,05-200 mg, preferiblemente 0,1 mg-100 mg de los compuestos de la reivindicación 1 por unidad de dosificación en la formulación de la preparación.
El compuesto y la composición farmacéutica de la presente invención pueden usarse clínicamente en mamíferos, incluyendo humanos y animales, y pueden administrarse por vía oral, nasal, transdérmica, pulmonar o gastrointestinal. La administración oral es la más preferida. La dosis diaria más preferida es de 0,01-200 mg/kg de peso corporal y se administra una vez al día, o de 0,01-100 mg/kg de peso corporal y se administra varias veces al día. Independientemente del tipo de método de administración usado, el régimen de dosis óptimo para un individuo debe basarse en el protocolo de tratamiento específico. Generalmente, partiendo de una pequeña dosis, la dosis se aumenta gradualmente hasta alcanzar una dosis óptima.
La presente invención se ilustrará adicionalmente en los siguientes ejemplos. A menos que se indique lo contrario, todos los parámetros y otras descripciones en los siguientes ejemplos se basan en la masa.
Ejemplo 1, (S)-8-metox¡-9-h¡drox¡-4,7,12,12a-tetrah¡dro-5H-benzo[g]t¡eno[3,2-a]qu¡noliz¡na (AS001)
1.1 Preparac¡ón de 2-(2-n¡trov¡n¡l)t¡ofeno
Se disolvieron 1,5 g de 2-tienal en 10 ml de ácido acético glacial, se añadieron 2 equivalentes de acetato de amonio y luego 5 equivalentes de nitrometano a temperatura ambiente. La mezcla se colocó en un baño de aceite a 80° C y se mantuvo durante 10 horas. La monitorización por TLC mostró que el material de partida desapareció. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se separó por destilación la mayor parte del solvente, se ajustó con NaHCÜ3 saturado para que fuese neutra y se extrajo por triplicado con diclorometano. La fase orgánica se combinó y se separó por destilación del solvente orgánico. Se obtuvieron 1,89 g de producto sólido amarillo por cromatografía en columna. Rendimiento, 91%.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 5 8.15 (d,
J
= 13.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 13.2 Hz, 1H,) 7.65 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 7.15 (dd,
J
= 4.2 Hz, 3.8 Hz, 1H), 7.01 (d,
J
= 4.2 Hz,
J
= 3.8 Hz, 1H). ESI-MS m/z: 156.0 [M+H]+.
1.2 Preparac¡ón de t¡ofeno-2-et¡lam¡na
Se disolvieron 1,89 g de 2-(2-nitrovinil)tiofeno en tetrahidrofurano anhidro, se añadieron 4 equivalentes de hidruro de litio y aluminio en cuatro lotes en un baño de hielo y se calentó a reflujo durante la noche. Se evaporó el solvente y se añadió una pequeña cantidad de agua para extinguir la reacción. El sólido se eliminó por filtración y se lavó con diclorometano. El filtrado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó para obtener 1,42 g de producto oleoso. Rendimiento, 92%.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 5 7.24 (dd, 1H,
J
= 5.1 y 1.3 Hz), 6.96 (dd,
J
= 5.1 y 1.3 Hz, 1H), 6.89 (d, 1H,
J
= 3.3 Hz), 3.09-3.23 (m, 4H). ESI-MS m/z: 128.2 [M+H]+.
1.3 Preparac¡ón de 3-bromo-4-h¡drox¡fen¡lacetato de met¡lo
Se disolvieron 4,88 g de p-hidroxifenilacetato de metilo en ácido acético, y a la solución anterior se la añadió gota a gota bromo líquido (1,1 eq) en ácido acético. La reacción se realizó a temperatura ambiente y se monitorizó por TLC. Una vez se hubo completado la reacción, se añadió solución acuosa saturada de Na2S2Ü3 para eliminar el exceso de Br2 , luego se evaporó parte del ácido acético y la solución se extrajo varias veces hasta que no quedó producto en fase acuosa. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se eliminó por destilación para dar 6,3 g de un producto sólido blanco. Rendimiento, 88%.
1H NMR (CDCla, 300 MHz): 5 7.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.54 (s, 2H). ESI-MS m/z: 246.0 [M+H]+.
1.4 Preparac¡ón de 3-bromo-4-benc¡lox¡fen¡lacetato de met¡lo
Se disolvieron 3-bromo-4-hidroxifenilacetato de metilo y K2CO3 (1,5 eq.) en acetona, y a esto se añadió BnBr (1,05 eq.). La reacción se realizó a reflujo y se monitorizó por TLC. Una vez se hubo completado la reacción, el sólido de la solución de reacción se eliminó por filtración y el solvente se evaporó para dar 3-bromo-4-benciloxifenilacetato de metilo sin purificación adicional.
1H NMR (CDCla, 300 MHz): 5 7.51-7.33 (m, 6H), 7.15 (dd, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.55 (s, 2H). ESI-MS m/z: 336.1 [M+H]+.
1.5 Preparación del ácido 3-hidroxi-4-benciloxi fenilacético
Se dispersaron 3-bromo-4-benciloxifenilacetato de metilo (1,5 g), KOH (1,5 g), polvo de cobre (0,15 g) y polvo de CuO (0,15 g) en 8 ml de agua, se agitaron a temperatura ambiente durante 10 min y se desgasificaron ultrasónicamente. La reacción se realizó a 140° C en microondas durante 45 min. Una vez se hubo completado la reacción, el Cu y el CuO se eliminaron por filtración y el pH se ajustó con HCl concentrado para que sea ácido para precipitar un sólido blanco, que se filtró para dar ácido 3-hidroxi-4-benciloxifenilacético bruto. El sólido se disolvió en metanol, se le añadió una cantidad apropiada de carbono activo, se calentó a reflujo durante 30 minutos y se decoloró. La purificación por cromatografía en columna dio un sólido blanco. Rendimiento, 56%.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 5 7.43-7.38 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 6.89 (dd,
J
= 8.1 Hz,
J
= 2.1 Hz, 1H), 6.74 (d,
J
= 8.1 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.56 (s, 2H). ESI-MS m/z: 273.2 [M+H]+.
1.6 Preparación de 7-benciloxi-8-hidroxi-3-isocromanona
Se disolvieron ácido 3-hidroxi-4-benciloxifenilacético (3,0 g) y ácido fenilborónico (3,0 g) en tolueno redestilado (60 ml) y se calentaron a reflujo a 110° C durante 1 hora. El agua producida se eliminó mediante un dispositivo de separación de aceite y agua. Se añadieron paraformaldehído (3 g) y una cantidad adecuada de tamiz molecular (4 Á) en una botella a presión y la mezcla de la reacción caliente se vertió en la botella a presión. La reacción se realizó a 100° C durante 46 horas. Una vez se hubo completado la reacción, la mezcla de la reacción caliente se filtró para eliminar el tamiz molecular y el filtrado se evaporó hasta la sequedad para obtener un sólido amarillento. A esto se le añadieron 75 ml de agua y la reacción se llevó a cabo a reflujo a 100° C durante 2 horas. Una vez se hubo completado la reacción, la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con diclorometano varias veces. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se eliminó el solvente por destilación para dar una 7-benciloxi-8-hidroxi-3-isocromanona bruta. Al bruto se le añadieron 35 ml de éter etílico anhidro, se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se filtró para dar el producto objetivo como un sólido blanco.
1H NMR (CDCla, 300 MHz): 5 7.45-7.34 (m, 5H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.62 (s, 2H). ESI-MS m/z: 271.1 [M+H]+.
1.7 Preparación de 7-benciloxi-8-metoxi-3-isocromanona
Se disolvieron 7-metoxi-8-hidroxi-3-isocromanona (1,5 g) y K2CO3 (3 eq.) en acetona en un matraz, se añadieron CH3I (3 eq.) y se calentó a reflujo durante 2 horas. Se usó TLC para monitorizar la reacción. Una vez se hubo completado la reacción, el sólido de la mezcla de la reacción se eliminó por filtración, el filtrado se evaporó hasta la sequedad y el residuo se pasó a través de una columna de sílice para dar 7-benciloxi-8-metoxi-3-isocromanona.
1H NMR (CDCla, 300 MHz): 5 7.45-7.34 (m, 5H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.62 (s, 2H). ESI-MS m/z: 285.1 [M+H]+.
1.8 Preparación de N-(tiofeno-2-etil)-2-hidroxi-3-metoxi-4-benciloxifenilacetamida
Se disolvieron 7-benciloxi-8-metoxi-3-isocromanona y tiofeno-2-etilamina en una cantidad apropiada de etanol y la mezcla se agitó a reflujo durante la noche. La reacción se monitorizó por TLC. Una vez se hubo completado la reacción, la mezcla se enfrió y se evaporó hasta la sequedad, y el residuo se pasó a través de una columna de sílice para dar un producto sólido blanco. Rendimiento, 84%.
1H NMR (CDCls, 300 MHz): 57.45-7.25 (m, 6H), 6.82-6.85 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.4, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.39 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H). ESI-MS m/z: 412.1 [M+H]+.
1.9 Preparación de N-(tiofenetil)-2-acetoxi-3-metoxi-4-benciloxifenilacetamida
Se disolvió N-(tiofenetil)-2-hidroxi-3-metoxi-4-benciloxifenilacetamida en una pequeña cantidad de diclorometano anhidro, se añadió piridina (3 eq) y una cantidad catalítica de DMAP, seguido de la adición gota a gota de cloruro de acetilo en un baño de hielo. Después de la adición, se retiró el baño de hielo y se llevó a cabo la reacción a temperatura ambiente. Una vez se hubo completado la reacción, la mezcla de la reacción se lavó con HCl 1N y se extrajo. La fase orgánica se secó, se evaporó hasta la sequedad. Y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar un sólido blanco. Rendimiento, 92%.
1H NMR (CDCls, 300 MHz): 57.45-7.25 (m, 6H), 6.82-6.85 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.4, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.42 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H). ESI-MS m/z: 454.1 [M+H]+.
1.10 Preparación de 2-metoxi-3-benciloxi-6-((6,7-dihidro-tieno[3,2-c]piridin-4-il)-metil)-acetato de bencilo Se disolvió N-(tiofenetil)-2-acetoxi-3-metoxi-4-benciloxifenilacetamida (1,19 g) en una cantidad apropiada de acetonitrilo anhidro y se calentó a reflujo, seguido de la adición de POCh (3 eq). La reacción se realizó bajo nitrógeno durante 0,5 horas y se monitorizó por TLC. La mezcla de la reacción se evaporó hasta la sequedad y el residuo se disolvió en una pequeña cantidad de diclorometano, se añadió solución acuosa saturada de NaHCO3 para ajustarla a alcalina y se extrajo tres veces con diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta la sequedad para dar un bruto aceitoso amarillo sin purificación adicional.
ESI-MS m/z: 436.1 [M+H]+.
1.11 Preparación de acetato de (S)-2-metoxi-3-benciloxi-6-((4,5,6,7-tetrahidro-tieno(3,2-c)piridin-4-il)-metil)-bencilo
El producto (1,07 g) del último paso se disolvió en una pequeña cantidad de DMF (5 ml), se le añadió un catalizador (R,R)-Noyori (0,02 eq) y luego una mezcla de ácido fórmico/trietanolamina (0,5 ml /0.2ml/1mmol materia prima). La reacción se realizó a temperatura ambiente durante aproximadamente 8 horas. Una vez se hubo completado la reacción, se añadió a la mezcla de la reacción solución acuosa saturada de NaHCO3 para ajustarla para que fuese alcalina, se añadió una gran cantidad de agua y se extrajo por triplicado con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta la sequedad para dar un sólido de color verde oscuro. En el caso de que se usara (S,S)-Noyori para catalizar la reacción, se obtuvo un producto en configuración R.
ESI-MS m/z: 438.1 [M+H]+.
1.12 Preparación de alcohol (S)-2-metoxi-3-benciloxi-6-((4,5,6,7-tetrahidro-tieno(3,2-c)piridin-4-il)-metil)-bencílico
El producto (1,21 g) del último paso se disolvió en una mezcla de etanol (6 ml) y agua (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente, seguido de la adición de NaOH (170 mg, 2 eq). La reacción se llevó a cabo durante aproximadamente 2 horas. Después de eso, la mezcla de la reacción se evaporó para eliminar parte del solvente y se extrajo por triplicado con diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta la sequedad para dar un sólido de color verde claro.
ESI-MS m/z: 396.1 [M+H]+.
1.13 Preparación de (S)-4-(2-clorometil-3-metoxi-4-benciloxi)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno(3,2-c)piridina
El producto (1,03 g) del último paso se disolvió en diclorometano redestilado (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente, seguido de la adición lenta y gota a gota de cloruro de tionilo (4 eq). Después de la adición, la reacción se llevó a cabo durante 2 horas a temperatura ambiente.
ESI-MS m/z: 324.9 [M+H]+.
1.14 Preparación de (S)-8-metoxi-9-benciloxi-4,7,12,12a-tetrahidro-5H-benzo[g]tieno[3,2-a]quinolizina
A la mezcla de la reacción del último paso se le añadió solución saturada de NaHCO3 para ajustar su pH a alcalino y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se monitorizó por TLC. Una vez se hubo completado la reacción, la mezcla de la reacción se extrajo por triplicado con diclorometano y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta la sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el producto objetivo.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 7.5-7.28 (m, 5H), 7.21 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.1, 1H), 6.58 (d, J = 8.1, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.16 (d, J = 14.8 Hz , 1H), 3.83 (s, 3H), 3.56-3.45 (m, 2H), 3.25 3.10 (m, 3H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 378.1 [M+H]+.
