MX2007012637A - Compuestos espiroheterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos. - Google Patents

Compuestos espiroheterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos.

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MX2007012637A
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aralkyl
heterocyclic
cycloalkyl
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MX2007012637A
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Rajender Kamboj
Serguei Sviridov
Shifeng Liu
Sultan Chowdhury
Mikhail Chafeev
Robert Fraser
Jianmin Fu
Mehran Seid Bagherzadeh
Jianyu Sun
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Xenon Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Esta invencion esta dirigida a compuestos espiroheterociclicos de formula (I): (ver formula (I)) en donde, K, J, P, q, R1, R3a, R3b, R3c y R3d tienen los valores que se definen, como un estereoisomero, enantiomero, tautomero de los mismos o mezclas de los mismos, o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato o profarmaco de los mismos, que son utiles para el tratamiento y/o prevencion, de enfermedades o condiciones mediadas por los canales de sodio, tales como el dolor; tambien se describen composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos y metodos para preparar y usar los compuestos.

Description

COMPUESTOS ESPIROHETEROCICL1COS Y SUS USOS COÍV3Q AGENTES TERAPÉUTICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos espiroheterocíclicos En particular, esta invención se refiere a compuestos espiroheterocíclicos que son bloqueadores de los canales de sodio y por lo tanto son útiles en el tratamiento de enfermedades o condiciones mediadas por los canales de sodio, como por ejemplo el dolor, asi como otras enfermedades y condiciones asociadas con la mediación de los canales de sodio ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los canales del sodio activos por el voltaje, las proteínas transmembrana que inician los potenciales de acción en células nerviosas, musculares y otras células excitables eléctricamente, son un componente necesario de las sensaciones, emociones, pensamientos y movimientos normales (Catterall, W A , Nature (2001 ), Vol 409, pp 988-990) Estos canales consisten en una subunidad alfa altamente procesada de aproximadamente 260 kDa que esta asociada con subunidades beta auxiliares La subunidad alfa formadora del poro es suficiente para la expresión funcional, pero la cinética y la dependencia del voltaje que tiene la activación del canal son modificadas por las subunidades beta (Goldin et al , Neuron (2000), Vol 28, pp 365-368) Cada subunidad alfa contiene cuatro dominios homólogos, I a IV, cada uno con seis segmentos transmembrana predichos La subunidad alfa del canal del sodio, formadora del poro conductor del ion y que contiene los sensores de voltaje que regulan la conducción del ion sodio tiene una masa molecular relativa de 260,000 El registro electrofisiológico, la purificación bioquímica y la clonación molecular permitieron identificar diez subunidades alfa y cuatro subunidades beta diferentes en el canal del sodio (Yu, F H , et al , Sci STKE (2004), 253, y Yu, F H , et al , Neurosa (2003), 20 7577-85) Las características sobresalientes de los canales del sodio incluyen su rápida activación e inactivación cuando se despolariza el voltaje a través de la membrana plasmática de una célula excitable (activación dependiente del voltaje), y la conducción eficiente y selectiva de iones sodio a través de los poros conductores intrínsecos en la estructura de la proteina (Sato, C , et al , Nature (2001 ), 409 1047-1051 ) Con potenciales de membrana negativos o hiperpolapzados, los canales del sodio están cerrados Después de la despolarizaron de la membrana, los canales del sodio se abren rápidamente y luego se inactivan Los canales conducen corrientes solamente en su estado abierto y, una vez inactivados, antes de poder volver a abrirse deben retornar al estado de reposo, favorecido por la hiperpolapzación de la membrana Los diferentes subtipos de canales del sodio varían en cuanto a los valores de voltaje con los que se activan e inactivan, y también en cuanto a sus cinéticas de activación e inactivación La familia de proteínas de los canales de sodio se ha estudiado ampliamente y se ha demostrado su participación en una cantidad de funciones vitales del cuerpo La investigación en este campo ha logrado identificar variantes de las subunidades alfa que resultan en cambios importantes en la función y actividades de los canales, lo que finalmente puede conducir a condiciones fisiopatológicas importantes Coherentemente con su función, esta familia de proteínas se considera un blanco importante para las intervenciones terapéuticas Nav1 1 y Nav1 2 tienen una elevada expresión en el cerebro (Raymond, C K , et al , J Biol Chem (2004), 279(44) 46234-41 ) y son vitales para la función normal del mismo En los seres humanos, las mutaciones en Nav1 1 y Nav1 2 resultan en estados epilépticos severos y en algunos casos declinación mental (Rhodes, T H , et al , Proc Nati Acad Sci USA (2004), 101 (30) 1 1 147-52, Kamiya, K , et al , J Biol Chem (2004), 24(1 1 ) 2690-8, Pereira, S , et al , Neurology (2004), 63(1 ) 191 -2) Así es como ambos canales han sido considerados como blancos validados para el tratamiento de la epilepsia (véase la Publicación de Patente PCT No WO 01/38564) Nayl 3 se expresa profusamente en todo el cuerpo (Raymond, C K , et al , op cit ) Se ha demostrado que se incrementa en neuronas sensitivas del asta dorsal de ratas después de una lesión del sistema nervioso (Hams, B D , et al , J Neurosc (2003), 23(26) 8881 -92) Muchos expertos en este campo han considerado al Na^1 3 como un blanco posible para la terapéutica del dolor (Lai, J , et al , Curr Opin Neurobiol (2003), (3) 291 -72003, Wood, J N , et al , J Neurobiol (2004), 61 (1 ) 55-71 , Chung, J M , et al , Novartis Found Symp (2004), 261 19-27, discusión 27-31 , 47-54) La expresión del Nav1 4 está limitada esencialmente al músculo (Raymond, C K , et al , op cit ) Las mutaciones en este gen han demostrado tener profundos efectos sobre la función muscular, incluyendo la parálisis, (Tamaoka A , Intern Med (2003), (9) 769-70) Por lo tanto, este canal se puede considerar un blanco para el tratamiento de la contractilidad muscular anormal, de los espasmos o de la parálisis El canal del sodio cardiaco, Na\/1 5, se expresa principalmente en los ventrículos y aurículas del corazón (Raymond, C K , et al , op cit ), y se lo puede encontrar en el nodulo sinovial, el nodulo ventpcular y, posiblemente, en las células de Purkinje La rápida elevación del potencial de acción cardíaco y la rápida conducción del impulso a través del tejido cardíaco se debe a la apertura del Na^l 5 Por esta razón, el Na^1 5 ocupa un lugar central en la génesis de arritmias cardíacas Las mutaciones en el Na^l 5 humano resultan en múltiples síndromes arrítmicos, incluyendo, por ejemplo, QT3 largo (LQT3), síndrome de Brugada (BS), un defecto de la conducción cardiaca hereditario, síndrome de muerte súbita nocturna inesperada (SUNDS) y síndrome de muerte súbita del lactante (SIDS) (Liu, H et al , Am J Pharmacogenomics (2003), 3(3) 173-9) La terapia con bloqueadores del canal del sodio se ha usado ampliamente en el tratamiento de arritmias cardíacas El primer fármaco antiarptmico, la quinidina, descubierta en 1914, esta clasificada como bloqueadora del canal del sodio Na?/1 6 codifica un canal del sodio activado por el voltaje abundante, ampliamente distribuido, que se encuentra en todo el sistema nervioso central y periférico, agrupado en los nodos de Ranvier de los axones neuronales (Caldwell, J H , et al , Proc Nati Acad Sci USA (2000), 97(10) 5616-20) Si bien no se han detectado mutaciones en humanos, se considera que el Na^1 6 desempeña un papel en la manifestación de síntomas asociados con la esclerosis múltiple, y se puede considerar un blanco para el tratamiento de esta enfermedad (Craner, M J , et al , Proc Nati Acad Sci USA (2004), 101 (21 ) 8168-73) Nav1 7 se clono por primera vez de una línea celular de feocromocitoma PC12 (Toledo-Aral, J J , et al , Proc Nati Acad Sci USA (1997), 94 1527-1532) Su presencia en altos niveles en los conos de crecimiento de neuronas de pequeño diámetro sugirió que podría desempeñar un papel en la transmisión de la información nociceptiva Si bien esta idea fue discutida por expertos en el campo ya que el Na^1 7 se expresa también en células neuroendocpnas asociadas con el sistema autónomo (Klugbauer, N , et al , EMBO J (1995), 14(6) 1084-90) y por lo tanto se lo ha relacionado en procesos autónomos El papel implícito en funciones autónomas fue demostrado con la generación de mutantes nulos de Na^l 7, la deleción del 7 en todas las neuronas sensitivas y simpáticas resultó en un fenotipo letal pepnatal (Nassar, et al , Proc Nati Acad Sci USA (2004), 101 (34) 12706-1 1 ) En cambio, con la deleción de la expresión del Na\ 1 7 en un subconjunto de neuronas sensitivas que son predominantemente nociceptivas, se demostró un papel en los mecanismos del dolor (Nassar, et al , op cit ) El hallazgo de que en dos condiciones hereditarias humanas, la eptermalgia primaria y el dolor rectal familiar, se mostró el mapeo al Na\ 1 7, representa otro respaldo a la actividad de los bloqueantes Nav1 7 en un subconjunto de neuronas (Yang, Y , et al , J Med Genet (2004), 41 (3) 171 - 4) La expresión del Na^l 8 está restringida esencialmente al DRG (Raymond, C K , et al , op cit ) No se han identificado mutaciones humanas para el Na^l 8 Sin embargo, ratones con mutante nulo Nay1 8 fueron viables, fértiles y en apariencia normales Una pronunciada analgesia ante estímulos mecánicos dañinos, pequeños déficits en la termorrecepción dañina y el retardo de la hiperalgesia inflamatoria sugirieron a los investigadores que el Nay1 8 tiene un importante papel en la señalización del dolor (Akopian, A N , et al , Nat Neurosa (1999), 2(6) 541 -8) El bloqueo de este canal está ampliamente aceptado como potencial tratamiento del dolor (Lai, J et al , op cit , Wood, J N , et al , op at , Chung, J M , et al , op at ) La Publicación de Solicitud de Patente PCT No WO03/037274A2 describe pirazol-amidas y sulfonamidas para el tratamiento de condiciones del sistema nervioso central y periférico, particularmente el dolor y el dolor crónico, por medio del bloqueo de los canales del sodio asociados con el comienzo o la recurrencia de las condiciones señaladas La Publicación de Solicitud de Patente PCT No WO03/037890A2 describe pipepdinas para el tratamiento de condiciones del sistema nervioso central y periférico, particularmente el dolor y el dolor crónico, por medio del bloqueo de los canales del sodio asociados con el comienzo o la recurrencia de las condiciones señaladas Los compuestos, composiciones y métodos de estas invenciones son de particular uso para el tratamiento del dolor neuropático o inflamatorio mediante la inhibición del flujo iónico a través de un canal que incluye una subunidad PN3 (Na^1 8) El canal del sodio Na^1 9 periférico, insensible a la tetrodotoxina, descrito por Dib-Hajj, S D , et al (véase Dib-Hajj, S D , et al , Proc Nati Acad Sa USA (1998), 95(15) 8963-8) Se ha demostrado que el Nav^ 9 está en la base de la despolarizaron y excitación evocada por neurotrofina (BDNF) y es el único miembro de la superfamilia de canales del sodio activados por el voltaje que se ha demostrado está mediado por ligando (Blum, R , Kafitz, K W , Konnerth, A , Nature (2002), 419 (6908) 687-93) El limitado patrón de expresión que tiene este canal lo ha convertido en un blanco candidato para el tratamiento del dolor (Lai, J et al , op at , Wood, J N , et al , op at , Chung, J M et al , op at ) El NaX tiene atribuida la función de canal del sodio, pero no se ha demostrado que esté activado por el voltaje Además de su expresión en pulmón, corazón, ganglios de las raices dorsales y células de Schwapn del sistema nervioso periférico, el NaX se encuentra en neuronas y células ependimales en limitadas áreas del SNC, particularmente en los órganos circunventpculares, que están involucrados en la homeostasis líquida del organismo (Watanabe, E , et al , J Neurosa (2000), 20(20) 7743-51) Los ratones con NaX nulo exhibieron ingesta anormal de solución salina hipertónica bajo condiciones de deplecion de agua y de depleción de sal Estos hallazgos sugieren que el NaX juega un importante papel en la detección central del nivel de sodio en los líquidos del organismo y en la regulación de la conducta de ingesta de sal Su patrón de expresión y funcionamiento sugiere que puede ser un blanco para el tratamiento de la fibrosis quística y de otras enfermedades relacionadas con la regulación de la sal Estudios realizados con el bloqueador del canal del sodio tetrodotoxina (TTX), usado para reducir la actividad neuronal en determinadas regiones del cerebro, indican su uso potencial en el tratamiento de la adicción Estímulos apareados con el fármaco despiertan ansia del fármaco y recaídas en adictos y conducta de búsqueda del fármaco en ratas La integridad funcional de la amígdala basolateral (BLA) es necesaria para reconsolidar la conducta de búsqueda de cocaína despertada por estímulos condicionados para la cocaína, pero no por la cocaína en si La BLA desempeña un papel similar en la reconsolidacion de la conducta de búsqueda de heroína La inactivación de la BLA inducida por TTX en un modelo de rata con condicionamiento y cebada con heroína llevo a la reconsolidación de la conducta extinguida de búsqueda de heroína (Fuchs, R A y See, R E , Psychopharmacology (2002) 160(4) 425-33) Esta familia de proteínas estrechamente relacionadas ha sido reconocida hace tiempo como blanco para las investigaciones terapéuticas Los canales del sodio son el blanco de diversos conjuntos de agentes farmacológicos Estos agentes incluyen neurotoxinas, antiarrítmicos, anticonvulsivos y anestésicos locales (Clare, J J , et al , Drug Discovery Today (2000) 5 506-520) Todos los agentes farmacológicos actuales que actúan sobre los canales del sodio tienen sitios receptores en las subunidades alfa Se identificaron por lo menos seis sitios receptores distintos para neurotoxmas y un sitio receptor para anestésicos locales y fármacos relacionados (Cestéle, S et al , Biochimie (2000), Vol 82, pp 883-892) La pequeña molécula de los bloqueadores del canal del sodio o los anestesíeos locales y los fármacos antiepilépticos y antiarrítmicos relacionados interactúan con sitios receptores superpuestos ubicados en la cavidad interna del poro del canal del sodio (Catterall, W A , Neuron (2000), 26 13-25) Residuos aminoácidos en los segmentos S6 de por lo menos tres de los cuatro dominios, contribuyen a este complejo sitio receptor de fármaco, donde el segmento IVS6 tiene el papel predominante Estas regiones están altamente conservadas, por lo que la mayoría de los bloqueadores del canal del sodio conocidos hasta hoy interactuan con similar potencia con todos los subtipos de canales Sin embargo, fue posible producir bloqueadores del canal del sodio con selectividad terapéutica y con una ventana terapéutica suficiente para el tratamiento de la epilepsia (p ej , lamotpgnina, fenitoína y carbamacepina) y de ciertas arritmias cardiacas (p ej , hgnocaína, tocamida y mexiletina) Sin embargo, la potencia y el índice terapéutico de estos bloqueadores no son óptimos y han limitado la utilidad de estos compuestos en una variedad de áreas terapéuticas para las que resultaría ideal un bloqueador del canal del sodio Maneto del dolor agudo y crónico La terapia farmacológica es el pilar del manejo del dolor agudo y crónico en todos los grupos de edades, incluyendo neonatos, lactantes y niños La American Pam Society clasifica los fármacos para el dolor en tres grandes categorías 1 ) analgésicos no opiáceos - acetaminofeno - y fármacos antimflamatopos no esferoides (NSAID), incluyendo los sa cilatos (p ej , aspirina), 2) analgésicos opiáceos y 3) coanalgésicos Los analgésicos no opiáceos, como el acetaminofeno y los NSAID, son útiles para el dolor agudo y crónico provocado por variedad de causas, incluyendo cirugía, traumatismos, artritis y cáncer Los NSAID están indicados para el dolor que incluye inflamación, ya que el acetaminofeno carece de actividad antnnflamatopa Los opiáceos también carecen de actividad antunflamatoria Todos los NSAID inhiben la enzima ciclooxigenasa (COX), inhibiendo asi la síntesis de prostaglandina y reduciendo la respuesta dolorosa inflamatoria Existen por lo menos dos isoformos de la COX, COX-1 y COX-2 Los inhibidores comunes no selectivos de la COX incluyen ibuprofeno y naproxeno La inhibición de la COX-1 , que se encuentra en plaquetas, tracto Gl, ríñones y en la mayor parte del resto de los tejidos humanos, se considera asociada con efectos adversos, como la hemorragia gastrointestinal El desarrollo de NSAID selectivos para la COX-2, como Celecoxib, Valdecoxib y Rofecoxib, presenta los beneficios de los NSAID no selectivos con perfiles reducidos de efectos adversos en intestino y riñon No obstante, la evidencia actual sugiere que el uso crónico de ciertos inhibidores selectivos de la COX-2 puede resultar en aumento del nesgo de accidente cerebrovascular La American Pain Society recomienda iniciar el uso de analgésicos opiáceos sobre la base de una historia del dolor y un examen físico que incluya la evaluación sistemática del dolor En razón del extenso perfil de efectos adversos asociados al uso de opiáceos, la terapia debe incluir un diagnóstico, un plan de tratamiento interdiscip napo integral y un adecuado control permanente del paciente Se recomienda además que en el manejo del dolor agudo y del dolor por cáncer que no responde a no opiáceos solos, los opiáceos sean adyuvantes de no opiáceos Los analgésicos opiáceos actúan como agonistas de receptores específicos de los tipos mu y kappa en el sistema nervioso central y periférico De acuerdo con el opiáceo y su formulación o su vía de administración, puede tener acción corta o prolongada Todos los analgésicos opiáceos conllevan un riesgo de causar depresión respiratoria insuficiencia hepática, adicción y dependencia, por lo que no son ideales para el manejo del dolor a largo plazo o crónico Hay una serie de otras clases de fármacos que pueden aumentar los efectos de los opiáceos o de los NSAID, que tienen actividad analgésica independiente en determinadas situaciones o que contrarrestan los efectos secundarios de los analgésicos Independientemente de cuál de éstas sea la acción del fármaco, se denominan colectivamente "coanalgésicos" Los antidepresivos tpcíclicos, los fármacos antiepilépticos, los anestésicos locales, los glucocorticoides, los relajantes del músculo estriado, los agentes antiespasmódicos, los antihistamimcos las benzodiacepinas, la cafeína, los agentes tópicos (p ej , capsaicina), la dextroanfetamma y las fenotiacinas se usan en la clínica como terapias adyuvantes o en forma individual para el tratamiento del dolor En particular, los fármacos antiepilépticos han disfrutado de cierto éxito en el tratamiento de condiciones dolorosas Por ejemplo, la gabapentina, cuyo blanco terapéutico no está confirmado, está indicada para el dolor neuropático Otros ensayos clínicos están tratando de establecer que el dolor neuropático central puede responder a bloqueadores de canales iónicos, tales como bloqueadores de los canales del calcio, del sodio y/o del NMDA (N-metil-D-aspartato) Están actualmente en etapa de desarrollo agentes bloqueadores de baja afinidad del canal NMDA para el tratamiento del dolor neuropático La literatura ofrece sustancial evidencia electrofisiológica preclínica en apoyo del uso de antagonistas del NMDA en el tratamiento del dolor neuropatico Esta clase de agentes también pueden encontrar uso en el control del dolor después de que aparece la tolerancia a los analgésicos opiáceos, particularmente en pacientes con cáncer Los analgésicos sistemicos, como los NSAID y los opiáceos, deben distinguirse de los agentes terapéuticos que tienen utilidad únicamente como analgésicos/anestésicos locales Analgésicos locales bien conocidos, como la hdocaína y la xilocaína, son bloqueadores no selectivos de canales iónicos que pueden resultar fatales si se los administra en forma sistémica Se puede encontrar una buena descripción de los bloqueadores no selectivos del canal del sodio en Madge, D et al , J Med Chem (2001 ), 44(2).1 15-37 Se conocen varios moduladores del canal del sodio que se usan como anticonvulsivos o antidepresivos, como la carbamacepina, amitriptilína, lamotpgina y el riluzol, todos los cuales tienen como blanco canales del sodio en el cerebro sensibles a la tetradotoxina (TTX-S). Dichos agentes TTX-S sufren de efectos secundarios limitantes de la dosis, incluyendo mareos, ataxia y somnolencia, principalmente por la acción sobre los canales TTX-S en el cerebro Papel de los canales del sodio en el dolor Los canales del sodio desempeñan una variedad de funciones en el mantenimiento de estados normales y patológicos, incluyendo el ya reconocido papel que los canales del sodio dependientes del voltaje tienen en la generación de actividad neuronal anormal y en el dolor neuropático o patológico (Chung, J M et al ) La lesión de nervios periféricos consecuente a traumatismos o enfermedades puede resultar en cambios de la actividad de los canales del sodio y el desarrollo de actividad aferente anormal, incluyendo descargas ectópicas provenientes de los aferentes axotomizados y la actividad espontánea de nociceptores intactos sensibilizados Estos cambios pueden producir hipersensibihdad duradera anormal ante estímulos normalmente inocuos, o alodinia Ejemplos de dolor neuropático incluyen, sin limitación, neuralgia post-herpética, neuralgia del trigémino, neuropatía diabética, lumbalgia crónica, dolor del miembro fantasma y el dolor resultante de cáncer y quimioterapia, dolor pélvico crónico, síndrome doloroso regional complejo y neuralgias relacionadas Se ha logrado cierto éxito en el tratamiento de los síntomas de dolor neuropático usando medicaciones, como la gabapentina y, más recientemente, la pregabahna, como tratamientos de primera línea y a corto plazo Sin embargo, la farmacoterapia del dolor neuropático generalmente tuvo un éxito limitado, con escasa respuesta a fármacos comúnmente usados para reducir el dolor, como los NSAID y los opiáceos Por consiguiente, subsiste una importante necesidad de explorar modalidades novedosas de tratamiento Queda un limitado número de bloqueadores del canal del sodio potentes y eficaces y con un mínimo de reacciones adversas en la clínica Existe también una necesidad médica no satisfecha de tratar el dolor neuropático y otros estados patológicos asociados al canal del sodio en forma eficaz y sin efectos secundarios adversos La presente invención suministra compuestos, métodos de uso y composiciones que incluyen estos compuestos para satisfacer las necesidades criticas señaladas BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención tiene como objeto, compuestos de espiroheterocíclicos que son útiles para el tratamiento y/o prevención de enfermedades o condiciones mediadas por los canales de sodio, tales como el dolor. Los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento de otras enfermedades o condiciones mediadas por los canales de sodio, incluyendo, sin carácter limitativo condiciones del sistema nervioso central tal como epilepsia, ansiedad, depresión y enfermedad bipolar; trastornos cardiovasculares tal como arritmias, fibrilación atrial y fibrilación ventricular, trastornos neuromusculares tal como síndrome de la pierna inquieta, y parálisis muscular o tétanos; neuroprotección contra los accidentes cerebros vasculares, traumatismo neurológico y esclerosis múltiple; y canalopatías tal como eritromialgia y síndrome de dolor rectal familiar. Por lo tanto, en un aspecto, la invención provee compuestos de fórmula (I): donde: p es entre 1 y 4; j y k son cada uno en forma independiente 0, 1 , 2 ó 3; Q es -C(R1a)H-, -C(0)-, -O-, -S-, -N(R5)-, -CF2-, -C(0)O-, -C(0)N(R5)- o -N(R5)C(0)-, R1 a es hidrógeno o -OR5, < ? .__ ' es un anillo heteroaplo fusionado o un anillo heterocichlo fusionado, R1 es hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, aplo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroaplo, heterociclilo, -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(0)(OR5)2, o -R9-0-R9-OR5, o R1 es aralquilo sustituido con -C(O)N(R6)R7 donde R6 es hidrógeno, alquilo, aplo o aralquilo, y R7 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R )R5, aplo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroaplo, heteroaplalquilo, o R6 y R7, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclilo o heteroaplo, y donde cada grupo aplo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroaplo y heteroaplo para R6 y R7 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, aplo, aralquilo, halo, haloalquilo, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclilo y heteroaplo, o R1 es aralquilo opcionalmente sustituido con -R8-OR5, -C(O)OR5 halo, haloalquilo, alquilo, nitro, ciano, aplo (opcionalmente sustituido con ciano), aralquilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo), heterocichlo o heteroaplo, o R1 es -R9-N(R10)R1 1 , -R9-N(R12)C(0)Rn o -R9-N(R10)C(O)N(R10)R1 1 donde cada R10 es hidrógeno, alquilo, aplo o aralquilo, cada R1 1 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aplo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroaplo, heteroaplalquilo, -R9-OC(0)R5, -R9-C(0)OR5, -R9-C(0)N(R4)R5, -R9-C(0)R5, -R9-OR5, o -R9-CN, R12 es hidrógeno, alquilo, aplo, aralquilo o -C(O)R5, y donde cada grupo aplo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocichlalquilo, heteroaplo y heteroaplalquilo para R10 y R1 1 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, ardo, aralquilo, halo, haloalquilo, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(0)R5, heterociclilo y heteroaplo, o R1 es heterocic lalquilo o heteroaplalquilo donde el grupo heterociclilalquilo o heteroaplo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, -R8-OR5, -R8-C(0)OR5, aplo y aralquilo, cada R2 se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aplo, aralquilo, aralquenilo, heterocichlo, heterociclilalquilo, heteroaplo, heteroaplalquilo, -R8-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R )R5, -S(0)mR4, -R8-C(0)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(0)R5, -R8-C(O)OR4, -C(S)OR4, -R8-C(0)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N(R5)C(0)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(O)OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N(R5)C(0)N(R4)R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(0)nR4, -N(R5)S(0)nN(R4)R5, -R8-S(0)nN(R4)R5, -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5, y -N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5, donde cada m es en forma independiente 0, 1 ó 2 y cada n es en forma independiente 1 ó 2, y donde cada uno de los grupos cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroaplo y heteroaplalquilo para cada R2 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aplo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroaplo, heteroanlalquilo, -R8-CN, -R8-NO2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(0)mR4, -R8-C(0)R4, -R8-C(0)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(0)R4, y -N(R5)S(0)nR4, donde cada m es en forma independiente 0, 1 ó 2 y cada n es en forma independiente 1 ó 2, o dos grupos R2 adyacentes, junto con el anillo heteroaplo fusionado o el anillo heterociclilo fusionado al cual están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado entre cicloalquilo, aplo, heterociclilo y heteroaplo, y los grupos R2 restantes, de estar presentes, son como se ha descrito, R3a, R3b, R3c y R3d se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquílalquilo, ardo, aralqudo, aralquendo, heterocicldo, heterociclilalqudo, heteroaplo, heteroaplalquilo, -R8-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(0)mR4, -R8-C(0)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(0)R5, -R8-C(O)OR4, -C(S)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(0)OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N(R5)C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(0)nR4, -N(R5)S(0)nN(R4)R5, -R8-S(0)nN(R4)R5, -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5, y -N(R5)C(N=C(R )R5)N(R4)R5, donde cada m es en forma independiente 0, 1 ó 2 y cada n es en forma independiente 1 ó 2, o R3a y R3b, o R3 y R3c, o R3c y R3d, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado entre cicloalqudo, heterocicldo, ardo o heteroaplo, y los grupos R3a, R3b, R3c o R3d restantes son como se ha definido, cada R4 y R5 se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquendo, alquindo, haloalquilo, alcoxialqudo, cicloalquilo, cicloalqudalquilo, ardo, aralqudo, heterocicldo y heteroaplo, o cuando R4 y R5 están ambos unidos al mismo atomo de nitrógeno, entonces R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un heterocic lo o heteroaplo, y cada R8 es un enlace directo o una cadena alqudeno lineal o ramificada, una cadena alquendeno lineal o ramificada o una cadena alquindeno lineal o ramificada, y cada R9 es una cadena alqudeno lineal o ramificada, una cadena alquendeno lineal o ramificada o una cadena alquindeno lineal o ramificada, como estereoisomeros, enantiómeros, tautómeros de los mismos o mezclas de los mismos, o solvatos, profarmacos o sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos En otro aspecto, la invención provee métodos para el tratamiento del dolor en un mamífero, preferentemente un humano, donde los métodos comprenden administrar al mamífero que lo necesite una cantidad eficaz para terapia de un compuesto de la invención como se ha descrito En otro aspecto, la presente invención provee un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, estado clínico o trastorno donde la activación o la hiperactividad de uno o más de Na? 1 , 1 , Nay1 ,2, Nav 1 ,3, Nay1 ,4, Nat 1 ,5, Nav 1 ,6, Nav1 ,l, ,8, o Na? 1 ,9 está involucrado en el estado de enfermedad En otro aspecto, la invención provee métodos para tratar una gama de enfermedades o estados clínicos mediados por canales de sodio por ejemplo, dolor asociado con VIH neuropatía inducida por el tratamiento del VIH, neuralgia tpgemmal, neuralgia postherpética, eudinia, sensibilidad al calor, sarcoidosis, síndrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn, dolor asociado con esclerosis múltiple (MS), esclerosis lateral amiotrofica (ALS), neuropatía diabética, neuropatía periférica, artritis, artritis reumatoide, osteoartptis, aterosclerosis, distonia paroxística, síndromes miasténicos, miotonía, hipertermia maligna, fibrosis quística, seudoaldosteronismo, rabdomió sis, hipotiroidismo, depresión bipolar, ansiedad, esquizofrenia, enfermedades relacionadas con toxinas de los canales de sodio, eptermalgia familiar, eptermalgia primaria, dolor rectal familiar, cáncer, epilepsia, convulsiones tónicas parciales y generalizadas, síndrome de la pierna inquieta, arritmias, fibromialgia, neuroprotección bajo condiciones isquémicas causadas por accidente cerebrovascular o traumatismo neurológico, taquiarptmias, fibplación atpal y fibplación ventpcular En otro aspecto, la invención provee métodos para tratar una gama de enfermedades o estados clínicos mediados por canales de sodio por medio de la inhibición del flujo de iones a través de un canal de sodio dependiente de voltaje en un mamífero, preferentemente un humano, donde los métodos comprenden administrar al mamífero que lo necesite una cantidad eficaz para terapia de un compuesto de la invención como se ha descrito En otro aspecto, la invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención, como se ha descrito, y excipientes aceptables para uso farmacéutico En una modalidad, la presente invención hace referencia a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención en un vehículo aceptable para uso farmacéutico y en una cantidad eficaz para tratar enfermedades o estados clínicos relacionados con el dolor cuando se administra a un animal, preferentemente un mamífero, con preferencia máxima un humano En otro aspecto, la invención provee terapia farmacéutica en combinación con uno o mas compuestos adicionales de la invención o una o más terapias aceptadas adicionales o como cualquier combinación de los mismos para aumentar la potencia de una terapia farmacológica existente o futura o para disminuir los efectos adversos asociados con la terapia aceptada En una modalidad, la presente invención hace referencia a una composición farmacéutica que combina compuestos de la presente invención con terapias establecidas o futuras para las indicaciones enumeradas en la invención DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones Ciertos grupos químicos nombrados en la presente están precedidos por una notación abreviada que indica el numero total de átomos de carbono que se encontraran en el grupo químico indicado Por ejemplo, alquilo de C -C12 describe un grupo alquilo, como se define más adelante, con un total de entre 7 y 12 átomos de carbono, y cicloalquilalqudo de C4-C12 describe un grupo cicloalqudalqudo, como se define más adelante, con un total de entre 4 y 12 átomos de carbono El numero total de carbonos en la notación abreviada no incluye carbonos que puedan existir en los sustituyentes del grupo descrito Por ejemplo, los siguientes términos tienen el significado indicado "Alquilo de C C?o" hace referencia a un radical alquilo como se define más adelante que contiene entre uno y diez átomos de carbono El radical alquilo de CrC10 puede estar opcionalmente sustituido como se define más adelante para los grupos alquilo "Alquindo de C2-C12" hace referencia a un radical alquinilo como se define más adelante que contiene entre dos y doce átomos de carbono El radical alquinilo de C2-C12 puede estar opcionalmente sustituido como se define más adelante para los grupos alquendo "Alcoxi de C C?2" hace referencia a un radical alcoxi como se define más adelante que contiene entre uno y doce átomos de carbono La porción alquilo del radical alcoxi de C Ci2 puede estar opcionalmente sustituida como se define más adelante para los grupos alquilo "Alcoxialqudo de C2-C12" hace referencia a un radical alcoxialqudo como se define más adelante que contiene entre dos y doce átomos de carbono Cada porción alquilo del radical alcoxialquilo de C2-C12 puede estar opcionalmente sustituida como se define más adelante para los grupos alquilo "Aralqudo de C7-C12" hace referencia a un grupo aralqudo como se define mas adelante que contiene entre siete y doce átomos de carbono La porción ardo del radical aralqudo de C -d2 puede estar opcionalmente sustituida como se describe mas adelante para los grupos ardo La porción alquilo del radical aralqudo de C7-C12 puede estar opcionalmente sustituida como se define mas adelante para los grupos alquilo "Aralquendo de C7-C12" hace referencia a un grupo aralquenilo como se define mas adelante que contiene entre siete y doce átomos de carbono La porción ardo del radical aralquenilo de C7-C12 puede estar opcionalmente sustituida como se describe mas adelante para los grupos ardo La porción alquendo del radical aralquendo de C7-C12 puede estar opcionalmente sustituida como se define más adelante para los grupos alquendo "Cicloalqudo de C3-C?2" hace referencia a un radical cicloalquilo como se define mas adelante con entre tres y doce átomos de carbono El radical cicloalquilo de C3-Ci2 puede estar opcionalmente sustituido como se define más adelante para los grupos cicloalqudo "Cicloalquilalquilo de C4-C12" hace referencia a un radical cicloalquilalquilo como se define mas adelante con entre cuatro y doce átomos de carbono El radical cicloalqudalqudo de C4-C?2 puede estar opcionalmente sustituido como se define más adelante para los grupos cicloalquilalquilo Ademas de lo ya mencionados, según se los utiliza en la especificación y las reivindicaciones, salvo que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado "Amino' hace referencia al radical -NH2 "Ciano hace referencia al radical -CN "Hidroxdo" hace referencia al radical -OH "Imino" hace referencia al sustituyente =NH "Nitro" hace referencia al radical -N0 "Oxo" hace referencia al sustituyente =0 "Tioxo" hace referencia al sustituyente =S "Tpfluorometilo" hace referencia al radical -CF3 "Alquilo" hace referencia a una cadena radical hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste solamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene ninguna insaturación, que contiene entre uno y doce átomos de carbono, preferentemente entre uno y ocho átomos de carbono o entre uno y seis átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula por un enlace simple, por ejemplo, metilo, etilo, n-propdo, 1 -met?let?lo (/so-prop?lo), r?