1.15 Preparación de (S)-8-metoxi-9-hidroxi-4,7,12,12a-tetrahidro-5H-benzo[g]tieno[3,2-a]quinolizina (AS001) A (S)-8-metoxi-9-hidroxi-4,7,12,12a-tetrahidro-5H-benzo[g]tieno[3,2-a]quinolizina, se le añadió etanol (5 ml) y HCl concentrado (10 ml). y la mezcla se calentó a reflujo a 90° C durante 2 horas. Una vez se hubo completado la reacción, la mezcla de la reacción se evaporó para eliminar la mayor parte de la solución acuosa de HCl, se
neutralizó con solución acuosa saturada de NaHCÜ3 para que fuese alcalina y se extrajo varias veces con diclorometano hasta que no hubo producto en la fase acuosa. La purificación por cromatografía en columna dio el producto AS001.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 7.24 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.1, 1H), 6.54 (d, J = 8.1, 1H), 3.91 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.66 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.9 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.21 (m, 1H), 3.14-3.04 (m, 2H), 2.82-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 288.0 [M+H]+.
Ejemplo 2, (R)-8-metox¡-9-h¡drox¡-4,7,12,12a-tetrah¡dro-5H-benzo[g]tieno[3,2-a]qu¡nol¡z¡na (AS002)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, excepto que se usó catalizador (S,S)-Noyori para reemplazar (R,R)-Noyori.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 7.21 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.1, 1H), 6.55 (d, J = 8.1, 1H), 3.92 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 288.0 [M+H]+.
Ejemplo 3, (S)-2-met¡l-8-metox¡-9-h¡drox¡-4,7,12,12a-tetrah¡dro-5H-benzo[g]t¡eno[3,2-a]qu¡nol¡z¡na (AS003) El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, excepto que se usó 5-metiltiofeno-2-aldehído para reemplazar el tiofeno-2-aldehído.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 6.65 (d, J = 8.1, 1H), 6.54 (d, J = 8.1, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H), 2.37 (s, 3H). ESI-MS m/z: 302.0 [M+H]+.
Ejemplo 4, (R)-2-met¡l-8-metox¡-9-h¡drox¡-4,7,12,12a-tetrah¡dro-5H-benzo[g]t¡eno[3,2-a]qu¡nol¡z¡na (AS004) El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 2, excepto que se usó 5-metiltiofeno-2-aldehído para reemplazar el tiofeno-2-aldehído.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 6.62 (d, J = 8.0, 1H), 6.55 (d, J = 8.0, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.92 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.66 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.9 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.23-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H) , 2.37 (s, 3H). ESI-MS m/z: 288.0 [M+H]+.
Ejemplo 5, (S)-2-et¡l-8-metox¡-9-h¡drox¡-4,7,12,12a-tetrah¡dro-5H-benzo[g]t¡eno [3,2-a]qu¡nol¡z¡na (AS005) El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, excepto que se usó 5-etiltiofeno-2-aldehído para reemplazar el tiofeno-2-aldehído.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 6.65 (d, J = 8.1, 1H), 6.54 (d, J = 8.1, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 5H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 316.0 [M+H]+.
Ejemplo 6, (S)-2-n-prop¡l-8-metox¡-9-h¡drox¡-4,7,12,12a-tetrah¡dro-5H-benzo[g]t¡eno[3,2-a]qu¡nol¡z¡na (AS006) 6.1 Preparac¡ón de 2-prop¡on¡l t¡ofeno
Se disolvió 1 g de tiofeno en 10 ml de diclorometano anhidro, se añadieron 1,2 eq de cloruro de propionilo a 0° C bajo nitrógeno y luego 1,5 eq de AlCh anhidro en lotes. La reacción se realizó a 0° C durante 1,5 horas y se monitorizó por TLC. La mezcla de la reacción se trató con HCl 1N helado con agitación y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se evaporó hasta la sequedad para dar 2-propioniltiofeno oleoso (1,65 g). Rendimiento, aproximadamente el 100%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 57.70 (d,
J
= 4.0 Hz, 1H), 7.64 (d,
J
= 5.0 Hz, 1H), 7.13 (dd,
J
= 4.0, J = 5.0 Hz, 1H), 2.94 (q,
J
= 7.2 Hz, 2H), 1.23 (t,
J
= 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 142.2 [M+H]+.
6.2 Preparac¡ón de 2-n-prop¡lt¡ofeno
Se disolvió 2-propioniltiofeno (1,5 g) en ácido trifluoroacético (10 ml) a 0° C, se añadieron 4 eq de trietilsilano y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La purificación por cromatografía en columna dio 2-n-propiltiofeno. Rendimiento, 92%.
1H NMR (CDCl3 , 400 MHz): 57.10 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 4.0, J = 5.0 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.69(m, 2H), 0.90(t, J = 7.4 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 127.0 [M+H]+ .
6.3 Preparación de 5-n-propiltiofeno-2-aldehído
Se disolvió 2-n-propiltiofeno en diclorometano anhidro a 0° C y se añadió lentamente tetracloruro de titanio y diclorometiléter. La reacción se llevó a cabo de 0° C a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. La TLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla de la reacción se trató con agua con hielo con agitación y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se evaporó hasta la sequedad para dar 5-n-propil tiofeno-2-aldehído.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 57.70 (d,
J
= 5.0 Hz, 1H), 6,91 (d,
J
= 5.0 Hz, 1H), 2.66 (t,
J
= 7.4 Hz, 2H), 1.60 (m, 2H), 0.91 (t,
J
= 7.4 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 155.1 [M+H]+.
Se llevó a cabo el siguiente procedimiento igual que en el ejemplo 1 para dar el producto del título, excepto que se usó 5-n-propiltiofeno-2-aldehído para reemplazar el tiofeno-2-aldehído.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 6.65 (d, J = 8.1, 1H), 6.54 (d, J = 8.1, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 5H), 1.60 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 330.0 [M+H]+.
Ejemplo 7, (S)-2-n-butil-8-metoxi-9-hidroxi-4,7,12,12a-tetrahidro-5H-benzo[g]tieno[3,2-a]quinolizina (AS007) El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 6, excepto que se usó cloruro de n-butirilo para reemplazar el cloruro de propionilo.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 56.62 (d, J = 8.0, 1H), 6.51 (d, J = 8.0, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 5H), 1.58 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 344.0 [M+H]+.
Ejemplo 8, (S)-2-n-amil-8-metoxi-9-hidroxi-4,7,12,12a-tetrahidro-5H-benzo[g]tieno[3,2-a]quinolizina (AS008) El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 6, excepto que se usó cloruro de valerilo para reemplazar el cloruro de propionilo.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 6.62 (d, J = 8.0, 1H), 6.50 (d, J = 8.0, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.71 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 5H), 1.58 (m, 2H), 1.33-1.28 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 358.1 [M+H]+.
Ejemplo 9, (S)-2-(2-metilpropil)-8-metoxi-9-hidroxi-4,7,12,12a-tetrahidro-5H-óenzo[g]tieno[3,2-a]quinolizina (AS009)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 6, excepto que se usó cloruro de 2-metilpropionilo para reemplazar el cloruro de propionilo.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 6.62 (d, J = 8.0, 1H), 6.51 (d, J = 8.0, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 5H), 1.63 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H). ESI-MS m/z: 344.0 [M+H]+.
Ejemplo 10, (S)-2-(3-metilbutil)-8-metoxi-9-hidroxi-4,7,12,12a-tetrahidro-5H-óenzo o[g]tieno[3,2-a]quinolizina (AS010)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 6, excepto que se usó cloruro de 3-metilbutirilo para reemplazar el cloruro de propionilo.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 6.62 (d, J = 8.0, 1H), 6.51 (d, J = 8.0, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 5H), 1.65-1.60 (m, 3H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H). ESI-MS m/z: 358.1 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 11, (S)-2-ciclopropilmetil-8-metoxi-9-hidroxi-4,7,12,12a-tetrahidro-5H-óenzo [g]tieno[3,2-a]quinolizina (AS011)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 6, excepto que se usó cloruro de 2-ciclopropilformilo para reemplazar el cloruro de propionilo.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 56.60 (d, J = 8.0, 1H), 6.49 (d, J = 8.0, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 3H), 2.55 (m, 2H), 0.94-1.27 (m, 1H), 0.51-0.55 (m, 2H), 0.19-0.47 (m, 2H). ESI-MS m/z: 342.0
[M+H]+.
Ejemplo de referencia 12, (S)-2-c¡clobut¡lmetil-8-metox¡-9-h¡drox¡-4,7,12,12a-tetrah¡dro-5H-benzo[g]t¡eno[3,2-a]quinolizina (AS012)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 6, excepto que se usó cloruro de 2-ciclobutilformilo para reemplazar el cloruro de propionilo.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 6.60 (d, J = 8.0, 1H), 6.49 (d, J = 8.0, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 3H), 2.62 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.05-1.78 (m, 6H). ESI-MS m/z: 356.1 [M+H]+.
Ejemplo 13, (S)-2-(2,2-dimet¡lprop¡l)-8-metox¡-9-h¡drox¡-4,7,12,12a-tetrah¡dro-5H-benzo[g]tieno[3,2-a] quinolizina (AS013)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 6, excepto que se usó cloruro de 2,2-dimetilpropionilo para reemplazar el cloruro de propionilo.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 6.60 (d, J = 8.0, 1H), 6.49 (d, J = 8.0, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 3H), 2.45 (s, 2H), 0.98 (s, 9H). ESI-MS m/z: 358.1 [M+H]+.
Ejemplo 14, (S)-2-(2,2-d¡metilbut¡l)-8-metox¡-9-h¡drox¡-4,7,12,12a-tetrah¡dro-5H-benzo[g]t¡eno[3,2-a] quinolizina (AS014)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 6, excepto que se usó cloruro de 2,2-dimetilbutirilo para reemplazar el cloruro de propionilo.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 6.60 (d, J = 8.0, 1H), 6.49 (d, J = 8.0, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 5H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 0.94 (s, 9H). ESI-MS m/z: 358.1 [M+H]+.
Ejemplo 15, (S)-2-(2-met¡lbutil)-8-metox¡-9-h¡drox¡-4,7,12,12a-tetrah¡dro-5H-benzo[g]t¡eno[3,2-a]qu¡nol¡z¡na (AS015)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 6, excepto que se usó cloruro de 2-metilbutirilo para reemplazar el cloruro de propionilo.
1H NMR (CDCls, 400 MHz): 5 6.60 (d, J = 8.0, 1H), 6.49 (d, J = 8.0, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 5H), 2.60-2.42 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.55 (m ,2H), 0.98-0.90 (m, 6H). ESI-MS m/z: 358.1 [M+H]+.
Ejemplo 16, (S)-2-(2-cloroetil)-8-metox¡-9-h¡drox¡-4,7,12,12a-tetrah¡dro-5H-benzo[g]t¡eno[3,2-a]qu¡nol¡z¡na (AS016)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 6, excepto que se usó cloruro de 2-cloroacetilo para reemplazar el cloruro de propionilo.
1H NMR (CDCls, 400 MHz): 5 6.60 (d, J = 8.0, 1H), 6.49 (d, J = 8.0, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.70-3.58 (m, 3H), 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 5H). ESI-MS m/z: 350.0 [M+H]+.
Ejemplo 17, (S)-2-(3-cloroprop¡l)-8-metox¡-9-ft/droxA4,7,12,12a-tetrahidro-5H-benzo[g]t¡eno[3,2-a] quinolizina (AS017)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 6, excepto que se usó cloruro de 3-cloropropionilo para reemplazar el cloruro de propionilo.
1H NMR (CDCIg, 400 MHz): 5 6.60 (d, J = 8.0, 1H), 6.49 (d, J = 8.0, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.70-3.58 (m, 3H), 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 5H), 1.86 (m, 2H). ESI-MS m/z: 364.0 [M+H]+.
Ejemplo 18, (S)-2-(2-cloropropil)-8-metox¡-9-h¡drox¡-4,7,12,12a-tetrah¡dro-5H-benzo[g]t¡eno[3,2-a]qu¡nol¡z¡na (AS018)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 6, excepto que se usó cloruro de 2-cloropropionilo para reemplazar el cloruro de propionilo.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 6.60 (d,
J
= 8.0, 1H), 6.49 (d,
J
= 8.0, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.99 (d,
J
= 7.2 Hz, 1H), 3.92 (d,
J
= 14.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (dd,
J
= 10.8 Hz,
J
= 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d,
J
= 14.4 Hz, 1H), 3.29 3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 5H), 1.60 (d,
J
=7.2Hz, 3H). ESI-MS m/z: 364.1 [M+H]+.
Ejemplo 19, (S)-2-(4-clorobutil)-8-metox¡-9-h¡drox¡-4,7,12,12a-tetrahidro-5H-benzo[g]t¡eno[3,2-a] quinolizina (AS019)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 6, excepto que se usó cloruro de 4-clorobutirilo para reemplazar el cloruro de propionilo.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 6.60 (d, J = 8.0, 1H), 6.49 (d, J = 8.0, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.70-3.58 (m, 3H), 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 5H), 1.77-1.61 (m, 4H). ESI-MS m/z: 378.1 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 20, (S^-^-brom opropil^-m etoxi^-hidroxi^J^^a-tetrahidro^H-benzo^tieno^^-ajquinolizina (AS020)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 6, excepto que se usó cloruro de 3-bromopropionilo para reemplazar el cloruro de propionilo.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 6.60 (d, J = 8.0, 1H), 6.49 (d, J = 8.0, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.62-3.50 (m, 3H), 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 5H), 2.07 (m, 2H). ESI-MS m/z: 408.0 [M+H]+
Ejemplo de referencia 21, (S^-^^-trifluoroetil^-m etoxi^-h idroxi^J^^a-tetrahidro^H -benzo[g]tieno[3,2-a]quinolizina (AS021)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 6, excepto que se usó cloruro de 2,2,2-trifluoroacetilo para reemplazar el cloruro de propionilo.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 6.65 (d, J = 8.1, 1H), 6.54 (d, J = 8.1, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.85-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 370.1 [M+H]+.