-butilo, n-pentdo, 1 , 1 -d?met?let?lo (í-butdo), 3-met?lhex?lo, 2-met?lhex?lo, y similares Salvo que se especifique lo contrario en la especificación, un grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno de los siguientes grupos alquilo, alquenilo, halo, haloalquenilo, ciano, nitro, ardo, cicloalqudo, heterocicldo, heteroaplo, oxo, tpmetilsilanilo, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(0)OR14, -C(O)N(R1 )2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(0)R16, -N(Rl4)S(0)tR16 (donde t es entre 1 y 2), -S(0),OR16 (donde t es entre 1 y 2), -S(0)tR16 (donde t es entre 0 y 2), y -S(0),N(R14)2 (donde t es entre 1 y 2) donde cada R14 es en forma independiente hidrógeno, alquilo, haloalqudo, cicloalqudo, cicloalqudalquilo, ardo (opcionalmente sustituido con uno o mas grupos halo), aralquilo, heterociclilo, heterocic lalquilo, heteroaplo o heteroaplalqudo, y cada R16 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalqudalqudo, ardo, aralqudo, heterociclilo, heterocicldalqudo, heteroaplo o heteroaplalquilo, y donde cada uno de los sustituyentes mencionados no está sustituido salvo que se indique lo contrario "Alquendo" hace referencia a una cadena radical hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste solamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un enlace doble, con entre dos y doce átomos de carbono, preferentemente entre uno y ocho átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula por un enlace simple, por ejemplo, etenilo, prop-1 -en?lo, but-1 -en?lo, pent-1 -en?lo, penta-1 ,4-d?en?lo, y similares Salvo que se especifique lo contrario en la especificación, un grupo alquendo puede estar opcionalmente sustituido con uno de los siguientes grupos alquilo, alquendo, halo, haloalquenilo, ciano, nitro, ar o, cicloalqudo, heterocicldo, heteroaplo, oxo, tpmetilsilanilo, -OR14, -OC(0)-R14, -N(R 4)2, -C(0)R14, -C(0)OR14, -C(0)N(R14)2, -N(R14)C(0)OR16, -N(R14)C(0)R16, -N(R14)S(O),R16 (donde t es entre 1 y 2), -S(0),OR16 (donde t es entre 1 y 2), -S(0),R16 (donde t es entre 0 y 2), y -S(0),N(R1 )2 (donde t es entre 1 y 2) donde cada R'4 es en forma independiente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalqudalqudo, ar o (opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo), aralqudo, heterocicldo, heterocicldalqudo, heteroaplo o heteroaplalquilo, y cada R16 es alquilo, haloalqudo, cicloalqudo, cicloalqudalquilo, ardo, aralqudo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroaplo o heteroaplalqu o, y donde cada uno de los sustituyentes mencionados no está sustituido salvo que se indique lo contrario "Alqudeno" o "cadena alqudeno" hace referencia a una cadena hidrocarbonada divalente lineal o ramificada que une el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste solamente en carbono e hidrógeno, que no contiene ninguna insaturación y que contiene entre uno y doce átomos de carbono, por ejemplo, metdeno, etileno, propdeno, p-butdeno, y similares La cadena alqudeno esta unida al resto de la molécula a través de un enlace simple y al grupo radical a través de un enlace simple Los puntos de unión de la cadena alquileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden encontrarse en un carbono o en dos carbonos cualesquiera dentro de la cadena Salvo que se especifique lo contrario en la especificación, una cadena alqudeno puede estar opcionalmente sustituida con uno de los siguientes grupos alquilo, alquendo, halo, haloalquen o, ciano, nitro, ardo, cicloalquilo, heterocicldo, heteroaplo, oxo, tpmetilsilanilo, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R1 )2, -C(0)R14, -C(0)OR14, -C(0)N(R1 )2, -N(R14)C(0)OR16, -N(Rl 4)C(0)R16, -N(R14)S(0),R16 (donde t es entre 1 y 2), -S(O)tOR16 (donde t es entre 1 y 2), -S(0)tR16 (donde t es entre 0 y 2), y -S(O),N(R1 )2 (donde t es entre 1 y 2) donde cada R14 es en forma independiente hidrógeno, alquilo, haloalqudo, cicloalquilo, cicloalquilalqudo, ardo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo), aralqu o, heterocicldo, heterociclilalqu o, heteroaplo o heteroaplalqudo, y cada R16 es alquilo, haloalquilo, cicloalqudo, cicloalqudalquilo, ardo, aralqudo, heterocicldo, heterociclilalqudo, heteroaplo o heteroaplalqudo, y donde cada uno de los sustituyentes mencionados no está sustituido salvo que se indique lo contrario "Alquendeno" o "cadena alquendeno" hace referencia a una cadena hidrocarbonada divalente lineal o ramificada que une el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste solamente en carbono e hidrógeno, que contiene al menos un enlace doble y que contiene entre dos y doce átomos de carbono, por ejemplo, etenileno, propendeno, n-butenileno, y similares La cadena alquendeno está unida al resto de la molécula a través de un enlace simple y al grupo radical a través de un enlace doble o un enlace simple Los puntos de unión de la cadena alquenileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden encontrarse en un carbono o en dos carbonos cualesquiera dentro de la cadena Salvo que se especifique lo contrario en la especificación, una cadena alquendeno puede estar opcionalmente sustituida con uno de los siguientes grupos alquilo, alquendo, halo, haloalquenilo, ciano, nitro, ardo, cicloalquilo, heterocicldo, heteroaplo, oxo, tpmetilsilanilo, -OR14, -OC(0)-R14, -N(R14)2, -C(0)R14, -C(0)OR14, -C(0)N(R1 )2, -N(R14)C(0)OR16, -N(R1 )C(0)R16, -N(R14)S(0)tR16 (donde t es entre 1 y 2), -S(O),OR16 (donde t es entre 1 y 2), -S(0)tR16 (donde t es entre 0 y 2), y -S(O),N(R1 )2 (donde t es entre 1 y 2) donde cada R14 es en forma independiente hidrógeno, alquilo, haloalqudo, cicloalqudo, cicloalqudalqudo, ardo (opcionalmente sustituido con uno o mas grupos halo), aralquilo, heterocicldo heterocic lalqudo, heteroaplo o heteroaplalqu o, y cada R16 es alquilo, haloalquilo, cicloalqudo, cicloalqudalqudo, ardo, aralqudo, heterocicldo heterocicldalquilo, heteroaplo o heteroaplalqudo, y donde cada uno de los sustituyentes mencionados no está sustituido salvo que se indique lo contrario "Alquinileno" o "cadena alquindeno" hace referencia a una cadena hidrocarbonada divalente lineal o ramificada que une el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste solamente en carbono e hidrógeno, que contiene al menos un enlace triple y que contiene entre dos y doce átomos de carbono, por ejemplo, propindeno, p-butindeno, y similares La cadena alquindeno está unida al resto de la molécula a través de un enlace simple y al grupo radical a través de un enlace doble o un enlace simple Los puntos de unión de la cadena alquindeno al resto de la molécula y al grupo radical pueden encontrarse en un carbono o en dos carbonos cualesquiera dentro de la cadena Salvo que se especifique lo contrario en la especificación, una cadena alquinileno puede estar opcionalmente sustituida con uno de los siguientes grupos alquilo, alquendo, halo, haloalquenilo, ciano, nitro, ardo, cicloalqudo, heterocichlo, heteroaplo, oxo, tpmetdsilanilo, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R1 )2, -C(0)R14, -C(0)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(0)OR16, -N(R14)C(0)R16, -N(R14)S(0)tR16 (donde t es entre 1 y 2), -S(O),OR16 (donde t es entre 1 y 2), -S(0)tR16 (donde t es entre 0 y 2), y -S(0),N(R1 )2 (donde t es entre 1 y 2) donde cada R14 es en forma independiente hidrógeno, alquilo, haloalqudo, cicloalquilo, cicloalquilalqudo, ardo (opcionalmente sustituido con uno o mas grupos halo), aralquilo, heterociclilo, heterocicldalqudo, heteroaplo o heteroaplalqudo, y cada R16 es alquilo, haloalqudo, cicloalqudo, cicloalqudalquilo, ardo, aralqudo, heterocicldo, heterociclilalqudo, heteroaplo o heteroaplalqu o, y donde cada uno de los sustituyentes mencionados no está sustituido salvo que se indique lo contrario "Alquindo" hace referencia a una cadena radical hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste solamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un enlace triple, que contiene entre dos y doce átomos de carbono, preferentemente entre uno y ocho átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula por un enlace simple, por ejemplo, etindo, propindo, butindo, pentindo, hexindo, y similares Salvo que se especifique lo contrario en la especificación, un grupo alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno de los siguientes grupos alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquemlo, ciano, nitro, ardo, aralquilo, cicloalqudo, cicloalqudalqudo, heterocicldo, heterocicldalquilo, heteroaplo, heteroaplalqudo, -OR14, -OC(0)-R14, -N(R14)2, -C(0)R14, -C(0)OR14, -C(0)N(R1 )2, -N(R14)C(0)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R1 )S(0)tR16 (donde t es entre 1 y 2), -S(0),OR16 (donde t es entre 1 y 2), -S(0)tR16 (donde t es entre 0 y 2), y -S(0)tN(R14)2 (donde t es entre 1 y 2) donde cada R14 es en forma independiente hidrógeno, alquilo, haloalqudo, cicloalqudo, cicloalquilalqudo, ardo, aralqudo, heterocicldo, heterociclilalquilo, heteroaplo o heteroaplalqudo, y cada R16 es alquilo, haloalqudo, cicloalquilo, cicloalqudalqudo, ardo, aralqudo, heterocicldo heterocicldalqudo, heteroaplo o heteroaplalquilo, y donde cada uno de los sustituyentes mencionados no está sustituido "Alquindo de C2-C12" hace referencia a un radical alquindo como se ha definido que contiene entre dos y doce átomos de carbono El radical alquindo de C2-C?2 puede estar opcionalmente sustituido como se ha definido para los grupos alquenilo "Alcoxi" hace referencia a un radical de fórmula -ORa donde Ra es un radical alquilo como se ha definido que contiene entre uno y doce átomos de carbono La porción alquilo del radical alcoxi puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido para los radicales alquilo "Alcoxi de C Ci2" hace referencia a un radical alcoxi como se ha definido que contiene entre uno y doce átomos de carbono La porción alquilo del radical alcoxi de C1-C12 puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido para los grupos alquilo "Alcoxialqudo" hace referencia a un radical de fórmula -Ra-O-Ra donde cada Ra es en forma independiente un radical alquilo como se ha definido El atomo de oxigeno puede estar unido a cualquier carbono en cualquier radical alquilo Cada porción alquilo del radical alcoxialquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido para los grupos alquilo "Alcoxialqudo de C2-C12" hace referencia a un radical alcoxialquilo como se ha definido que contiene entre dos y doce átomos de carbono Cada porción alquilo del radical alcoxialqudo de C2-C12 puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido para los grupos alquilo Ardo" hace referencia a un sistema de anillos hidrocarbonados monociclico o multiciclico aromático que consiste solamente en hidrógeno y carbono y que contiene entre 6 y 19 átomos de carbono, donde el sistema de anillos puede estar parcialmente saturado Los grupos ardo incluyen, sin que esto constituya limitación alguna, grupos como por ejemplo fluorenilo, fendo y naftilo Salvo que se especifique lo contrario en la especificación, el término "arito" o el prefijo "ar-" (como por ejemplo en "aralqudo") incluye los radicales ardo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo, alquendo, halo, haloalqudo, haloalquendo, ciano, nitro, ardo, heteroaplo, heteroaplalqudo, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(0)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(0)N(R14)2, -R15-N(R14)C(0)OR16, -R15-N(R14)C(0)R16, -R15-N(Rl )S(0),R16 (donde t es entre 1 y 2), -R15-S(0),OR16 (donde t es entre 1 y 2), -Rl 5-S(0)tR16 (donde t es entre 0 y 2), y -R15-S(0),N(R14)2 (donde t es entre 1 y 2) donde cada R 4 es en forma independiente hidrógeno, alquilo, haloalqudo, cicloalqu o, cicloalqudalqudo, ardo, aralqudo, heterocicldo, heterocicldalquilo, heteroardo o heteroaplalqudo, cada R15 es en forma independiente un enlace directo o un alqudeno o cadena alquenileno lineal o ramificada, y cada R16 es alquilo, haloalqudo, cicloalqudo, cicloalquilalqudo, ardo, aralqudo, heterocicldo, heterocicldalquilo, heteroaplo o heteroaplalqudo, y donde cada uno de los sustituyentes mencionados no esta sustituido "Aralqudo" hace referencia a un radical de formula -RaRb donde Ra es un radical alquilo como se ha definido y Rb es uno o más radicales ardo como se ha definido, por ejemplo, bencdo, difendmetilo y similares Los radicales ardo pueden estar opcionalmente sustituidos como se ha descrito Aralquilo de C7-C12" hace referencia a un grupo aralquilo como se ha definido que contiene entre siete y doce átomos de carbono La porción ardo del radical aralquilo de C7-C12 puede estar opcionalmente sustituida como se ha descrito con un grupo ardo La porción alquilo del radical aralqudo de C7-C12 puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido para los grupos alquilo "Aploxi" hace referencia a un radical de fórmula -ORb donde Rb es un grupo ardo como se ha definido La porción ardo del radical aploxi puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido "Aralquendo" hace referencia a un radical de fórmula -RcRb donde Rc es un radical alquendo como se ha definido y Rb es uno o más radicales ardo como se ha definido, que pueden estar opcionalmente sustituidos como se ha descrito La porción ardo del radical aralquendo puede estar opcionalmente sustituida como se ha descrito con un grupo ar o La porción alquendo del radical aralquendo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido para los grupos alquendo "Aralquendo de C7-C12" hace referencia a un grupo aralquenilo como se ha definido que contiene entre siete y doce átomos de carbono La porción ardo del radical aralquendo de C7-C12 puede estar opcionalmente sustituida como se ha descrito con un grupo ardo La porción alquenilo del radical aralquendo de C7-C12 puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido para los grupos alquendo "Aralquiloxi" hace referencia a un radical de fórmula -ORb donde Rb es un grupo aralqudo como se ha definido La porción aralqudo del radical aralqudoxi puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido "Cicloalqudo" hace referencia a un radical hidrocarbonado monocichco o po cíchco no aromático estable que consiste solamente en átomos de carbono e hidrógeno, que puede incluir sistemas de anillos fusionados o en puente, que contiene entre tres y quince átomos de carbono, preferentemente con entre tres y diez átomos de carbono, y que es saturado o insaturado y está unido al resto de la molécula por un enlace simple Los radicales monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentdo, ciclohexdo, cicloheptilo, y ciclooctdo Los radicales po cic cos incluyen, por ejemplo, adamantilo, norborn o, decalindo, 7J-d?met?l-b?c?clo[2,2, 1 ]heptan?lo, y similares Salvo que se especifique lo contrario en la especificación, el término "cicloalqudo" incluye radicales cicloalqudo que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo alquendo, halo, haloalqudo, haloalquendo, ciano, nitro, oxo, ardo, aralqudo cicloalqudo, cicloalqudalqudo, heterocichlo, heterociclilalqudo, heteroaplo heteroaplalquilo, -Rl 5-OR14, -R15-OC(0)-R14, -R15-N(R1 )2, -R15-C(0)R14 -R15-C(0)OR14, -R15-C(O)N(R1 )2, -R15-N(R14)C(0)OR16, -R15-N(Rl4)C(0)R16 -R15-N(Rl4)S(O),R16 (donde t es entre 1 y 2), -Rl 5-S(O)tOR16 (donde t es entre 1 y 2), -R15-S(0)tR16 (donde t es entre 0 y 2), y -R15-S(0),N(R14)2 (donde t es entre 1 y 2) donde cada R14 es en forma independiente hidrogeno, alquilo, haloalqudo, cicloalquilo, cicloalqudalquilo, ardo, aralqudo, heterocicldo, heterociclilalqudo, heteroaplo o heteroarilalqudo, cada R15 es en forma independiente un enlace directo o un alqudeno o cadena alquendeno lineal o ramificada, y cada R16 es alquilo, haloalqudo, cicloalquílo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicldo, heterocicldalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y donde cada uno de los sustituyentes mencionados no está sustituido "Cicloalquilo de C3-C?2" hace referencia a un radical cicloalquilo como se ha definido con entre tres y doce átomos de carbono. El radical cicloalquilo de C3-C?2 puede estar opcionalmente sustituido como se ha definido para los grupos cicloalqudo. "Cicloalquilalqudo" hace referencia a un radical de fórmula -RaRd donde Ra es un radical alquilo como se ha definido y Rd es un radical cicloalquilo como se ha definido El radical alquilo y el radical cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se ha definido. "Cicloalquilalquilo de C4-C?2" hace referencia a un radical cicloalquilalqudo como se ha definido con entre cuatro y doce átomos de carbono El radical cicloalqudalquilo de C4-C?2 puede estar opcionalmente sustituido como se ha definido para los grupos cicloalquilalquilo. "Halo" hace referencia a bromo, cloro, fluoro o iodo "Haloalqudo" hace referencia a un radical alquilo, como se ha definido, que está sustituido con uno o más radicales halo, como se ha definido, por ejemplo, tpfluorometilo, difluoromet o, tpclorometilo, 2 ,2,2-tr?fluoroet?lo, 1 -fluoromet?l-2-fluoroet?lo, 3-bromo-2-fluoroprop?lo, 1 -bromomet?l-2-bromoet?lo, y similares La porción alquilo del radical haloalqudo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido para los grupos alquilo "Fusionado" hace referencia a cualquier estructura de anillos descrita en la presente que esté fusionada a una estructura de anillos existente en los compuestos de la invención Cuando el anillo fusionado es un anillo heterocicldo o un anillo heteroaplo, cualquier átomo de carbono en la estructura de anillos existente que pasa a formar parte del anillo heterocichlo fusionado o del anillo heteroaplo fusionado puede reemplazarse por un atomo de nitrógeno "Heterociclilo" o "anillo heterocicldo" hace referencia a un anillo radical no aromático de entre 3 y 18 miembros estable que consiste en entre dos y diecisiete átomos de carbono y entre uno y diez heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre Salvo que se especifique lo contrario en la especificación, el radical heterocicldo puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tpciclico o tetraciclico, que puede incluir sistemas de anillos fusionados o en puente, y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterocicldo pueden estar opcionalmente oxidados, el atomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado, y el radical heterocicldo puede ser parcial o totalmente saturado Los ejemplos de dichos radicales heterocicldo incluyen, sin que esto constituya limitación alguna, dioxolando, t?en?l[1 ,3]d?t?an?lo, decahidroisoquinoldo, imidazolinilo, imidazolidindo, isotiazolidinilo, isoxazolidin o, morfolmilo, octahidroindoldo, octahidroisoindolilo, 2-oxop?perac?n?lo, 2-oxop?per?d?n?lo, 2-oxop?rrol?d?n?lo, oxazolidindo, pipepdindo, piperacinilo, 4-p?pepdon?lo, pirrolidmilo, pirazo dindo, tiazolidindo, tetrahidrofuplo, tptiando, tetrahidropirando, tiomorfolinilo, tiamorfolindo, 1 -oxo-t?omorfol?n?lo, y 1 , 1 -d?oxo-t?omorfol?n?lo Salvo que se especifique lo contrario en la especificación, el término "heterocicldo" incluye radicales heterocicl o como se han definido que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, oxo, tioxo, nitro, aplo, aralqudo, cicloalqudo, cicloalqudalqudo, heterocicldo, heterociclilalqudo, heteroaplo, heteroaplalqudo, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(0)OR14, -R15-C(O)N(R 4)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R1 )C(O)R16, -R15-N(R1 )S(0)tR16 (donde t es entre 1 y 2), -R15-S(O)tOR16 (donde t es entre 1 y 2), -R1 -S(0)tR16 (donde t es entre 0 y 2), y -Rl 5-S(O)tN(R14)2 (donde t es entre 1 y 2) donde cada R14 es en forma independiente hidrógeno, alquilo, alquendo, haloalqudo, cicloalqudo, cicloalqu alquilo, ardo, aralqudo, heterociclilo, heterociclilalqudo, heteroaplo o heteroaplalquilo, cada R15 es en forma independiente un enlace directo o una cadena alqudeno o alquenileno lineal o ramificada, y cada R16 es alquilo, alquendo, haloalqudo, cicloalqudo, cicloalqudalqudo, ardo, aralqudo, heterocicldo, heterociclilalqudo, heteroaplo o heteroaplalqudo, y donde cada uno de los sustituyentes mencionados no esta sustituido "Heterocicldalqudo" hace referencia a un radical de fórmula -RaRe donde Ra es un radical alquilo como se ha definido y Re es un heterocicldo o anillo radical heterocicldo como se ha definido y si el heterociclilo es un heterocicldo que contiene nitrógeno, el heterociclilo puede estar unido al radical alquilo en el atomo de nitrógeno La porción alquilo del radical heterocicldalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido para los grupos alquilo La porción heterocicldo del radical heterociclilalqudo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido para un grupo heterocicldo "Heteroaplo" o "anillo heteroaplo" hace referencia a un anillo radical aromático de entre 5 y 18 miembros que consiste en entre tres y diecisiete átomos de carbono y entre uno y diez heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre En el caso de esta invención, el radical heteroaplo puede ser un sistema de anillos monocichco, biciclico, tpcíchco o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillos fusionados o en puente, y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heteroaplo pueden estar opcionalmente oxidados, el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado Los ejemplos incluyen, sin que esto constituya limitación alguna, acepindo, acpdindo, bencimidazohlo, benztiazoldo, benzindo lo, benzodioxoldo, benzofuranilo, benzooxazoldo, benzotiazoldo, benzotiadiazoldo, benzo[b][1 ,4]d?oxep?n?lo, 1 ,4-benzod?oxan?lo, benzonaftofuranilo, benzoxazoldo, benzodioxolilo, benzodioxmdo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofurando, benzofuranonilo, benzotiendo (benzotiofendo), benzotpazoldo, benzo[4,6]?m?dazo[ 1 ,2-a]p?pd?n?lo, carbazoldo, cino ndo, dibenzofurando, dibenzotiofendo, furando, furanondo, isotiazoldo, imidazoldo, indazolilo, indoldo, indazoldo, isoindoldo, indohndo, isoindolmilo, isoquinoldo, indo cindo, isoxazoldo, naftilo, naftipdindo, oxadiazoldo, 2-oxoacep?n?lo, oxazo lo, oxirando, 1 -fenil- 1 -J-pirrohlo, fenacindo, fenotiacindo, fenoxacin o, ftalacindo, ptepdinilo, pupnilo, pirroldo, pirazo lo, pipdinilo, piracindo, pipmidindo, pipdacindo, pirrolilo, quinazolindo, quinoxalindo, quinolindo, quinuclidindo, isoquinolinilo, tetrahidroquinohndo, tiazoldo, tiadiazolilo, tpazolilo, tetrazohlo, tpacindo, y tiofendo (es decir tiendo) Salvo que se especifique lo contrario en la especificación, el término "heteroaplo" incluye radicales heteroaplo como se ha definido anteriormente, que están opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquendo, alcoxi, halo, haloalqu o haloalquendo, ciano, oxo, tioxo, nitro, oxo, ardo, aralquilo, cicloalqudo cicloalqudalqudo, heterocicldo, heterociclilalqudo, heteroaplo, heteroaplalqu o -R15-OR14, -R15-OC(0)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14 -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R1 )C(0)OR16, -R15-N(R1 )C(0)R16 -R15-N(R1 )S(0)tR16 (donde t es entre 1 y 2), -R15-S(0)tOR16 (donde t es entre 1 y 2), -R15-S(0)tR16 (donde t es entre 0 y 2), y -R15-S(0),N(R1 )2 (donde t es entre 1 y 2) donde cada R14 es en forma independiente hidrógeno, alquilo, alquendo, haloalquilo, cicloalqudo cicloalquilalqudo, ardo, aralqudo, heterocicldo, heterocicldalquilo, heteroaplo o heteroaplalquilo, cada R15 es en forma independiente un enlace directo o un alquileno o cadena alquendeno lineal o ramificada, y cada R16 es alquilo, alquendo, haloalquilo, cicloalqudo, cicloalquilalqudo, aplo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalqudo, heteroaplo o heteroaplalquilo, y donde cada uno de los sustituyentes mencionados no esta sustituido "Heteroaplalquilo" hace referencia a un radical de fórmula -RaRf donde Ra es un radical alquilo como se ha definido y Rf es un radical heteroaplo o anillo heteroaplo como se ha definido La porción heteroaplo del radical heteroaplalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido para un grupo heteroaplo La porción alquilo del radical heteroardalqudo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido para los grupos alquilo "Heteroaplalquendo" hace referencia a un radical de fórmula -RbRf donde Rb es un radical alquendo como se ha definido y Rf es a radical heteroaplo o anillo heteroaplo como se ha definido La porción heteroaplo del radical heteroaplalquenilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido para un grupo heteroardo La porción alquenilo del radical heteroaplalquenilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido para los grupos alquendo "Tphaloalqudo" hace referencia a un radical alquilo, como se ha definido, que está sustituido con tres radicales halo, como se ha definido por ejemplo, tpfluorometilo La porción alquilo del radical tphaloalqudo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido para los grupos alquilo rihaloalcoxi" hace referencia a un radical de fórmula -ORg donde Rg es un grupo tphaloalqudo como se ha definido La porción tphaloalqudo del grupo tphaloalcoxi puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido para un grupo tphaloalqudo El término "analgesia" hace referencia a la ausencia de dolor en respuesta a un estímulo que normalmente sería doloroso El término "alodinia" hace referencia a una condición en la cual una sensación normalmente inocua, tal como la presión o un roce ligero, es percibida como extremadamente dolorosa El término "profármacos" indica compuestos que se puede convertir, bajo condiciones fisiológicas o por solvó sis, en los compuestos biológicamente activos de la invención Por lo tanto, el término "profármaco" hace referencia a un precursor metabólico de un compuesto de la invención que es aceptable para uso farmacéutico Un profármaco puede ser inactivo cuando se le administra a un individuo que lo necesita, pero se convierte in vivo en un compuesto activo de la invención Los profármacos habitualmente se transforman rápidamente m vivo para dar el compuesto de origen de la invención, por ejemplo, por hidrólisis en la sangre El compuesto profármaco con frecuencia ofrece ventajas en cuanto a solubilidad, compatibilidad con los tejidos o liberación retardada en el organismo de un mamífero (véase, Bundgard, H , Design of Prodrugs (1985), pp 7-9, 21 -24 (Elsevier, Amsterdam)) Una análisis acerca de los profármacos puede encontrarse en Higuchi, T , et al , "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A C S Symposium Senes, Vol 14, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, Ed Edward B Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, los cuales son ambos incorporados en su totalidad a la presente a modo de referencia El término "profármaco" también implica que comprende cualesquier vehículos unidos de manera covalente, que liberan el compuesto activo de la invención in vivo cuando dicho profármaco es administrado a un individuo mamífero Los profarmacos de un compuesto de la invención pueden prepararse modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de la invención de forma tal que las modificaciones se separan, ya sea por manipulación rutinaria o in vivo, del compuesto de origen de la invención Los profármacos comprenden compuestos de la invención en los que un grupo hidroxi, amino o mercapto está unido a cualquier grupo que, cuando el profarmaco del compuesto de la invención es administrado al individuo mamífero, se separa para formar un grupo hidroxi libre, un grupo amino libre o un grupo mercapto libre, respectivamente Entre los ejemplos de profármacos se incluyen, de manera no limitante, derivados acetato, formiato y benzoato de alcohol o derivados de amida de grupos funcionales ammo en los compuestos de la invención y similares La presente invención asimismo comprende todos los compuestos aceptables para uso farmacéutico de fórmula (I) que están isotópicamente marcados por tener uno o más átomos reemplazados por un átomo que tiene diferente masa atómica o numero de masa Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención comprenden isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro, y yodo, tales como H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 18O, 3i p 32R ? 35S ißp 36C| 123, y 125| respectivamente Estos compuestos radiomarcados podrían ser útiles para ayudar en la determinación o medición de la eficacia de los compuestos, al caracterizar, por ejemplo, el sitio o modo de acción en los canales de sodio, o la afinidad de unión a sitios de acción de importancia farmacológica en los canales de sodio Ciertos compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I), por ejemplo, aquéllos que incorporan un isótopo radioactivo, son útiles en los estudios de distribución de fármaco y/o tejido substrato Los isótopos radioactivos tritio, es decir 3H, y carbono-14, es decir 14C, son particularmente útiles para este propósito, en vista de su facilidad de incorporación y de detección La sustitución con isótopos más pesados tales como el deutepo, es decir 2H, puede conferir ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor vida media m vivo o menores requerimientos de dosis, y por ello puede preferírselos en ciertas circunstancias La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como H i ßp I 5Q y 13jsj puede ser útil en estudios mediante Tomografía por Emisión de Positrones (Positrón Emission Topography - PET) para examinar la ocupación de los receptores del substrato Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I) se pueden preparar en general mediante técnicas convencionales conocidas para los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones como se indica más adelante, utilizando un reactivo mareado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado previamente La presente invención también comprende los productos metabólicos in vivo de los compuestos revelados. Tales productos pueden resultar de, por ejemplo, la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y similares del compuesto administrado, principalmente debido a procesos enzimáticos Por consiguiente, la presente invención comprende compuestos producidos mediante un proceso que incluye poner en contacto un compuesto de la invención con un mamífero durante un período de tiempo suficiente para producir un producto metabólico del mismo. Dichos productos son en general identificados administrando un compuesto radiomarcado de la invención en una dosis detectable a un animal, tal como una rata, un ratón, un conejillo de indias, un mono o un humano, permitiendo que transcurra un tiempo suficiente para que tenga lugar el metabolismo, y aislando sus productos de conversión de las muestras de orina, sangre u otras muestras biológicas Las expresiones "compuesto estable" y "estructura estable" indican que el compuesto es suficientemente robusto para sobrevivir su aislamiento hasta un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción, y su formulación en un agente terapéutico eficaz. El término "mamífero" comprende a los seres humanos y animales tanto domésticos como de laboratorio y mascotas, (por ejemplo gatos, perros, cerdos, ganado vacuno, ovejas, cabras, caballos, conejos), y animales no domésticos como los animales salvajes y similares Los términos "opcional" y "opcionalmente" significan que el evento o las circunstancias que se describen a continuación pueden o no ocurrir, y que la descripción incluye instancias en las que dicho evento o circunstancia ocurre e instancias en las que no ocurre Por ejemplo, la expresión "ardo opcionalmente sustituido" significa que el radical ar o puede estar o no sustituido, y que la descripción comprende tanto radicales ar o sustituidos como radicales ardo no sustituidos La expresión "vehículo, diluyente o excipiente aceptables para uso farmacéutico" comprende de manera no limitativa cualquier coadyuvante, vehículo, excipiente, deslizante, agente endulzante, diluyente, conservante, tinte/colorante, sabopzante, tensioactivo, agente humectante, agente dispersante, agente de suspensión, estabilizante, agente isot?nico, solvente o emulsificante que haya sido aprobado por la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos como aceptable para utilizarse con humanos o animales domésticos La expresión "sal aceptable para uso farmacéutico" comprende a las sales de adición acida y básica La expresión ' sal de adición acida aceptable para uso farmacéutico" hace referencia a aquellas sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres que no son indeseables desde el punto de vista biológico o de otra manera, y que se forman con ácidos inorgánicos tales como, de manera no limitativa, ácido clorhídrico, ácido bromhídpco, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como, de manera no limitativa, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adipico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetam?dobenzo?co, ácido canfópco, ácido canfor-10-sulfón?co, ácido cáppco, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúpco, ácido etan-1 ,2-d?sulfón?co, ácido etansulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactápco, ácido gentísico, ácido glucoheptonico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutápco, ácido ghcerofosfópco, ácido glicólico, ácido hipupco, ácido isobutipco, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido táurico, ácido maleico, acido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido múcico, ácido naftalen-1 ,5-d?sulfón?co, acido naftalen-2-sulfón?co, acido 1 -h?drox?-2-nafto?co, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido propiónico, ácido piroglutámico, acido piruvico, ácido salicílico, ácido 4-am?nosal?c?l?co, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, acido tiociánico, ácido p-toluensulfónico, ácido tpfluoroacético, ácido undecilénico y similares La expresión "sales de adición básica aceptables para uso farmacéutico" comprende aquellas sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de los ácidos libres que no son indeseables desde el punto de vista biológico o de otra manera Estas sales se preparan mediante la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, de manera no limitativa, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares Las sales inorgánicas preferidas son las sales de amonio, sodio, potasio, calcio y magnesio Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, de manera no limitativa, a las sales de aminas primarias, secundarias o tercianas, las aminas sustituidas incluyendo las aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resmas de intercambio iónico básicas, tales como amoníaco, isopropilamina, tpmetilamina, dietilamma, tpetilamina, tppropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2-d?metdam?noetanol, 2-d?et?lam?noetanol, diciclohexilamina, lisma, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colma, betaína, benetamina, benzatina, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromma, tpetanolamina, trometamina, pupnas, piperacma, pipepdma, ?/-etdp?per?d?na, resmas de poliamina y similares Las bases orgánicas particularmente preferidas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, tpmetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína Con frecuencia las cristalizaciones producen un solvato del compuesto de la invención Como se lo utiliza en la presente invención, el término "solvato" se refiere a un agregado que comprende una o más moléculas de un compuesto de la invención con una o más moléculas de solvente El solvente puede ser agua, en cuyo caso el solvato puede ser un hidrato Alternativamente, el solvente puede ser un solvente orgánico Por consiguiente, los compuestos de la preeente invención pueden existir como hidrato, incluyendo un monohidrato, dihidrato, semihidrato, sesquihidrato, tphidrato, tetrahidrato y similares, así como las correspondientes formas solvatadas El compuesto de la invención puede ser un solvato verdadero, mientras que en otros casos el compuesto de la invención puede simplemente retener agua adventicia o ser una mezcla de agua más algún solvente adventicio Una "composición farmacéutica" es una formulación de un compuesto de la invención y un medio generalmente aceptado en la técnica para suministrar el compuesto biológicamente activo a mamíferos, por ej seres humanos Dicho medio incluye a todos los vehículos, diluyentes o excipientes aceptables para uso farmacéutico La expresión "cantidad eficaz para fines terapéuticos" se refiere a la cantidad del compuesto de la invención que, al ser administrado a un mamífero, preferentemente un ser humano, es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define más adelante, de una enfermedad o condición mediada por canales de sodio en el mamífero, preferentemente un ser humano La cantidad de un compuesto de la invención que constituye una "cantidad eficaz para fines terapéuticos" variará según el compuesto, la enfermedad y su severidad, la vía de administración y la edad el mamífero a tratar, pero puede ser determinada rutinariamente por cualquier persona con experiencia normal en la técnica en relación a su propio conocimiento y a la presente revelación Los términos "tratar" o "tratamiento", como se los utiliza en la presente invención, significan el tratamiento de la enfermedad o condición de interés en un mamífero, preferentemente un ser humano, que tenga la enfermedad o condición de interés, que incluye (i) evitar la ocurrencia de la enfermedad o condición en un mamífero, en particular cuando dicho mamífero está predispuesto a la condición pero aún no se le ha diagnosticado la misma, (n) inhibir la enfermedad o condición, es decir detener su desarrollo, (ni) aliviar la enfermedad o condición, es decir, conseguir la remisión de la enfermedad o condición, o (iv) aliviar los síntomas que resultan de la enfermedad o condición, es decir, aliviar el dolor sin tratar la enfermedad o condición que lo causa Como se los utiliza en la presente invención, los términos "enfermedad" y "condición" pueden utilizarse de manera indistinta o pueden diferir en que la enfermedad o condición particular puede no tener un agente causal conocido (de manera que la etiología aún no haya sido determinada) y por lo tanto aun no sea reconocida como una enfermedad sino solo como una condición o síndrome indeseable, supuesto que los investigadores clínicos hayan identificado un conjunto más o menos específico de síntomas Los compuestos de la invención, o sus sales aceptables para uso farmacéutico, pueden contener uno o más centros de asimetría y por lo tanto pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisomépcas que se pueden definir, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)- o, como (D)- o (L)- para los aminoácidos La presente invención comprende todos dichos posibles isómeros, asi como sus formas racémicas y ópticamente puras Los isómeros ópticamente activos (+) y (-). (R)- Y (S)-, o (D)- y (L)- pueden prepararse utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse utilizando técnicas convencionales, por ejemplo cromatografía y cristalización fraccionada Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro apropiado o la resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) utilizando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión quiral (HPLC) Cuando los compuestos descritos en la presente invención contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan tanto los isómeros geométricos E y Z De igual modo, se pretende que todas las formas tautoméricas queden incluidas en la presente invención El término "estereoisómero" hace referencia a un compuesto constituido por los mismos átomos y con los mismos enlaces, pero con diferentes estructuras tridimensionales, que no son intercambiables La presente invención contempla vanos estereoisómeros y mezclas de los mismos, e incluye "enantiomeros", que son dos estereoisomeros cuyas moléculas no son imágenes especulares superponibles una de otra El termino "tautomero" hace referencia a un desplazamiento de protón desde un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula La presente invención incluye tautómeros de cualquiera de dichos compuestos Asimismo dentro del alcance de la presente invención se encuentran los compuestos intermediarios de fórmula (I) y todos los polimorfos de las especies mencionadas precedentemente y los hábitos de cristalización de los mismos El protocolo de denominación química y los diagramas estructurales utilizados en la presente invención son una forma modificada del sistema de nomenclatura I U P A C , utilizando el programa de programa ACD/Name Versión 9 07, en el cual los compuestos de la invención son denominados como derivados de la estructura nuclear heterocíclica central Para los nombres químicos complejos utilizados en la presente invención, se nombra un grupo sustituyente antes del grupo al cual está fijado Por ejemplo, ciclopropdetdo comprende una estructura de etilo con un sustituyente ciclopropilo En los diagramas de estructura química, todos los enlaces quedan identificados, excepto algunos átomos de carbono, que se supone que están unidos a la cantidad suficiente de átomos de hidrógeno para saturar su valencia Por lo tanto, por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) donde p es 1 , j es 0, k es 1 , Q es -O-, R es pentdo, R2 es hidrógeno , R3a y R3d son ambos hidrógeno, R3b y R3c, junto con los átomos de carbono del anillo a los cuales están unidos, forman un anillo dioxolilo fusionado, y X_J es un anillo piridinilo fusionado; es decir, un compuesto de la siguiente fórmula: se nombra en la presente como 1'-pentilspiro[furo[2,3-r][1 ,3]benzodioxol-7,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-2,(1 'H)-ona.
Modalidades de la invención De entre los diversos aspectos de la invención que se han descrito en la Breve Descripción de la Invención, se prefieren ciertas modalidades. Por lo tanto, una modalidad de la invención tiene como objeto compuestos de fórmula (I) como se han descrito en la Breve Descripción de la Invención donde: p es 1 ó 2; al menos uno de j y k es 1 y el otro es 0 ó 1 ; Q es -O-; / A / V__.J' es un anillo heteroarilo fusionado; R1 es hidrógeno, alquilo, alquendo, alquindo, haloalqudo, ardo, cicloalqudo, cicloalquilalquilo, heteroaplo, heterocicldo, -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(0)(OR5)2, o -R9-0-R9-OR5, o R1 es aralqudo sustituido con -C(0)N(R6)R7 donde R6 es hidrógeno, alquilo, ardo o aralqudo, y R7 es hidrógeno, alquilo, haloalqudo, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, ardo, aralqudo, cicloalqudo, cicloalqudalquilo, heterocicldo, heterocicldalquilo, heteroaplo, heteroaplalqudo, o R6 y R7, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclilo o heteroaplo, y donde cada grupo ardo, aralqudo, cicloalqudo, cicloalquilalqudo, heterocicldo, heterociclilalqudo, heteroaplo y heteroaplo para R6 y R7 puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalqudo, ardo, aralquilo, halo, haloalquilo, -R8-CN, -R8-OR5, heterocicldo y heteroaplo, o R es aralqudo opcionalmente sustituido con -R8-OR5, -C(0)OR5 halo, haloalqudo, alquilo, nitro, ciano, ar o (opcionalmente sustituido con ciano), aralqudo (opcionalmente sustituido con uno o mas grupos alquilo), heterociclilo o heteroaplo, o R1 es -R9-N(R10)R11 , -R9-N(R12)C(0)R o -R9-N(R10)C(O)N(R10)R" donde cada R10 es hidrogeno, alquilo, ardo o aralqudo, cada R1 1 es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalqudalqudo, ardo, aralqudo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroaplo, heteroaplalquilo, -R9-OC(0)R5, -R9-C(0)OR5, -R9-C(0)N(R4)R5, -R9-C(0)R5, -R9-OR5, o -R9-CN, R12 es hidrógeno, alquilo, ardo, aralqudo o -C(0)R5, y donde cada grupo ardo, aralqudo, cicloalqudo, cicloalquilalqudo, heterocicldo, heterociclilalquilheterocicldalquilo, heteroaplo y heteroaplalquilo para R10 y R1 1 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, ardo, aralquilo, halo, haloalqudo, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(O)R5, heterocicldo y heteroaplo, o R1 es heterociclilalqudo o heteroaplalqudo donde el grupo heterocicldalqudo o heteroaplo esta opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalqudo -R8-OR5, -R8-C(0)OR5 ardo y aralqudo, cada R2 se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno alquilo, alquenilo, alqumilo, alcoxi, halo, haloalqudo, haloalquendo, haloalcoxi, cicloalqudo, cicloalqudalqudo, ardo, aralqudo aralquendo, heterocicldo, heterocichlalquilo, heteroaplo, heteroaplalquilo, -R8-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(0)mR4, -R8-C(0)R4, -C(S)R4 -C(R )2C(0)R5, -R8-C(0)OR4, -C(S)OR4, -R8-C(0)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5 -N(R5)C(0)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(O)OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N(R5)C(0)N(R4)R5, -N(R5)C(S)N(R )R5, -N(R5)S(0)nR4, -N(R5)S(0)nN(R4)R5, -R8-S(0)nN(R4)R5, -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5, y -N(R5)C(=N-CN)N(R )R5, donde cada m es en forma independiente 0, 1 o 2 y cada n es en forma independiente 1 ó 2, y donde cada uno de los grupos cicloalqudo, cicloalquilalqudo, ardo, aralqudo, aralquendo, heterocicldo, heterociclilalqudo, heteroardo y heteroaplalqudo para cada R2 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquendo, alquindo, alcoxi, halo, haloalqudo, haloalquenilo, haloalcoxi, cicloalqudo, cicloalquilalqudo, ardo, aralqudo, aralquendo, heterocicldo, heterociclilalquilo, heteroaplo, heteroaplalqudo, -R8-CN, -R8-NO2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(0)mR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4, y -N(R5)S(0)nR4, donde cada m es en forma independiente 0, 1 ó 2 y cada n es en forma independiente 1 ó 2, o dos grupos R2 adyacentes, junto con los átomos del anillo heteroaplo a los cuales están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado entre cicloalqudo, ardo, heterocicldo y heteroaplo, y los grupos R2 restantes, de estar presentes, son como se ha descrito, p3a 3b p3c y p3d se se|ecC|0nan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquendo, alqumdo, alcoxi halo, haloalquilo, haloalquen o, haloalcoxi, cicloalqudo, cicloalquilalquilo, ardo aralquilo, aralquenilo, heterocicldo, heterocicldalqudo, heteroaplo heteroaplalquilo, -R8-CN, -R8-N02 l -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5 -S(0)mR4, -R8-C(0)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(0)R5, -R8-C(0)OR4, -C(S)OR4 -C(S)N(R')R3, -N(R°)C(0)R4, -N(R3)C(S)R", -N(R3)C(O)OR", -N(R5)C(S)OR4, -N(R5)C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(0)nR4, -N(R5)S(O)pN(R4)R5, -R8-S(0)nN(R4)R5, -N(R5)C(=NR5)N(R )R5, y -N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R5, donde cada m es en forma independiente 0, 1 ó 2 y cada n es en forma independiente 1 ó 2, o R3a y R3 , o R3b y R3c, o R3c y R3d, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado entre cicloalqudo, heterocic lo, ardo o heteroardo, y los grupos R3a, R3b, R3c o R3d restantes son como se ha definido, cada R4 y R5 se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquen o, alquin o, haloalqudo, alcoxialqudo, cicloalqudo, cicloalqudalqudo, ardo, aralqudo, heterocicldo y heteroaplo, o cuando R4 y R5 están ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, entonces R4 y R5 junto con el atomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un heterocicldo o heteroaplo, y cada R8 es un enlace directo o una cadena alquileno lineal o ramificada, una cadena alquendeno lineal o ramificada o una cadena alqumileno lineal o ramificada, y cada R9 es una cadena alquileno lineal o ramificada, una cadena alquenileno lineal o ramificada o una cadena alquindeno lineal o ramificada Otra modalidad de la invención tiene como objeto compuestos de fórmula (I) donde p es 1 ó 2, j es O y k es 1 , Q es -O-, es un anillo heteroardo fusionado seleccionado entre el grupo que consiste en pipmidindo, piracindo, pipdindo y tiendo, R1 es hidrógeno, alquilo, alquendo, alquindo, haloalquilo, ardo, cicloalquilo, cicloalquilalqudo, heteroaplo, heterociclilo, -R6-OR5, -R8-CN, -R9-P(0)(OR5)2, o -R9-O-R9-OR5, o R1 es aralqudo sustituido con -C(O)N(R6)R7 donde R6 es hidrógeno, alquilo, ardo o aralquilo, y R7 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, ardo, aralqudo, cicloalquilo, cicloalqudalquilo, heterocicldo, heterociclilalquilo, heteroaplo, heteroaplalquilo, o R6 y R7, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterocicldo o heteroaplo, y donde cada grupo ardo, aralqudo, cicloalquilo, cicloalqudalquilo, heterocicldo, heterociclilalqudo, heteroaplo y heteroaplo para R6 y R7 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalqudo, ardo, aralquilo, halo, haloalqudo, -R8-CN, -R8-OR5, heterocicldo y heteroaplo, o R1 es aralqudo opcionalmente sustituido con -R8-OR5, -C(O)OR5, halo, haloalqudo, alquilo, nitro, ciano, ardo (opcionalmente sustituido con ciano), aralqudo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo), heterocicldo o heteroaplo, o R1 es -R9-N(R10)R11 , -R9-N(R12)C(O)R1 1 o -R9-N(R10)C(O)N(R10)R11 donde cada R10 es hidrógeno, alquilo, aplo o aralqudo, cada R11 es hidrogeno, alquilo, haloalqudo, cicloalqudo, cicloalqudalqudo, ardo, aralqudo, heterocicldo, heterociclilalqudo, heteroaplo, heteroaplalquilo, -R9-OC(0)R5, -R9-C(0)OR5, -R9-C(0)N(R )R5, -R9-C(0)R5, -R9-OR5, o -R9-CN, R12 es hidrógeno, alquilo, ardo, aralqudo o -C(O)R5, y donde cada grupo ardo, aralqudo, cicloalqudo, cicloalqudalqudo, heterocicldo, heterocicldalquilo, heteroaplo y heteroaplalqudo para R10 y R1 1 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalqudo, ardo, aralqudo, halo, haloalqudo, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(0)R5, heterociclilo y heteroaplo, o R1 es heterociclilalqudo o heteroaplalquilo donde el grupo heterociclilalqudo o heteroaplo esta opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalqudo, -R8-OR5, -R8-C(0)OR5, ar o y aralqudo, cada R2 se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrogeno y alquilo R3a, R3b, R3c y R3d se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halo, haloalqudo, haloalquendo, haloalcoxi, cicloalqudo, cicloalqudalquilo, ardo, aralqudo, aralquendo, heterocicldo, heterociclilalqudo, heteroaplo, heteroaplalquilo, -R8-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(0)mR4, -R8-C(0)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(0)R5, -R8-C(O)OR4, -C(S)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N(R5)C(0)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(O)OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N(R5)C(0)N(R4)R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(0)nR4, -N(R5)S(0)nN(R )R5, -R8-S(O)nN(R4)R5, -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5, y -N(R5)C(N=C(R )R5)N(R4)R5, donde cada m es en forma independiente 0, 1 ó 2 y cada n es en forma independiente 1 o 2, o R3a y R3 , o R3b y R3c, o R3c y R3d, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado entre cicloalquilo, heterocicldo, ardo o heteroaplo, y los grupos R3a, R3b, R3c o R3d restantes son como se ha definido, cada R4 y R5 se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquendo, alqumdo, haloalqudo, alcoxialqudo, cicloalqudo, cicloalqudalqudo, ardo, aralqudo, heterocicldo y heteroardo, o cuando R4 y R5 están ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, entonces R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un heterociclilo o heteroaplo, y cada R8 es un enlace directo o una cadena alquileno lineal o ramifícada, una cadena alqueníleno lineal o ramificada o una cadena alquinileno lineal o ramificada; y cada R9 es una cadena alquileno lineal o ramificada, una cadena alquenileno lineal o ramificada o una cadena alquiníleno lineal o ramificada. Otra modalidad de la invención tiene como objeto compuestos de fórmula (I) donde: p es 1 ó 2; j es 0 y k es 1 ; Q es -O-; (T_ /> es un anillo piridinilo fusionado; R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, -R6-OR5, -R8-CN, -R9-P(O)(OR5)2, o -R9-O-R9-OR5; o R1 es aralquilo sustituido con -C(0)N(R6)R7 donde: R6 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; y R7 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclílalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo; o R6 y R7, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclilo o heteroarilo; y donde cada grupo ardo, aralqudo, cicloalqudo, cicloalqudalqudo, heterocicldo, heterocicl alqudo, heteroaplo y heteroaplo para R6 y R7 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, aplo, aralqudo, halo, haloalqudo, -R8-CN, -R8-OR5, heterocicldo y heteroaplo, o R1 es aralqudo opcionalmente sustituido con -R8-OR5, -C(O)OR5, halo, haloalqudo, alquilo, nitro, ciano, ardo (opcionalmente sustituido con ciano), aralqudo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo), heterocicldo o heteroaplo, o R1 es -R9-N(R, 0)R1 1 , -R9-N(R12)C(O)R11 o -R9-N(R10)C(O)N(R10)R1 1 donde cada R10 es hidrogeno, alquilo, ardo o aralquilo, cada R1 1 es hidrogeno, alquilo, haloalqudo, cicloalquilo, cicloalqudalquilo, ardo, aralqudo, heterocicldo, heterociclilalqudo, heteroaplo, heteroaplalquilo -R9-OC(0)R5, -R9-C(0)OR5 -R9-C(O)N(R4)R5, -R9-C(0)R5, -R9-OR5, o -R9-CN, R 2 es hidrógeno, alquilo, ardo, aralquilo o -C(O)R5, y donde cada grupo ardo, aralqudo, cicloalqudo, cicloalquilalquilo, heterocicldo, heterociclilalqudo, heteroaplo y heteroaplalqudo para R10 y R1 1 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalqudo, ardo, aralqudo, halo, haloalqudo, nitro, -R8-CN -R8-OR5, -R8-C(0)R5, heterocicldo y heteroaplo, o R1 es heterocicldalquilo o heteroaplalquilo donde el grupo heterociclilalqudo o heteroaplo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalqudo, -R8-OR5, -R8-C(0)OR5, ardo y aralquilo, cada R2 se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, R3a y R3d son ambos hidrógeno, R3 y R3C I junto con los átomos de carbono del anillo a los que están directamente unidos, forman un anillo fusionado seleccionado entre cicloalquilo, heterocicldo, ardo o heteroaplo, cada R4 y R5 se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquendo, alquindo, haloalqudo, alcoxialqudo, cicloalquilo, cicloalqudalqudo, ardo, aralqudo, heterociclilo y heteroaplo, o cuando R4 y R5 están ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, entonces R4 y R5, junto con el atomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un heterocicldo o heteroaplo, y cada R8 es un enlace directo o una cadena alqudeno lineal o ramificada, una cadena alquenileno lineal o ramificada o una cadena alquindeno lineal o ramificada, y cada R9 es una cadena alqudeno lineal o ramificada, una cadena alquendeno lineal o ramificada o una cadena alquindeno lineal o ramificada Otra modalidad de la invención tiene como objeto compuestos de fórmula (I) donde: p es 1 ó 2; j es 0 y k es 1 ; Q es -O-; es un anillo piridinilo fusionado; R1 es hidrógeno o alquilo; o R1 es aralquílo sustituido con -C(O)N(R6)R7 donde: R6 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; y R7 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arilo, aralquilo, cicloalquílo, cicloalquilalquilo, heterociclílo, heterociclilalquílo, heteroaplo, heteroarilalquilo; o R6 y R7, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclilo o heteroarilo; y donde cada grupo ardo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilo para R6 y R7 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclilo y heteroarilo; o R1 es -R9-N(R10)R1 1 , -R9-N(R12)C(0)R11 o -R9-N(R10)C(O)N(R10)R11 donde: cada R10 es hidrógeno, alquilo, ardo o aralquilo; cada R1 1 es hidrógeno, alquilo, haloalqudo, cicloalquilo, cicloalquilalqudo, ardo, aralqudo, heterocicldo, heterocicldalquilo, heteroaplo, heteroaplalquilo, -R9-OC(0)R5, -R9-C(0)OR5, -R9-C(0)N(R )R5, -R9-C(0)R5, -R9-OR5, o -R9-CN, R12 es hidrógeno, alquilo, ardo, aralqudo o -C(0)R5, y donde cada grupo ardo, aralqudo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicldo, heterociclilalqudo, heteroaplo y heteroaplalqudo para R10 y R11 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, ardo, aralqudo, halo, haloalqudo, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(O)R5, heterocicldo y heteroaplo, cada R2 se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, p3a y p3 son amb0S hidrógeno, R3 y R3c, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están directamente unidos, forman un anillo fusionado seleccionado entre cicloalqudo, heterocicldo, ardo o heteroaplo, cada R4 y R5 se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquendo, alqumdo, haloalqudo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalqudalqu o, ardo, aralqudo, heterocicldo y heteroaplo, o cuando R4 y R5 están ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, entonces R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un heterociclilo o heteroarilo; y cada R8 es un enlace directo o una cadena alquileno lineal o ramificada, una cadena alquenileno lineal o ramificada o una cadena alquinileno lineal o ramificada; y cada R9 es una cadena alquileno lineal o ramificada, una cadena alquenileno lineal o ramificada o una cadena alquinileno lineal o ramificada. Otra modalidad de la invención tiene como objeto compuestos de fórmula (I) donde: p es 1 ó 2; j es 0 y k es 1 ; Q es -O-; es un anillo piridinilo fusionado; R1 es hidrógeno o alquilo; cada R2 se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R3a y R3 son ambos hidrógeno; y R3 y R3c, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están directamente unidos, forman un anillo dioxolílo fusionado. Otra modalidad de la invención tiene como objeto compuestos de fórmula (I) donde: p es 1 ; j es O y k es 1 ; Q es -O-; V / es un anillo piridinilo fusionado; R1 es pentilo; cada R2 se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno; R3a y R3d son ambos hidrógeno; y R3b y R3c, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están directamente unidos, forman un anillo dioxolilo fusionado. Otra modalidad de la invención tiene como objeto compuestos de fórmula (I) donde: p es 1 ó 2; j es 0 y k es 1 ; Q es -O-; es un anillo tienilo fusionado; R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquüo, heteroarilo, heterociclilo, -R6-OR5, -R8-CN, -R9-P(0)(OR5)2, o -R9-0-R9-OR5; o R1 es aralqudo sustituido con -C(O)N(R6)R7 donde: R6 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; y R7 es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, ardo, aralqudo, cicloalqudo, cicloalqudalquilo, heterocicldo, heterociclilalqudo, heteroardo, heteroaplalqudo, o R6 y R7, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterocicldo o heteroaplo, y donde cada grupo ardo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalqudo, heterocicldo, heterociclilalqudo, heteroardo y heteroaplo para R6 y R7 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, ardo, aralqudo, halo, haloalqudo, -R8-CN, -R8-OR5, heterocicldo y heteroaplo, o R1 es aralqudo opcionalmente sustituido con -R8-OR5, -C(O)OR5, halo, haloalquilo, alquilo, nitro, ciano, ardo (opcionalmente sustituido con ciano), aralqudo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo), heterociclilo o heteroaplo, o R1 es -R9-N(R10)R11 , -R9-N(R12)C(O)R o -R9-N(R10)C(O)N(R10)R1 1 donde cada R10 es hidrogeno, alquilo, ardo o aralqudo, cada R1 1 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalqudo, cicloalqudalqudo, ardo, aralqudo, heterocicldo, heterociclilalqudo, heteroaplo, heteroaplalquilo, -R9-OC(0)R5, -R9-C(0)OR5, -R9-C(0)N(R4)R5, -R9-C(0)R5, -R9-OR5, o -R9-CN, R12 es hidrogeno alquilo, ardo, aralqudo o -C(0)R5, y donde cada grupo ardo, aralquilo, cicloalqudo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocichlalqudo, heteroaplo y heteroaplalquilo para R10 y R1 1 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, ardo, aralqudo, halo, haloalqudo, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(0)R5, heterocicldo y heteroaplo, o R1 es heterociclilalqudo o heteroaplalqudo donde el grupo heterocicldalquilo o heteroaplo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalqudo, -R8-OR5, -R8-C(0)OR5, ardo y aralqudo, cada R2 se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, p3a y p3d son g? ^Qg hidrógeno, R3b y R3C_ junto con los átomos de carbono del anillo a los que están directamente unidos, forman un anillo fusionado seleccionado entre cicloalqudo, heterocicldo, ardo o heteroardo, cada R4 y R5 se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquen o, alquindo, haloalqudo, alcoxialqudo, cicloalqudo, cicloalqudalqudo, ardo, aralquilo, heterocicldo y heteroaplo, o cuando R4 y R5 están ambos unidos al mismo atomo de nitrógeno, entonces R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un heterocicldo o heteroaplo, y cada R es un enlace directo o una cadena alqudeno lineal o ramificada, una cadena alquendeno lineal o ramificada o una cadena alquin eno lineal o ramificada, y cada R9 es una cadena alqudeno lineal o ramificada, una cadena alquenileno lineal o ramificada o una cadena alquinileno lineal o ramificada Otra modalidad de la invención tiene como objeto compuestos de fórmula (I) donde p es 1 ó 2, j es 0 y k es 1 , Q es -O-, es un anillo tiendo fusionado, R1 es hidrogeno o alquilo, o R1 es aralqudo sustituido con -C(O)N(R6)R7 donde R6 es hidrogeno, alquilo, ardo o aralquilo, y R7 es hidrógeno, alquilo, haloalqudo, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, ardo, aralqudo, cicloalqudo, cicloalqu alqudo, heterocicldo, heterocicldalquilo, heteroardo, heteroaplalqudo, o R6 y R7, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterocicldo o heteroaplo, y donde cada grupo ar o, aralqudo, cicloalqudo, cicloalqudalqu o, heterocicldo, heterociclilalqu o, heteroaplo y heteroaplo para R6 y R7 puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalqudo, ardo, aralqudo, halo, haloalqudo, -R8-CN, -R8-OR5, heterocicldo y heteroaplo, o R1 es -R9-N(R10)R11, -R9-N(R12)C(0)R11 o -R9-N(R10)C(O)N(R10)R1 1 donde cada R10 es hidrógeno, alquilo, ardo o aralqudo, cada R11 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalqudo, cicloalqudalqudo, ar o, aralquilo, heterocichlo, heterociclilalqudo, heteroaplo, heteroaplalquilo, -R9-OC(0)R5, -R9-C(O)OR5, -R9-C(O)N(R4)R5, -R9-C(0)R5, -R9-OR5, o -R9-CN, R12 es hidrógeno, alquilo, ardo, aralqudo o -C(0)R5, y donde cada grupo ardo, aralqudo, cicloalqudo, cicloalqudalqudo, heterocicldo, heterocichlalquilo, heteroaplo y heteroaplalqu o para R10 y R1 1 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalqu o, ardo, aralqudo, halo, haloalquilo, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(0)R5, heterocicldo y heteroardo, cada R2 se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, p3a y p3d son gr?