Ejemplo 22, (S)-8,9-dimetoxi-4,7,12,12a- tetrahidro-5H-benzo[g]tieno[3,2-a]quinolizina (AS022)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, excepto que se usó 7,8-dimetoxi-3-isocromanona para reemplazar el tiofeno-2-aldehído.
1H NMR (CDCls, 400 MHz): 5 6.64 (d, J = 8.0, 1H), 6.58 (d, J = 8.0, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.91 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.66 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.9 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.21 (m, 1H), 3.14-3.04 (m, 2H), 2.82-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 302.0 [M+H]+.
Ejemplo 23, (S^-metil^^-dimetoxi^J^^a-tetrahidro^H-benzo^tieno^^-afauinolizina (AS023)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 22, excepto que se usó 5-metil-tiofeno-2-aldehído para reemplazar el tiofeno-2-aldehído.
1H NMR (CDCIg, 400 MHz): 5 6.68 (d, J = 8.1, 1H), 6.60 (d, J = 8.1, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H), 2.37 (s, 3H). ESI-MS m/z: 316.0 [M+H]+.
Ejemplo 24, (S^-etil^^-dimetoxi^J^^a-tetrahidro^H-benzo^tieno^^-afauinolizina (AS024)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 22, excepto que se usó 5-etil-2-tienal para reemplazar el 2-tienal.
1H NMR (CDCIg, 400 MHz): 5 6.67 (d, J = 8.1, 1H), 6.59 (d, J = 8.1, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 5H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 330.0 [M+H]+.
Ejemplo 25, (S^-n -prop il^^-d im etoxi^J^^a-tetrah idro^H -benzo^tieno^^-afauino liz ina (AS025) El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 22, excepto que se usó 5-n-propil-2-tienal para reemplazar el 2-tienal.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 6.68 (d, J = 8.1, 1H), 6.61 (d, J = 8.1, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 5H), 1.60 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 344.0 [M+H]+.
Ejemplo 26, (S)-2-(2-met¡lprop¡l)-8,9-d¡metox¡-4,7,12,12a-tetrah¡dro-5H-benzo[g]t¡eno[3,2-a]qu¡noliz¡na (AS026) El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 22, excepto que se usó cloruro de 2-metilpropionilo para reemplazar el cloruro de propionilo.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 6.66 (d, J = 8.0, 1H), 6.60 (d, J = 8.0, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 5H), 1.63 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H). ESI-MS m/z: 358.1 [M+H]+.
Ejemplo de referenc¡a 27, (S)-2-c¡cloprop¡lmet¡l-8,9-d¡metox¡-4,7,12,12a-tetrah¡dro-5H-benzo[g]t¡eno[3,2-a]qu¡nol¡z¡na (AS027)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 22, excepto que se usó cloruro de 2-ciclopropilformilo para reemplazar el cloruro de propionilo.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 6.64 (d, J = 8.0, 1H), 6.55 (d, J = 8.0, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 3H), 2.55 (m, 2H), 0.94-1.27 (m, 1H), 0.51-0.55 (m, 2H), 0.19-0.47 (m, 2H). ESI-MS m/z: 356.0 [M+H]+.
Ejemplo 28, (S)-2-(2,2-d¡met¡lprop¡l)-8,9-d¡metox¡-4,7,12,12a-tetrah¡dro-5H-benzo[g]t¡eno[3,2-a]qu¡nol¡z¡na (AS028)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 22, excepto que se usó cloruro de 2,2-dimetilpropionilo para reemplazar el cloruro de propionilo.
1H NMR (CDCls, 400 MHz): 5 6.66 (d, J = 8.0, 1H), 6.58 (d, J = 8.0, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 3H), 2.45 (s, 2H), 0.98 (s, 9H). ESI-MS m/z: 372.1 [M+H]+.
Ejemplo 29, (S)-2-(2-cloroet¡l)-8,9-d¡metox¡-4,7,12,12a-tetrah¡dro-5H-benzo[g]t¡eno[3,2-a]qu¡nol¡z¡na (AS029) El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 22, excepto que se usó cloruro de 2-cloroacetilo para reemplazar el cloruro de propionilo.
1H NMR (CDCls, 400 MHz): 5 6.64 (d, J = 8.0, 1H), 6.52 (d, J = 8.0, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.70-3.58 (m, 3H), 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 5H). ESI-MS m/z: 364.1 [M+H]+.
Ejemplo de referenc¡a 30, (S)-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-8,9-d¡metox¡-4,7,12,12a-tetrah¡dro-5H-benzo[g]t¡eno[3,2 -a]qu¡nol¡z¡na (AS030)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 22, excepto que se usó cloruro de 2,2,2-trifluoroacetilo para reemplazar el cloruro de propionilo.
1H NMR (CDCIg, 400 MHz): 5 6.68 (d, J = 8.1, 1H), 6.56 (d, J = 8.1, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.85-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 384.4 [M+H]+.
Ejemplo 31, (S)-8,11-d¡metox¡-4,7,12,12a-tetrah¡dro-5H-benzo[g]t¡eno[3,2-a]qu¡nol¡z¡na (AS031)
31.1 Preparac¡ón de N-(t¡ofeno-2-et¡l)-2,5-d¡metox¡-fen¡lacetam¡da
Se disolvió 1 g de ácido 2,5-dimetoxifenilacético en diclorometano anhidro, se le añadió un agente de condensación de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) en lotes con agitación, y luego con 2 eq de trietilamina, seguido de por adición de 1 eq de tiofeno-2-etilamina. La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de eso, la mezcla de la reacción se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se evaporó hasta la sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna
para dar el producto. Rendimiento, 72%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 7.40 (d,
J
= 7.8 Hz, 1H), 6.93 (d,
J
= 7.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.80 (d,
J
= 7.8 Hz, 1H), 6.80 (d,
J
=8.0 Hz, 1H), 6.69 (d,
J
= 8.0 Hz, 1H ), 3.85 (s, 6H), 3.66 (s, 2H), 3.58 (t,
J
=12.0 Hz, 2H), 2.78 (t,
J
=12.0 Hz, 2H). ESI-MS m/z: 306.0 [M+H]+.
31.2, Preparación de (S)-8,11-dimetoxi-4,7,12,12a-tetrahidro-5H-benzo[g]tieno[3,2-a]quinolizina (AS031)
Se mezcló (S)-4-(2,5-dimetoxibencil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno(3,2-c)piridina con formaldehído/ácido fórmico (5 ml/7,5 ml/1 mmol de sustrato), y se hizo reaccionar a 90° C bajo nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de la reacción se evaporó para eliminar la mayor parte del solvente, se ajustó con NaHCCfe saturado para que fuese alcalina y se extrajo por triplicado con diclorometano. La fase orgánica se evaporó hasta la sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el producto.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 6.64 (d, J = 8.0, 1H), 6.58 (d, J = 8.0, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.91 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.66 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.9 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.21 (m, 1H), 3.14-3.04 (m, 2H), 2.82-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 302.0 [M+H]+.
Ejemplo 32, (S)-2-metil-8,11-dimetoxi-4,7,12,12a-tetrahidro-5H-benzo[g]tieno[3,2-a]quinolizina (AS032)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 31, excepto que se usó 5-metiltiofeno-2-etilamina para reemplazar la tiofeno-2-etilamina.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 6.64 (d, J = 8.0, 1H), 6.59 (d, J = 8.0, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H), 2.37 (s, 3H). ESI-MS m/z: 316.0 [M+H]+.
Ejemplo 33, (S)-2-etil-8,11-dimetoxi-4,7,12,12a-tetrahidro- 5H-benzo[g]tieno[3,2-a]quinolizina (AS033)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 31, excepto que se usó 5-etiltiofeno-2-etilamina para reemplazar tiofeno-2-etilamina.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 6.64 (d, J = 8.8, 1H), 6.58 (d, J = 8.8, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 5H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 330.0 [M+H]+.
Ejemplo 34, (S)-2-(2-metilpropil)-8,11-dimetoxi-4,7,12,12a-tetrahidro-5H-benzo[g]tieno[3,2-a]quinolizina (AS034)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 31, excepto que se usó 5-(2-metilpropil)tiofeno-2-etilamina para reemplazar la tiofeno-2-etilamina.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 6.64 (d, J = 8.0, 1H), 6.58 (d, J = 8.0, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 5H), 1.63 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H). ESI-MS m/z: 358.1 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 35, (S)-2-(ciclopropilmetil)-8,11-dimetoxi-4,7,12,12a-tetrahidro-5H-benzo[g]tieno[3,2-a]quinolizina (AS035)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 31, excepto que se usó 5-ciclopropilmetiltiofeno-2-etilamina para reemplazar tiofeno-2-etilamina.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 6.64 (d, J = 8.0, 1H), 6.59 (d, J = 8.0, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 3H), 2.55 (m, 2H), 0.94-1.27 (m, 1H), 0.51-0.55 (m, 2H), 0.19-0.47 (m, 2H). ESI-MS m/z: 356.0 [M+H]+.
Ejemplo 36, (S)-2-(2-cloroetil)-8,11-dimetoxi-4,7,12,12a-tetrahidro-5H-benzo[g]tieno[3,2-a]quinolizina (AS036) El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 31, excepto que se usó 5-(2-cloroetil)tiofeno-2-etilamina para reemplazar tiofeno-2-etilamina.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 56.64 (d, J = 8.0, 1H), 6.58 (d, J = 8.0, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.70-3.58 (m, 3H), 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 5H). ESI-MS m/z: 364.1 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 37, (S)-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-8,11-d¡metox¡-4,7,12,12a-tetrah¡dro-5H-benzo[g]t¡eno[3,2-a]quinolizina (AS037)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 31, excepto que se usó 5-(2,2,2-trifluoroetil)tiofeno-2-etilamina para reemplazar tiofeno-2-etilamina.
1H NMR (CDCl3 , 400 MHz): 5 6.62 (d, J = 8.1, 1H), 6.56 (d, J = 8.1, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hzr 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.85-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 384.4 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 38, (S)-2,4-dimet¡l-8-metox¡-9-h¡drox¡-4,7,12,12a-tetrahidro-5H-benzo[g]t¡eno[3,2-a]qu¡nol¡z¡na (AS038)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, excepto que se usó 5-metiltiofeno-2-etilcetona para reemplazar el 2-tienal.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 6.65 (d, J = 8.1, 1H), 6.54 (d, J = 8.1, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 3H), 2.85-2.70 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.25 (d, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 316.4 [M+H]+.
Ejemplo 39, (S)-2,5-d¡metil-8-metox¡-9-h¡drox¡-4,7,12,12a-tetrah¡dro-5H-benzo[g]t¡eno[3,2-a]qu¡nol¡z¡na (AS039)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, excepto que se usaron 5-metil-2-tienal y nitroetano para reemplazar el 2-tienal y el nitrometano.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 6.65 (d, J = 8.1, 1H), 6.54 (d, J = 8.1, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.12 (d, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 316.4 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 40, (S)-2,7-dimet¡l-8-metox¡-9-h¡droxi-4,7,12,12a-tetrah¡dro-5H-benzo[g]t¡eno[3,2-ajquinolizina (AS040)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, excepto que se usó metaldehído para reemplazar el paraformaldehído.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 6.65 (d, J = 8.1, 1H), 6.54 (d, J = 8.1, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.99 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.28 (d, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 316.4 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 41, (S)-2-metil-8-metox¡-9-h¡droxi-4,7,12,12a-tetrah¡dro-5H-benzo[g]t¡eno[3,2-a]quinolizin-7(5H)-uno (AS041)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, excepto que se usó cloruro de cloroformilo para reemplazar el paraformaldehído.
1H NMR (CDCls, 400 MHz): 5 6.65 (d, J = 8.1, 1H), 6.54 (d, J = 8.1, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.37 (s, 3H). ESI-MS m/z: 316.4 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 42, (S)-1,2-dimet¡l-8-metox¡-9-h¡drox¡-4,7,12,12a-tetrah¡dro-5H-benzo[g]tieno[3,2-a]qu¡nol¡z¡na (AS042)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, excepto que se usó 4,5-dimetil-2-tienal para reemplazar el 2-tienal.
1H NMR (CDCIg, 400 MHz): 5 6.65 (d, J = 8.1, 1H), 6.54 (d, J = 8.1, 1H), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.74-2.63 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.20 (s, 3H). ESI-MS m/z: 316.4 [M+H]+.
Ejemplo 43, (S)-2,8-dimetox¡-9-h¡drox¡-4,7,12,12a-tetrah¡dro-5H-benzo[g]t¡eno[3,2-a]qu¡nol¡z¡na (AS043)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, excepto que se usó 5-metoxi-2-tienal para reemplazar el 2-tienal.
1H NMR (CDCIg, 400 MHz): 56.65 (d, J = 8.1, 1H), 6.54 (d, J = 8.1, 1H), 5,76 (s, 1H), 4.11 (d, J = 14.8 Hz,
1H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.74- 2.63 (m, 4H). ESI-MS m/z: 318.4 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 44, (S)-2-fluoro-8-metoxi-9-hidroxi-4,7,12,12a-tetrahidro-5H-benzo[g]tieno[3,2-a]quinolizina (AS044)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, excepto que se usó 5-fluoro-2-tienal para reemplazar el 2-tienal.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 6.65 (d, J = 8.1, 1H), 6.54 (d, J = 8.1, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.74-2.63 (m, 4H). ESI-MS m/z: 306.4 [M+H]+.
Ejemplo 45, (S)-2-metil-8-metoxi-9-hidroxi-4,7,12,12a-tetrahidro-5H-benzo[g]tieno[2,3-a]quinolizina (AS045) El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, excepto que se usó 5-metil-3-tienal para reemplazar el 2-tienal.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 6.62 (d, J = 8.1, 1H), 6.56 (d, J = 8.1, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H), 2.36 (s, 3H). ESI-MS m/z: 302.0 [M+H]+.
Ejemplo 46, (S)-2,8-dimetoxi-9-hidroxi-4,7,12,12a-tetrahidro-5H-benzo[g]tieno[2,3-a]quinolizina (AS046)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, excepto que se usó 5-metoxi-3-tienal para reemplazar el 2-tienal.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 6.65 (d, J = 8.1, 1H), 6.54 (d, J = 8.1, 1H), 5,76 (s, 1H), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.74- 2.63 (m, 4H). ESI-MS m/z: 318.4 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 47, (S)-8-metoxi-9-acetoxi-4,7,12,12a-tetrahidro-5H-benzo[g]tieno[3,2-a]quinolizina (AS047)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, excepto que se usó 7-acetoxi-8-metoxi-3-isocromanona para reemplazar la 7-benciloxi-8-metoxi-3-isocromanona.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 7.28 (d, J = 8.0, 1H), 6.94 (d, J = 8.0, 1H), 6.78 (d, J = 8.1, 1H), 6.60 (d, J = 8.1, 1H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68-3.54 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.29 (s, 3H). ESI-MS m/z: 329.0 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 48, (S)-8-metoxi-9-(2'-hidroxietoxi)-4,7,12,12a-tetrahidro-5H-benzo[g]tieno[3,2-a]quinolizina (AS048)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, excepto que se usó 7-(2'-hidroxietoxi)-8-metoxi-3-isocromanona para reemplazar la 7-benciloxi-8-metoxi-3-isocromanona.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 7.28 (d, J = 8.0, 1H), 6.94 (d, J = 8.0, 1H), 6.78 (d, J = 8.1, 1H), 6.60 (d, J = 8.1, 1H), 4.15-4.10 (m, 2H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68-3.54 (m, 4H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 2H). ESI-MS m/z: 332.0 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 49, (S)-8-metoxi-9-(2'-dimetilaminoetoxi)-4,7,12,12a-tetrahidro-5H-benzo[g]tieno[3,2-a]quinolizina (AS049)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, excepto que se usó 7-(2'-dimetilaminoetoxi)-8-metoxi-3-isocromanona para reemplazar la 7-benciloxi-8-metoxi-3-isocromanona.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 7.28 (d, J = 8.0, 1H), 6.94 (d, J = 8.0, 1H), 6.78 (d, J = 8.1, 1H), 6.60 (d, J = 8.1, 1H), 4.15-4.10 (m, 2H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68-3.54 (m, 4H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85(s, 6H), 2.80-2.70 (m, 2H). ESI-MS m/z: 359.1 [M+H]+.
Ejemplo 50, (S)-8-metoxi-9-amino-4,7,12,12a-tetrahidro-5H-benzo[g]tieno[3,2-a]quinolizina (AS050)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, excepto que se usó 7-acetamido-8-metoxi-3-isocromanona para reemplazar la 7-benciloxi-8-metoxi-3-isocromanona.
1H NMR (CDCI3 , 400 MHz): 5 7.18 (d, J = 8.1, 1H), 6.70 (d, J = 8.1, 1H), 6.48 (d, J = 8.0, 1H), 6.31 (d, J = 8.0, 1H), 6.22 (s, 2H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68-3.54 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 2H). ESI-MS m/z: 287.0 [M+H]+.
Ejemplo 51, (S)-S-metox¡-9-acetam¡do-4,7,12,12a-tetrah¡dro-5H-benzo[g]t¡eno[3,2-a]qu¡noliz¡na (AS051)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, excepto que se usó 7-acetamido-8-metoxi-3-isocromanona para reemplazar la 7-benciloxi-8-metoxi-3-isocromanona.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 7.28 (d, J = 8.0, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.1, 1H), 6.60 (d, J = 8.1, 1H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68-3.54 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.17 (s, 3H). ESI-MS m/z: 329.0 [M+H]+.
Ejemplo de referenc¡a 52, (S)-8-metox¡-9-met¡lsulfon¡lam¡do-4,7,12,12a-tetrah¡dro-5H-benzo[g]t¡eno[3,2-a]qu¡nol¡z¡na (AS052)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, excepto que se usó 7-metilsulfonilamido-8-metoxi-3-isocromanona para reemplazar la 7-benciloxi-8-metoxi-3-isocromanona.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 7.28 (d, J = 8.0, 1H), 6.78 (d, J = 8.1, 1H), 6.70 (d, J = 8.1, 1H), 6.60 (d, J = 8.1, 1H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68-3.54 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 2H) , 2.93 (s, 3H), 2.85-2.70 (m, 2H). ESI-MS m/z: 365.0 [M+h ]+.
Ejemplo de referenc¡a 53, (S)-8-metox¡-9-h¡drox¡-4,7,12,12a-tetrah¡dro-5H-benzo[g]furo[3,2-a]qu¡nol¡z¡na (AF001)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, excepto que se usó 2-furfural para reemplazar el 2-thienal.
1H NMR (CDCta, 400 MHz): 5 7.24 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.1, 1H), 6.54 (d, J = 8.1, 1H), 3.91 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.66 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.9 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.21 (m, 1H), 3.14-3.04 (m, 2H), 2.82-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 272.1 [M+H]+.
Ejemplo de referenc¡a 54, (S)-2-met¡l-8-metox¡-9-h¡drox¡-4,7,12,12a-tetrah¡dro-5H-benzo[g]furo[3,2-a]qu¡nol¡z¡na (AF002)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, excepto que se usó 5-metil-2-furfural para reemplazar el 2-tienal.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 6.65 (d, J = 8.1, 1H), 6.54 (d, J = 8.1, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H), 2.37 (s, 3H). ESI-MS m/z: 286.0 [M+H]+.
Ejemplo de referenc¡a 55, (S)-2-et¡l-8-metox¡-9-h¡drox¡-4,7,12,12a-tetrah¡dro-5H-benzo[g]furo[3,2-a]qu¡nol¡z¡na (AF003)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, excepto que se usó 5-etil-2-furfural para reemplazar el 2-tienal.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 6.65 (d, J = 8.1, 1H), 6.54 (d, J = 8.1, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 5H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 300.1 [M+H]+.
Ejemplo de referenc¡a 56, (S)-2-(2-met¡lprop¡l)-8-metox¡-9-h¡drox¡-4,7,12,12a-tetrah¡dro-5H-benzo[g]furo[3,2-a]qu¡nol¡z¡na (AF004)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 6, excepto que se usó 5-(2-metilpropil)-2-furfural para reemplazar el 2-tienal.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 6.62 (d, J = 8.0, 1H), 6.51 (d, J = 8.0, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 5H), 1.63 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H). ESI-MS m/z: 328.1 [M+H]+.
Ejemplo de referenc¡a 57, (S)-2-c¡cloprop¡lmet¡l-8-metox¡-9-h¡drox¡-4,7,12,12a-tetrah¡dro-5H-benzo[g]furo[3,2-a]qu¡nol¡z¡na (AF005)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, excepto que se usó 5-ciclopropilmetil-2-furfural para reemplazar el 2-tienal.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 6.60 (d, J = 8.0, 1H), 6.49 (d, J = 8.0, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 3H), 2.55 (m, 2H), 0.94-1.27 (m, 1H), 0.51-0.55 (m, 2H), 0.19-0.47 (m, 2H). ESI-MS m/z: 326.1 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 58, (S)-2-(2-cloroet¡l)-8-metoxi-9-h¡drox¡-4,7,12,12a-tetrah¡dro-5H-benzo[g]furo[3,2-a] quinolizina (AF006)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, excepto que se usó 5-(2-cloroetil)-2-furfural para reemplazar el 2-tienal.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 6.60 (d, J = 8.0, 1H), 6.49 (d, J = 8.0, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.70-3.58 (m, 3H), 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 5H). ESI-MS m/z: 334.1 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 59, (S^-metil^-metoxi^-hidroxi^J^^a-tetrahidro^H-benzotgfuro^^-a]quinolizina (AF007)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 45, excepto que se usó 5-metil-3-furfural.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 6.62 (d, J = 8.1, 1H), 6.56 (d, J = 8.1, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H), 2.36 (s, 3H). ESI-MS m/z: 286.0 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 60, (S^-etM^-metoxi^-hidroxi^J^^a-tetrahidro^H-benzo^furo^^-a^uinolizina (AF008)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, excepto que se usó 5-etil-3-furfural para reemplazar el 2-tienal.
1H NMR (CDCls, 400 MHz): 5 6.62 (d,
J
= 8.1, 1H), 6.56 (d,
J
= 8.1, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.11 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd,
J
= 10.8 Hz,
J
= 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d,
J
= 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 5H), 1.25 (t,
J
= 7.0 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 300.1 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 61, (S^-^-cloroetil^-m etoxi^-hidroxi^J^^a-tetrahidro-SH-benzo^furo^^-a]quinolizina (AF009)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, excepto que se usó 5-(2-cloroetil)-3-furfural para reemplazar el 2-tienal.
1H NMR (CDCls, 400 MHz): 5 6.62 (d, J = 8.1, 1H), 6.56 (d, J = 8.1, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 5H). ESI-MS m/z: 350.1 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 62, (S)-2,3-dimetoxi-5,7,8,13,13b,14-hexahidroindolo[2',3':3,4]pirido[1,2-b]isoquinolina (AI001)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 31, excepto que se usó triptamina para reemplazar la tiofeno-2-etilamina y se usó ácido 3,4-dimetoxifenilacético para reemplazar el ácido 2,5-dimetoxifenilacético.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 7.13-7.08 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85 2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 335.2 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 63, (S^-h idroxi^-m etoxi^J^^^b^-hexah idro indo lo^ '^ '^^p irido^^-b]isoquinolina (AI002)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, excepto que se usó triptamina para reemplazar la tiofeno-2-etilamina.
1H NMR (CDCI3 , 400 MHz): 5 7.13-7.08 (m, 4H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz , 1H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz , 1H), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 335.2 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 64, (S)-3-h¡drox¡-4,10-d¡metoxi-5,7,8,13,13b,14-hexah¡dro¡ndolo[2',3':3,4]p¡r¡do[1,2-b] isoquinolina (AI003)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, excepto que se usó 5-metoxitriptamina para reemplazar la tiofeno-2-etilamina.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 7.06 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz , 1H), 6.60 (m, 2H), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 351.1 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 65, (S)-3-hidrox¡-4-metox¡-10-met¡l-5,7,8,13,13b,14-hexah¡dro¡ndolo[2',3':3,4]p¡rido[1,2 -b]¡soqu¡nol¡na (AI004)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, excepto que se usó 5-metiltriptamina para reemplazar la tiofeno-2-etilamina.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 57.03 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.60 (m, 2H), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H), 2.33 (s, 3H). ESI-MS m/z: 335.1 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 66, (S)-3-hidroxi-4-metox¡-10-fluoro-5,7,8,13,13b,14-hexah¡dro¡n dolo[2',3':3,4]pirido[1,2-b]isoquinolina (AI005)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, excepto que se usó 5- fluorotriptamina para reemplazar la tiofeno-2-etilamina.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 7.20 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.62 (d, J = 8.1, 1H), 6.56 (d, J = 8.1, 1H), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H), 2.33 (s, 3H). ESI-MS m/z: 339.1 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 67, (S)-3-hidrox¡-4-metox¡-11-met¡l-5,7,8,13,13b,14-hexah¡dro¡ndolo[2',3':3,4]p¡rido[1,2 -b]isoquinolina (AI006)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, excepto que se usó 6- metiltriptamina para reemplazar la tiofeno-2-etilamina.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 57.11 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.60 (m, 2H), 4.08 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H), 2.25 (s, 3H). ESI-MS m/z: 335.1 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 68, (S)-3-hidrox¡-4,11-d¡metoxi-5,7,8,13,13b,14-hexah¡dro¡ndolo [2',3':3,4]pirido[1,2-b] isoquinolina (AI007)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, excepto que se usó 6-metoxitriptamina para reemplazar la tiofeno-2-etilamina.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 56.99 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60-6.56 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.15 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 351.1 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 69, (S)-5,6,8,14,14a,15-hexahidro-[1,3]d¡oxolo[4,5-g]indolo[2',3':3,4]p¡r¡do[1,2-b]isoquinolina (AI008)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 62, excepto que se usó ácido 3,4-metilendioxifenilacético para reemplazar el ácido 3,4-dimetoxifenilacético.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 7.13-7.08 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85 2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 336.2 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 70, (S)-3-h¡drox¡-2-metox¡-5,7,8,13,13b,14-hexah¡dro¡ndolo[2',3':3,4]pir¡do[1,2-bjisoquinolina (AI009)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 69, excepto que se usó ácido 3-metoxi 4-hidroxi fenilacético para reemplazar el ácido 3,4-metendioxi fenilacético.