^Qg hidrógeno, R3 y R3c, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están directamente unidos, forman un anillo fusionado seleccionado entre cicloalqudo, heterocicldo, ardo o heteroaplo, cada R4 y R5 se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquendo, alquindo, haloalqudo, alcoxialqudo, cicloalqudo, cicloalqudalqudo, ardo, aralquilo, heterocicldo y heteroaplo, o cuando R4 y R5 están ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, entonces R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un heterocicldo o heteroaplo, y cada R8 es un enlace directo o una cadena alqudeno lineal o ramificada, una cadena alquendeno lineal o ramificada o una cadena alqumdeno lineal o ramificada, y cada R9 es una cadena alqudeno lineal o ramificada, una cadena alquendeno lineal o ramificada o una cadena alquin eno lineal o ramificada Otra modalidad de la invención tiene como objeto compuestos de fórmula (I) donde p es 1 o 2, j es 0 y k es 1 , Q es -O-, es un anillo tiendo fusionado, R1 es hidrogeno o alquilo, cada R2 se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrogeno y alquilo, R3a y R3d son ambos hidrogeno, y p3 y p3c J(jnt0 con |os atomos (jg carbono del anillo a los que están directamente unidos, forman un anillo dioxo lo fusionado Otra modalidad de la invención tiene como objeto compuestos de fórmula (I) donde p es 1 , j es 0 y k es 1 , Q es -O-, es un anillo tiendo fusionado, R es pentdo, cada R2 se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrogeno, R3a y R3d son ambos hidrógeno, y R3b y R3C, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están directamente unidos, forman un anillo dioxoldo fusionado Se describen modalidades específicas de los compuestos de fórmula (I) en mayor detalle mas adelante en la Preparación de los compuestos de la invención Utilidad y ensayos de los compuestos de la invención La presente invención se refiere a compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para usar los compuestos y las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por el canal del sodio, preferiblemente enfermedades relacionadas con el dolor, condiciones del sistema nervioso central, tales como epilepsia, ansiedad, depresión y enfermedad bipolar, condiciones cardiovasculares, tales como arritmias, fibplación auricular y fibplación ventpcular, condiciones neuromusculares, tales como síndrome de la pierna inquieta y parálisis o tétanos muscular, neuroprotección contra el accidente cerebrovascular, traumatismo neurológico y esclerosis múltiple, y canalopatías, tales como eptromialgia y síndrome familiar de dolor rectal, mediante la administración a un paciente que necesita dicho tratamiento de una cantidad eficaz de un agente bloqueador del canal del sodio con acción moduladora, especialmente inhibidora En general, la presente invención suministra un método para tratar a un paciente de una enfermedad mediada por el canal del sodio, especialmente el dolor, o para proteger a un paciente contra su desarrollo, que comprende administrar a un animal, como un mamífero, especialmente a un paciente humano que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención o de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, donde el compuesto modula la actividad de uno o mas canales del sodio dependientes del voltaje El valor general de los compuestos de la invención para mediar, especialmente inhibir, el flujo iónico en el canal del sodio se puede determinar usando los ensayos descritos mas adelante en la sección Ensayos Biológicos Como alternativa, el valor general de los compuestos para el tratamiento de condiciones y enfermedades se puede establecer en modelos animales estándar en la industria para demostrar la eficacia de compuestos para el tratamiento del dolor Se han desarrollado modelos animales de condiciones de dolor neuropático humano que resultan en déficits sensitivos reproducibles (alodinia, hiperalgesia y dolor espontáneo) a lo largo de un periodo de tiempo sostenido y que se pueden evaluar mediante ensayos sensitivos Al establecer el grado en que está presente la alodmia e hiperalgesia inducidas por medios mecánicos, químicos y térmicos, se pueden modelar vanas condiciones fisiopatológicas observadas en humanos que permiten evaluar farmacoterapias En modelos de lesión de nervios periféricos en rata, la actividad ectópica del nervio lesionado corresponde a los signos de conducta del dolor En esos modelos, la aplicación intravenosa del bloqueador del canal del sodio y del anestésico local hdocaína suprime la actividad ectópica y revierte la alodmia táctil en concentraciones que no afectan la conducta general ni el funcionamiento motor (Mao, J y Chen, L L, Pain (2000), 87 7-17) La escala alométpca de las dosis eficaces en estos modelos animales permite traducirla a dosis similares a las que demuestran eficacia en humanos (Tanehan, D L y Brose, W G , Anesthesiology (1991 ), 74(5) 949-951 ) Además, Lidoderm®, lidocaína aplicada en forma de parche dérmico, es actualmente un tratamiento aprobado por la FDA para la neuralgia post-herpetica (Devers, A y Glaler, B S , Clin J Pain (2000), 16(3) 205-8) Los bloqueadores del canal del sodio tienen otros usos clínicos, además del dolor La epilepsia y las arritmias cardíacas son frecuentes blancos de los bloqueadores del canal del sodio Evidencias recientes con modelos animales sugieren que los bloqueadores del canal del sodio también pueden ser útiles para la neuroprotección en condiciones isquémicas causadas por accidente cerebrovascular o traumatismo neurológico y en pacientes con esclerosis múltiple (MS) (Clare, J J et al , op at y Anger, T et al , op at ) Los compuestos de la invención modulan, preferentemente inhiben, el flujo iónico a través de un canal del sodio dependiente del voltaje en un mamífero, especialmente en un humano Toda inhibición de este tipo, sea la inhibición parcial o completa del flujo iónico o su prevención, se denomina a veces "bloqueo" y los compuestos correspondientes se denominan "bloqueadores" En general, los compuestos de la invención modulan hacia abajo la actividad de un canal del sodio, inhiben la actividad dependiente del voltaje del canal del sodio y/o reducen o previenen el flujo de iones sodio a través de una membrana celular por medio de la prevención de la actividad del canal del sodio, como el flujo iónico Los compuestos de la presente invención son bloqueadores del canal del sodio y, por lo tanto, son útiles para tratar enfermedades y condiciones en humanos y otros organismos, incluyendo todas las enfermedades y condiciones humanas que son el resultado de la actividad biológica aberrante del canal del sodio dependiente del voltaje o que pueden ser mejoradas por la modulación de la actividad biológica del canal del sodio dependiente del voltaje Como se define en la presente, una enfermedad o condición mediada por el canal del sodio se refiere a una enfermedad o condición que resulta mejorada con la modulación del canal del sodio e incluye, sin carácter limitativo, dolor, condiciones del sistema nervioso central tales como arritmias, fibplación auricular y fibplación ventpcular, condiciones neuromusculares tales como el síndrome de la pierna inquieta y la parálisis o el tétanos muscular, neuroprotección contra accidente cerebrovascular, traumatismo neurológico y esclerosis múltiple, y canalopatías, tales como eptromialgia y síndrome familiar de dolor rectal Una enfermedad o condición mediada por el canal del sodio incluye también dolor asociado con VIH, neuropatía inducida por tratamiento del VIH, neuralgia del trigémino, neuralgia glosofaringea, neuropatía secundaria a infiltrados metastásicos, adiposis dolorosa, lesiones talámicas, hipertensión, enfermedad autoinmune, asma, farmacoadicción (p ej , opiáceos, benzodiacepma, anfetamma, cocaína, alcohol, inhalación de butano), Alzheimer, demencia, deterioro de la memoria relacionado con la edad, síndrome de Korsakoff, restenosis, disfunción urinaria, incontinencia, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebrovascular, neurosis, enfermedad gastrointestinal, anemia de las células en hoz, rechazo a trasplante, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, lesión por reperfusión, claudicación intermitente, angina, convulsiones, trastornos respiratorios, isquemias cerebrales o miocárdicas, síndrome de QT prolongado, taquicardia ventpcular polimorfica catecolaminérgica, enfermedades oftálmicas, espasticidad, paraplejia espástica, miopatias, miastenia gravis, paramiotonia congenita, parálisis periódica hiperpotasemica, parálisis periódica hipopotasémica, alopecia, trastornos de ansiedad, trastornos sicóticos, manía, paranoia, trastorno afectivo estacional, trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo (OCD), fobias, autismo, síndrome de Aspergers, síndrome de Retts, trastorno desintegrativo, trastorno de déficit de atención, agresividad, trastornos del control de impulsos, trombosis, preeclampsia, insuficiencia cardiaca congestiva, paro cardiaco, ataxia de Freidpch, ataxia espinocerebelosa, mielopatía, radiculopatia, lupus eptematoso sistémico, enfermedad granulomatosa, atrofia olivo-ponto-cerebelosa, ataxia espinocerebelosa, ataxia episódica, mioquimia, atrofia pa dal progresiva, parálisis y espasticidad supranuclear progresiva, lesión cerebral traumática, edema cerebral, lesión hidrocefálica, lesión de la medula espinal, anorexia nervosa, buhmia, síndrome de Prader-Willi, obesidad, neuritis óptica, cataratas, hemorragia retmiana, retmopatia isquémica, retinitis pigmentosa, glaucoma agudo y crónico, degeneración macular, oclusión de la arteria central de la retina, corea, corea de Huntmgton, edema cerebral, proctitis, neuralgia postherpetica, eudmia, sensibilidad térmica, tosarcoidosis, síndrome del intestino irritable, síndrome de Tourette síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Brugado, síndrome de Liddie, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple y el dolor asociado a la esclerosis múltiple (MS), esclerosis lateral amiotrofica (ALS), esclerosis diseminada, neuropatía diabética, neuropatía periférica, enfermedad de Charcot-Mape-Tooth, artritis, artritis reumatoide, osteoartptis, condrocalcmosis, aterosclerosis, distonía paroxística, síndromes miasténicos, miotonia, distrofia miotónica, distrofia muscular, hipertermia maligna, fibrosis quística, seudoaldosteronismo, rabdomiólisis, incapacidad mental, hipotiroidismo, depresión bipolar, ansiedad, esquizofrenia, enfermedades tóxicas relacionadas con el canal del sodio, entermalgia familiar, eptermalgia primaria, dolor rectal, cáncer, epilepsia, convulsiones tónicas parciales y generalizadas, convulsiones febriles, crisis de ausencias (petit mal), convulsiones mioclónicas, convulsiones atónicas, convulsiones clónicas, síndrome de Lennox Gastaut, West (espasmos infantiles), convulsiones multirresistentes, profilaxis anticonvulsiva (antiepileptogénica), síndrome familiar de fiebre del Mediterráneo, gota, síndrome de la pierna inquieta, arritmias, fibromialgia, neuroprotección en condiciones isquémicas causadas por accidente cerebrovascular o traumatismo neurológico, taquiarptmias, fibplación auricular, fibplación ventpcular y como anestésico general o local Como se usa en la presente, el término "dolor" se refiere a todas las categorías del dolor, y se reconoce que incluye, sin carácter limitativo, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor nociceptivo, dolor idiopático, dolor neurálgico, dolor orofacial, dolor por quemaduras, síndrome de boca ardiente, dolor somático, dolor visceral, dolor miofacial, dolor dental, dolor por cáncer, dolor por quimioterapia, dolor por traumatismo, dolor quirúrgico, dolor posquirurgico, dolor del parto, dolor del trabajo de parto, distrofia simpática refleja desgarro del plexo braquial, vejiga neurogénica, dolor agudo (p ej , dolor músculoesquelético y dolor del postoperatorio), dolor crónico, dolor persistente, dolor periférico, dolor central, cefalea crónica, cefalea migrañosa, migraña hemipléjica familiar, condiciones asociadas con dolor cefálico, cefalea smusal, cefalea tensional, dolor del miembro fantasma, lesión del nervio periférico, dolor posterior al accidente cerebrovascular, lesiones talámicas, radiculopatías, dolor asociado a VIH, dolor postherpético, dolor torácico no cardíaco, síndrome del intestino irritable y dolor asociado con trastornos intestinales y dispepsia, y combinaciones de los mismos Los compuestos identificados en la presente especificación inhiben el flujo iónico a través de un canal del sodio dependiente del voltaje Preferentemente, los compuestos son modificadores de los canales del sodio dependientes del estado o de la frecuencia, con baja afinidad en el estado de reposo/cerrado y alta afinidad en el estado inactivo Estos compuestos probablemente interactúan con sitios localizados en la cavidad interna del poro conductor del sodio del canal, en forma similar a la descppta para otros bloqueadores del canal del sodio dependientes del estado (Cestéle, S , et al , op at ) Estos compuestos probablemente interactúan también con sitios fuera de la cavidad interna y tienen efectos alostépcos sobre la conducción del ion sodio a través del poro del canal Cualquiera de estas consecuencias puede ser finalmente la responsable del beneficio terapéutico global que suministran estos compuestos La presente invención suministra muchos medios diferentes para identificar agentes moduladores del canal del sodio que son útiles como agentes terapéuticos La identificación de moduladores del canal del sodio se puede hacer usando una variedad de ensayos m vitro e in vivo, p ej , medición de corriente, medición del potencial de membrana, medición del flujo de iones (p ej , sodio o guanidmio), medición de la concentración de sodio, medición de segundos mensajeros y de niveles de transcripción y usando, p ej , colorantes sensibles al voltaje, trazadores radioactivos y electrofisiología con técnica de pinchamiento de membrana Un protocolo de este tipo incluye la selección de agentes químicos de acuerdo con su capacidad de modular la actividad del canal del sodio, identificándolo asi como agente modulador Un ensayo típico, descrito en Bean et al , J General Physiology ( 1983), 83 613-642 y Leuwer, M , et al , Br J Pharmacol (2004), 141 (1 ) 47-54, usa técnicas de pinchamiento de la membrana para estudiar el comportamiento de los canales Esta clase de técnicas son conocidas por los expertos en la técnica y se pueden desarrollar, utilizando las tecnologías existentes, como ensayos de bajo o mediano rendimiento para evaluar compuestos de acuerdo con su capacidad de modular el comportamiento del canal del sodio Un ensayo de unión por competencia con toxinas conocidas del canal del sodio, tales como tetrodotoxina, toxinas alfa de escorpión, aconitina, BTX y similares, puede ser adecuado para identificar potenciales agentes terapéuticos con alta selectividad por un determinado canal del sodio El uso de BTX en dicho ensayo de unión es bien conocido, y fue descrito en McNeal, E T , et al , J Med Chem (1985), 28(3) 381 -8, y Creve ng, C R , et al , Methods in Neurosaence, Vol 8 Neurotoxins (Conn PM Ed) (1992), pp 25-37, Academic Press, New York Estos ensayos se pueden realizar en células o en extractos de células o tejidos que expresen el canal de interés en forma endógena o en forma recombmante Los ensayos que se pueden usar incluyen ensayos en bandeja, que miden la entrada de Na+ con marcadores sustitutos, como la entrada de 14C-guan?d?na, o determinar la despolarizaron celular usando colorantes fluorescentes, como el basado en FRET y otros ensayos fluorescentes o un ensayo radiomarcado de unión empleando aconitma, BTX, TTX o STX radiomarcadas Se pueden hacer mediciones más directas con sistemas de electrofisiología manuales o automáticos El ensayo de entrada de la guanidina se explica con mayor detalle en la sección Ensayos Biológicos El volumen de rendimiento de los compuestos ensayados es un factor de consideración importante al elegir el ensayo de detección que se va a utilizar En algunas estrategias, en las que se ensayan cientos de miles de compuestos, no es deseable usar medios con bajo rendimiento En otros casos, en cambio, un bajo rendimiento resulta satisfactorio para identificar diferencias importantes entre un limitado numero de compuestos Para identificar compuestos específicos moduladores del canal del sodio, a menudo será necesario combinar tipos de ensayos Los ensayos electrofisiológicos usando técnicas de pinchamiento de membrana están aceptados como el patrón oro para la caracterización detallada de interacciones de compuestos con el canal del sodio, y se describen en Bean et al , op at y Leuwer, M , et al , op at Hay un método de detección de bajo rendimiento (LTS) que permite comparar 2-10 compuestos por día, un sistema automatizado desarrollado recientemente para la detección con un rendimiento intermedio (MTS) en 20-50 pinchamientos (es decir, compuestos) por día, y una tecnología de Molecular Devices Corporation (Sunnyvale, CA) que permite la selección con alto rendimiento (HTS) automatizada en 1000-3000 pmchamientos (es decir, compuestos) por día Un sistema automático con pinchamiento de membrana utiliza tecnología con electrodos planos para acelerar la velocidad de descubrimiento del fármaco Los electrodos planos permiten alcanzar sellos de alta resistencia fijados a las células, seguido de registros estables con bajo nivel de ruido de célula entera que son comparables a los registros convencionales Un instrumento adecuado es el PatchXpress 7000A (Axon Instruments Inc, Union City, CA) Una variedad de lineas celulares y técnicas de cultivo, que incluyen células adherentes asi como células que crecen espontáneamente en suspensión, se ordenan por tasa de éxito del sello y estabilidad Células inmortalizadas (p ej , HEK y CHO) que expresan establemente altos niveles del canal del ion sodio relevante se pueden adaptar en cultivos con suspensiones de alta densidad Se pueden elegir otros ensayos que permiten al investigador identificar compuestos que bloquean estados específicos del canal, como el estado abierto, el estado cerrado o el estado de reposo, o que bloquean la transición de abierto a cerrado, de cerrado a reposo o de reposo a abierto Los expertos en la técnica generalmente están familiarizados con esta clase de ensayos También se pueden usar ensayos de unión, pero tienen un limitado valor funcional y escasa información Los diseños incluyen los tradicionales ensayos de unión basados en filtro radiactivo o el sistema basado en fluorescencia confocal disponible en el grupo de compañías Evotec OAI (Hamburgo, Alemania), ambos de tipo HTS También se pueden usar ensayos con flujo radiactivo En este ensayo, se estimula la apertura de los canales con veratpdina o aconitina y se los mantiene en estado abierto estabilizado con una toxina, identificándose los bloqueadores de canales por su capacidad de prevenir la entrada de iones El ensayo puede usar iones radioactivos 22[Na] y 14[C] guanidinio como trazadores Las bandejas FlashPlate & Cytostar-T en células vivas evitan los pasos de separación y son adecuadas para HTS La tecnología en bandeja de centelleo también llevó este método al nivel de HTS Gracias a los aspectos funcionales del ensayo, el contenido de información es razonablemente bueno Otro formato mide la redistribución del potencial de membrana usando el conjunto de elementos para medir el potencial de membrana con sistema FLIPR (HTS), disponible de Molecular Dynamics (división de Amersham Biosciences, Piscataway, NJ) Este método está limitado a cambios lentos del potencial de membrana Pueden surgir algunos problemas debido al fondo fluorescente de los compuestos Los compuestos ensayados también pueden influir directamente sobre la fluidez de la membrana celular y conducir a un aumento de las concentraciones intracelulares del colorante De todos modos, debido a los aspectos funcionales del ensayo, el contenido de información es razonablemente bueno Se pueden usar colorantes de sodio para medir la velocidad o la cantidad de ingreso del ion sodio a través de un canal Este tipo de ensayo suministra un alto contenido de información respecto de potenciales bloqueadores del canal El ensayo es funcional y mide directamente el ingreso de Na+ Para medir el ingreso de Na se pueden usar CoroNa Red, SBFI y/o verde de sodio (Molecular Probes, Inc Eugene OR), todos son colorantes sensibles al Na Se pueden usar en combinación con el instrumento para la FLIPR El uso de estos colorantes en una pantalla no fue descrito anteriormente en la literatura Los colorantes de calcio también pueden tener algún potencial para este formato En otro ensayo, se usan sensores de voltaje basados en FRET para medir la capacidad de un compuesto de bloquear directamente el ingreso de Na Sistemas HTS comerciales incluyen el sistema VIPR™ II FRET (Aurora Biosciences Corporation, San Diego, CA, división de Vértex Pharmaceuticals, Inc ) que se puede usar en conjunción con tintes FRET, también de Aurora Biosciences Este ensayo mide respuestas a los cambios de voltaje en fracciones de segundo No hay requerimiento de una función de modificador del canal El ensayo mide la despolarizaron e hiperpolapzaciones y suministra resultados de relación para su cuantificacion Una versión MTS algo menos costosa de este ensayo emplea la FLEXstation™ (Molecular Devices Corporation) en conjunción con tintes FRET de Aurora Biosciences Otros métodos para el ensayo de los compuestos revelados en la presente son conocidos y fácilmente accesibles para los expertos en la técnica Estos resultados suministran la base para el análisis de la relación entre estructura y actividad (SAR) entre los compuestos ensayados y el canal del sodio Algunos sustituyentes en la estructura nuclear del compuesto ensayado tienden a dar compuestos inhibidores más potentes El análisis SAR es uno de los instrumentos que los expertos en la técnica pueden emplear actualmente para identificar modalidades preferentes de los compuestos de la invención para su uso como agentes terapéuticos Los agentes moduladores identificados con estos métodos se ensayan después en una variedad de modelos m vivo para determinar si alivian el dolor, especialmente el dolor crónico, u otras condiciones, tales como arritmias y epilepsia, con reacciones adversas mínimas Los ensayos que se describen en la sección Ensayos Biológicos son útiles para evaluar la actividad biológica de los compuestos de la presente Típicamente, un agente terapéutico exitoso de la presente invención deberá cumplir algunos o la totalidad de los siguientes criterios La disponibilidad oral deberá ser del 20% o superior La eficacia en modelo animal es menos de aproximadamente 0 1 µg hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso y la dosis humana objetivo está 0 1 µg y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, si bien pueden ser aceptables dosis por fuera de estos limites ("mg/kg" significa miligramos de compuesto por kilogramo de masa corporal del sujeto al cual se le administra) El índice terapéutico (o relación entre dosis tóxica y dosis terapéutica) deberá ser superior a 100 La potencia (expresada por el valor de la Cl50) deberá ser inferior a 10 µM, preferiblemente inferior a 1 µM y más preferiblemente inferior a 50 nM La Cl50 ("Concentración Inhibidora- 50%") es una medida de la cantidad de compuesto necesaria para alcanzar una inhibición del 50% del flujo del ion a través de un canal del sodio, durante un período especifico de tiempo en un ensayo de la invención Compuestos de la presente invención en el ensayo de entrada de guanidina demostraron CI-50 entre menos de un nanomol hasta menos de 10 micromoles En un uso alternativo de la invención, los compuestos de la invención se pueden usar en estudios m vitro o in vivo como agentes de ejemplo para fines comparativos con el objeto de encontrar otros compuestos también útiles para el tratamiento de las diversas enfermedades descritas en la presente o para la protección contra las mismas Otro aspecto de la invención se refiere a inhibir la actividad de Na I 1 , Nav1 2, Na„1 3, Nav1 4, Na^ 5, Na I 6, Na I 7, Nav1 8 o Na I 9 en una muestra biológica o en un paciente, donde el método comprende administrar al paciente, o poner en contacto dicha muestra biológica, con un compuesto de la fórmula I o con una composición que comprende dicho compuesto El término "muestra biológica", como se usa en la presente, incluye, sin carácter limitativo, cultivos celulares o extractos de los mismos, material de biopsias obtenido de un mamífero o extractos de dicho material, y sangre, saliva, orina, materia fecal, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de los mismos La inhibición de la actividad de Hav^ 1 , Nay1 2, Na?/1 3, Na\ 1 4, Nav.1 5, 8 o de Na 1 9 en una muestra biológica tiene utilidad para una variedad de propósitos que son conocidos por el experto en la técnica Ejemplos de dichos propósitos incluyen, sin carácter limitativo, el estudio de los canales del ion sodio en fenómenos biológicos y patológicos, y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores del canal del ion sodio Composiciones farmacéuticas de la invención y administración La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención revelados en esta especificación En una modalidad, la presente invención se refiere a una composición que comprende compuestos de la invención en un vehículo adecuado para uso farmacéutico y en una cantidad eficaz para modular, preferiblemente inhibir, el flujo del ion a través de un canal del sodio dependiente del voltaje para tratar enfermedades mediadas por el canal del sodio, como el dolor, cuando se la administra a un animal, preferiblemente a un mamífero, más preferiblemente a un paciente humano Las composiciones farmacéuticas útiles en la presente también contienen un vehículo adecuado para uso farmacéutico, incluyendo cualquier diluyente o excipiente adecuado, que incluye cualquier agente farmacéutico que no induzca por si la producción de anticuerpos dañinos para el individuo que recibe la composición y que se pueda administrar sin toxicidad perjudicial Los vehículos adecuados para uso farmacéutica incluyen, sin carácter limitativo, líquidos, tales como agua, solución fisiológica, g cerol, etanol y similares Se puede encontrar un tratamiento exhaustivo de los vehículos, diluyentes y demás excipientes adecuados para uso farmacéutico en REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub Co , N J edición actual) El experto en la técnica conoce cómo se determinan las dosis adecuadas de los compuestos para su uso en el tratamiento de las enfermedades y condiciones contempladas en la presente Las dosis terapéuticas generalmente se identifican en un estudio para la determinación de la dosis en humanos sobre la base de la evidencia preliminar obtenida de los estudios en animales Las dosis deben ser suficientes para resultar en un beneficio terapéutico deseado, sin causar efectos secundarios no deseados en el paciente Un régimen típico para el tratamiento de una enfermedad mediada por el canal del sodio comprende la administración de una cantidad eficaz a lo largo de un periodo de uno o vanos días, un período de hasta una semana o de entre una semana y aproximadamente seis meses, o bien en forma crónica Queda entendido que la dosis de un compuesto o composición diagnóstica/farmacéutica de la invención administrada m vivo o in vitro dependerá de la edad, sexo, estado general y peso del receptor, del grado de severidad de los síntomas, del tipo de tratamiento concomitante, si lo hubiera, de la frecuencia del tratamiento, de la respuesta del individuo y de la naturaleza del efecto diagnóstico/farmacéutico buscado Los intervalos de las dosis eficaces que se proveen en la presente no son limitativos y representan intervalos preferidos de las dosis De cualquier modo, la dosis mas preferida será adaptada en forma individual, como conoce y puede determinar el experto en las técnicas pertinentes (ver, p ej , Berkowet al , eds The Merck Manual, 16a edición, Merck and Co , Rahway, N J , 1992, Goodmanetna , eds , Goodman and C man's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10a edición, Pergamon Press, Inc , Elmsford, N Y , (2001 ), Avery's Drug Treatment Principies and Practice of C nical Pharmacology and Therapeutics, 3a edición, ADIS Press, LTD , Williams y Wilkms, Baltimore, MD (1987), Ebadi, Pharmacology, Little, Brown and Co , Boston, (1985), Osolci al , eds , Remmgton's Pharmaceutical Sciences, 18a edición, Mack Publishing Co , Easton, PA (1990), Katzung, Basic and Clinical Pharmacology, Appleton and Lange, Norwalk, CT (1992)) La dosis total requerida para cada tratamiento se puede administrar si se desea en múltiples dosis o en una única dosis en el curso del día Generalmente, el tratamiento se inicia con dosis bajas, que son inferiores a la dosis óptima del compuesto Posteriormente, se aumenta la dosis en incrementos pequeños hasta alcanzar el efecto óptimo teniendo en cuenta las circunstancias El compuesto o la composición diagnóstica y/o farmacéutica se puede administrar sola o en conjunción con otros elementos diagnósticos y/o farmacéuticos dirigidos a la patología o dirigidos a otros síntomas de la patología Las cantidades eficaces de un compuesto diagnóstico farmacéutico son de aproximadamente 0 1 µg hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, administradas con intervalos de 4-72 horas, durante un período de 2 horas a 1 año y/o cualquier intervalo o valor comprendido dentro de los mismos, tales como 0 0001 -0 001 , 0 001 -0 01 , 0 01 -0, 1 , 0, 1-1 ,0, 1 ,0-10, 5-10, 10-20, 20-50 y 50-100 mg/kg, a intervalos de 1 -4, 4-10, 10-16, 16-24, 24-36, 24-36, 36-48, 48-72 horas, durante un periodo de 1 -14, 14-28 ó 30-44 días, o de 1 -24 semanas, o cualquier intervalo o valor comprendido dentro de los mismos Los receptores de la administración de compuestos y/o composiciones de la invención pueden ser cualquier animal vertebrado, como los mamíferos Entre los mamíferos, los receptores preferidos son mamíferos del orden de los primates (incluyendo humanos, simios y monos), artiodáctdos (incluyendo caballos, cabras, vacas, ovejas, cerdos), roedores (incluyendo ratones, ratas, conejos y hámsteres), y carnívoros (incluyendo perros y gatos) Entre las aves, los receptores preferidos son pavos, pollos y otros miembros del mismo orden Los receptores más preferidos son humanos Para aplicaciones tópicas, se prefiere administrar una cantidad eficaz de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención en el área blanco, p ej , superficies de la piel, membranas mucosas y similares, que están adyacentes a las neuronas periféricas a ser tratadas Esta cantidad generalmente estará entre aproximadamente 0 0001 mg y aproximadamente 1 g de un compuesto de la invención por cada aplicación, de acuerdo con el área a ser tratada, si el uso es diagnóstico, profiláctico o terapéutico, el grado de severidad de los síntomas y la naturaleza del vehículo tópico empleado Una preparación tópica preferente es un ungüento, en el cual se usa entre aproximadamente 0 001 y aproximadamente 50 mg del principio activo por c c de base del ungüento La composición farmacéutica puede estar formulada como composiciones transdérmicas o como dispositivos para administración transdérmica ("parches") Dichas composiciones incluyen, por ejemplo, una base, un reservopo con el compuesto activo, una membrana de control, revestimiento y adhesivo de contacto Dichos parches transdérmicos se pueden usar para proveer una administración continua pulsátil o por demanda de los compuestos de la presente invención, según se desee La composición puede estar destinada a la administración rectal, en la forma, p ej , de un supositorio que se funde en el recto y libera la fármaco Una formulación típica de supositorio generalmente consistirá en el principio activo con un agente ligante y/o lubricante, tal como una gelatina o manteca de cacao u otra cera o grasa vegetal o sintética con bajo punto de fusión Una formulación típica para administración intramuscular o intratecal consistirá en una suspensión o solución del principio activo en un aceite, por ejemplo, aceite de maní o aceite de sésamo Una formulación típica para administración intravenosa o intratecal consistirá en una solución acuosa isotónica que contenga, por ejemplo, el principio activo y dextrosa o cloruro de sodio o una mezcla de dextrosa y cloruro de sodio Las composiciones de la invención se pueden formular para obtener liberación rápida, sostenida o retardada del principio activo después de su administración al paciente mediante el empleo de procedimientos conocidos en la técnica Los sistemas de liberación controlada de fármaco incluyen sistemas de bomba osmótica y sistemas de disolución que contienen reservónos revestidos con polímero o formulaciones de matrices de fármaco-polimero Ejemplos de sistemas de liberación controlada se describen en las Patentes de los Estados Unidos Nos 3,845,770 y 4,326,525 y en P J Kuzma et al, Regional Anesthesia 22 (6) 543-551 (1997), todo los cuales quedan incorporados a la presente mediante referencia Las composiciones de la invención también se pueden administrar con sistema de administración de fármacos intranasales para terapias médicas locales, sistemicas y por vía nasal al cerebro La tecnología de Controlled Particle Dispersión (CPD)™, los frascos tradicionales de vaporizadores nasales, inhaladores o nebulizadores son conocidos por los expertos en la técnica para el suministro de una efectiva administración local y sistémica de fármacos dirigidas a la región olfatoria y los senos paranasales La invención también se refiere a un dispositivo para administración intravaginal en forma de cápsula ("shell') o de núcleo para administración de fármaco a la hembra humana o animal El dispositivo puede estar integrado por el principio farmacéutico activo en una matriz de polimero, envuelto en una vaina y capaz de liberar el compuesto en un patrón de orden sustanclalmente cero en forma diana, similar a los dispositivos usados para aplicar testosterona, como se describe en la Patente PCT No WO 98/50016 Los actuales métodos para administración oftálmica incluyen la administración tópica (gotas oftálmicas), inyecciones subconjuntivales, inyecciones pepoculares, inyecciones intravítreas, implantes quirúrgicos y tontoforesis (el uso de una pequeña corriente eléctrica para transportar fármacos ionizados al interior de tejidos del organismo y a través de los mismos) Los expertos en la técnica combinaran los excipientes más adecuados con el compuesto para una administración infraocular segura y eficaz La vía más adecuada dependerá de la naturaleza y el grado de severidad de la condición tratada Los expertos en la técnica están también familiarizados con la determinación de los métodos de administración (oral, intravenosa, por inhalación, subcutánea, rectal etc ), las formas farmacéuticas, los excipientes farmacéuticos adecuados y otros aspectos de relevancia para la administración de los compuestos a un sujeto que los necesita Terapia combinada Los compuestos de la invención se pueden combinar en forma útil con uno o mas otros compuestos de la invención o con uno o más otros agentes terapéuticos o como cualquier combinación de los mismos, en el tratamiento de enfermedades y condiciones mediadas por el canal del sodio Por ejemplo, un compuesto de la formula (I) se puede administrar en forma simultánea, sucesiva o separada en combinación con otros agentes terapéuticos, incluyendo, sin carácter limitativo analgésicos opiáceos, p ej , morfina, heroína, cocaína, oximorfina, levorfanol, levalorfan, oxicodona, codeina, dihidrocodeína, propoxifeno, nalmefeno, tentando, hidrocodona, hidromorfona, meppidina, metadona, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina y pentazocina, analgésicos no opiáceos, p ej , acetominofeno, sahcilatos (p ej , aspirina), fármacos antnnflamatopas no esteroides (NSAID), p ej , ibuprofeno naproxeno, fenoprofeno, ketoprofeno, celecoxib, diclofenaco, diflus al, etodolaco, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, acido meclofenámico, ácido mefenamico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazma, oxaproz a, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina sulindaco, tolmetina y zomepirac, anticonvulsivos, p ej , carbamacepina, oxcarbacepina, lamotpgma, valproato, topiramato, gabapentina y pregabahna, antidepresivos, como los antidepresivos tpcíclicos, p ej , amitpptilina, clomipramma, despramma, imipramma y nortpptilina, inhibidores selectivos de la COX-2, p ej , celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, deracoxib, etopcoxib, y lumiracoxib, alfa-adrenérgicos, p ej , doxazos a, tamsulosina, clonidina, guanfacina, dexmetatomidina, modafindo, y 4-am?no-6J-d?metox?-2-(5-metansulfonam?do-1 ,2,3,4-tetrah?dro?soqu?nol-2-?l)-5-(2-p?pd?l) quinazolina, sedantes barbitúpcos, p ej , amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, talbutal, teamilal y tiopental, antagonistas de taquicinma (NK), particularmente un antagonista NK-3, NK-2 o un antagonista NK-1 , p ej , (ccR,9R)-7-[3,5-b?s(tpfluoromet?l)benc?l]-8,9, 10, 1 1 -tetrah?dro-9-met?l-5 (4-metdfen?l)-7H- [1 ,4]d?azoc?no[2, 1 -g][1 J]-naft?pd?n-6-13-d?ona (TAK 637), 5-[[(2R,3S)-2-[( 1 R)-1 -[3,5-b?s(tpfluoromet?l)fend]etox?-3-(4-fluorofen?l)-4-morfol?nd]-met?l]-1 ,2-d?h?dro-3H-1 ,2,4-tr?azol-3-ona (MK 869) , ap rep itant, lañe p itant, dapitant y 3-[[2- metox?-5 (tpfluorometox?)fen?l]-metdam?no]-2-fen?lp?pepd?na (2S, 3S), analgésicos de alquitrán de hulla, en particular paracetamol, inhibidores de la recaptación de serotonina, p ej , paroxetina, sertralma, norfluoxetina (metabohto desmetilado de la fluoxetina), metabohto demetilsertralma '3 fluvoxamina, paroxetma, citalopram, citalopram metabolito desmetilcitalopram, escitalopram, d,l-fenfluram?na, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, litoxet a, dapoxetina, nefazodona, cepclamina, trazodona y fluoxet a, inhibidores de la recaptación de noradrena na (norepinefpna), p ej , maproti na, lofepramina, mirtacepina, oxaprotilma, fezolamma, tomoxetina, miansepna, buproppon, buproppon metabohto hidroxibuproppon, nomifensina viloxacina (Vivalan®)), especialmente un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrena na como la reboxetma, en particular la (S.S)-reboxet?na, y neurolépticos sedantes/ansiolíticos de venlafaxina duloxetma, inhibidores dobles de la recaptación de serotonina y noradrenahna, como venlafaxina, venlafaxma metabolito O-desmetdvenlafaxina, clomipramina, clomipramina metabolito desmetilclomipramina, duloxetma, mdnacipran e imipramina, inhibidores de la acetdcolmesterasa, como el donepezdo, antagonistas de la 5-HT3 como ondansetron, antagonistas del receptor metabotrópico de glutamato (mGluR), anestesíeos locales, como mexiletina y docaina, corticosteroides como dexametasona, antiarrítmicos, p ej , mexiletina y fenitoína, antagonistas muscarínicos, p ej , tolterodina, propivepna, t cloruro de tropsium, dapfenacina, so fenacina, temivepna e ipratropio, canabmoides, antagonistas del receptor vamilloide (p ej , resmferatoxina) o antagonistas (p ej , capsacepina), sedantes, p ej , glutetimida, meprobamato, metacualona, y dicloralfenazona, anstolíticos, como las benzodiacepmas, antidepresivos como mirtazapina, agentes tópicos (p ej , lidocaína, capsacma y resiniferotoxina), relajantes musculares, como las benzodiacepinas, baclofeno, capsoprodol, clorzoxazona, ciclobenzappna, metocarbamol y orfrenadina, antihistammicos o antagonistas H 1 , antagonistas del receptor NMDA, agonistas/antagonistas del receptor 5-HT, inhibidores de la PDEV, Tramadol®, analgésicos colinergicos (nicotínicos), hgandos alfa-2-delta, antagonistas del subtipo E2 de prostaglandma, antagonistas del leucotpeno B4, inhibidores de la 5-l?poox?genasa, y antagonistas de 5-HT3 Las enfermedades y condiciones mediadas por el canal del sodio que se pueden tratar y/o prevenir usando dichas combinaciones incluyen, sin carácter limitativo dolor, de tipo central y periférico, agudo, crónico, neuropático, asi como otras enfermedades asociadas con dolor y otros trastornos del sistema nervioso central, como epilepsia, ansiedad, depresión y enfermedad bipolar, o trastornos cardiovasculares tales como arritmias, fibrdación auricular y fibplación ventpcular, trastornos neuromusculares, tales como síndrome de la pierna inquieta y parálisis o tétanos muscular, neuroprotección contra accidente cerebrovascular, traumatismo neurológico y esclerosis múltiple, y canalopatías, tales como eptromialgia y síndrome familiar de dolor rectal Como se usa en la presente "combinación" se refiere a cualquier mezcla o permutación de uno o más compuestos de la invención y uno o más otros compuestos de la invención o uno o más agentes terapéuticos adicionales A menos que el contexto indique claramente lo contrario, "combinación" puede incluir la administración simultánea o secuencial de un compuesto de la invención con uno o mas agentes terapéuticos A menos que el contexto aclare lo contrario, "combinación" puede incluir formas farmacéuticas de un compuesto de la invención con otro agente terapéutico A menos que el contexto aclare lo contrario, 'combinación" puede incluir vías de administración de un compuesto de la invención con otro agente terapéutico A menos que el contexto aclare lo contrario, "combinación" puede incluir formulaciones de un compuesto de la invención con otro agente terapéutico Las formas farmacéuticas, vías de administración y composiciones farmacéuticas incluyen, sin carácter limitativo, las descritas en la presente Conjuntos de componentes La presente invención también provee conjuntos de componentes que contienen una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos de las fórmulas precedentes. El conjunto de componentes incluye también instrucciones para el uso de la composición farmacéutica para modular la actividad de los canales iónicos, para el tratamiento del dolor, así como otras utilidades que se describen en la presente. Prefepblemente, un envase comercial contiene una o más dosis unitarias de la composición farmacéutica. Por ejemplo, dicha dosis unitaria puede ser una cantidad suficiente para la preparación de una inyección intravenosa. Resultará evidente para el experto en la técnica que compuestos que son sensibles a la luz y/o al aire pueden requerir envases y/o formulaciones especiales. Por ejemplo, se puede usar un envasado opaco a la luz y/o hermético al contacto con el aire atmosférico y/o formulado con recubrimientos o excipientes adecuados.
Preparación de los compuestos de la invención Los siguientes Esquemas de Reacción ilustran métodos para preparar compuestos de esta invención, es decir, compuestos de fórmula (I): donde, ' __ , k, j, p, Q, R1 R3a, R3b, R3c, y R3d son como se define en la presente, como estereoisómeros, enantiómeros, tautómeros de los mismos o mezclas de los mismos, o solvatos, profármacos o sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos Se comprende que en la siguiente descripción, se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables de las fórmulas ilustradas solamente si dichas contribuciones resultan en compuestos estables Se comprende también que en la siguiente descripción, se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables de las fórmulas ilustradas solamente si dichas contribuciones resultan en compuestos estables También será apreciado por los especialistas en la materia que en el proceso descrito más adelante los grupos funcionales de los compuestos intermediarios pueden necesitar protección utilizando grupos protectores adecuados Dichos grupos funcionales incluyen hidroxi, amino, mercapto y ácido carboxíhco Los grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen tpalquilsililo o diaplalquilsildo (por ejemplo, f-but?ld?met?ls?l?lo, /-butddifenilsililo o tpmetilsililo), tetrahidropirando, bencdo, y similares Los grupos protectores adecuados para ammo, amidino y guanidino incluyen r-butoxicarbondo, bencdoxicarbondo, y similares Los grupos protectores adecuados para mercapto incluyen -C(0)-R" (donde R" es alquilo, ardo o aplalqudo), p-metoxibencilo, tptilo y similares Los grupos protectores adecuados para ácido carboxílico incluyen esteres de alquilo, ardo o ardalquilo Los grupos protectores pueden agregarse o eliminarse de acuerdo con técnicas estándar, que son conocidas para los especialistas en la materia y como se describe en la presente El uso de grupos protectores se describe en detalle en Green, T W y P G M Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3a Ed , Wdey El grupo protector también puede ser una resina po mépca como por ejemplo una resina de Wang o una resma de 2-clorotpt?l-cloruro También apreciarán los especialistas en la materia que a pesar de que dichos derivados protegidos de los compuestos de esta invención pueden no poseer actividad farmacológica como tales, pueden administrarse a un mamífero y a continuación metabolizarse en el cuerpo para formar compuestos de la invención que son farmacológicamente activos Dichos derivados pueden por lo tanto describirse como "profármacos" Todos los profármacos de compuestos de esta invención están incluidos dentro del campo de la invención Los siguientes Esquemas de Reacción ilustran métodos para preparar compuestos de esta invención Se comprende que un especialista en la materia será capaz de preparar estos compuestos por métodos similares o por métodos conocidos por los especialistas en la materia Se comprende también que un especialista en la materia sera capaz de preparar de manera similar a la descrita mas adelante otros compuestos de fórmula (I) que no estén específicamente ilustrados a continuación utilizando los componentes de partida apropiados y modificando los parámetros de la síntesis como sea necesario En general, los componentes de partida pueden obtenerse de fuentes como por ejemplo Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc , Maybridge, Matrix Scientific, TCI, y Fluorochem USA, etc o sintetizarse de acuerdo con fuentes conocidas por los especialistas en la materia (véase, por ejemplo, Smith, M B y J March, Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure, 5a edición (Wiley, Diciembre de 2000)) o prepararse como se describe en esta invención En los siguientes Esquemas de Reacción, R1 , R2, R3a, R3b, R3c, R3d y p se definen como en la especificación salvo que se defina específicamente lo contrario X es Cl o Br R" es un grupo alquilo En general, los compuestos de formula (!) de la invención donde Q es -O-, j es 0 y k es 1 pueden sintetizarse siguiendo el procedimiento general descrito más adelante en el ESQUEMA DE REACCIÓN 1 ESQUEMA DE REACCIÓN 1 Formula i Un compuesto de fórmula (101 ) se alquila con el compuesto con cloro o bromo de fórmula (102) para dar el producto de fórmula (103) Como alternativa, la alquilaron del compuesto de tipo pirrol de fórmula (109) con el compuesto con cloro o bromo de fórmula (102) provee el compuesto de fórmula (1 10) Como alternativa, el grupo R1 puede introducirse en un compuesto amino de fórmula (1 1 1 ) por aminación reductora, conocida para los especialistas en la materia, o formación de una amida por reacción con un cloruro de acdo correspondiente seguida por reducción, también conocida por los especialistas en la materia, para formar un compuesto amino con alto orden de sustitución de fórmula (1 12) La reacción del compuesto de fórmula ( 1 12) con cloruro de oxaldo da el compuesto de fórmula (1 10) El tratamiento del compuesto de fórmula (1 10) con ?/-bromosucc?n?m?da en un solvente como por ejemplo, sin que esto constituya limitación alguna, sulfóxido de dimetilo, para dar el producto de fórmula (103) El compuesto fenol de fórmula (104) se trata con un reactivo de Gpgnard de formula (105) a baja temperatura (0°C) para formar el intermediario haluro de fenoximagnesio que reacciona con el grupo cetocarbonilo del compuesto isatma de fórmula (103) en un solvente, como por ejemplo, sin que esto constituya limitación alguna, tetrahidrofurano, cloruro de metileno o tolueno, para dar el compuesto heterocíc co de fórmula ( 106) El compuesto de formula ( 107) puede obtenerse después de la eliminación del grupo hidroxilo del compuesto heterocíchco tratando el compuesto de fórmula (106) con un silano como por ejemplo tpetilsdano El compuesto de fórmula (107) también puede obtenerse tratando el compuesto de fórmula (106) con SOCI2/NEt3 seguido por reducción con polvo de Zn El compuesto (107) se trata con un compuesto sddo, como por ejemplo, sin que esto constituya limitación alguna, cloruro de tpmetilsihlo, para generar el intermediario s déter que se trata con tpfluorometansulfonato de iterbio (lll) y formaldehído para dar el compuesto de fórmula (108) Como alternativa, el compuesto de fórmula (108) puede obtenerse tratando el compuesto de fórmula (107) con una base, como por ejemplo, sin que esto constituya limitación alguna, LiOH, ?Pr2NH, y LDA, y a continuación haciéndose reaccionar con formaldehído La ciclización intramolecular por reacción de Mitsunobu da el compuesto de fórmula (I) de la invención donde Q es -O-, j es 0 y k es 1 Como alternativa, el compuesto de fórmula (I) de la invención donde Q es -O-, -NR5- y k es 1 puede sintetizarse siguiendo el procedimiento general descrito a continuación en el ESQUEMA DE REACCIÓN 2 ESQUEMA DE REACCIÓN 2 Un compuesto de fórmula (201 ) se trata con un reactivo de litio de fórmula (202), como por ejemplo, sin que esto constituya limitación alguna, n-BuLi a baja temperatura y luego se hace reaccionar con el grupo cetocarbonilo del compuesto de fórmula (103) en un solvente, como por ejemplo, sin que esto constituya limitación alguna, tetrahidrofurano, para dar el compuesto heterocíclico de fórmula (203). El compuesto de fórmula (204) se obtiene después de la eliminación del grupo hidroxilo del compuesto heterocíclico tratando el compuesto de fórmula (203) con un sdano como por ejemplo tpetilsilano El compuesto de formula (204) también puede obtenerse tratando el compuesto de fórmula (203) con SOCl2/NEt3 seguido por reducción con polvo de Zn El compuesto (204) se trata con un compuesto sildo, como por ejemplo, sin que esto constituya limitación alguna, cloruro de tpmetilsi lo, para generar el intermediario sildéter que se trata con tpfluorometansulfonato de iterbio (lll) y formaldehído para dar el compuesto de fórmula (205) Como alternativa, el compuesto de fórmula (205) puede obtenerse tratando el compuesto de fórmula (204) con una base, como por ejemplo, sin que esto constituya limitación alguna, LiOH, ?Pr2NH, y LDA, y a continuación haciéndose reaccionar con formaldehído at La ciclización intramolecular por reacción de Mitsunobu da el compuesto de fórmula (I) de la invención donde Q es -O- y k es 1 Como alternativa, el compuesto de fórmula (I) de la invención donde Q es -O-, -NR5- o -S- y k es 0 puede sintetizarse siguiendo el procedimiento general descrito a continuación en el ESQUEMA DE REACCIÓN 3 ESQUEMA DE REACCIÓN 3 La ciclización intramolecular del compuesto de fórmula (203) por reacción de Mitsunobu da el compuesto de fórmula (!) de la invención donde Q es -O- y k es 0. Como alternativa, el compuesto de fórmula (I) de la invención donde Q es -O-, j es 0 y k es 1 puede sintetizarse siguiendo el procedimiento general descrito a continuación en el ESQUEMA DE REACCIÓN 4.
ESQUEMA DE REACCIÓN 4 El compuesto fenol de fórmula (401 ) se trata con un reactivo de Grignard de fórmula (402) a baja temperatura (0 °C) para formar el intermediario haluro de fenoximagnesio que reacciona con el grupo cetocarbonilo del compuesto isatina de fórmula (101 ) en un solvente, como por ejemplo, sin que esto constituya limitación alguna, tetrahidrofurano, cloruro de metileno o tolueno, para dar el compuesto heterocíchco de fórmula (403) El compuesto de fórmula (404) puede obtenerse después de la eliminación del grupo hidroxilo del compuesto heterocichco tratando el compuesto de fórmula (403) con un sdano como por ejemplo tpetdsilano El compuesto de fórmula (404) también puede obtenerse tratando el compuesto de fórmula (403) con SOCI2/NEt3 seguido por reducción con polvo de Zn El compuesto (404) se trata con un compuesto sdilo, como por ejemplo, sin que esto constituya limitación alguna, cloruro de tpmetilsililo, para generar el intermediario sililéter que se trata con tpfluorometansulfonato de iterbio (lll) y formaldehído para dar el compuesto de fórmula (405) Como alternativa, el compuesto de fórmula (405) puede obtenerse tratando el compuesto de fórmula (404) con una base, como por ejemplo, sin que esto constituya limitación alguna, LiOH, ?Pr2NH, y LDA, y a continuación haciéndose reaccionar con formaldehído at La ciclización intramolecular por reacción de Mitsunobu da el compuesto de fórmula (406) que puede alquilarse con un compuesto con cloro o bromo de fórmula (407) para dar el compuesto de fórmula (I) de la invención donde Q es -O-, j es 0 y k es 1 Las siguientes Preparaciones tienen como objeto intermediarios utilizados en la preparación de los compuestos de fórmula (I), y los siguientes Ejemplos tienen como objeto la preparación y la evaluación de compuestos de fórmula (I) PREPARACIÓN 1 Síntesis de 3-(6-htdroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-(hidrox¡met-IH-pentil-1 ,3- dihidro-2H-pirrolor2,3-b1piridin-2-ona A Síntesis de 1 -pent?l-1 /-/-p?rrolo[2,3-b1p?r?d?na A una suspensión de hidruro de sodio en ?/,?/-d?met?lformam?da anhidra (40 0 mL) se agregó 1 H-p?rrolo[2,3-£>]p?pd?na (5 00 g, 42 4 mmoles) a 0°C La mezcla de reacción se agitó durante 0 5 horas, y luego se agrego 1 -bromopentano (9 25 g, 61 2 mmoles) La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 5 horas, se neutralizó con agua (20 0 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 50 0 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró El filtrado se concentró al vacío a sequedad para dar el compuesto del titulo (8 00 g, 100%) como un aceite color amarillo pálido 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8 29 (dd, 1 H), 7 86 (d, 1 H), 7 19 (d, 1 H), 7 02-6 98 (m, 1 H), 6 41 (d, 1 H), 4 25 (t, 2H), 1 89-1 79 (m, 2H), 1 35-1 25 (m, 4H), 0 85 (t, 3H), 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 147 4, 142 6, 128 6, 127 9, 1 20 6, 1 15 5, 99 2, 44 6, 30 1 , 29 0, 22 4, 13 9 B Síntesis de 1 -pent?l-1 /-/-p?rrolo[2,3-b1p?r?d?n-2,3-d?ona Un balón de 2 bocas (1 L) se cargó con 1 -pent?l-1 H-p?rrolo[2,3-6]p?pd?na ( 17 4 g 92 6 mmoles) en sulfoxido de dimetilo anhidro (300 mL) y se burbujeó con nitrógeno A la solución de reacción se agregó N-bromosuccinimida (34 3 g, 193 mmoles) en porciones a lo largo de 15 minutos a 0°C La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 6 horas y después a temperatura ambiente durante 16 horas La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 mL) y se agitó durante 0 5 h y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL) Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró El filtrado se concentró al vacío a sequedad para dar el compuesto del título como un sólido color amarillo, que se cristalizó desde éter como un sólido color anaranjado (14 6 g, 72%) 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8 41 (dd, 1 H), 7 78 (dd, 1 H), 7 03 (dd, 1 H), 3 79 (t, 2H), 1 77-1 66 (m, 2H), 1 34-1 29 (m, 4H), 0 85 (t, 3H), 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 219 1 , 182 2, 164 0, 158 2, 155 8, 132 8, 1 19 4, 1 12 0, 39 3, 28 9, 27 2, 22 3, 13 9 C Síntesis de 3-h?drox?-3-(6-h?drox?-1 ,3-benzod?oxol-5-?l)-1 -pent?l-1 ,3-d?h?dro-2H-p?rrolo[2,3-¿)1p?pd?n-2-ona A una solución de 1 ,3-benzod?oxol-5-ol en THF (40 0 mL) se agregó una solución de cloruro de /so-prop?lmagnes?o (7 90 mL, 15 9 mmoles, 2 0 M en THF) por goteo a 0°C a lo largo de 5 minutos La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y al cabo de este tiempo se formó un precipitado incoloro Una vez eliminado el solvente bajo presión reducida, el residuo se disolvió en diclorometano anhidro (40 0 mL) y se enfrió a 0°C y luego se agregó una solución de 1 -pent?l-1 /-/-p?rrolo[2,3-b]p?pd?n-2,3-d?ona (1 84 g, 8 44 mmoles) en diclorometano (10.0 mL) La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se neutralizó con solución saturada de cloruro de amonio (30 0 mL) La fase orgánica se separó y se lavó con agua (3 x 25 0 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró El filtrado se concentró al vacío a sequedad El residuo se cristalizó desde acetato de etilo y éter para dar el compuesto del título (2 20 g, 73%) como un sólido color beige 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8 29 (dd, 1 H), 7 74 (dd, 1 H), 7 08 (dd, 1 H), 6 60 (s, 1 H), 6 24 (s, 1 H), 5 87 (dd, 2H), 3 78 (d, 2H), 1 77-1 67 (m, 2H), 1 33-1 28 (m, 4H), 0 85 (d, 3H), 13C RMN (75 MHz, DMSO- 6) d 176 9, 157 7, 148 9, 147 3, 147 2, 139 7, 131 1 , 127 7, 1 19 3, 1 18 3, 107 1 , 101 1 , 97 8, 74 6, 40 7, 29 0, 27 0, 22 3, 14 4, MS (ES+) m/z 357 (M + 1) D Síntesis de 3-(6-h?drox?-1 ,3-benzod?oxol-5-?l)-1 -pent?l-1 ,3-d?h?dro-2H-p?rrolo[2,3-¿>1p?r?d?n-2-ona A una solución de 3-h?drox?-3-(6-h?drox?-1 ,3-benzod?oxol-5-?l)-1-pent?l-1 ,3-d?h?dro-2H-p?rrolo[2,3-¿)]p?pd?n-2-ona (4 00 g, 1 1 2 mmoles) en diclorometano anhidro (80 0 mL) se agregó dnsopropiletilamina (6 10 mL) y cloruro de tionilo (2 77 g, 23 5 mmoles) bajo nitrógeno a 0°C La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y se concentró al vacío a sequedad El residuo se disolvió en THF/ácido acético (7 3, 100 mL) y luego se agregó polvo de Zn (3 08 g, 47 1 mmoles) en una porción La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se filtró y el residuo se lavó con acetato de etilo (30 0 mL) El filtrado se concentró al vacío a sequedad El residuo se disolvió en acetato de etilo (200 mL), se lavó con cloruro de amonio saturado (3 x 50 0 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró El filtrado se concentro al vacío a sequedad El residuo se sometió a cromatografía en columna para dar el compuesto del titulo (2 92 g, 76%) 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8 64 (amplio, 1 H), 8 26 (d, 1 H), 7 52 (d, 1 H), 7 05 (dd, 1 H), 6 53 (s, 1 H), 6 25 (s, 1 H), 5 84 (d, 2H), 5 02 (s, 1 H), 3 86-3 75 (m, 2H), 1 76-1 67 (m, 2H), 1 33-1 28 (m, 4H), 0 85 (t, 3H), 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 178 5, 157 4, 150 9, 147 8, 147 5, 141 6, 133 2, 121 7, 1 18 7, 1 14 1 , 106 4, 101 2, 101 1 , 46 5, 39 8, 28 9, 27 3, 22 3, 13 9, MS (ES+) m/z 341 (M + 1 ) E Síntesis de 3-(6-h?drox?-1 ,3-benzod?oxol-5-d)-3- (h?drox?met?l)-1 -pent?l-1 ,3-d?h?dro-2/-/-p?rrolo[2,3-b|p?pd?n-2-ona A una solución de 3-(6-h?drox?-1 ,3-benzod?oxol-5-d)-1 -pent?l-1 ,3-d?h?dro-2H-p?rrolo[2,3-fc>]p?r?d?n-2-ona (2 75 g, 8 08 mmoles) en diclorometano anhidro (40 0 mL) se agregaron tpetilamina (4 91 g, 48 5 mmoles) y clorotpmetilsilano (3 51 g, 32 3 mmoles) bajo nitrógeno a 0°C La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas y se diluyo con diclorometano anhidro (50 0 mL) La fase orgánica se lavó con agua (2 x 25 0 mL), se seco sobre sulfato de magnesio y se filtró El filtrado se concentró al vacío a sequedad El residuo gomoso marrón se disolvió en THF (40 0 mL) y luego se agregó solución de formaldehído (2 20 mL, 80 8 mmoles, 37% en peso en agua) y tpfluorometansulfonato de iterbio (lll) (1 25 g, 2 02 mmoles) La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas y se diluyo con diclorometano (100 mL) La fase orgánica se lavó con NaHC03 saturado (50 0 mL), cloruro de amonio saturado (50 0 mL) y agua (50 0 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró El filtrado se concentró al vacío a sequedad para dar el compuesto del título (2 85 g, 98%) 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 10 02 (s, 1 H), 8 29 (dd, 1 H), 7 72 (dd, 1 H), 7 13 (dd, 1 H), 6 55 (s, 1 H), 6 46 (s, 1 H), 5 86 (dd, 2H), 4 37 (dd, 2H), 3 77-3 84 (m, 2H), 3 25 (amplio, 1 H), 1 63-1 77 (m, 2H), 1 36-1 22 (m, 4H), 0 85 (t, 3H), 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 179 9, 1 56 6, 152 3, 148 4, 147 5, 141 5, 133 8, 124 3, 1 18 7, 1 1 1 3, 107 9, 101 9, 101 4, 64 3, 59 1 , 39 9, 31 6, 27 2, 22 3, 13 9, MS (ES+) m/z 371 1 (M +1 ) PREPARACIÓN 2 Sintesis de 3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-(h¡droximet-l)-1 -pent-8-1 ,3- dihidro-2H-pirrolo[3,2-b1piridin-2-ona A Síntesis de 1-pent?l-1H-p?rrolo[3,2-blp?pd?na Siguiendo el procedimiento descrito en la PREPARACIÓN 1A, y realizando variaciones no críticas utilizando 1/-/-p?rrolo[3,2-b]p?pd?na en lugar de 1H-p?rrolo[2,3-£>]p?pd?na, se obtuvo el compuesto del título (75%) como un aceite color amarillo 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 839 (d, 1H), 756 (d, 1H), 725 (d, 1H), 705-701 (m, 1H), 663 (d, 1H), 405-399 (m, 2H), 179-172 (m, 2H), 131-145(m,4H), 081 (t, 3H), 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 1468, 1429, 1310, 1289, 1165, 1161, 1020,466, 300, 290, 222, 140, MS (ES+) m/z 1893 (M + 1) B Síntesis de 1-pent?l-1/-/-p?rrolo[3,2-blp?pd?n-2,3-d?ona Siguiendo el procedimiento descrito en la PREPARACIÓN 1B, y realizando variaciones no criticas utilizando 1-pent?l- íH-p?rrolo[3,2--]p?pd?na en lugar de 1-pent?l-1/-/-p?rrolo[2,3-b]p?pd?na, se obtuvo el compuesto del titulo (44%) como un sólido color amarillo Rf = 022 (acetato de etdo/hexano, 30%) C Síntesis de 3-h?drox?-3-(6-h?drox?-1,3-benzod?oxol-5-?l)-1-pentd-1,3-d?h?dro-2/-/-p?rrolo[3,2-¿)lp?pd?n-2-ona Siguiendo el procedimiento descrito en la PREPARACIÓN 1C, y realizando variaciones no críticas utilizando 1-pent?l-1H-p?rrolo[3,2-£)]p?pd?n-2,3-d?ona en lugar de 1-pent?l-1/-/-p?rrolo[2,3-b]p?pd?n-2,3-d?ona, se obtuvo el compuesto del titulo (71%) como un sólido color amarillo pálido 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 817 (d, 1H), 729-726 (m, 1H), 716 (d, 1H), 652 (s, 1H), 643 (s, 1H), 582 (d, 2H), 386-376 (m, 1H), 370-357 (m, 1H), 168-163 (m, 2H), 133-131 (m, 4H), 086 (t, 3H), 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 1748, 1533, 1510, 1490, 1410, 1370, 1248, 1163, 1153, 1068, 1019, 1014, 775, 403, 289, 268, 222, 139, MS (ES+) m/z 3575 (M +1), 3395 (M -17) D Síntesis de 3-(6-h?drox?-1,3-benzod?oxol-5-?l)-1-pent?l-1,3-d?h?dro-2H-p?rrolo[3,2-¿)lp?pd?n-2-ona Siguiendo el procedimiento descrito en la PREPARACIÓN 1D, y realizando variaciones no críticas utilizando 3-h?drox?-3-(6-h?drox?-1,3-benzod?oxol-5-?l)-1-pent?l-1,3-d?h?dro-2/-/-p?rrolo[3,2-b]p?pd?n-2-ona en lugar de 3-h?drox?-3-(6-h?drox?-1 ,3-benzod?oxol-5-?l)-1-pentd-1 ,3-d?h?dro-2H-p?rrolo[2,3- /b)p?pd?n-2-ona, se obtuvo el compuesto del título (50%) MS (ES+) m/z 341,1 (M+1) E Síntesis de 3-(6-h?drox?-1 ,3-benzod?oxol-5-?l)-3- (h?drox?met?l)-1-pent?l-1 ,3-d?h?dro-2/-/-p?rrolo[3,2-b1p?r?d?n-2-ona A una solución de 3-(6-h?drox?