1H NMR (CDCl3 , 400 MHz): 5 7.13-7.08 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85 2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 321.3 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 71, (S)-2-hidrox¡-3-metox¡-5,7,8,13,13b,14-hexah¡dro¡ndolo[2',3':3,4]p¡rido[1,2-bjisoquinolina (AI010)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 69, excepto que se usó ácido 3-hidroxi 4-metoxi fenilacético para reemplazar el ácido 3,4-metendioxi fenilacético.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 7.13-7.08 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85 2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 321.3 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 72, (S)-2,8-d¡metox¡-9-h¡droxi-4,7,12,12a-tetrah¡dro-5H-benzo[g]p¡rrolo[2,3-a]qu¡nol¡z¡na (AP001)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, excepto que se usó 5-metoxi-3-pirrolcarboxaldehído para reemplazar el 2-tienal.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 56.65 (d, J = 7.5, 1H), 6.54 (d, J = 7.5, 1H), 5,76 (s, 1H), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16- 3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 301.1 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 73, (S)-3,9-dimetox¡-10-h¡drox¡-5,8,13,13a-tetrah¡dro-6H-benzo[g]p¡rido[2,3-a]qu¡nol¡z¡na (AP002)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, excepto que se usó 5-metoxi-3-piridincarboxaldehído para reemplazar el 2-tienal.
1H NMR (CDCls, 400 MHz): 58.12 (d, J = 7.4, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.0, 1H), 6.54 (d, J = 8.0, 1H), 5,76 (s, 1H), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 313.1 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 74, (S)-2,10-dih¡drox¡-3,9-dimetox¡-5,8,13,13a-tetrah¡dro-6H- b e n z o [g]pirido[2,3-a]qu¡nol¡z¡na (AP003)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, excepto que se usó 5-metoxi-6-hidroxi-3-piridincarboxaldehído para reemplazar el 2-tienal.
1H NMR (CDCls, 400 MHz): 5 7.33 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.0, 1H), 6.54 (d, J = 8.0, 1H), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16- 3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 329.1 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 75, (S)-2,8-d¡metox¡-9-hidrox¡-4,7,12,12a-tetrah¡dro-5H-benzo[g]p¡rrolo[3,2-a]qu¡nol¡z¡na (AP004)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, excepto que se usó 5- metoxi-2-pirrolcarboxaldehído para reemplazar el 2-tienal.
1H NMR (CDCIg, 400 MHz): 5 6.68 (d, J = 7.4, 1H), 6.60 (d, J = 7.4, 1H), 5,98 (s, 1H), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 301.1 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 76, (S)-3,9-d¡metox¡-6,8,13,13a-tetrahidro-5H-¡soqu¡nol¡no[3,2-f][1,6]naft¡r¡d¡n-10-ol (AP005)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, excepto que se usó 6- metoxi-2-piridincarboxaldehído para reemplazar el 2-tienal.
1H NMR (CDCI3 , 400 MHz): 5 7.68 (d, J = 7.4, 1H), 6.65 (d, J = 8.0, 1H), 6.54 (d, J = 8.0, 1H), 6.43 (d, J = 7.4, 1H), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 313.1 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 77, (S)-3,9-d¡metox¡-6,8,13,13a-tetrah¡dro-5H-¡soqu¡nolino[3,2-f][1,6]naft¡r¡d¡na-2,10-d¡ol (AP006)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, excepto que se usó 5-hidroxi-6-metoxi-2-piridincarboxaIdehído para reemplazar el 2-tienal.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 7.43 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.0, 1H), 6.54 (d, J = 8.0, 1H), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 329.1 [M+H]+.
Ejemplo 78, (S)-2-h¡drox¡-3-metox¡-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]t¡eno[3,2-g]qu¡nol¡z¡na(DS001)
78.1 Preparac¡ón de ác¡do t¡ofeno-2-acét¡co
Se disolvió 1 g de tiofeno-2-acetato de etilo en 4 ml de etanol, se añadieron 8 ml de solución acuosa de NaOH 4N y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de la reacción se ajustó con solución acuosa de HCl 1N a un pH de 1 y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se evaporó hasta la sequedad para dar un producto oleoso, ácido tiofeno-2-acético. Rendimiento, aproximadamente el 100%.
ESI-MS m/z: 141.0 [M-H]-.
78.2 Preparac¡ón de 3-metox¡-4-benc¡lox¡benzaldehído
Se disolvieron 10 g de 3-metoxi-4-hidroxibenzaldehído en 100 ml de acetona, se añadió K2CO3 anhidro (3 eq), seguido de la adición gota a gota de bromuro de bencilo (1,1 eq) con agitación. Luego, la mezcla se colocó en un baño de aceite y se calentó a reflujo durante 6 horas. Una vez se hubo completado la reacción, la mezcla de la reacción se filtró al vacío y el filtrado se evaporó hasta la decoloración. Se añadió solución acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se evaporó hasta la sequedad para dar el producto. Rendimiento, 95%.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 57.50-7.40 (m, 5H), 7.25 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.85 (s, 3H). ESI-MS m/z: 243.0 [M+H]+.
78.3 Preparac¡ón de 1-benc¡lox¡-2-metox¡-4-(2-n¡trov¡n¡l)benceno
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el paso 1.1 del ejemplo 1, excepto que se usó el producto obtenido en el último paso para reemplazar el 2-tienal.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 7.50-7.40 (m, 5H), 7.25 (s, 1H), 7.20 (d, J = 11.8 Hz, 1H ), 7.09 (d, J = 11.8 Hz, 1H ), 6.95 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.85 (s, 3H). ESI-MS m/z: 286.0 [M+H]+.
78.4 Preparac¡ón de 3-metox¡-4-benc¡lox¡ fen¡let¡lam¡na
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el paso 1.2 del ejemplo 1, excepto que se usó el producto obtenido en el último paso para reemplazar el 2-(2-nitrovinil)tiofeno.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 7.50-7.40 (m, 5H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H ), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H ), 6.77 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.88 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 12.0 Hz, 2H). ESI-MS m/z: 258.1 [M+H]+.
78.5 Preparac¡ón de N-(3-metox¡-4-benc¡lox¡fen¡let¡l)t¡ofeno-2-acetam¡da
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el paso 31.1 del ejemplo 31, excepto que se usó el producto obtenido en el último paso para reemplazar la tiofeno-2-etilamina y se usó ácido 3-metoxi-4-benciloxifenilacético para reemplazar el ácido 2,5-dimetoxifenilacético.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 7.43-7.35 (m, 6H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.74 (s, 1H ), 5.21 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 3.45 (s, 1H), 3.32 (t, J =12.0 Hz, 2H), 2.78 (t, J =12.0 Hz, 2H). ESI-MS m/z: 382.1 [M+H]+.
78.6 Preparac¡ón de 6-metox¡-7-benc¡lox¡-(t¡ofeno-2-met¡l)-3,4-d¡h¡dro-¡soqu¡nol¡na
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el paso 1.10 del ejemplo 1, excepto que se usó el producto obtenido en el último paso para reemplazar la N-tieniletil-2-acetiloxi-3-metoxi-4-benciloxifenilacetamida.
ESI-MS m/z: 364.1 [M+H]+.
78.7 Preparación de (S)-6-metoxi-7-benciloxi-1-(tiofeno-2-metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el paso 1.11 del ejemplo 1, excepto que se usó el producto obtenido en el último paso para reemplazar el acetato de 2-metoxi-3-benciloxi-6-((6,7-dihidro-tieno(3,2-c)piridin-4-il)-metil)-bencilo.
ESI-MS m/z: 366.1 [M+H]+.
78.8 Preparación de (S)-2-benciloxi-3-metoxi-5,8,12,12a-tetrahidro-6H-benzo[a]tieno[3,2-g]quinolizina
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el paso 31.2 del ejemplo 31, excepto que se usó el producto obtenido en el último paso para reemplazar la S)-4-(2,5-dimetoxibencil)-4,5, 6,7-tetrahidro-tieno(3,2-c)piridina.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 57.45-7.38 (m, 5H), 6.68 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.74 (s, 1H ), 5.21
(s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69 2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 378.1 [M+H]+.
78.9 Preparación de (S)-2-hidroxi-3-metoxi-5,8,12,12a-tetrahidro-6H-benzo[a]tieno[3,2-g]quinolizina (DS001)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el paso 1.14 del ejemplo 1, excepto que se usó el producto obtenido en el último paso para reemplazar la (S)-4-(2-clorometil-3-metoxi-4-benciloxi) -4,5,6,7-tetrahidro-tieno(3,2-c)piridina).
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 7.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90 2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 288.1 [M+H]+.
Ejemplo 79, (R)-2-hidroxi-3-metoxi-5,8,12,12a-tetrahidro-6H-benzo[a]tieno[3,2-g]quinolizina (DS002)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 78, excepto que se usó catalizador (S,S)-Noyori para reemplazar el catalizador (R,R)-Noyori.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 7.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.74 (s, 1H) ,6.59 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90 2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 288.1 [M+H]+.
Ejemplo 80, (S)-2-hidroxi-3-metoxi-10-etil-5,8,12,12a-tetrahidro-6H-benzo[a]tieno[3,2-g]quinolizina (DS003)
80.1 Preparación de 5-acetiltiofeno-2-acetato de etilo
Se disolvieron tiofeno-2-acetato de etilo (1,7 g) y cloruro de acetilo (1,2 eq.) en diclorometano anhidro (50 ml), se enfriaron a 0° C y se añadieron AlCh anhidro (1,2 eq.) por lotes. Después de eso, la mezcla de la reacción se colocó a temperatura ambiente para reaccionar adicionalmente durante 2 horas. Una vez se hubo completado la reacción, la mezcla de la reacción se enfrió a 0°C, se añadió lentamente una cantidad cetánica de solución acuosa de HCl 1N y se extrajo por triplicado con diclorometano. La fase orgánica se evaporó hasta la sequedad para dar el producto.
1H NMR (300MHz, CDCta): 57.54 (d,
J
= 3.6 Hz, 1H), 6.96 (d,
J
= 3.6 Hz ,1H), 4.18 (q,
J
= 7.2 Hz, 2H), 3.83
(s, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.27 (t,
J
= 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 213.0 [M+H]+.
80.2 Preparación de 5-etiltiofeno-2-acetato de etilo
Se disolvieron 1,06 g de 5-acetiltiofeno-2-acetato de etilo en 5 ml de ácido trifluoroacético, se añadieron lentamente 4 eq de trietilsilano a temperatura ambiente y se hicieron reaccionar durante la noche. Una vez se hubo completado la reacción, se evaporó el solvente y se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía en columna.
1H NMR (300MHz, CDCls): 56.84 (d,
J
= 3.6 Hz, 1H), 6.76 (d,
J
= 3.6 Hz, 1H), 4.16 (q,
J
= 7.2 Hz, 2H), 3.83
(s, 2H), 2.82 (q,
J
= 7.2, 2H), 1.29-1.26 (m, 6H). ESI-MS m/z: 199.0 [M+H]+.
80.3 Preparación de ácido 5-etiltiofeno-2-acético
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el paso 78.1 del ejemplo 78, excepto que se usó el producto obtenido en el último paso para reemplazar el tiofeno-2 -acetato de etilo.
1H NMR (300MHz, CDCI3): 5 6.84 (d,
J
= 3.6 Hz, 1H), 6.76 (d,
J
= 3.6 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.82 (q,
J
= 7.2 Hz, 2H), 1.26 (t,
J
= 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 169.0 [M-H]-.
80.4 Preparación de (S)-2-hidroxi-3-metoxi-10-etil-5,8,12,12a-tetrahidro-6H-benzo[a]tieno[3,2-g]quinolizina (DS003)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 78, excepto que se usó el producto obtenido en el último paso para reemplazar el ácido tiofeno-2 -acético.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 6.80 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.05 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d,
J
= 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d,
J
= 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.25 (t,
J
= 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 316.1 [M+H]+.
Ejemplo 81, (R)-2-hidroxi-3-metoxi-10-etil-5,8,12,12a-tetrahidro-6H-benzo[a]tieno[3,2-g]quinolizina (DS004) El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó catalizador (S,S)-Noyori para reemplazar el catalizador (R,R)-Noyori.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.00 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d,
J
= 10.8 Hz, 1H), 3.51 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.25 (t,
J
= 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 316.1 [M+H]+.
Ejemplo 82, (S)-2-hidroxi-3-metoxi-10-n-propil-5,8,12,12a-tetrahidro-6H-benzo[a]tieno[3,2-g]quinolizina (DS005)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó cloruro de propionilo para reemplazar el cloruro de acetilo.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 6.78 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.00 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d,
J
= 10.8 Hz, 1H), 3.51 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.25 (t,
J
= 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 330.1 [M+H]+.
Ejemplo 83, (S)-2-hidroxi-3-metoxi-10-(2-metilpropil)-5,8,12,12a-tetrahidro-6H-benzo[a]tieno[3,2-g]quinolizina (DS006)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó cloruro de 2 -metilpropionilo para reemplazar el cloruro de acetilo.
1H NMR (CDCls, 400 MHz): 5 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H),6.59 (s, 1H), 4.00 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 0.91-0.89 (m, 6 H). ESI-MS m/z: 344.1 [M+H]+.
Ejemplo 84, (S)-2-hidroxi-3-metoxi-10-n-butil-5,8,12,12a-tetrahidro-6H-benzo[a]tieno[3,2-g]quinolizina (DS007) El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó cloruro de n-butirilo para reemplazar el cloruro de acetilo.
1H NMR (CDCls, 400 MHz): 5 6.81 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.00 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d,
J
= 10.8 Hz, 1H), 3.51 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.85-2.74 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.90 (t,
J
= 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 344.1 [M+H]+.
Ejemplo 85, (S)-2-hidroxi-3-metoxi-10-(3-metilbutil)-5,8,12,12a-tetrahidro-6H-benzo[a]tieno[3,2-g]quinolizina (DS008)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó cloruro de 3-metilbutirilo para reemplazar el cloruro de acetilo.
1H NMR (CDCIg, 400 MHz): 5 6.80 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.00 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.85-2.74 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.62-1.58(m, 3H), 0.90 (m, 6 H). ESI-MS m/z: 358.1 [M+H]+.