-1 ,3-benzod?oxol-5-?l)-1-pent?l-1 ,3-d?h?dro-2H-p?rrolo[3,2-b]p?pd?n-2-ona (1 60 g, 4 70 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (30 0 mL) se agregó una solución de dusopropilamida de litio preparada previamente (10 3 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (30 0 mL) a -78 °C La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 0 5 horas y luego se agregó para-formaldehído (0 85 g, 28 2 mmoles) en una porción La reacción se agitó a -78 °C durante 2 horas y se neutralizó con cloruro de amonio saturado (20 0 mL) Una vez eliminado el solvente orgánico bajo presión reducida, el residuo se diluyó con acetato de etilo (50 0 mL) La fase orgánica se lavó con salmuera (30 0 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró El filtrado se concentró al vacío a sequedad para dar el compuesto del título (1 95 g, 100%) 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8 22 (dd, 1 H), 7 22-7 12 (m, 2H), 6 51 (s, 1 H), 6 06 (s, 1 H), 5 83 (d, 2H), 4 89 (s, 2H), 3 83-3 61 (m, 2H), 1 75- 1 61 (m, 2H), 1 39-1 29 (m, 4H), 0 89 (t, 3H) PREPARACIÓN 3 Sintesis de 3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxoll-5-il)-3-(hidrox¡metil)-1 -pentil-H ,3- dihidro-2H-pirrolo[3,2-clpiridin-2-ort?a A Síntesis de 1 -pent?l-1 /-/-p?rrolo[3,2-clp?r?d?n-2,3-d?ona Siguiendo el procedimiento descrito en la PREPARACIÓN 1A, y realizando variaciones no críticas utilizando 1 /-/-p?rrolo[3,2-c]p?pd?n-2,3-d?ona (véase Rivalle, C , et al, J Heteroac c Chem (1997), 34 441 ) en lugar de 1 H-p?rrolo[2,3-b]p?pd?na, se obtuvo el compuesto del título (36%) 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8 71-8 64 (m, 2H), 6 90 (d, 1 H), 3 71 (t, 2H), 1 74-1 62 (m, 2H), 1 41 -1 27 (m, 4H), 0 89 (t, 3H), MS (ES+) m/z 219 3 (M + 1 ) B Síntesis de 3-h?drox?-3-(6-h?drox?-1 ,3-benzod?oxol-5-?l)-1 -pentd-1 ,3-d?h?dro-2/-/-p?rrolo[3,2-clp?pd?n-2-ona A una solución de 1 ,3-benzod?oxol-5-ol (0 27 g, 1 90 mmoles) en THF (10 0 mL) se agregó cloruro de .so-prop?lmagnes?o (0 97 mL, solución 2 M en THF, 1 90 mmoles) lentamente a 0°C La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se agregó 1 -pent?l-1 H-p?rrolo[3,2-c]p?pd?n-2,3-d?ona (0 21 g, 0 96 mmoles) La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se neutralizó con cloruro de amonio saturado (20 0 mL) La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 0 mL) Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró El filtrado se concentró al vacío El residuo se sometió a cromatografía en columna (acetato de etdo/hexano, 1/2) para dar el compuesto del título (0 52 g, 40%) como un sólido blanco pf 193-195 °C, 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9 12 (s, 1 H), 8 30 (d, 1 H), 7 88 (s, 1 H), 7 22 (s, 1 H), 7 04 (d, 1 H), 6 64 (s, 1 H), 6 21 (s, 1 H), 5 93-5 87 (m, 2H), 3 70-3 50 (m, 2H), 1 63-1 48 (m, 2H), 1 36-1 23 (m, 4H), 0 84 (t, 3H), 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 177 0, 151 4, 150 6, 148 5, 147 3, 143 4, 140 0, 128 6, 1 19 6, 107 1 , 104 6, 101 2, 97 8, 73 9, 28 9, 26 8, 22 4, 14 4, MS (ES+) m/z 357 2 (M + 1 ) C Síntesis de 3-(6-h?drox?-1 ,3-benzod?oxol-5-?l)-1 -pent?l-1 ,3-d?h?dro-2H-p?rrolo[3,2-c1p?pd?n-2-ona Una mezcla de 3-h?drox?-3-(6-h?drox?-1 ,3-benzod?oxol-5-?l)-1 ~ pent?l-1 ,3-d?h?dro-2H-p?rrolo[3,2-c]p?pd?n-2-ona (0 15 g, 0 42 mmoles), tpetdsilano (1 60 mL, 10 0 mmoles) y acido tpfluroacetico (0 74 mL, 10 0 mmoles) se agito a temperatura ambiente durante la noche La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 mL), se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró El filtrado se concentró al vacío El residuo se trituro con dietdeter para dar el compuesto del título como un sólido blanco (no estable, se tornó rojo al aire) MS (ES+) m/z 341 4 (M + 1 ) D Síntesis de 3-(6-h?drox?-1 ,3-benzod?oxol-5-?l)-3- (h?drox?met?l)-1 -pentd-1 ,3-d?h?dro-2/-/-p?rrolo[3,2-c1p?pd?n-2-ona Siguiendo el procedimiento descrito en la PREPARACIÓN 2E, y realizando variaciones no críticas utilizando 3-(6-h?drox?-1 ,3-benzod?oxol-5-?l)-1 -pent?l-1 ,3-d?h?dro-2H-p?rrolo[3,2-c]p?pd?n-2-ona en lugar de 3-(6-h?drox?-1 ,3-benzod?oxol-5-?l)-1 -pent?l-1 ,3-d?h?dro-2/-/-p?rrolo[3,2-b]p?pd?n-2-ona, se obtuvo el compuesto del título MS (ES+) m/z 371 4 (M + 1 ) PREPARACIÓN 4 Síntesis de 6-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-6-(hidroximet-l)-4-pentil-4,6- dihidro-5H-tieno[3,2-blpirrol-5-ona A Síntesis de ?/-3-t?en?lpentanartuda A una solución de t?ofen-3-am?na (véase Galvez, C , et al, J Heteroacl Chem (1984), 21 393-5) (5 70 g, 57 0 mmoles) y tpetilamina (5 82 g, 58 0 mmoles) en diclorometano (100 mL) se agregó cloruro de pentanoilo (6 93 g, 57 0 mmoles) por goteo a 0°C La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se neutralizó con agua (50 0 mL) La fase orgánica se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró El filtrado se concentró al vacio a sequedad para dar el compuesto del título MS (ES+) m/z 184 3 (M + 1 ) B Síntesis de ?/-pent?lt?ofen-3-am?na A una solución de ?/-3-t?endpentanam?da (13 4 g, 73 0 mmoles) en THF (200 mL) se agregó L?AIH (3 50 g, 100 mmoles) a temperatura ambiente La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y a 60°C durante 1 hora Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se neutralizó por adición de sulfato de sodio saturado por goteo hasta que el color cambiara de verde a blanco y se diluyó con THF (200 mL) La mezcla de reacción se filtró a través de cehte y el filtrado se concentró al vacío a sequedad El residuo se sometió a cromatografía en columna para dar el compuesto del título (9 70 g, 79%) MS (ES+) m/z 170 3 (M + 1 ) C Síntesis de 4-pentd-4/-/-t?eno[3,2-blp?rrol-5,6-d?ona A una solución de ?/-pent?lt?ofen-3-am?na (7 30 g, 4 30 mmoles) en éter (50 0 mL) se agrego una solución de cloruro de oxaldo (6 00 mL, 42 0 mmoles) en éter (50 0 mL) lentamente a -10 °C La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se neutralizó con agua fría La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró El filtrado se concentró al vacío a sequedad El residuo se sometió a cromatografía en columna para dar el compuesto del titulo (5 10 g, 53%) MS (ES+) m/z 246 3 (M + 23) D Síntesis de 6-h?drox?-6-(6-h?drox?-1 ,3-benzod?oxol-5-?l)-4-pentd-4,6-d?h?dro-5/-/-t?eno[3,2-b1p?rrol-5-ona Siguiendo el procedimiento descrito en la PREPARACIÓN 1 C, y realizando variaciones no críticas utilizando 4-pent?l-4H-t?eno[3,2-b]p?rrol-5,6-diona en lugar de 1-pent?l-1 /-/-p?rrolo[2,3-b]p?pd?n-2,3-d?ona, se obtuvo el compuesto del título (26%) como un sólido color verde MS (ES+) m/z 384 4 (M + 23) E Síntesis de 6-(6-h?drox?-1 ,3-benzod?oxol-5-?l)-4-pent?l-4,6-d?h?dro-5/-/-t?enof3,2-blp?rrol-5-ona A una solución de 6-h?drox?-6-(6-h?drox?-1 ,3-benzod?oxol-5-?l)-4-pent?l-4,6-d?h?dro-5H- t?eno[3,2-b]p?rrol-5-ona (1 71 g, 4 70 mmoles) en CH2CI2 (30 0 mL) se agregaron acido tpfluoroacetico (6 00 g, 52 6 mmoles) y trietdsilano (5 00 g, 43 0 mmoles) a 0°C La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se diluyó con CH2CI (50 0 mL) La mezcla se lavo con agua (2 x 50 0 mL), se secó sobre Na S04 y se filtro El filtrado se evaporo bajo presión reducida El residuo se sometió a cromatografía en columna para dar el compuesto del título (0 80 g, 49%) como un sólido color verde MS (ES+) m/z 346 4 (M + 1 ) F. Síntesis de 6-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-6- (h¡droximetil)-4-pent¡l-4,6-dihidro-5/-/-tieno[3,2-b1pirrol-5-ona Siguiendo el procedimiento descrito en la PREPARACIÓN 1 E, y realizando variaciones no críticas utilizando 6-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-4-pentil- 4,6-dihidro-5/-/-tíeno[3,2-b]pirrol-5-ona en lugar de 3-(6-hídroxi-1 ,3- benzodioxol-5-íl)-1-pentil-1 ,3-dihídro-2 -/-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona, se obtuvo el compuesto del título (10%): MS (ES+) m/z 376.1 (M + 1 ), 398.5 (M + 23).
EJEMPLO 1 Síntesis de 1 '-pentilspirorfuro .S-flH .3lbenzodioxol-7,3'-pirrolof2,3- ¿>1piridinl-2'(1'H)-ona A una mezcla de trifenilfosfina (2.61 g, 9.95 mmoles) y azodicarboxilato de dietilo (1.73 g, 9.95 mmoles) en THF anhidro (100 mL) se agregó lentamente una solución de 3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-ü)-3- (hidrox¡metil)-1 -pentíl-1 ,3-dihidro-2/-/-p¡rrolo[2,3-b]piridin-2-ona (2.85 g, 7.69 mmoles) en THF anhidro (50.0 mL) a 0 °C. La solución de reacción color marrón se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se neutralizó con cloruro de amonio saturado (50.0 mL). El solvente orgánico se eliminó bajo presión reducida. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mL). La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en columna para dar el compuesto del título (1.45 g, 54%), que se trituró con éter y hexano para dar un sólido incoloro: pf 126-127 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.18 (dd, 1 H), 7.54 (dd, 1 H), 7.01 (dd, 1 H), 6.666 (s, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 5.89 (d, 1 H), 4.71 (ABq, 2H), 3.68 (t, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.32-1.22 (m, 4H), 0.82 (t, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.9, 156.8, 156.0, 149.0, 147.9, 142.3, 132.0, 126.7, 119.3, 119.2, 103.4, 101.9, 93.8, 79.7, 57.4, 39.3, 28.9, 27.1 , 22.2, 14.3; MS (ES+, m/z) 353 (M + 1 ).
EJEMPLO 2 Síntesis de 1 '-pentilspirorfuror2,3-flf 1 ,31benzodioxol-7,3'-pittolof3,2- fo]piridinl-2'(1 'H)-ona A una solución 3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-(h¡droximetil)-1 -pentil-1 ,3-d ihidro-2 - -pirrolo[3,2-/ ]piridin-2-ona (1.95 g, 4.70 mmoles) en tetrahídrofurano anhidro (30.0 mL) se agregó trifenilfosfina (2.06 g, 7.88 mmoles) y azodicarboxdato de dusopropdo (1 59 g, 7 88 mmoles) a 0°C La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se neutralizó con cloruro de amonio saturado (20 0 mL) Una vez eliminado el solvente bajo presión reducida, el residuo se diluyó con acetato de etilo (30 0 mL) La fase orgánica se lavó con salmuera (3 x 15 0 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró El filtrado se concentró al vacío a sequedad El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (35%) para dar 1 20 g de sólido color amarillo, que se purificó adicionalmente en HPLC con una columna de fase reversa para dar el compuesto del título (0 09 g, 8%) como un sólido color amarillo H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8 21 (dd, 1 H), 7 21 -7 12 (m, 2H), 6 50 (s, 1 H), 6 07 (s, 1 H), 5 83 (d, 1 H), 4 88 (s, 2H), 3 88-3 78 (m, 1 H), 3 70-3 60 (m, 1 H), 1 75-1 65 (m, 2H), 1 37-1 32 (m, 4H), 0 89 (t, 3H), 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 175 9, 156 4, 152 7, 149 1 , 143 9, 142 3, 137 8, 123 4, 1 17 8, 1 14 9, 102 6, 101 5, 94 0, 78 3, 58 7, 40 2, 29 0, 27 0, 22 3, 14 0, MS (ES+) m/z 353 3 (M + 1 ) EJEMPLO 3 Síntesis de 1 '-pentilsp¡rorfuror2,3-flf 1 ,31benzodioxol-7.3'-pirrolof3,2- clpiridinl-2'(1?)-ona Siguiendo el procedimiento descpto en el EJEMPLO 1 , y realizando variaciones no críticas utilizando 3-(6-hídroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-(hídroximetil)-1 -pentil-1 ,3-dih¡dro-2/-/-pirrolo[3,2-c]p¡ridin-2-ona en lugar de 3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-(hidroximetd)-1 -pentil-1 ,3-díhidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona, se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.51 (amplio, 1 H), 8.28 (amplio, 1 H), 6.97-6.87 (m, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.90-5.84 (m, 2H), 6.87 (d, 1 H), 4.67 (d, 1 H), 3.86-3.60 (m, 2H), 1.78-1.63 (m, 2H), 1.44-1.27 (m, 4H), 0.89 (t, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.0, 156.0, 150.7, 149.6, 149.4, 143.1 , 142.6, 117.7, 113.9, 102.6, 101.7, 93.9, 80.0, 56.7, 40.7, 28.9, 27.1 , 22.2, 13.9; MS (ES+) m/z 353.4 (M + 1 ).
EJEMPLO 4 Síntesis de 4'-pentilspiroífuror2,3-f|f 1 ,31benzodioxol-7,8'-tienor3,2° b1p¡rroll-5,(4'H)-ona Siguiendo el procedimiento descpto en el EJEMPLO 1 , y realizando variaciones no críticas utilizando 6-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-íl)-6-(hidroximet¡l)-4-pentil-4,6-dihidro-5H-t¡eno[3,2-b]pirrol-5-ona en lugar de 3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-(hidroximetil)-1 -pentil-1 ,3-díhidro-2/-/-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona, se obtuvo el compuesto del título (13%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.30 (d, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 5.88-5.83 (m, 2H), 4.86 (d, 1 H), 4.62 (d, 1 H), 3.80-3.56 (m, 2H), 1.73-1.11 (m, 6H), 0.88 (t, 3H); MS (ES+) m/z 358.3 (M + 1 ).
Ensayos biológicos En el campo se conocen diversas técnicas para evaluar la actividad de los compuestos de la invención. Para comprender más fácilmente la invención, se incluyen los siguientes ensayos biológicos. Debe entenderse que estos ejemplos se incluyen sólo con fines ilustrativos y que no deben interpretarse como limitativos de la invención de manera alguna.
EJEMPLO BIOLÓGICO 1 Ensayo de flujo entrante de guanidina (ensayo in vitro) Este ejemplo describe un ensayo in vitro para analizar y determinar el perfil de agentes de ensayo contra canales de sodio humanos o de rata expresados en forma estable en células de origen endógeno o recombinante El ensayo también es util para determinar la CI50 de un compuesto bloqueante de canales de sodio El ensayo se basa en el ensayo de flujo de guanidina descrito por Reddy, N L , et al , J Med Chem (1998), 41 (17) 3298-302 El ensayo de flujo entrante de guanidma es un ensayo de flujo con radiotrazador que se usa para determinar la actividad del flujo iónico de los canales de sodio en un formato de microplacas de alto rendimiento El ensayo usa clorhidrato de 14C-guan?d?na en combinación con diversos moduladores de los canales de sodio, para evaluar la potencia de los agentes ensayados La potencia se determina mediante el cálculo de Cl50 La selectividad se determina comparando la potencia del compuesto para el canal de interés con respecto a otros canales de sodio (también llamada "perfil de selectividad") Cada uno de los agentes es evaluado con células que expresan los canales de interés Los canales de sodio activados por tensión, son sensibles o no sensibles a TTX Esta propiedad es útil para evaluar las actividades de un canal de ínteres cuando reside en una población mixta con otros canales de sodio En el siguiente Cuadro 1 se resumen las lineas celulares útiles para identificar una determinada actividad de los canales en presencia o ausencia de TTX También es posible emplear células recombinantes que expresan estos canales de sodio La clonación y propagación de células recombmantes son conocidas para los especialistas en la técnica (véase, por ejemplo, Klugbauer, N, et al , EMBO J (1995), 14(6) 1084-90, y Lossin, C , et al , Neuron (2002), 34, pp 877-884) Las células que expresan el canal de interés se cultivan de acuerdo con el proveedor o en el caso de una célula recombinante en la presencia de medios de cultivo selectivos G418 (Gibco/lnvitrogen) Las células se disocian de los recipientes de cultivo con una solución enzimática (1 X) de Tppsma/EDTA (Gibco/lnvitrogen) y se analiza su densidad y viabilidad usando un hemocitómetro (Neubauer) Las células disociadas se lavan y vuelven a suspender en sus medios de cultivo y luego se plaquean sobre Scintiplates (Beckman Coulter Inc ) (aproximadamente 100,000 células/ cavidad) y se incuban a 37°C/5 % de C02 durante 20-24 horas Después de lavar extensivamente con una solución salina con bajo contenido de sodio amortiguada con HEPES (LNHBSS) (cloruro de colma 150 mM, HEPES 20 nM (Sigma), cloruro de calcio 1 mM, cloruro de potasio 5 mM, cloruro de magnesio 1 mM, glucosa 10 mM) se agregan agentes diluidos con LNHBSS en cada cavidad (Se pueden usar concentraciones diversas del agente de prueba) La mezcla de activación/radiomarcado contiene aconitma (Sigma) y clorhidrato de 14C-guan?d?na (ARC) Después de cargar las células con agente de prueba y la mezcla de activación/radiomarcado, las Scintiplates se incuban a temperatura ambiente durante 2 horas Después de la incubación, las Sc tplates se lavan exhaustivamente con LNHBSS suplementado con guanidina 10 mM (Sigma) Las Scmtiplates se secan y luego se cuentan usando un Wallac MicroBeta TriLux (Perkin-Elmer Life Sciences) La capacidad del agente evaluado para bloquear la actividad de los canales de sodio se determina comparando la cantidad de 14C-guan?d?na presente dentro de las células que expresan los distintos canales de sodio En base a estos datos, se pueden usar diversos cálculos, tal como se describe en otra sección de la presente especificación, para determinar si un agente evaluado es selectivo para un canal de sodio determinado El valor de Cl50 de un agente de prueba para un canal de sodio específico se puede determinar usando el método general precedente Se puede determinar el valor de la Cl50 usando una curva de 3, 8, 10, 12 a 16 puntos por duplicado o triplicado con una concentración inicial de 1 , 5 ó 10 µM diluida en sene con una concentración final que alcanza los intervalos subnanomolar, nanomolar y micromolar inferior Típicamente, la concentración correspondiente al punto medio del agente de prueba se fija en 1 µM, y se aplican concentraciones consecutivas mayores o menores de media concentración (por ej 0 5 µM, 5 µM y 0 25 µM, 10 µM y 0 125 µM, 20 µM, etc ) La curva de Cl50 se calcula usando el Modelo Logístico de 4 parámetros o la fórmula del Modelo Sigmoidal de Dosis-Respuesta (ajuste = (A+((B-A)/(1 +((C/x)?D)))) La cantidad de aumentos de selectividad, el factor de selectividad o múltiplo de selectividad se calcula dividiendo el valor de CI50 del canal de sodio evaluado por el canal de sodio de referencia, por ejemplo Na I 7 EJEMPLO BIOLÓGICO 2 Ensayo electrofisiológico (Ensayo in vitro) Se cultivaron células que expresan el canal de interés en un medio de cultivo DMEM (Gibco) con G418 0 5 mg/ml, PSG +/-1 % y suero fetal bovino mactivado por calor al 10% a 37C° y C02 al 5% Para los registros electrofisiológicos, las células se plaquearon sobre bandejas de 10 mm Los registros de células completas se examinaron según los métodos establecidos de amplificación con fijación de voltaje (Bean et al , op cit ) usando un amplificador Axopatch 200B y programa Clampex (Axon Instruments, Union City, CA) Todos los experimentos se condujeron a temperatura ambiente Los electrodos se pulieron al fuego hasta resistencias de 2-4 Mohms Los errores de voltaje y artefactos de capacitancia se minimizaron mediante compensación de resistencia en sene y compensación de capacitancia, respectivamente Los datos se adquirieron a 40 kHz y se filtraron a 5 kHz La solución externa (baño) consistía de NaCI (140 mM), KCl (5 mM), CaCI2 (2 mM), MgCI2 (1 mM), HEPES (10 mM) a pH 7,4 La solución interna (pipeta) consistía de (en mM) NaCI (5), CaCI2 (0, 1 ) MgCI2 (2), CsCl ( 10), CsF (120), HEPES (10), EGTA (10), a pH 7,2 Para estimar la afinidad en estado estacionario de los compuestos para los estados de reposo e inactivado del canal (Kr y K,, respectivamente), se utilizaron pulsos prueba de 12 5 ms para despolarizar los voltajes de -60 a +90 m V desde un potencial de retención de -1 10 m / para construir relaciones corriente-voltaje (curvas \-V) Se usó un voltaje cerca del pico de la curva \ V (-30 a O l/) como el pulso de prueba durante el resto del experimento Luego se construyeron las curvas de inactivación en estado estacionario (disponibilidad) midiendo la corriente activada durante un pulso de prueba de 8 75 ms después de pulsos de acondicionamiento de 1 segundo a potenciales en un intervalo de entre -1 10 y -10 V Con el fin de verificar los canales en el estado estacionario, se creó un protocolo de "diario" único con un potencial de retención de -1 10 m V para registrar la corriente en estado de reposo (pulso de prueba de 10 ms), la corriente después de una desactivación rápida (prepulso de 5 ms de -80 a -50 mV seguido por un pulso de ensayo de 10 ms) y la corriente para diversos potenciales de retención (rampa de 35 ms de prueba de los niveles de pulso) Los compuestos se aplicaron durante el protocolo "diario" y el bloqueo se verificó a intervalos de 1 5 s Una vez equilibrados los compuestos, se determinó la dependencia del voltaje de la inactivación en estado estacionario en la presencia del compuesto Los compuestos que bloquean el estado de reposo del canal disminuyeron la corriente producida durante los pulsos de prueba de todos los potenciales de retención, mientras que los compuestos que primariamente bloqueaban el estado mactivado disminuyeron la corriente producida durante los pulsos de prueba a potenciales más despolarizados Las corrientes en el estado de reposo (Leposo) y las corrientes durante el estado inactivado ( ac-ivado) se usaron para calcular la afinidad con el estado estacionario de los compuestos En base al modelo de inhibición de Michaelis-Menton, se calcularon los valores de Kr y K, como la concentración de compuesto necesario para causar un 50% de inhibición del lreposo o del Imactivado, respectivamente % inhibición = \/max*fFármaco1h [F ármacolh + Kn Vmax es el índice de inhibición, h es el coeficiente de Hill (para sitios de interacción), Km es la constante de Michaelis-Menten y [Fármaco] es la concentración del compuesto evaluado A una inhibición del 50% (1/2Vmáx) del 'reposo o acti ado, la concentración de la fármaco es numéricamente igual a la Km y se aproxima a Kr y K,, respectivamente EJEMPLO BIOLÓGICO 3 Analgesia inducida por bloqueantes de los canales de sodio Ensayo de latencia de retirada de la cola ante un estímulo térmico En este ensayo, se observó el efecto analgésico producido por la administración de un compuesto de la invención a través de la retirada de la cola inducida por calor en ratones La prueba incluye una fuente de calor que consiste en una lámpara proyectura con un haz de luz enfocado y dirigido hacia un punto de la cola del ratón bajo ensayo Los tiempos de latencia de la retirada de la cola, que se estimaron antes del tratamiento con la fármaco y como respuesta a un estimulo térmico nocivo, es decir, el tiempo de respuesta entre la aplicación de calor radiante sobre la superficie dorsal de la cola y el movimiento de la cola, se midieron y registraron a los 40, 80, 120 y 160 minutos Cuando llegaron las ratas, fueron transferidas a una habitación de cuarentena animal separada con un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas invertido (apagado de luces a las 9 00 horas) y se dejó que se habituaran durante por lo menos 4 días antes de cualquier manipulación y uso Durante la primera parte de este estudio, se sometió a 65 animales a una determinación del tiempo de latencia de la retirada de la cola una vez por día durante dos días consecutivos Estos animales fueron asignados luego aleatoriamente a uno de los 1 1 grupos de tratamiento distintos que incluían un control de vehículo, un control de morfina y se administraron 9 compuestos a 30 mg/kg por vía intramuscular Después de administrar la dosis, los animales eran verificados cuidadosamente para detectar signos de toxicidad, por ejemplo temblor o convulsión, hiperactividad, respiración superficial, rápida o deprimida e imposibilidad de acicalarse El tiempo de incubación óptimo para cada compuesto se determinó por análisis regresivo La actividad analgésica de los compuestos evaluados se expresó como un porcentaje del efecto máximo posible (%MPE) y se calculó usando la siguiente fórmula Latencia postfármaco - Latencia prefármaco % MPE X 100% Tiempo de corte (10 s) - Latencia prefármaco donde Latencia postfármaco= el tiempo de latencia de cada animal tomado antes de que retire la cola (chasquido) de la fuente de calor después de recibir el fármaco Latencia prefármaco= el tiempo de latencia de cada animal tomado antes de que retire la cola de la fuente de calor sin haber recibido el fármaco Tiempo de corte (10 s)= es la exposición máxima a la fuente de calor Prueba de formalina para el dolor agudo La prueba de formalma se utiliza como modelo animal de dolor agudo Cuando llegaron las ratas, éstas se transfirieron a una habitación de cuarentena animal separada con un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas invertido (apagado de luces a las 9 00 horas) y se las dejó habituar durante por lo menos 4 días antes de cualquier manipulación y uso En la prueba de formalma, los animales se habituaron brevemente a la cámara de ensayo de Plexiglás el día previo al experimento durante 20 minutos El día de la prueba, los animales recibieron al azar inyecciones con los productos de ensayo Treinta minutos después de la administración del fármaco, se inyectaron 50 µl de formahna al 10% por vía subcutánea en la superficie plantar de la pata trasera izquierda de las ratas La adquisición de datos de video comenzó inmediatamente después de administrar la formalina, con una duración de 90 minutos Las imágenes fueron capturadas usando el programa Actimetpx Limehght que guarda archivos con la extensión * Un, y luego los convierte en el código MPEG-4 Los videos fueron analizados luego usando el programa para análisis del comportamiento "The Observer 5 1 ", (Versión 5 0, Noldus Information Technology, Wageningen, Países Bajos) El análisis del video se efectuó observando el comportamiento de los animales y calificando cada uno según el tipo, y definiendo la extensión del comportamiento (Dubuisson y Dennis, 1977) Los comportamientos calificados incluyen (1 ) comportamiento normal, (2) sin apoyo sobre la pata, (3) elevación de la pata, (4) lamido/mordida o rascado de la pata La elevación, prevalencia o lamida, mordida o rascado excesivos de la pata inyectada son indicativas de una respuesta al dolor La respuesta o protección analgésica de los compuestos está indicada si ambas patas están en reposo sobre el suelo sin una prevalencia, lamida, mordida o rascado excesivos de la pata inyectada El análisis de los datos de la prueba de formalina se efectúa teniendo en cuenta dos factores (1 ) Efecto inhibidor máximo potencial porcentual (%MPIE) y (2) calificación del dolor Los %MPIE se calcularon en una serie de pasos, donde el primero comprende la suma de la extensión de los comportamientos no normales (comportamientos 1 , 2, 3) de cada animal Se obtuvo un valor único para el grupo vehículo control promediando todas las calificaciones dentro del grupo de tratamiento con vehículo El siguiente cálculo permite obtener el valor MPIE para cada animal MPIE (%) = 100 - [(suma tratamiento/promedio valor de vehículo) X 100%] La calificación del dolor se calcula a partir de una escala ponderada como se describió precedentemente La duración del comportamiento se multiplica por el peso (puntaje de severidad de la respuesta) y se divide por la extensión total de la observación para determinar un puntaje de dolor para cada animal El cálculo se representa con la siguiente fórmula Puntaje de dolor = [0(To) + 1 (T1 ) + 2(T2) + 3(T3)]/(To + T1 + T2 + T3) Los compuestos de la presente invención demostraron ser eficaces dentro de un intervalo entre 30 mg/kg y 0 1 mg/kg Dolor inflamatorio crónico inducido por CFA En esta prueba, se evaluó la alodinia táctil con filamentos de von Frey calibrados Cuando llegaban las ratas, eran transferidas a una habitación de cuarentena para animales separados con un ciclo invertido de 12 horas luz-oscuridad (apagado de luces a las 9 00 horas) y se dejó que se habituaran durante por lo menos 4 días antes de cualquier manipulación y uso Después de una semana completa de aclimatización a las instalaciones del vivero, se inyectaron por vía subcutánea 150 µl de una emulsión del "adyuvante completo de Freund" (CFA) (CFA suspendido en una emulsión de aceite/salina (1 1 ) a una concentración de 0 5 mg/ml) en la superficie plantar de la pata trasera izquierda de las ratas bajo una anestesia suave de isoflurano Se dejo que los animales se recuperaran de la anestesia y se evaluaron los umbrales térmicos básales y nociceptivos mecánicos de todos los animales una semana después de administrar CFA Todos los animales fueron aclimatados al equipo experimental durante 20 minutos el día previo al comienzo del experimento Los artículos de prueba y control fueron administrados a los animales, y se midieron los umbrales nociceptivos en tiempos definidos después de administrar la fármaco para determinar las respuestas analgésicas a cada uno de los seis tratamientos disponibles Los tiempos usados fueron determinados previamente para mostrar el mayor efecto analgésico para cada compuesto de prueba Los umbrales nociceptivos térmicos de los animales fueron evaluados usando la prueba de Hargreaves Los animales se colocaron en un gabinete de Plexiglás colocado sobre una plataforma de vidrio elevada con unidades de calentamiento La plataforma de vidrio se controla mediante termostato a una temperatura de aproximadamente 30°C para todos los ensayos de prueba Se dejó que los animales se adaptaran durante 20 minutos después de colocarlos en el gabinete hasta que cesa por completo el comportamiento de exploración Se usó el medidor de estímulos de analgesia plantar/de cola modelo 226 (IITC, Woodland Hills, CA) para aplicar un haz de calor radiante desde abajo de la plataforma de vidrio a la superficie plantar de las patas traseras Durante todos los ensayos de prueba, la intensidad inactiva y la intensidad activa de la fuente de calor se definieron en 1 y 45, respectivamente, y se empleó un tiempo de corte de 20 segundos para prevenir el daño tisular Los umbrales de respuesta de los animales a los estímulos táctiles se midieron usando un anestesiómetro Electrovonfrey Modelo 2290 (IITC Life Science, Woodland Hills, CA) con la prueba de Hargreaves Los animales se colocaron en un gabinete de Plexiglás elevado colocado sobre una superficie de rejilla Después de 10 minutos de adaptación, se aplicaron filamentos de Von Frey precalibrados perpendicularmente a la superficie plantar de ambas patas de los animales en orden ascendente comenzando con filamentos de 0 1 g, con fuerza suficiente como para causar un ligero doblamiento del filamento contra la pata La prueba continúa hasta que se determina el filamento de menor fuerza que induce una retirada rápida de la pata o cuando se alcanza una fuerza de corte de aproximadamente 20 g Se usó esta fuerza de corte porque representa aproximadamente un 10% del peso corporal de los animales y sirve para impedir que levanten la pata completa debido al uso de filamentos más duros, lo que cambiaría la naturaleza del estímulo Los compuestos de la presente invención demostraron ser eficaces dentro de un intervalo entre 30 mg/kg y 0 1 mg/kg Modelos de nocicepción postoperatoria En este modelo, se mide la hiperalgesia causada por una incisión mtraplanar en la pata por aplicación de un estímulo táctil más importante a la pata hasta que el animal retira su pata del estimulo aplicado Cuando llegaron las ratas, éstas se transfirieron a una habitación de cuarentena animal separada con un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas invertido (apagado de luces a las 9 00 horas) y se las dejó habituar durante por lo menos 4 días antes de cualquier manipulación y uso Los animales fueron anestesiados con isofluorano al 3 5%, administrado a través de un cono nasal, y estando bajo la anestesia se efectuó una incisión de longitudinal de 1 cm usando una hoja de bisturí número 10 en la parte plantar de la pata trasera izquierda, atravesando piel y fascia, comenzando a 0 5 cm del borde proximal del talón y extendiéndose hacia los dedos de la pata Después de la incisión, la piel se superpuso usando suturas de seda esterilizadas 2, 3-0 El sitio de la lesión se cubrió con polispopna y betadina Los animales se devolvieron a sus jaulas para su recuperación durante la noche Los umbrales de retirada de animales para los estímulos táctiles para ambas patas operada (ípsilateral) y no operada (contralateral) se midieron usando el anestesiómetro Electrovonfrey Modelo 2290 (IITC Life Science, Woodland Hdls, CA) Los animales se colocaron en un gabinete de Plexiglás elevado colocado sobre una superficie de rejilla Después de al menos 10 minutos de adaptación, se aplicaron filamentos de Von Frey precalibrados perpendicularmente a la superficie plantar de ambas patas de los animales en orden ascendente comenzando con filamentos de 10 g, con fuerza suficiente como para causar un ligero doblamiento del filamento contra la pata La prueba continúa hasta que se determina el filamento de menor fuerza que induce una retirada rápida de la pata o cuando se alcanza una fuerza de corte de aproximadamente 20 g Se usó esta fuerza de corte porque representa aproximadamente un 10% del peso corporal de los animales y sirve para impedir que levanten la pata completa debido al uso de filamentos más duros, lo que cambiaría la naturaleza del estimulo. Los compuestos de la presente invención demostraron ser eficaces dentro de un intervalo entre 30 mg/kg y 0.1 mg/kg.
Modelo de dolor neuropático; lesión por constricción crónica Cuando llegaron las ratas, éstas se transfirieron a una habitación de cuarentena especial con un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas invertido (apagado de luces a las 9:00 horas) y se las dejó habituar durante por lo menos 4 días antes de cualquier manipulación y uso. En resumen, se efectuó una incisión de aproximadamente 3 cm a través de la piel y la fascia a nivel de la mitad del muslo de la pata trasera izquierda de los animales usando una hoja de bisturí N° 10. El nervio ciático izquierdo se expuso por disección a través del músculo bíceps lemoris, cuidando de minimizar la hemorragia. Se realizaron cuatro ligaduras sueltas a lo largo del nervio ciático usando suturas de seda esterilizadas no degradables 4-0 separadas por intervalos de 1 a 2 mm. La tensión de las ligaduras sueltas era suficientemente fuerte como para inducir una ligera constricción del nervio ciático cuando se visualizaba bajo un microscopio de disección con un aumento de 4X. En el animal operado simulado, se expuso el nervio ciático izquierdo sin manipulación adicional. Se aplicó un ungüento antibacteriano directamente en la herida, y el músculo se cerró usando suturas estériles. Se aplicó betadina sobre el músculo y área circundante, seguido del cierre de la piel con grapas quirúrgicas.
Los umbrales de respuesta de los animales a los estímulos táctiles se midieron usando el anestesiómetro Electrovonfrey Modelo 2290 (IITC Life Science, Woodland Hdls, CA) Los animales se colocaron en un gabinete de Plexiglás elevado colocado sobre una superficie de rejilla Después de 10 minutos de adaptación, se aplicaron filamentos de Von Frey precalibrados perpendicularmente a la superficie plantar de ambas patas de los animales en orden ascendente comenzando con filamentos de 0 1 g, con fuerza suficiente como para causar un ligero doblamiento del filamento contra la pata La prueba continúa hasta que se determina el filamento de menor fuerza que induce una retirada rápida de la pata o cuando se alcanza una fuerza de corte de aproximadamente 20 g Se usó esta fuerza de corte porque representa aproximadamente un 10% del peso corporal de los animales y sirve para impedir que levanten la pata completa debido al uso de filamentos más duros, lo que cambiaría la naturaleza del estímulo Los compuestos de la presente invención demostraron ser eficaces dentro de un intervalo entre 30 mg/kg y 0, 1 mg/kg Los umbrales nociceptivos térmicos de los animales fueron evaluados usando la prueba de Hargreaves Después de medir los umbrales táctiles, los animales se colocaron en un gabinete de Plexiglás colocado sobre una plataforma de vidrio elevada con unidades de calentamiento La plataforma de vidrio se controla mediante termostato a una temperatura entre aproximadamente 24 y 26 °C para todos los ensayos de prueba Se dejó que los animales se adaptaran durante 10 minutos después de colocarlos en el gabinete hasta que cesa por completo el comportamiento de exploración Se usó el medidor de estímulos de analgesia plantar/de cola modelo 226 (IITC, Woodland Hdls, CA) para aplicar un haz de calor radiante desde abajo de la plataforma de vidrio a la superficie plantar de las patas traseras Durante todos los ensayos de prueba, la intensidad inactiva y la intensidad activa de la fuente de calor se definieron en 1 y 55, respectivamente, y se empleó un tiempo de corte de 20 segundos para prevenir el daño tisular EJEMPLO BIOLÓGICO 4 Prueba de arritmia inducida por aconitina La actividad antiarptmica de los compuestos de la invención se demostró utilizando la siguiente prueba Se provocó arritmia mediante administración por vía intravenosa de aconitina (2 0 µg/kg) disuelta en solución salina fisiológica Los fármacos de prueba fueron administrados por vía intravenosa 5 minutos después de la administración de aconitma La evaluación de la actividad antiarrítmica se realizo midiendo el tiempo desde la administración de aconitma hasta la aparición de extrasístoles (ES) y el tiempo desde la administración de aconitma hasta la aparición de taquicardia ventpcular (VT) A ratas bajo anestesia con isoflurano ( 1 /4 a 1/3 de 2%), se les efectuó una traqueotomía efectuando primero una incisión en el área del cuello, aislando luego la tráquea y efectuando luego una incisión de 2 mm para insertar un tubo traqueal de 2 cm dentro de la tráquea de modo tal que la abertura del tubo quedara justo por encima de la boca Los tubos se aseguraron con suturas y se ligaron a un ventilador por toda la duración del experimento A continuación se efectuaron incisiones (2 5 cm) en las áreas femorales y usando una sonda de disección roma, se aislaron los vasos femorales Se canularon ambas venas femorales, una para mantener la anestesia con pentobarbital (0 02-0 05 ml) y una para la infusión e inyección de fármaco y vehículo La arteria femoral se canuló con el catéter con gel para medir la presión sanguínea del transmisor Los electrodos para el ECG se unieron al músculo torácico en la posición del Electrodo II (derecho superior/encima del corazón electrodo blanco e izquierdo inferior/debajo del corazón electrodo rojo) Los electrodos fueron asegurados con suturas Todas las áreas quirúrgicas se cubrieron con gasa humedecida en solución salina al 0 9% Se suministró solución salina (1 -1 5 ml de una solución al 0 9%) para humedecer las áreas después de la cirugía Se dejó que los ECG y la ventilación de los animales alcanzaran el equilibrio durante al menos 30 minutos La arritmia se indujo con una infusión de aconit a 2 µg/kg/mmuto durante 5 minutos Durante este tiempo se registró el ECG y se realizó una verificación continua Una inyección de bolo por vía intravenosa del compuesto de prueba (10, 30 ó 100 µg/kg) dio como resultado un retorno completo al nivel basal normal del ECG EJEMPLO BIOLÓGICO 5 Prueba de arritmia inducida por isquemia Se emplearon los modelos en roedores de arritmias ventpculares, en paradigmas de cardioversión aguda y de prevención para evaluar el potencial terapéutico para arritmias auriculares y ventpculares en humanos La isquemia cardíaca que conduce a un infarto de miocardio es una causa común de morbilidad y mortalidad La capacidad de un compuesto para prevenir la taquicardia y fibplacion ventpcular inducida por isquemia es un modelo aceptado para determinar la eficacia de un compuesto en un ensayo clínico para la taquicardia y fibplación auricular y ventricular Se aplica primero anestesia con pentobarbital (i p ) y se mantiene con una infusión de bolo i v Se canulan las tráqueas de ratas SD macho para una ventilación artificial con aire ambiental a un volumen de latido de 10 ml/kg, 60 latidos/minuto Se canularon la arteria y vena femorales derechas con tubos PE50 para registrar la presión sanguínea arterial media (MAP) y para la administración intravenosa de compuestos, respectivamente Se abrió la caja torácica entre la 4a y 5a costilla para crear una abertura de 1 5 cm de modo que el corazón era visible Cada rata se coloco sobre una plataforma enrejada y se fijaron separadores en la abertura para mantener separadas las costillas en la cavidad torácica Se usó una aguja de sutura para penetrar el ventrículo justo debajo de la aurícula levantada y salir por el ventrículo en dirección diagonal descendente de modo que se obtenía una zona de oclusión entre >30% y <50% (OZ) La posición de salida se encontraba ~0 5 cm debajo de donde la aorta se conecta con el ventrículo izquierdo La sutura se ajustó de modo que se formó un bucle suelto (oclusor) alrededor de una rama de la arteria Luego se cerró el tórax con el extremo del oclusor que se podía manejar desde afuera del tórax Los electrodos se colocaron en la posición de Electrodo II (aurícula derecha hacia el ápice) para la medición del ECG de la siguiente manera un electrodo se insertó en la pata delantera derecha y el otro electrodo se insertó en la pata izquierda trasera La temperatura corporal, MAP, ECG y frecuencia cardíaca fueron registrados constantemente durante todo el experimento Una vez que se habían estabilizado los parámetros críticos, se tomó un registro de 1 -2 minutos para establecer los valores básales La infusión del compuesto o de sustancias control se inició una vez que se habían establecido los valores básales Después de 5 minutos de infusión del compuesto o control, se ajustó la sutura para ligar la LCA y crear una isquemia en el ventrículo izquierdo Los parámetros críticos eran registrados de forma continua durante 20 minutos después del ligamiento, a menos que el valor de MAP alcanzara el nivel crítico de 20-30 mm Hg por al menos 3 minutos, en cuyo caso se detenía el registro porque el animal seria declarado muerto y se le sacrificaría Se calificó la capacidad del compuesto para prevenir arritmias y mantener una MAP y HR casi normales y se comparó con el control Todas las Patentes de E U A , publicaciones de Solicitudes de Patentes de E U A , Solicitudes de Patentes de E U A , patentes extranjeras, solicitudes de patentes extranjeras y publicaciones no de patentes a los cuales se hace referencia en esta especificación y/o enumeradas en la Hoja de Datos de la Solicitud se incorporan por completo en la presente a modo de referencia A partir de la descripción anterior se podrá apreciar que, aunque se han descrito modalidades especificas de la invención en la presente a efectos ilustrativos, es posible efectuar diversas modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención Por consiguiente, la invención no está limitada a excepción de lo indicado en las reivindicaciones adjuntas

Claims (4)

NOVEDAD DE LA -NVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula (I): donde: p es entre 1 y 4; j y k son cada uno en forma independiente 0, 1 , 2 ó 3; Q es -C(R1a)H-, -C(O)-, -O-, -S-, -N(R5)-, -CF2-, -C(O)O-, -C(O)N(R5)- o -N(R5)C(0)-; R a es hidrógeno o -OR5; es un anillo heteroarilo fusionado o un anillo heterociclilo fusionado; R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, cicloalquílo, cícloalquilalquilo, heteroaplo, heterociclilo, -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(0)(OR5)2, o -R9-0-R9-OR5; o R1 es aralquilo sustituido con -C(0)N(R6)R7 donde: R6 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; y R7 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquílo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo; o R6 y R7, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclilo o heteroarilo; y donde cada grupo ardo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocic lalquilo, heteroaplo y heteroaplo para R6 y R7 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, ar o, aralquilo, halo, haloalquilo, -R8-CN, -R8-OR5, heterocicldo y heteroaplo, o R1 es aralqudo opcionalmente sustituido con -R8-OR5, -C(0)OR5, halo, haloalqudo, alquilo, nitro, ciano, aplo (opcionalmente sustituido con ciano), aralquilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo), heterocic lo o heteroaplo.o R1 es -R9-N(R10)R11 , -R9-N(Rl 2)C(0)R1 1 o -R9-N(R10)C(O)N(R10)R1 1 donde cada R10 es hidrógeno, alquilo, ardo o aralqudo, cada R1 1 es hidrógeno, alquilo, haloalqudo, cicloalqudo, cicloalqudalqudo, ardo, aralqudo, heterocicldo, heterocicldalqudo, heteroaplo, heteroaplalquilo, -R9-OC(0)R5, -R9-C(O)OR5, -R9-C(O)N(R4)R5, -R9-C(0)R5, -R9-OR5, o -R9-CN, R12 es hidrógeno, alquilo, ardo, aralqudo o -C(0)R5, y donde cada grupo ardo, aralqudo, cicloalquilo, cicloalquilalqudo, heterociclilo, heterociclilalqudo, heteroaplo y heteroaplalqudo para R10 y R1 1 puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalqudo, ardo, aralqudo, halo, haloalqudo, nitro, -R8-CN, -R8-0R5, -R8-C(0)R5, heterocicldo y heteroaplo, o R es heterocicldalqudo o heteroaplalquilo donde el grupo heterocicldalqudo o heteroaplo esta opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, -R8-OR5 -R8-C(0)OR5, ardo y aralqudo, cada R2 se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquendo, alqumilo, alcoxi, halo haloalqudo, haloalquendo, haloalcoxi, cicloalqudo, cicloalqudalqudo, ardo, aralquilo, aralquenilo, heterocicldo, heterociclilalqudo, heteroaplo, heteroaplalqudo, -R8-CN, -R8-N02l -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R )R5, -S(0)mR4, -R8-C(0)R4, -C(S)R4, -C(R )2C(0)R5, -R8-C(0)OR4, -C(S)OR4, -R8-C(0)N(R )R5, -C(S)N(R )R5, -N(R5)C(0)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(0)OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N(R5)C(0)N(R )R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(0)pR4, -N(R5)S(0)nN(R4)R5, -R8-S(0)nN(R4)R5, -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5, y -N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5, donde cada m es en forma independiente 0, 1 o 2 y cada n es en forma independiente 1 ó 2, y donde cada uno de los grupos cicloalquilo, cicloalqudalquilo, ardo, aralqudo, aralquendo, heterociclilo, heterocicldalqudo, heteroaplo y heteroaplalqudo para cada R2 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquendo, alquindo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalquen o, haloalcoxi, cicloalqudo, cicloalqudalquilo, ardo, aralqudo, aralquenilo, heterocicldo, heterocicldalqudo, heteroaplo, heteroaplalquilo, -R8-CN, -R8-N0 , -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(0)mR4, -R8-C(0)R4, -R8-C(0)OR4, -R8-C(0)N(R4)R5, -N(R5)C(0)R4, y -N(R5)S(0)nR4, donde cada m es en forma independiente 0, 1 ó 2 y cada n es en forma independiente 1 o 2, o dos grupos R adyacentes, junto con el anillo heteroaplo fusionado o el anillo heterocicldo fusionado al cual están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado entre cicloalqudo, ardo, heterociclilo y heteroaplo, y los grupos R2 restantes, de estar presentes, son como se ha descrito, R3a, R3b, R3c y R3d se seleccionan en forma independiente entre si entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquen o, alqumdo, alcoxi, halo, haloalqudo, haloalquen o, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalqudalqudo, ardo, aralqudo, aralquendo, heterocicldo, heterociclilalqudo, heteroaplo, heteroaplalquilo, -R8-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(0)mR4, -R8-C(0)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(0)R5, -R8-C(0)OR4, -C(S)OR4, -R8-C(0)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N(R5)C(0)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(0)OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N(R5)C(0)N(R4)R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(0)nR4, -N(R5)S(0)nN(R4)R5, -R8-S(0)nN(R4)R5, -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5, y -N(R5)C(N=C(R )R5)N(R4)R5, donde cada m es en forma independiente 0, 1 ó 2 y cada n es en forma independiente 1 ó 2, o R3a y R3b, o R3b y R3c, o R3c y R3d, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado entre cicloalqudo, heterocicldo, ardo o heteroaplo, y los grupos R3a R3b R3c Q R3d resta ntes son como se (-,a definido, cada R4 y R5 se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquendo alqumdo, haloalqudo, alcoxialqudo, cicloalquilo, cicloalqudalquilo, ardo, aralqu o, heterocicldo y heteroaplo, o cuando R4 y R5 están ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, entonces R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un heterociclilo o heteroaplo, y cada R8 es un enlace directo o una cadena alqudeno lineal o ramificada, una cadena alquen eno lineal o ramificada o una cadena alqumdeno lineal o ramificada, y cada R9 es una cadena alqudeno lineal o ramificada, una cadena alquendeno lineal o ramificada o una cadena alquindeno lineal o ramificada, como estereoisómeros, enantiomeros, tautómeros del mismo o mezclas de los mismos; o solvatos, profármacos o sales aceptables para uso farmacéutico del mismo.