Ejemplo 86, (S)-2-h¡drox¡-3-metox¡-10-n-am¡l-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]t¡eno[3,2-g]qu¡nol¡z¡na (DS009) El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó cloruro de valerilo para reemplazar el cloruro de acetilo.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.00 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d,
J
= 10.8 Hz, 1H), 3.51 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.85-2.74 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.62-1.58(m, 2H), 1.32-1.28(m, 4H), 0.90 (t,
J
= 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 358.1 [M+H]+.
Ejemplo 87, (S)-2-h¡drox¡-3-metox¡-10-(4-met¡lam¡l)-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]t¡eno[3,2-g]qu¡nol¡z¡na (DS010)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó cloruro de 4-metilvalerilo para reemplazar el cloruro de acetilo.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.00 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d,
J
= 10.8 Hz, 1H), 3.51 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.85-2.74 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.62-1.58(m, 3H), 1.28-1.25(m, 2H), 0.90 (t,
J
= 7.2 Hz, 6H). ESI-MS m/z: 372.1 [M+H]+.
Ejemplo de referenc¡a 88, (S)-2-h¡drox¡-3-metox¡-10-c¡cloprop¡lmet¡l-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]t¡eno[3,2-g]qu¡nol¡z¡na (DS011)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó cloruro de ciclopropilformilo para reemplazar el cloruro de acetilo.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.00 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.85-2.74 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 0.94 (m, 1H), 0.51-0.55 (m, 2H), 0.19-0.47 (m, 2H). ESI-MS m/z: 342.1 [m+H]+.
Ejemplo de referenc¡a 89, (S)-2-h¡drox¡-3-metox¡-10-c¡clobut¡lmet¡l-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]t¡eno[3,2-g]qu¡nol¡z¡na (DS012)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó cloruro de ciclobutilformilo para reemplazar el cloruro de acetilo.
1H NMR (CDCls, 400 MHz): 5 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.00 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.85-2.74 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.05-1.78 (m, 6H). ESI-MS m/z: 356.1 [M+H]+.
Ejemplo 90, (S)-2-h¡drox¡-3-metox¡-10-(2-cloroet¡l)-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]t¡eno[3,2-g]qu¡nol¡z¡na (DS013)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó cloruro de 2-cloroacetilo para reemplazar el cloruro de acetilo.
1H NMR (CDCls, 400 MHz): 5 6.79 (s, 1H), 6.74 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.00 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (m, 3H), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.85-2.74 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 1.90 (m, 2H). ESI-MS m/z: 350.1 [M+H]+.
Ejemplo 91, (12aS)-2-h¡drox¡-3-metox¡-10-(2-cloroprop¡l)-S,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]t¡eno[3,2-g]qu¡nol¡z¡na (DS014)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó cloruro de 2-cloropropionilo para reemplazar el cloruro de acetilo.
1H NMR (CDCIg, 400 MHz): 5 6.79 (s, 1H), 6.74 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.00 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (m, 3H), 3.51 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.85-2.74 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.05 1.78 (m, 6H), 1.64 (t,
J
= 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 364.1 [M+H]+.
Ejemplo 92, (S)-2-h¡drox¡-3-metox¡-10-(3-cloroprop¡l)-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]t¡eno[3,2-g]qu¡nol¡z¡na (DS015)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó cloruro de 3-cloropropionilo para reemplazar el cloruro de acetilo.
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 5 6.79 (s, 1H), 6.74 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.00 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (m, 3H), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.85-2.74 (m, 5H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.90 (m, 2H). ESI-MS m/z: 364.1 [M+H]+.
Ejemplo 93, (S)-2-h¡drox¡-3-metox¡-10-(4-clorobut¡l)-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]t¡eno[3,2-g]qu¡nol¡z¡na (DS016)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó cloruro de 4-clorobutirilo para reemplazar el cloruro de acetilo.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 6.79 (s, 1H), 6.74 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.00 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (m, 3H), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.85-2.74 (m, 5H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.59 (m, 2H). ESI-MS m/z: 378.1 [M+H]+.
Ejemplo de referenc¡a 94, (S)-2-h¡drox¡-3-metox¡-10-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]t¡eno[3,2-g]qu¡nol¡z¡na (DS017)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó cloruro de 2,2,2-trifluoroacetilo para reemplazar el cloruro de acetilo.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 6.80 (s, 1H), 6.73 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.00 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.54 (d,
J
= 10.8 Hz, 1H), 3.51 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.85-2.70 (m, 5H). ESI-MS m/z: 370.1 [M+H]+.
Ejemplo de referenc¡a 95, (S)-2-h¡drox¡-3-metox¡-10-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]t¡eno[3,2-g]qu¡nol¡z¡na (DS018)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó cloruro de 3,3,3-trifluoropropionilo para reemplazar el cloruro de acetilo.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 6.80 (s, 1H), 6.73 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.00 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.54 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.85-2.70 (m, 5H), 2.14 (m, 2H). ESI-MS m/z: 370.1 [M+H]+.
Ejemplo de referenc¡a 96, (S)-2-h¡drox¡-3-metox¡-10-(3,3-d¡fluoroprop¡l)-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]t¡eno[3,2-g]qu¡nol¡z¡na (DS019)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó cloruro de 3,3-difluoropropionilo para reemplazar el cloruro de acetilo.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 56.80 (s, 1H), 6.73 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.54 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.85-2.70 (m, 5H), 1.98 (m, 2H). ESI-MS m/z: 366.1 [M+H]+.
Ejemplo de referenc¡a 97, (S)-2,3-d¡metox¡-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]t¡eno[3,2-g]qu¡nol¡z¡na (DS020) El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 78, excepto que se usó ácido 3,4-dimetoxifenilacético para reemplazar el ácido 3-metoxi-4-benciloxi-fenilacético.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 7.10 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 302.1 [M+H]+.
Ejemplo 98, (S)-2,3-d¡metox¡-10-et¡l-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]t¡eno[3,2-g]qu¡nol¡z¡na (DS021)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó ácido 3,4-dimetoxifenilacético para reemplazar el ácido 3-metoxi-4-benciloxifenilacético.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 6.80 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.05 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.56 (d,
J
= 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d,
J
= 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.25 (t,
J
= 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 330.1 [M+H]+.
Ejemplo 99, (S)-2,3-d¡metox¡-10-(2-met¡lprop¡l)-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]t¡eno[3,2-g]qu¡nol¡z¡na (DS022)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 98, excepto que se
usó cloruro de 2-metilpropionilo para reemplazar el cloruro de acetilo.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.00 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 6H),
3.56 (d,
J
= 10.8 Hz, 1H), 3.51 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.82 (m,
1H), 0.91-0.89 (m, 6H). ESI-MS m/z: 358.1 [M+H]+.
Ejemplo 100, (S)-2,3-d¡metox¡-10-(2-cloroet¡l)-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]t¡eno[3,2-g]qu¡nol¡z¡na (DS023)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 98, excepto que se usó cloruro de 2-cloroacetilo para reemplazar el cloruro de acetilo.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 6.79 (s, 1H), 6.74 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.00 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 6H),
3.56 (m, 3H), 3.51 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H), 2.85-2.74 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 1.90 (m, 2H). ESI-MS
m/z: 364.1 [M+H]+.
Ejemplo de referenc¡a 101, (S)-2,3-met¡lend¡ox¡-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]t¡eno[3,2-g]qu¡nol¡z¡na (DS024)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 78, excepto que se usó ácido 3,4-metilendioxifenilacético para reemplazar el ácido 3-metoxi-4-benciloxifenilacético.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 7.12 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.81 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.05 (d,
J
=
14.8 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 286.0 [M+H]+.
Ejemplo de referenc¡a 102, (S)-2,3-met¡lend¡ox¡-10-et¡l-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]t¡eno[3,2-g]qu¡nol¡z¡na (DS025)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 98, excepto que se usó ácido 3,4-metilendioxifenilacético para reemplazar el ácido 3,4-dimetoxifenilacético.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 6.88 (s, 1H), 6.81 (s, 1H) ,6.29 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.05 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H),
3.56 (d,
J
= 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d,
J
= 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 3H), 2.69-2.60 (t,
J
= 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 314.1 [M+H]+.
Ejemplo de referenc¡a 103, (S)-2,3-met¡lend¡ox¡-10-(2-met¡lprop¡l)-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]t¡eno[3,2-g]qu¡nol¡z¡na (DS026)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 102, excepto que se usó cloruro de 2-metilpropionilo para reemplazar el cloruro de acetilo.
1H NMR (CDCls, 400 MHz): 5 6.88 (s, 1H), 6.81 (s, 1H) ,6.29 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.05 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H),
3.56 (d,
J
= 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d,
J
= 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.81 ( 1H), 0.94 (d,
J
= 7.2 Hz, 6H). ESI-MS m/z: 342.1 [M+H]+.
Ejemplo de referenc¡a 104, (S)-2,3-met¡lend¡ox¡-10-(2-cloroet¡l)-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]t¡eno[3,2-g]qu¡nol¡z¡na (DS027)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 102, excepto que se usó cloruro de 2-cloroacetilo para reemplazar el cloruro de acetilo.
1H NMR (CDCls, 400 MHz): 5 6.88 (s, 1H), 6.81 (s, 1H) ,6.30 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.05 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H),
3.65-3.56 (m, 3H), 3.48 (d,
J
= 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z:
348.1 [M+H]+.
Ejemplo 105, (S)-2-h¡drox¡-3-metox¡-10-met¡l-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]t¡eno[3,2-g]qu¡nol¡z¡na (DS028)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó 5-metiltiofeno-2-acetato de etilo para reemplazar el 5-etiltiofeno-2-acetato de etilo.
1H NMR (CDCIg, 400 MHz): 5 6.78 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.05 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H),
3.56 (d,
J
= 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d,
J
= 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.35 (s,
3H). ESI-MS m/z: 302.0 [M+H]+.
Ejemplo 106, (S)-2-h¡drox¡-3-metox¡-10-(2-cloromet¡l)-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]t¡eno[3,2-g]qu¡nol¡z¡na
(DS029)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó 5-clorometiltiofeno-2-acetato de etilo para reemplazar el 5-etiltiofeno-2-acetato de etilo.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.05 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H),
3.87 (s, 3H), 3.56 (d,
J
= 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d,
J
= 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m,
2H). ESI-MS m/z: 302.0 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 107, (S)-2-hidrox¡-3-metox¡-10-(2-fluorometil)-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]tieno[3,2-g]quinolizina (DS030)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó 5-fluorometiltiofeno-2-acetato de etilo para reemplazar el 5-etiltiofeno-2-acetato de etilo.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 5.18 (d,
J
= 16 Hz, 2H), 4.05 (d,
J
=
14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d,
J
= 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d,
J
= 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H),
2.69- 2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 320.0 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 108, (S)-2-h¡drox¡-3-metox¡-10-(2-met¡lol)-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]t¡eno[3,2-g]quinolizina (DS031)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó 5-metiloltiofeno-2-acetato de etilo para reemplazar el 5-etiltiofeno-2-acetato de etilo.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.05 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H),
3.87 (s, 3H), 3.56 (d,
J
= 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d,
J
= 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m,
2H). ESI-MS m/z: 318.1 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 109, (S)-2-h¡drox¡-3-metox¡-10-(metox¡met¡l)-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]t¡eno[3,2-g]quinolizina (DS032)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó 5-metoximetiltiofeno-2-acetato de etilo para reemplazar el 5-etiltiofeno-2-acetato de etilo.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.05 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H),
3.87 (s, 3H), 3.56 (d,
J
= 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d,
J
= 14.9 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H),
2.69- 2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 332.1 [M+H]+.
Ejemplo 110, (S)-2-h¡drox¡-3,10-d¡metox¡-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]t¡eno[3,2-g]qu¡nol¡z¡na (DS033)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó 5-metoxitiofeno-2-acetato de etilo para reemplazar el 5-etiltiofeno-2-acetato de etilo.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.05 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H),
3.80 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 318.1 [M+H]+.
Ejemplo 111, (S)-2-h¡drox¡-3-metox¡-9,10-d¡met¡l-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]t¡eno[3,2-g]qu¡nol¡z¡na (DS034)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó 4,5-dimetiltiofeno-2-acetato de etilo para reemplazar el 5-etiltiofeno-2-acetato de etilo.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 7.10 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.05 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H),
3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). ESI-MS m/z: 316.1 [M+H]+.
Ejemplo 112, (S^-hidroxi^-metoxi^-metil^^^^a-tetrahidro-eH-benzo^tienop^-gfauinolizina (DS035)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó 4-metiltiofeno-2-acetato de etilo para reemplazar el 5-etiltiofeno-2-acetato de etilo.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 7.02 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.05 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H),
3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.20 (s, 3H). ESI-MS m/z: 302.0 [M+H]+.
Ejemplo 113, (S)-2-h¡drox¡-3-metox¡-9-et¡l-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]t¡eno[3,2-g]qu¡nol¡z¡na (DS036)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó 4-etiltiofeno-2-acetato de etilo para reemplazar el 5-etiltiofeno-2-acetato de etilo.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 7.02 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.05 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d,
J
= 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d,
J
= 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 4H), 1.23 (t,
J
= 7.2 Hz,3H). ESI-MS m/z: 302.0 [M+H]+.
Ejemplo de referenc¡a 114, (12aS)-2-h¡drox¡-3-metox¡-8-met¡l-10-(2-met¡lprop¡l)-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]t¡eno[3,2-g]qu¡nol¡z¡na (DS037)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 103, excepto que se usó acetaldehído para reemplazar el formaldehído.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.08 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H), 3.99 (q,
J
= 6.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d,
J
= 10.8 Hz, 1H), 3.51 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 2H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.28 (d,
J
= 6.8 Hz, 3H), 0.91 -0.89 (m, 6H). ESI-MS m/z: 358.1 [M+H]+.
Ejemplo de referenc¡a 115, (12aS)-2-h¡drox¡-3-metox¡-5-met¡l-10-(2-met¡lprop¡l)-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]t¡eno[3,2-g]qu¡nol¡z¡na (DS038)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 83, excepto que se usó 2-metil-2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)etilamina para reemplazar la 3-metoxi-4-hidroxifeniletilamina.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.08 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d,
J
= 10.8 Hz, 1H), 3.51 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 2H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.69-2.60 (m, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.24 (d,
J
= 6.8 Hz, 3H), 0.91 -0.89 (m, 6H). ESI-MS m/z: 358.1 [M+H]+.
Ejemplo de referenc¡a 116, (12aS)-2-h¡drox¡-3-metox¡-6-met¡l-10-(2-met¡lprop¡l)-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]t¡eno[3,2-g]qu¡nol¡z¡na (DS039)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 83, excepto que se usó 1-metil-2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)etilamina para reemplazar la 3-metoxi-4-hidroxifeniletilamina.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.08 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d,
J
= 10.8 Hz, 1H), 3.51 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 2H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.69-2.46 (m, 3H) , 1.82 (m, 1H), 1.24 (d,
J
= 6.8 Hz, 3H), 0.91-0.89 (m, 6H). ESI-MS m/z: 358.1 [M+H]+.
Ejemplo de referenc¡a 117, (12aS)-2-h¡drox¡-3-metox¡-5-fluoro-10-(2-met¡lprop¡l)-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]t¡eno[3,2-g]qu¡nol¡z¡na (DS040)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 83, excepto que se usó 2-fluoro-2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)etilamina para reemplazar la 3-metoxi-4-hidroxifeniletilamina.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 56.78 (s, 1H), 6.74 (s, 1H) ,6.56 (s, 1H), 4.72 (dt, J = 17.8 Hz, J = 6.9 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.53 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.08-2.90 (m, 2H), 2.79 2.64 (m, 4H), 1.82 (m, 1H), 0.91-0.89 (m, 6H). ESI-MS m/z: 362.1 [M+H]+.
Ejemplo 118, (S)-2-h¡drox¡-3-metox¡-10-et¡l-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]t¡eno[2,3-g]qu¡nol¡z¡na (DS041)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó ácido 5-etiltiofeno-3-acético para reemplazar el ácido 5-etiltiofeno-3-acético.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 56.65 (d, J = 8.1, 1H), 6.54 (d, J = 8.1, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.65 (m, 5H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 316.0 [M+H]+.
Ejemplo 119, (S)-2-h¡drox¡-3-metox¡-10-(2-cloroet¡l)-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]t¡eno[2,3-g]qu¡nol¡z¡na (DS042)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó ácido 5-(2-cloroetil)tiofeno-3-acético para reemplazar el ácido 5-etiltiofeno-2-acético.
1H NMR (CDCI3 , 400 MHz): 5 6.65 (d, J = 8.1, 1H), 6.54 (d, J = 8.1, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.68-3.70 (m, 3H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.65 (m, 5H). ESI-MS m/z: 350.1 [M+H]+.
Ejemplo 120, (S)-2-h¡drox¡-3-metox¡-10-(2-met¡lprop¡l)-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-fcenzo[a]t¡eno[2,3-g]qu¡nol¡z¡na (DS043)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó ácido 5-(2-metilpropil)tiofeno-3-acético para reemplazar el ácido 5-etiltiofeno-2-acético.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.19 (s, 1H), 4.04 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 0.91-0.89 (m, 6H). ESI-MS m/z: 344.1 [M+H]+.
Ejemplo 121, (S)-2-h¡drox¡-3,10-d¡metox¡-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]t¡eno[3,2-g]qu¡nol¡z¡na (DS044)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó ácido 5-metoxitiofeno-3-acético para reemplazar el ácido 5-etiltiofeno-2-acético.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,5.79 (s, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 318.1 [M+H]+.
Ejemplo de referenc¡a 122, (S)-2-h¡drox¡-3-metox¡-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]furo[3,2-g]qu¡nol¡z¡na (DF001)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó ácido furan-2-acético para reemplazar el ácido 5-etiltiofeno-2-acético.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 7.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90 2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 272.1 [M+H]+.
Ejemplo de referenc¡a 123, (S)-2-h¡drox¡-3-metox¡-10-et¡l-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]furo[3,2-g]qu¡nol¡z¡na (DF002)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó ácido 5-etilfuran-2-acético para reemplazar el ácido 5-etiltiofeno-2-acético.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 6.80 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.05 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d,
J
= 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d,
J
= 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.25 (t,
J
= 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 300.1 [M+H]+.
Ejemplo de referenc¡a 124, (S)-2-h¡drox¡-3-metox¡-10-(2-met¡lprop¡l)-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]furo[3,2-g]qu¡nol¡z¡na (DF003)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó ácido 5-(2-metilpropil)furan-2-acético para reemplazar el ácido 5-etiltiofeno-2-acético.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.00 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 0.91-0.89 (m, 6H). ESI-MS m/z: 328.1 [M+H]+.
Ejemplo de referenc¡a 125, (S)-2-h¡drox¡-3-metox¡-10-c¡cloprop¡lmet¡l-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]furo[3,2-g]qu¡nol¡z¡na (DF004)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó ácido 5-ciclopropilmetilfuran-2-acético para reemplazar el ácido 5-etiltiofeno-2-acético.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.00 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.85-2.74 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 0.94 (m, 1H), 0.51-0.55 (m, 2H), 0.19-0.47 (m, 2H). ESI-MS m/z: 326.1 [m H]+.
Ejemplo de referenc¡a 126, (S)-2-h¡drox¡-3-metox¡-10-(2-cloroet¡l)-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]furo[3,2-g]qu¡nol¡z¡na (DF005)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó ácido 5-(2-cloroetil)furan-2-acético para reemplazar el ácido 5-etiltiofeno-2-acético.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 6.79 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.00 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (m, 3H), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.85-2.74 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 1.90 (m, 2H). ESI-MS m/z: 334.1 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 127, (S)-2-h¡drox¡-3,10-d¡metox¡-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]furo[3,2-g]quinol¡z¡na (DF006)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó ácido 5-metoxifurano-2-acético para reemplazar el ácido 5-etiltiofeno-2-acético.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 302.1 [M+H]+.
Ejemplo de referenc¡a 128, (S)-2-h¡drox¡-3-metox¡-10-et¡l-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]furo[2,3-g]qu¡nol¡z¡na (DF007)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó ácido 5-etilfuran-3-acético para reemplazar el ácido 5-etiltiofeno-2-acético.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 6.80 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.05 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d,
J
= 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d,
J
= 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.25 (t,
J
= 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 300.1 [M+H]+.
Ejemplo de referenc¡a 129, (S)-2-h¡drox¡-3-metox¡-10-(2-met¡lprop¡l)-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]furo[2,3-g]qu¡nol¡z¡na (DF008)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó ácido 5-(2-metilpropil)furan-3-acético para reemplazar el ácido 5-etiltiofeno-2-acético.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.00 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 0.91-0.89 (m, 6H). ESI-MS m/z: 328.1 [M+H]+.
Ejemplo de referenc¡a 130, (S)-2-h¡drox¡-3-metox¡-10-(2-cloroet¡l)-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]furo[2,3-g]qu¡nol¡z¡na (DF009)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que el del ejemplo 80, excepto que se usó ácido 5-(2-cloroetil)furan-3-acético para reemplazar el ácido 5-etiltiofeno-2-acético.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 6.79 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.00 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (m, 3H), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.85-2.74 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 1.90 (m, 2H). ESI-MS m/z: 350.1 [M+H]+.
Ejemplo de referenc¡a 131, (S)-2-h¡drox¡-3-metox¡-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]p¡rrolo[3,2-g]qu¡nol¡z¡na (DP001)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó ácido pirrol-2-acético para reemplazar el ácido 5-etiltiofeno-2-acético.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90 2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 271.1 [M+H]+.
Ejemplo de referenc¡a 132, (S)-2-h¡drox¡-3,10-d¡metox¡-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]p¡rrolo[3,2-g]qu¡nol¡z¡na (DP002)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó ácido 5-metoxipirrol-2-acético para reemplazar el ácido 5-etiltiofeno-2-acético.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.10 (s, 1H), 4.05 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H),
3.80 (s, 3H), 3.56 (d,
J
= 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d,
J
= 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m,
2H). ESI-MS m/z: 301.1 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 133, (S)-2-h¡drox¡-3,10-dimetox¡-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]p¡rrolo[2,3-gjquinolizina (DP003)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó ácido 5-metoxipirrol-3-acético para reemplazar el ácido 5-etiltiofeno-2-acético.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.02 (s, 1H), 4.05 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H),
3.80 (s, 3H), 3.56 (d,
J
= 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d,
J
= 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m,
2H). ESI-MS m/z: 301.1 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 134, (S)-2-hidrox¡-3-metox¡-5,8,13,13a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]p¡r¡do[3,2-g]qu¡nol¡z¡na (DP004)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó ácido piridin-2-acético para reemplazar el ácido 5-etiltiofeno-2-acético.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 8.33 (d,
J
= 9.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.02 (s, 1H), 4.05 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d,
J
= 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d,
J
= 14.9 Hz, 1H),
3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 283.1 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 135, (S)-2,10-dih¡drox¡-3,9-d¡metox¡-5,8,13,13a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]p¡rido[3,2-g]qu¡nol¡z¡na (DP005)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó ácido 4-metoxi-5-hidroxipiridin-2-acético para reemplazar el ácido 5-etiltiofeno-2-acético.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 8.33 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 329.1 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 136, (S)-2-hidrox¡-3,10-d¡metox¡-5,8,13,13a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]pir¡do[2,3-g]quinolizina (DP006)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó ácido 6-metoxipiridin-3-acético para reemplazar el ácido 5-etiltiofeno-2-acético.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 7.63 (d,
J
= 7.1 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.43 (d,
J
= 7.1 Hz, 1H),
4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 313.1 [M+H]+.
Ejemplo 137, (S)-2-metil-9-(2-met¡lprop¡l)-4,7,11,11a-tetrah¡dro-5H-t¡eno[3,2-a]t¡eno[3,2-g]qu¡nol¡z¡na (SS001)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 78, excepto que se usó 5-metil-2-tienal para reemplazar el 3-metoxi-4-benciloxibenzaldehído y se usó ácido 5-(2-metilpropil)tiofeno-2-acético para reemplazar el ácido tiofeno-2-acético.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 6.15 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.05 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d,
J
=
10.8 Hz, 1H), 3.48 (d,
J
= 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.82
(m, 1H), 0.91-0.89 (m, 6H). ESI-MS m/z: 318.1 [M+H]+.
Ejemplo 138, (S)-2-metil-9-(2-cloroet¡l)-4,7,11,11a-tetrah¡dro-5H-t¡eno[3,2-a]t¡eno[3,2-g]qu¡nol¡zina (SS002)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 78, excepto que se usó ácido 5-(2-cloroetil)tiofeno-2-acético para reemplazar el ácido tiofeno-2-acético.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 6.15 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.05 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.60-3.55
(m, 3H), 3.48 (d,
J
= 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). ESI-MS m/z:
324.0 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 139, (S)-2-metil-9-(2-cloroet¡l)-4,7,11,11a-tetrah¡dro-5H-t¡eno[3,2-a]furo[3,2-g]qu¡noliz¡na
(SF001)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 78, excepto que se usó ácido 5-(2-cloroetil)furan-2-acético para reemplazar el ácido tiofeno-2-acético.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 6.16 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.00 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.63-3.56 (m, 3H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). ESI-MS m/z: 308.0 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 140, (S)-2-met¡l-9-(2-cloroet¡l)-4,7,11,11a-tetrah¡dro-5H-furo[3,2-a]t¡eno[3,2-g]qu¡nol¡z¡na (FS001)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 78, excepto que se usó 5-metil-2-furfural para reemplazar el 3-metoxi-4-benciloxibenzaldehído y se usó ácido 5-(2-cloroetil)tiofeno-2-acético para reemplazar el ácido tiofeno-2-acético.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 56.15(s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.04 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.60-3.56 (m, 3H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). ESI-MS m/z: 308.0 [M+H]+.
Ejemplo de referenc¡a 141, (S)-11-(2-met¡lprop¡l)-6,9,13,13a-tetrah¡dro-5H-¡ndolo[2,3-a]t¡eno[3,2-g]qu¡nol¡z¡na (IS001)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 78, excepto que se usó triptamina para reemplazar 3-metoxi-4-benciloxifeniletilamina y se usó ácido 5-(2-metilpropil)tiofeno-2-acético para reemplazar el ácido tiofeno-2-acético.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 7.20-7.13 (m, 4H) , 6.56 (s, 1H), 4.04 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 4H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 1H), 0.96 (s, 6H). ESI-MS m/z: 337.4 [M+H]+.
Ejemplo de referenc¡a 142, (S)-11-(2-cloroet¡l)-6,9,13,13a-tetrah¡dro-5H-¡ndolo[2,3-a]t¡eno[3,2-g]qu¡nol¡z¡na (IS002)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 78, excepto que se usó triptamina para reemplazar la 3-metoxi-4-benciloxifeniletilamina y se usó ácido 5-(2-cloroetil)tiofeno-2-acético para reemplazar el tiofeno-2. -ácido acético.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 7.20-7.13 (m, 4H) , 6.56 (s, 1H), 4.08 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H), 3.70-3.64 (m, 3H), 3.47 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 4H), 2.69-2.60 (m, 4H), 1.82-1.77 (m, 1H). ESI-MS m/z: 343.7 [M+H]+.
Ejemplo de referenc¡a 143, (S)-3-metox¡-11-(2-met¡lprop¡l)-6,9,13,13a-tetrah¡dro-5H-¡ndolo[2,3-a]t¡eno[3,2-g]qu¡nol¡z¡na (IS003)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 78, excepto que se usó 6-metoxitriptamina para reemplazar la 3-metoxi-4-benciloxifeniletilamina y se usó ácido 5-(2-metilpropil)tiofeno-2-acético para reemplazar el ácido tiofeno-2-acético.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 7.08-7.03 (m, 3H) , 6.56 (s, 1H), 4.04 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 4H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 1H), 0.96 (s, 6H). ESI-MS m/z: 367.4 [M+H]+.
Ejemplo de referenc¡a 144, (S)-3-metox¡-11-(2-cloroet¡l)-6,9,13,13a-tetrah¡dro-5H-¡ndolo[2,3-a]t¡eno[3,2-g]qu¡nol¡z¡na (IS004)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 78, excepto que se usó 6-metoxitriptamina para reemplazar 3-metoxi-4-benciloxifeniletilamina y se usó ácido 5-(2-cloroetil)tiofeno-2-acético para reemplazar ácido tiofeno-2-acético.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 7.08(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.04 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.64 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.70-3.64 (m, 3H), 3.25-3.08 (m, 4H), 2.69-2.60 (m, 4H), 1.82-1.77 (m, 1H). ESI-MS m/z: 373.8 [M+H]+.
Ejemplo de referenc¡a 145, (S)-2-h¡drox¡-3-metox¡-10-(2'-h¡drox¡etox¡met¡l)-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]t¡eno[3,2-g]qu¡nol¡z¡na (DS045)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se
usó 5-(2'-hidroxietoximetil)tiofeno-2-acetato de etilo para reemplazar el 5-etiltiofeno-2-acetato de etilo.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.49 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.67-3.55 (m, 6H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 373.1 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 146, (S)-2-h¡drox¡-3-metox¡-10-(d¡met¡lam¡nometil)-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]tieno[3,2-g]quinolizina (DS046)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó 5-(dimetilaminometil)tiofeno-2-acetato de etilo para reemplazar el 5-etiltiofeno-2-acetato de etilo.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.67- 3.55 (m, 4H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.10 (s, 6H). ESI-MS m/z: 345.1 [M+H]+. Ejemplo de referencia 147, (S)-2-hidrox¡-3-metox¡-10-(morfol¡na-N-met¡l)-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]tieno[3,2-g]quinolizina (DS047)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó 5-(morfolina-N-metil)tiofeno-2-acetato de etilo para reemplazar el 5-etiltiofeno-2-acetato de etilo.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.67- 3.50 (m, 8H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.55-2.50 (t, J = 12 Hz, 4H). ESI-MS m/z: 387.1 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 148, (S)-2-h¡drox¡-3-metox¡-10-((N-metil)-p¡peraz¡na-N-met¡l)-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]tieno[3,2-g]quinolizina (DS048)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó 5-((N-metil)piperazina-N-metil)tiofeno-2-acetato de etilo para reemplazar el 5-etiltiofeno-2-acetato de etilo.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.05 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.67- 3.50 (m, 4H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.55-2.50 (t,
J
= 12 Hz, 4H), 2.42-2.38 (t,
J
= 12 Hz, 4H), 2.17 (s, 3H). ESI-MS m/z: 400.2 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 149, (S)-4,7,12,12a-tetrahidro-5H-tieno[3,2-a]benzooxazol[6,5-g]qu¡nol¡z¡na (SBE01) El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 31, excepto que se usó ácido benzooxazol-5-acético para reemplazar el ácido 2,5-dimetoxifenilacético.
1H NMR (CDCls, 400 MHz): 5 7.62 (s, 1H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.67-3.50 (m, 2H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 283.0 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 150, (S)-10-(2-metilpropil)-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzofuro[6,5-a]t¡eno[3,2-g]quinolizina (FBS01)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó cloruro de 2-metilpropionilo para reemplazar el cloruro de acetilo y se usó ácido benzofuran-5-acético para reemplazar la 3-metoxi-4-benciloxifeniletilamina.
1H NMR (CDCIg, 400 MHz): 5 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.75 (s, J = 7.8 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.10 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.60 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.82 (m, 1H), 0.91 -0.89 (m, 6H). ESI-MS m/z: 338.0 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 151, (S)-2-metil-8-metoxi-9--((2-morfol¡no)etox¡)-4,7,12,12a-tetrah¡dro-5H-benzo[g]tieno[3,2-a]quinolizina (AS053)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 3, excepto que se usó 7-(morfolina-N-etoxi)-8-metoxi-3-isocromanona para reemplazar la 7-benciloxi-8-metoxi-3-isocromanona.
1H NMR (CDCIg, 400 MHz): 5 6.78 (d,
J
= 8.1, 1H), 6.70 (d,
J
= 8.1, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.11 (t,
J
= 13.0 Hz, 1H), 3.95 (d,
J
= 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68-3.64 (m, 6H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 4H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.51 (t,
J
= 13.0 Hz, 4H), 2.23 (s, 3H). ESI-MS m/z: 415.0 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 152, (S)-2-h¡drox¡-3-metox¡-10-(acet¡ld¡metilam¡no)-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]tieno[3,2-g]quinolizina (DS049)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó 5-(acetildimetilamino)tiofeno-2-acetato de etilo para reemplazar el 5-etiltiofeno-2-acetato de etilo.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (s, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.67- 3.50 (m, 2H), 3.49 (s, 6H), 3.42 (s, 2H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 373.1 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 153, ácido (S)-2-hidroxi-3-metox¡-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]t¡eno[3,2-g]quinolizina-10-acético (DS050)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó ácido 5-(carboxietil)tiofeno-2-acético para reemplazar el 5-etiltiofeno-2-acetato de etilo.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 10.80 (b, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.67-3.50 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 346.0 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 154, ácido (S)-2-hidrox¡-3-metox¡-10-(etilol)-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]t¡eno[3,2-g]quinolizina-10- acético (DS051)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó 5-(etiol)tiofeno-2-acetato de etilo para reemplazar el 5-etiltiofeno-2-acetato de etilo.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 5 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.67- 3.50 (m, 4H), 3.42 (s, 2H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.74-2.81 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 332.0 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 155, (S)-2-hidrox¡-3-metox¡-5,8,12,12a-tetrah¡dro-6H-benzo[a]t¡eno[3,2-g]qu¡nol¡zina-10-acetato de metilo (DS052)
El producto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 80, excepto que se usó ácido 5-(metoxicarboniletil)tiofeno-2-acético para reemplazar el 5-etiltiofeno-2-acetato de etilo.
1H NMR (CDCls, 400 MHz): 5 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 359.0 [M+H]+.
Experimentos farmacológicos
1. En la presente invención, se realizaron experimentos farmacológicos con respecto a la afinidad de las diarilo[a,g]quinolizinas de la reivindicación 1, y de los ejemplos de referencia, sobre los receptores de dopamina D1, dopamina D2, 5-HT1A y 5-HT2A. Los materiales experimentales requeridos para los experimentos farmacológicos se adquirieron comercialmente, a menos que se especifique lo contrario.
(1) Determinación de la afinidad de las diaril[a,g]quinolizinas de la reivindicación 1 y derivados de las mismas, y de los ejemplos de referencia, sobre los receptores de dopamina D1, dopamina D2, 5-HT1A y 5-HT2A.
1) El método experimental
Se cargaron el compuesto de la invención a diferentes concentraciones (10-5 M-10-11 M), un ligando del receptor isotópico y una proteína receptora en un tubo de reacción, se incubaron a 30° C en un baño de agua durante 60 minutos y luego se terminaron en un refrigerador La mezcla se filtró a través de filtración por succión usando papel de fibra de vidrio GF/C en un colector de muestras de células de filtro Millipore (millipore) y se secó. La muestra resultante se colocó en un tubo de 0,5 ml, se le añadieron 500 pl de fluido de centelleo líquido y se contó para medir la intensidad de la radiactividad.
2) Los Materiales Experimentales
(1) materiales para la construcción de receptores y cultivo celular: Escherichia coIí . cepa DH5a; plásmido pVL1393 de vector de transferencia de virus de insectos; ADN de baculovirus chino lineal BaculoGold, adquirido de la compañía ParMingen; mkD1RcADN; ADNc de rD2R; varias endonucleasas de restricción, TaqDNA polimerasa, T4 ligasa, etc., medio LB; cultivo de células de insecto TNM-FH.
(2) Los materiales experimentales para el receptor de unión
Para el receptor de dopamina D1: ligando del receptor isotópico [3H]-SCH23390 (85,0 Ci/mmol) (selectivo para D1, adquirido de Amersham Corporation), proteína del receptor de D1 expresada en células HEK-293;
Para el receptor de dopamina D2 de dopamina: ligando del receptor isotópico [3H] Spiperona (77,0 Ci/mmol) (selectivo para D2, adquirido de Amersham Corporation), proteína receptora de D2 expresada en células HEK-293;
Para el receptor de 5-HT1A: ligando del receptor isotópico [3H] 8-OH-DPAT; proteína del receptor de 5-HT1A expresada en células HEK-293;
Para el receptor de 5-HT2A: ligando del receptor isotópico [3H]-ketanserina; proteína del receptor de 5-HT2A expresada en células HEK-293;
En primer lugar, las proteínas de receptores anteriores se disolvieron en DMSO y luego se diluyeron con agua bidestilada hasta la concentración apropiada (10-5 M-10-11 M).
(+) Butaclamo se adquirió de RBI Company, el papel de filtro de fibra de vidrio GF/C se adquirió de Whatman Co., fluido de centelleo líquido (receptores de dopamina D1, D2)/fluido de centelleo liposoluble (receptor 5-HT1A, 5-HT2a), contador de centelleo líquido multifunción Beckman LS-6500.
3. Los resultados de la prueba se muestran en las tablas 1 y 2.
Tabla 1 resultados de la afinidad de algunos compuestos representativos sobre los receptores de dopamina D1 y
D2
Tabla 2 resultados de la afinidad de algunos compuestos representativos y del compuesto de referencia AI001 - -
De lo anterior puede observarse que los compuestos probados tienen una afinidad muy fuerte por los receptores de dopamina D1 y D2. Además, algunos compuestos de la presente invención muestran una fuerte afinidad por 5-HT1A.
Aplicación industrial
Las diaril[a,g]quinlizinas de la invención tienen una toxicidad relativamente baja y una buena solubilidad.
El método de preparación para las diaril[a,g]quinlizinas y derivados de la invención tiene las ventajas de, por ejemplo, condiciones de reacción suaves, materias primas abundantes y fácilmente disponibles, funcionamiento y postratamiento simples, buena selectividad, etc.
Las diaril[a,g]quinlizinas y derivados de las mismas de acuerdo con la invención tienen una excelente selectividad entre diferentes subtipos de receptores de serotonina y receptores de dopamina.
Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden usarse para preparar un medicamento para tratar una enfermedad relacionada con el sistema nervioso, especialmente con los receptores de dopamina D1 y D2, así como con los receptores de serotonina 5-HT1A y 5-HT2A.
Claims (4)
1. Un compuesto de diaril[a,g]quinolizina, enantiómero, diastereoisómero, racemato, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato cristalino o solvato del mismo, en donde el compuesto de diaril[a,g]quinolizina es
2. Un proceso para preparar el compuesto de diaril[a,g]quinolizina, enantiómero, diastereoisómero, racemato, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato cristalino o solvato del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el proceso se lleva a cabo como cualquiera de los siguientes métodos:
Método A
hacer reaccionar al con a2 a través de una reacción de intercambio de amino-éster en un solvente prótico polar para dar a3,
hacer reaccionar a3 con un agente acilante a través de una reacción de acilación en presencia de una base para dar a4;
c) deshidratar y ciclar a4 en presencia de un agente de condensación para dar a5;
d) reducir asimétricamente a5 en presencia de un reactivo de hidrogenación y un catalizador quiral para dar a6;
e) hidrolizar a6 en presencia de una base para dar a7;
f) halogenar a7 con un reactivo de halogenación y luego ciclarlo directamente en presencia de una base para dar a8;
g) opcionalmente, cuando a8 tiene un grupo protector que eliminar, a8 se desprotege para eliminar el grupo protector;
Método B:
el método B comprende:
1) hacer reaccionar a1 con b2 mediante una reacción de condensación en presencia de un agente de condensación para dar b3;
2) deshidratar y ciclar b3 en presencia de un agente de condensación para dar b4;
3) reducir asimétricamente b4 en presencia de un catalizador quiral y un reactivo de hidrogenación para dar b5; y
4) hacer reaccionar b5 con un aldehído sustituido R4CHO a través de una reacción de Pictet-Spengler en condiciones ácidas para dar b6;
en los métodos A y B anteriores, los anillos A y D, así como los sustituyentes, se definen igual que en la reivindicación 1.
3. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más seleccionados del grupo que consiste del compuesto de diarilo[a,g]quinolizina, enantiómero, diastereoisómero, racemato, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato cristalino o solvato del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
4. El compuesto de diaril[a,g]quinolizina, enantiómero, diastereoisómero, racemato, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato cristalino o solvato del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad relacionada con los receptores de dopamina y los receptores de 5-HT seleccionada de esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, manía, depresión, drogadicción o migraña.
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