2.- El compuesto de la conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: p es 1 ó 2; al menos uno de j y k es 1 y el otro es 0 ó 1 ; Q es -O- es un anillo heteroaplo fusionado; R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquínilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquílalquilo, heteroarilo, heterociclilo, -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(0)(OR5)2, o -R9-0-R9-OR5; o R1 es aralquilo sustituido con -C(0)N(R6)R7 donde: R6 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; y R7 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclílo, heterociclílalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo; o R6 y R7, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclilo o heteroarilo; y donde cada grupo arilo, aralquilo, cicloalquílo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilo para R6 y R7 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquílo, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclilo y heteroarilo; o R1 es aralquilo opcionalmente sustituido con -R8-OR5, -C(0)OR5, halo, haloalquilo, alquilo, nitro, ciano, arilo (opcionalmente sustituido con ciano), aralquilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo), heterocíclilo o heteroarilo; o R1 es -R9-N(R10)R11, -R9-N(R12)C(0)R11 o -R9-N(R10)C(O)N(R10)R11 donde: cada R10 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; cada R1 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalqudo, cicloalqudalqudo, ardo, aralqudo, heterocicldo, heterocic lalqudo, heteroaplo, heteroaplalqudo, -R9-OC(0)R5, -R9-C(0)OR5, -R9-C(0)N(R4)R5, -R9-C(0)R5, -R9-OR5, o -R9-CN, R12 es hidrógeno, alquilo, ardo, aralqudo o -C(0)R5, y donde cada grupo ardo, aralquilo, cicloalqudo, cicloalquilalquilo, heterocicldo, heterociclilalqudo, heteroaplo y heteroaplalqudo para R10 y R1 1 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalqudo, ardo, aralqudo, halo, haloalqudo, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(0)R5, heterocichlo y heteroaplo, o R1 es heterociclilalqudo o heteroaplalqudo donde el grupo heterocicldalqudo o heteroaplo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalqudo, -R8-OR5, -R8-C(0)OR5, ardo y aralqudo, cada R2 se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquendo, alqum o, alcoxi, halo, haloalqudo, haloalquendo, haloalcoxi, cicloalqudo, cicloalqudalquilo, ardo, aralqudo, aralquendo, heterocicldo, heterociclilalqudo, heteroaplo, heteroaplalqudo, -R8-CN, -R8-N022, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(0)mR4, -R8-C(0)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(0)R5, -R8-C(0)OR4, -C(S)OR4, -R8-C(0)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N(R5)C(0)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(0)OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N(R5)C(0)N(R4)R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(0)nR4, -N(R5)S(0)nN(R4)R5, -R8-S(0)nN(R4)R5, -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5, y -N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5, donde cada m es en forma independiente 0, 1 ó 2 y cada n es en forma independiente 1 o 2, y donde cada uno de los grupos cicloalquilo, cicloalqudalqudo, ardo aralqudo, aralquendo, heterocicldo, heterocicldalqudo, heteroaplo y heteroaplalqudo para cada R2 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquendo, alquinilo, alcoxi, halo, haloalqudo, haloalquendo, haloalcoxi, cicloalqudo, cicloalqudalquilo, ardo, aralqudo, aralquen o, heterociclilo, heterocicldalquilo, heteroaplo, heteroaplalquilo, -R8-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(0)mR4, -R8-C(0)R4, -R8-C(0)OR4, -R8-C(0)N(R )R5, -N(R5)C(0)R4, y -N(R5)S(0)nR4, donde cada m es en forma independiente 0, 1 ó 2 y cada n es en forma independiente 1 o 2, o dos grupos R2 adyacentes, junto con los átomos del anillo heteroaplo fusionado a los cuales están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado entre cicloalqu o, ardo, heterocicldo y heteroaplo, y los grupos R2 restantes, de estar presentes, son como se ha descrito, R3a, R3b, R3c y R3d se seleccionan en forma independiente entre si entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquendo, alqumdo, alcoxi, halo, haloalqu o, haloalquendo, haloalcoxi, cicloalqudo, cicloalqudalqudo, ardo, aralquilo, aralquen o, heterocicldo, heterocicldalqudo, heteroaplo, heteroaplalquilo, -R8-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R )R5, -N=C(R4)R5, -S(0)mR4, -R8-C(0)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(0)R5, -R8-C(0)OR4, -C(S)OR4, -R8-C(0)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N(R5)C(0)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(0)OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N(R5)C(0)N(R )R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(0)nR4, -N(R5)S(0)nN(R4)R5, -R8-S(0)nN(R4)R5, -N(R5)C(=NR5)N(R )R5 y -N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R5, donde cada m es en forma independiente 0 1 o 2 y cada n es en forma independiente 1 o 2, o R3a y R3b, o R3b y R3c, o R3c y R3d, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado entre cicloalquilo, heterociclílo, arilo o heteroarilo, y los grupos R3a R3 R3c Q R3d restantes son como se ^a definido; cada R4 y R5 se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquílo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo y heteroaplo; o cuando R4 y R5 están ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, entonces R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un heterociclilo o heteroarilo; y cada R8 es un enlace directo o una cadena alquileno lineal o ramificada, una cadena alquenileno lineal o ramificada o una cadena alquinileno lineal o ramifícada; y cada R9 es una cadena alquileno lineal o ramificada, una cadena alquenileno lineal o ramificada o una cadena alquinileno lineal o ramificada.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque: p es 1 ó 2; j es 0 y k es 1 ; Q es -O-; es un anillo heteroarilo fusionado seleccionado entre el grupo que consiste en pirimidinilo, pirazinilo, piridinilo y tienilo; R1 es hidrógeno, alquilo, alquenílo, alquinilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, -R6-OR5, -R8-CN, -R9-P(0)(OR5)2, o -R9-0-R9-OR5; o R1 es aralquilo sustituido con -C(0)N(R6)R7 donde: R6 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; y R7 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, ardo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalqudalqudo, heterociclilo, heterocicldalqudo, heteroardo, heteroaplalqudo, o R6 y R7, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclilo o heteroaplo, y donde cada grupo ardo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalqudo, heterociclilo, heterocic lalqudo, heteroaplo y heteroaplo para R6 y R7 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalqudo, ardo, aralquilo, halo, haloalqudo, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclilo y heteroaplo, o R1 es aralqudo opcionalmente sustituido con -R8-OR5, -C(0)OR5, halo, haloalquilo, alquilo, nitro, ciano, ar o (opcionalmente sustituido con ciano), aralquilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo), heterocicldo o heteroaplo, o R1 es -R9-N(R10)R11 , -R9-N(R12)C(0)R1 1 o -R9-N(R10)C(O)N(R10)R11 donde cada R10 es hidrógeno, alquilo, ardo o aralqudo, cada R11 es hidrógeno, alquilo, haloalqudo, cicloalqudo, cicloalqudalquilo, ardo, aralqudo, heterociclilo, heterocicldalquilo, heteroaplo, heteroardalquilo, -R9-OC(0)R5, -R9-C(0)OR5, -R9-C(0)N(R4)R5, -R9-C(0)R5, -R9-OR5, o -R9-CN, R12 es hidrógeno, alquilo, ardo, aralquilo o -C(0)R5, y donde cada grupo ardo, aralqudo, cicloalqudo, cicloalqudalqudo, heterocicldo, heterocicldalquilo, heteroaplo y heteroaplalquilo para R10 y R1 1 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalqudo, ardo, aralqudo, halo, haloalqudo, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(0)R5, heterocicldo y heteroaplo, o R1 es heterocicldalqudo o heteroaplalquilo donde el grupo heterociclilalqudo o heteroaplo esta opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalqudo, -R8-OR5, -R8-C(0)OR5, ardo y aralqudo, cada R2 se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, R3a, R3b R3c y R3d se se|ecC|0nan en forma independiente entre si entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquindo, alcoxi, halo, haloalqudo, haloalquenilo, haloalcoxi, cicloalqudo, cicloalqudalquilo, aplo, aralqudo, aralquenilo, heterocicldo, heterocicldalqu o, heteroaplo, heteroaplalqudo, -R8-CN, -R8-N022, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R )R5, -S(0)mR4, -R8-C(0)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(0)R5, -R8-C(0)OR4, -C(S)OR4, -R8-C(0)N(R )R5, -C(S)N(R )R5, -N(R5)C(0)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(0)OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N(R5)C(0)N(R4)R5, -N(R5)C(S)N(R )R5, -N(R5)S(0)nR4, -N(R5)S(0)nN(R4)R5, -R8-S(0)nN(R4)R5, -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5, y -N(R5)C(N=C(R )R5)N(R )R5, donde cada m es en forma independiente 0, 1 ó 2 y cada n es en forma independiente 1 ó 2, o R3a y R3b, o R3b y R3c, o R3c y R3d, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado entre cicloalqudo, heterocicldo, ar o o heteroaplo, y los grupos R3a, R3b, R3c o R3d restantes son como se ha definido, cada R4 y R5 se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquendo, alqu ilo, haloalqudo, alcoxialqudo, cicloalqudo, cicloalqudalqudo, ardo, aralquilo, heterocicldo y heteroaplo, o cuando R4 y R5 están ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, entonces R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un heterocicldo o heteroaplo, y cada R8 es un enlace directo o una cadena alquileno lineal o ramificada, una cadena alquenileno lineal o ramificada o una cadena alquinileno lineal o ramificada; y cada R9 es una cadena alquileno lineal o ramificada, una cadena alquenileno lineal o ramificada o una cadena alquiníleno lineal o ramificada.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caractepzado además porque: p es 1 ó 2; j es 0 y k es 1 ; Q es -O-; es un anillo piridinilo fusionado; R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, -R6-OR5, -R8-CN, -R9-P(0)(OR5)2, o -R9-0-R9-OR5; o R1 es aralquilo sustituido con -C(0)N(R6)R7 donde: R6 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; y R7 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arilo, aralquilo, cícloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo; o R6 y R7, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclilo o heteroarilo; y donde cada grupo arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilo para R6 y R7 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclilo y heteroarilo; o R1 es aralquilo opcionalmente sustituido con -R8-OR5, -C(0)OR5, halo, haloalquilo, alquilo, nitro, ciano, arilo (opcionalmente sustituido con ciano), aralquilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo), heterociclilo o heteroarilo; o R1 es -R9-N(R10)R11, -R9-N(R12)C(0)R11 o -R9-N(R10)C(O)N(R10)R1 1 donde cada R10 es hidrógeno, alquilo, ardo o aralqudo, cada R1 1 es hidrógeno, alquilo, haloalqudo, cicloalqudo, cicloalqudalqudo, ardo, aralquilo, heterocicldo, heterociclilalqudo, heteroaplo, heteroaplalquilo, -R9-OC(0)R5, -R9-C(0)OR5, -R9-C(0)N(R4)R5, -R9-C(0)R5, -R9-OR5, o -R9-CN, R12 es hidrógeno, alquilo, ardo, aralquilo o -C(0)R5, y donde cada grupo ardo, aralqudo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicl o, heterociclilalqudo, heteroaplo y heteroaplalqudo para R10 y R11 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, ardo, aralqudo, halo, haloalqudo, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(0)R5, heterociclilo y heteroardo, o R1 es heterociclilalqudo o heteroaplalqudo donde el grupo heterocic lalquilo o heteroaplo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, -R8-OR5, -R8-C(0)OR5, ardo y aralqudo, cada R2 se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, R3a y R3d son ambos hidrogeno, R3b y R3c, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están directamente unidos, forman un anillo fusionado seleccionado entre cicloalquilo, heterocicldo, ardo o heteroaplo, cada R4 y R5 se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquendo, alqumdo, haloalqudo, alcoxialquilo, cicloalqudo, cicloalqudalqudo, ardo, aralqudo, heterocicldo y heteroaplo, o cuando R4 y R5 están ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, entonces R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un heterociclilo o heteroaplo, y cada R8 es un enlace directo o una cadena alqudeno lineal o ramificada, una cadena alquendeno lineal o ramificada o una cadena alqumileno lineal o ramificada, y cada R9 es una cadena alqudeno lineal o ramificada, una cadena alquendeno lineal o ramificada o una cadena alqumileno lineal o ramificada 5 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque p es 1 ó 2, j es 0 y k es 1 , Q es -O-, '-— -es un anillo pipdinilo fusionado, R1 es hidrógeno o alquilo, o R1 es aralquilo sustituido con -C(0)N(R6)R7 donde R6 es hidrógeno, alquilo, ardo o aralquilo, y R7 es hidrógeno, alquilo, haloalqudo, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, ardo, aralqudo, cicloalqudo, cicloalqudalquilo, heterocicldo, heterocicldalqudo, heteroaplo, heteroaplalquilo, o R6 y R7, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterocicldo o heteroaplo, y donde cada grupo ardo, aralqudo, cicloalqudo, cicloalqudalqudo, heterocicldo, heterocichlalqudo, heteroaplo y heteroaplo para R6 y R7 puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalqudo, ardo, aralquilo, halo, haloalqudo, -R8-CN, -R8-OR5, heterocicldo y heteroaplo, o R1 es -R9-N(R10)R1 1 , -R9-N(R12)C(0)R1 1 o -R9-N(R10)C(O)N(Rl0)R1 1 donde cada R10 es hidrógeno, alquilo, ardo o aralqudo, cada R11 es hidrogeno, alquilo, haloalqudo, cicloalqudo, cicloalqudalqudo, ardo, aralqudo, heterocicldo, heterociclilalqudo, heteroaplo, heteroaplalquilo, -R9-OC(0)R5, -R9-C(0)OR5, -R9-C(0)N(R4)R5, -R9-C(0)R5, -R9-0R5, o -R9-CN, R12 es hidrogeno, alquilo, ardo, aralqudo o -C(0)R5, y donde cada grupo ardo, aralqudo, cicloalqudo, cicloalqudalqudo, heterocichlo, heterociclilalqudo, heteroaplo y heteroardalqudo para R10 y R11 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalqudo, ardo, aralqudo, halo, haloalqudo, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(0)R5, heterocic lo y heteroaplo, cada R2 se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, R3a y R3d son ambos hidrógeno, R3b y R3c, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están directamente unidos, forman un anillo fusionado seleccionado entre cicloalqudo, heterocicldo, ardo o heteroaplo, cada R4 y R5 se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquenilo, alqumdo, haloalqudo, alcoxialqudo, cicloalqudo, cicloalqudalqudo, ardo, aralquilo, heterocicldo y heteroaplo, o cuando R4 y R5 están ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, entonces R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un heterocicldo o heteroaplo, y cada R8 es un enlace directo o una cadena alqudeno lineal o ramificada, una cadena alquenileno lineal o ramificada o una cadena alqumdeno lineal o ramificada, y cada R9 es una cadena alqudeno lineal o ramificada, una cadena alquendeno lineal o ramificada o una cadena alqumdeno lineal o ramificada 6 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado ademas porque p es 1 o 2, j es 0 y k es 1 , Q es -O-, -— es un anillo pipdinilo fusionado, R es hidrógeno o alquilo, cada R2 se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, R3a y R3d son ambos hidrogeno, y R3b y R3c, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están directamente unidos, forman un anillo dioxo lo fusionado 7 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque p es 1 , j es 0 y k es 1 , Q es -O-, ^ "" / es un anillo pipdindo fusionado, R1 es pentdo, cada R2 se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, R3a y R3d son ambos hidrógeno, y R3 y R3c, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están directamente unidos, forman un anillo dioxoldo fusionado 8 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado ademas porque se selecciona entre el grupo que consiste en los siguientes 1 '-pent?lsp?ro[furo[2,3-/][1 ,3]benzod?oxol-7,3'-p?rrolo[2,3-b]pir?d?n]-2'(1 'H)-ona, 1 '-pent?lsp?ro[furo[2,3-/][1 ,3]benzod?oxol-7,3'-p?rrolo[3,2-b]p?pd?n]-2'(1 '/- )-ona, y 1 '-pent?lsp?ro[furo[2,3- ][1 ,3]benzod?oxol-7,3'-p?rrolo[3,2-c]p?r?d?n]-2'(1 'H)-ona 9 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado ademas porque p es 1 o 2, j es 0 y k es 1 , Q es -O-, — • es un anillo tiendo fusionado, R1 es hidrogeno, alquilo, alquendo, alqumdo, haloalqudo, ardo, cicloalquilo, cicloalquilalqudo, heteroaplo, heterociclilo, -R6-OR5, -R8-CN, -R9-P(0)(OR5)2, O -R9-0-R9-OR5, O R1 es aralqudo sustituido con -C(0)N(R6)R7 donde R6 es hidrógeno, alquilo, ardo o aralquilo, y R7 es hidrogeno, alquilo, haloalqudo, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, ar o, aralqudo, cicloalqudo, cicloalqudalquilo, heterocicldo, heterociclilalqudo, heteroaplo, heteroaplalqudo, o R6 y R7, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterocicldo o heteroaplo, y donde cada grupo ardo, aralqudo, cicloalqudo, cicloalqudalqudo, heterocicldo, heterociclilalqudo, heteroaplo y heteroaplo para R6 y R7 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalqudo, ardo, aralqudo, halo, haloalqudo, -R8-CN, -R8-OR5, heterocic lo y heteroaplo, o R1 es aralqudo opcionalmente sustituido con -R8-OR5, -C(0)OR5, halo, haloalqudo, alquilo, nitro, ciano, ar o (opcionalmente sustituido con ciano), aralquilo (opcionalmente sustituido con uno o mas grupos alquilo), heterociclilo o heteroaplo, o R1 es -R9-N(R10)R1 1 , -R9-N(R12)C(0)R1 1 o -R9-N(R10)C(O)N(R10)R1 1 donde cada R10 es hidrogeno, alquilo, ardo o aralquilo, cada R 1 es hidrógeno, alquilo, haloalqudo, cicloalqudo, cicloalqudalqudo, ardo, aralqudo, heterocicldo, heterocicldalquilo, heteroaplo, heteroaplalquilo, -R9-OC(0)R5, -R9-C(0)OR5, -R9-C(0)N(R4)R5, -R9-C(0)R5, -R9-OR5, o -R9-CN, R12 es hidrógeno, alquilo, ardo, aralquilo o -C(0)R5, y donde cada grupo ardo, aralqudo, cicloalqudo, cicloalquilalquilo, heterocic lo, heterociclilalqudo, heteroaplo y heteroaplalqudo para R10 y R1 1 puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, ardo, aralqudo, halo, haloalquilo, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(0)R5, heterocicldo y heteroaplo, o R1 es heterocicldalquilo o heteroaplalqudo donde el grupo heterociclilalqudo o heteroaplo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, -R8-OR5, -R8-C(0)OR5, ardo y aralqudo, cada R2 se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, R3a y R3d son ambos hidrógeno, R3b y R3c, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están directamente unidos, forman un anillo fusionado seleccionado entre cicloalquilo, heterocicldo, ardo o heteroaplo, cada R4 y R5 se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquen o, alquindo, haloalqudo, alcoxialqu o, cicloalqudo, cicloalquilalquilo, ardo, aralquilo, heterocicldo y heteroaplo, o cuando R4 y R5 están ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, entonces R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un heterocicldo o heteroaplo, y cada R8 es un enlace directo o una cadena alquileno lineal o ramificada, una cadena alquendeno lineal o ramificada o una cadena alqumdeno lineal o ramificada, y cada R9 es una cadena alqudeno lineal o ramificada, una cadena alquendeno lineal o ramificada o una cadena alquindeno lineal o ramificada 10 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado ademas porque p es 1 ó 2, j es 0 y k es 1 , Q es -O-, ' — I es un anillo tiendo fusionado, R1 es hidrogeno o alquilo, o R1 es aralqudo sustituido con -C(0)N(R6)R7 donde R6 es hidrogeno, alquilo, ardo o aralqudo, y R7 es hidrógeno, alquilo, haloalqudo, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, ardo, aralquilo, cicloalqudo, cicloalqudalqudo, heterocicldo, heterocic lalqudo, heteroaplo, heteroaplalqudo, o R6 y R7, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterocicldo o heteroardo, y donde cada grupo ardo, aralqudo, cicloalqu o, cicloalqu alqudo, heterocicl o, heterociclilalqudo, heteroaplo y heteroaplo para R6 y R7 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalqudo, ardo, aralqudo, halo, haloalqudo, -R8-CN, -R8-OR5, heterocicldo y heteroaplo, o R1 es -R9-N(R10)R1 1 , -R9-N(R12)C(0)R1 1 o -R9-N(R10)C(O)N(R 0)R1 1 donde cada R10 es hidrógeno, alquilo, ardo o aralquilo, cada R11 es hidrógeno, alquilo, haloalqu o, cicloalquilo, cicloalqudalqudo, ardo, aralqudo, heterocicldo, heterociclilalqudo, heteroaplo, heteroaplalqudo, -R9-OC(0)R5, -R9-C(0)OR5, -R9-C(0)N(R )R5, -R9-C(0)R5, -R9-OR5, o -R9-CN, R12 es hidrógeno, alquilo, ardo, aralqudo o -C(0)R5, y donde cada grupo ardo, aralqudo, cicloalqudo, cicloalqudalqudo, heterociclilo, heterocicldalqudo, heteroaplo y heteroaplalqudo para R10 y R1 1 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, ar o, aralqudo, halo, haloalqudo, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(0)R5, heterocicldo y heteroaplo, cada R2 se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, R3a y R3d son ambos hidrógeno, R3 y R3c, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están directamente unidos, forman un anillo fusionado seleccionado entre cicloalqudo, heterocicldo, ardo o heteroaplo, cada R4 y R5 se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquendo, alqumdo, haloalqudo, alcoxialqudo, cicloalquilo, cicloalquilalqudo, ardo, aralqu o, heterocicldo y heteroaplo, o cuando R4 y R5 están ambos unidos al mismo atomo de nitrógeno, entonces R4 y R5, junto con el atomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un heterocic lo o heteroaplo, y cada R8 es un enlace directo o una cadena alqudeno lineal o ramificada, una cadena alquenileno lineal o ramificada o una cadena alqumdeno lineal o ramificada, y cada R9 es una cadena alqudeno lineal o ramificada, una cadena alquendeno lineal o ramificada o una cadena alquindeno lineal o ramificada 1 1 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado ademas porque p es 1 o 2, j es 0 y k es 1 , Q es -O-, <• _ es un anillo tiendo fusionado, R1 es hidrógeno o alquilo, cada R2 se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, R3a y R3d son ambos hidrogeno, y R3b y R3c, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están directamente unidos, forman un anillo dioxoldo fusionado 12 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado ademas porque p es 1 , j es 0 y k es 1 Q es -O-, — es un anillo tiendo fusionado, R1 es pentdo, cada R2 se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrogeno, R3a y R3d son ambos hidrógeno; y R3b y R3c, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están directamente unidos, forman un anillo dioxolilo fusionado. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque es la 4'-pentilspiro[furo[2,3-/][1 ,3]benzod¡oxol-7,6'-tieno[3,2-b]pirrol]-5'(4'H)-ona. 14.- El uso de un compuesto de fórmula (I): donde: p es entre 1 y 4; j y k son cada uno en forma independiente 0, 1 , 2 ó 3; Q es -C(R1a)H-, -C(O)-, -O-, -S-, -N(R5)-, -CF2-, -C(0)0-, -C(0)N(R5)- o -N(R5)C(0)-; R1a es hidrógeno o -OR5; es un anillo heteroarilo fusionado o un anillo heterociclilo fusionado; R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(0)(OR5)2, o -R9-0-R9-OR5; o R1 es aralquilo sustituido con -C(0)N(R6)R7 donde: R6 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; y R7 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo; o R6 y R7, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclilo o heteroarilo; y donde cada grupo arilo, aralquilo, cicloalqudo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalqudo, heteroardo y heteroaplo para R6 y R7 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalqu o, ardo, aralqudo, halo, haloalqudo, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclilo y heteroaplo, o R1 es aralqudo opcionalmente sustituido con -R8-OR5, -C(0)OR5, halo, haloalqudo, alquilo, nitro, ciano, ardo (opcionalmente sustituido con ciano), aralqudo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo), heterocicldo o heteroaplo, o R1 es -R9-N(R10)R1 1 , -R9-N(Rl 2)C(0)R1 1 o -R9-N(R10)C(O)N(R10)R11 donde cada R10 es hidrogeno, alquilo, ardo o aralqudo, cada R1 1 es hidrógeno, alquilo, haloalqudo, cicloalqudo, cicloalqudalqudo, ardo, aralqudo, heterocicldo, heterocicldalqudo, heteroaplo, heteroaplalquilo, -R9-OC(0)R5, -R9-C(0)OR5, -R9-C(0)N(R4)R5, -R9-C(0)R5, -R9-OR5, o -R9-CN, R 2 es hidrógeno, alquilo, ardo, aralquilo o -C(0)R5, y donde cada grupo ardo, aralqudo, cicloalqudo, cicloalqudalquilo, heterocicl o, heterocicldalqudo, heteroaplo y heteroaplalqudo para R10 y R1 1 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalqudo, ardo, aralqudo, halo, haloalqudo, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(0)R5, heterociclilo y heteroaplo, o R1 es heteroctcldalquilo o heteroaplalqudo donde el grupo heterocicldalqu o o heteroaplo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalqudo, -R8-OR5 -R8-C(0)OR5, ardo y aralqudo, cada R2 se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquendo, alqumilo, alcoxi, halo, haloalqudo, haloalquen o, haloalcoxi, cicloalqudo, cicloalqudalqudo, ardo, aralqudo, aralquendo, heterociclilo, heterocicldalqudo, heteroaplo, heteroaplalquilo, -R8-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(0)mR4, -R8-C(0)R4, -C(S)R4, -C(R )2C(0)R5, -R8-C(0)OR4, -C(S)OR4, -R8-C(0)N(R4)R5, -C(S)N(R )R5, -N(R5)C(0)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(0)OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N(R5)C(0)N(R4)R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(0)nR4, -N(R5)S(0)nN(R )R5, -R8-S(0)nN(R4)R5, -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5, y -N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5, donde cada m es en forma independiente 0, 1 o 2 y cada n es en forma independiente 1 ó 2, y donde cada uno de los grupos cicloalqudo, cicloalqudalqu o, ardo, aralqudo, aralquendo, heterocicldo, heterociclilalqudo, heteroaplo y heteroaplalquilo para cada R2 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquendo, alqumdo, alcoxi, halo, haloalqudo, haloalquendo, haloalcoxi, cicloalqudo, cicloalqudalqudo, ardo, aralqudo, aralquendo, heterocicldo, heterocicldalqudo, heteroaplo, heteroaplalquilo, -R8-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(0)mR4, -R8-C(0)R4, -R8-C(0)OR4, -R8-C(0)N(R )R5, -N(R5)C(0)R4, y -N(R5)S(0)nR4, donde cada m es en forma independiente 0, 1 ó 2 y cada n es en forma independiente 1 ó 2, o dos grupos R2 adyacentes, junto con el anillo heteroaplo fusionado o el anillo heterocicldo fusionado al cual están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado entre cicloalqudo, ardo, heterocicldo y heteroaplo, y los grupos R2 restantes, de estar presentes, son como se ha descrito, R3a, R3b, R3c y R3 se seleccionan en forma independiente entre si entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquendo, alqumdo, alcoxi, halo, haloalqudo, haloalquen o, haloalcoxi, cicloalqudo, cicloalqudalqudo, ardo, aralquilo, aralquendo, heterocicldo, heterocicldalqudo, heteroaplo, heteroaplalqudo, -R8-CN, -R8-N02l -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(0)mR4, -R8-C(0)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(0)R5, -R8-C(0)OR4, -C(S)OR4, -R8-C(0)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N(R5)C(0)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(0)OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N(R5)C(0)N(R4)R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(0)nR4, -N(R5)S(0)nN(R )R5, -R8-S(0)nN(R4)R5, -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5, y -N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R5, donde cada m es en forma independiente 0, 1 ó 2 y cada n es en forma independiente 1 ó 2, o R3a y R3 , o R3b y R3c, o R3c y R3d, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado entre cicloalqudo, heterocicldo, ardo o heteroaplo, y los grupos R3a R3 R3c Q R3d restantes son como se ha definido, cada R4 y R5 se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquendo, alquindo, haloalquilo, alcoxialqudo, cicloalqudo, cicloalqudalqudo, ardo, aralqudo, heterocicldo y heteroaplo, o cuando R4 y R5 están ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, entonces R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un heterocicldo o heteroaplo, y cada R8 es un enlace directo o una cadena alqudeno lineal o ramificada, una cadena alquenileno lineal o ramificada o una cadena alquindeno lineal o ramificada, y cada R9 es una cadena alquileno lineal o ramificada, una cadena alquenileno lineal o ramificada o una cadena alquindeno lineal o ramificada, como estereoisómeros, enantiómeros, tautómeros del mismo o mezclas de los mismos, o solvatos, profármacos o sales aceptables para uso farmacéutico del mismo, para preparar un medicamento útil para tratar, prevenir o mejorar una enfermedad o un estado clínico en un mamífero, donde la enfermedad o estado clínico se selecciona entre el grupo que consiste en dolor, depresión, enfermedades cardiovasculares, enfermedades respiratorias, y enfermedades psiquiátricas, o combinaciones de las mismas 15 - El uso como se reclama en la reivindicación 14, en donde la enfermedad o estado clínico se selecciona entre el grupo que consiste en dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor por cáncer, dolor por quimioterapia, dolor por traumatismo, dolor quirúrgico, dolor posquirúrgico, dolor del parto, dolor del trabajo de parto, vejiga neurogénica, colitis ulcerativa, dolor crónico, dolor persistente, dolor periférico, dolor central, dolor de cabeza crónico, migraña, dolor de cabeza smusal, dolor de cabeza por tensión, dolor de miembro fantasma, lesión del nervio periférico, y combinaciones de los mismos 16 - El uso como se reclama en la reivindicación 14, en donde la enfermedad o estado clínico se selecciona entre el grupo que consiste en dolor asociado con VIH, neuropatía inducida por el tratamiento del VIH, neuralgia trigeminal, neuralgia postherpetica, eudinia, sensibilidad al calor, sarcoidosis, síndrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn, dolor asociado con esclerosis múltiple (MS), esclerosis lateral amiotrofica (ALS), neuropatía diabética, neuropatía periférica, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, aterosclerosis, distonía paroxístíca, síndromes miasténicos, míotonía, hipertermia maligna, fibrosis quística, seudoaldosteronismo, rabdomiólisis, hipotiroidismo, depresión bipolar, ansiedad, esquizofrenia, enfermedades relacionadas con toxinas de los canales de sodio, eritermalgía familiar, eritermalgia primaria, dolor rectal familiar, cáncer, epilepsia, convulsiones tónicas parciales y generalizadas, síndrome de la pierna inquieta, arritmias, fibromialgia, neuroprotección bajo condiciones isquémicas causadas por accidente cerebrovascular o traumatismo neurológico, taquiarritmias, fibrilación atrial y fibrilación ventricular. 17.- El uso de un compuesto de fórmula (I): donde: p es entre 1 y 4; j y k son cada uno en forma independiente 0, 1 , 2 ó 3; Q es -C(R1a)H-, -C(O)-, -O-, -S-, -N(R5)-, -CF2-, -C(0)0-, -C(0)N(R5)- o -N(R5)C(0)-; R1a es hidrógeno o -OR5; _J es un anillo heteroarilo fusionado o un anillo heterociclilo fusionado; R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, cicloalquílo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(0)(OR5)2, o -R9-0-R9-OR5; o R1 es aralquilo sustituido con -C(0)N(R6)R7 donde: R6 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; y R7 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, ardo, aralqudo, cicloalqudo, cicloalqudalqudo, heterocicldo, heterociclilalqudo, heteroaplo, heteroaplalqudo, o R6 y R7, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterocicl o o heteroaplo, y donde cada grupo ardo, aralqudo, cicloalqudo, cicloalquilalqudo, heterocicldo, heterociclilalqudo, heteroaplo y heteroaplo para R6 y R7 puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalqudo, ardo, aralquilo, halo, haloalqudo, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclilo y heteroaplo, o R1 es aralqudo opcionalmente sustituido con -R8-OR5, -C(0)OR5, halo, haloalqudo, alquilo, nitro, ciano, ardo (opcionalmente sustituido con ciano), aralqudo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo), heterociclilo o heteroaplo, o R es -R9-N(R10)R11 , -R9-N(R12)C(0)R1 1 o -R9-N(R10)C(O)N(Rl 0)R11 donde cada R10 es hidrógeno, alquilo, ardo o aralqudo, cada R1 1 es hidrógeno, alquilo, haloalqudo, cicloalqudo, cicloalqudalquilo, ardo, aralqudo, heterociclilo, heterocic lalqudo, heteroaplo, heteroaplalquilo, -R9-OC(0)R5, -R9-C(0)OR5, -R9-C(0)N(R4)R5, -R9-C(0)R5, -R9-OR5, o -R9-CN, R12 es hidrógeno, alquilo, ardo, aralqudo o -C(0)R5, y donde cada grupo ardo, aralqudo, cicloalquilo, cicloalquilalqudo, heterocicldo, heterociclilalqudo, heteroaplo y heteroaplalquilo para R10 y R1 1 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, ardo, aralqudo, halo, haloalqudo, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(0)R5, heterocicldo y heteroaplo, o R1 es heterocicldalqudo o heteroaplalquilo donde el grupo heterociclilalqudo o heteroaplo esta opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, -R8-OR5, -R8-C(0)OR5, ardo y aralquilo, cada R2 se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquendo, alqumdo, alcoxi, halo, haloalqudo, haloalquendo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalqudo, ardo, aralqudo, aralquendo, heterocicldo, hetero c lalquilo, heteroaplo, heteroaplalqudo, -R8-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(0)mR4, -R8-C(0)R4, -C(S)R4, -C(R )2C(0)R5, -R8-C(0)OR4, -C(S)OR4, -R8-C(0)N(R )R5, -C(S)N(R4)R5, -N(R5)C(0)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(0)OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N(R5)C(0)N(R4)R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(0)nR4, -N(R5)S(0)nN(R4)R5, -R8-S(0)nN(R4)R5, -N(R5)C(=NR5)N(R )R5, y -N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5, donde cada m es en forma independiente 0, 1 o 2 y cada n es en forma independiente 1 ó 2, y donde cada uno de los grupos cicloalqudo, cicloalquilalqudo, ardo, aralqudo, aralquendo, heterociclilo, heterociclilalqudo, heteroaplo y heteroaplalquilo para cada R2 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alqumdo, alcoxi, halo, haloalqudo, haloalquendo, haloalcoxi, cicloalqudo, cicloalquilalqudo, ardo, aralqudo, aralquendo, heterociclilo, heterociclilalqudo, heteroaplo, heteroaplalquilo, -R8-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(0)mR4, -R8-C(0)R4, -R8-C(0)OR4, -R8-C(0)N(R4)R5, -N(R5)C(0)R4, y -N(R5)S(0)nR4, donde cada m es en forma independiente 0, 1 o 2 y cada n es en forma independiente 1 ó 2, o dos grupos R2 adyacentes, junto con el anillo heteroaplo fusionado o el anillo heterocicldo fusionado al cual están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado entre cicloalquilo, ardo, heterocicldo y heteroaplo, y los grupos R2 restantes, de estar presentes, son como se ha descrito, R3a, R3b, R3c y R3d se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquendo, alqumilo, alcoxi, halo, haloalqudo, haloalquendo, haloalcoxi, cicloalqudo, cicloalqudalqudo, ardo, aralquilo, aralquenilo, heterocicldo, heterocichlalqu o, heteroaplo, heteroaplalquilo, -R8-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(0)mR4, -R8-C(0)R4, -C(S)R4, -C(R )2C(0)R5, -R8-C(0)OR4, -C(S)OR4, -R8-C(0)N(R )R5, -C(S)N(R4)R5, -N(R5)C(0)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(0)OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N(R5)C(0)N(R4)R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(0)nR4, -N(R5)S(0)nN(R4)R5, -R8-S(0)nN(R4)R5, -N(R5)C(=NR5)N(R )R5, y -N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R5, donde cada m es en forma independiente 0, 1 o 2 y cada n es en forma independiente 1 ó 2, o R3a y R3b, o R3b y R3c, o R3c y R3d, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado entre cicloalqudo, heterocicldo, ardo o heteroaplo, y los grupos R3a R3b^ R3c 0 R3d restantes son como se ha definido, cada R4 y R5 se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquendo, alqumdo, haloalqudo, alcoxialquilo, cicloalqudo, cicloalqu alqudo, ardo, aralqudo, heterocicldo y heteroaplo, o cuando R4 y R5 están ambos unidos al mismo atomo de nitrógeno, entonces R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un heterocic lo o heteroardo, y cada R8 es un enlace directo o una cadena alqudeno lineal o ramificada, una cadena alquenileno lineal o ramificada o una cadena alquiníleno lineal o ramificada; y cada R9 es una cadena alquileno lineal o ramificada, una cadena alquenileno lineal o ramificada o una cadena alquiníleno lineal o ramifícada; como estereoisómeros, enantiómeros, tautómeros del mismo o mezclas de los mismos; o solvatos, profármacos o sales aceptables para uso farmacéutico del mismo, para preparar un medicamento útil para tratar el dolor por medio de la inhibición del flujo de iones a través de un canal de sodio dependiente de voltaje en un mamífero. 18.- Un método para disminuir el flujo de iones a través de un canal de sodio dependiente de voltaje en una célula en un mamífero, que comprende poner en contacto la célula con un compuesto de fórmula (I): donde: p es entre 1 y 4; j y k son cada uno en forma independíente 0, 1 , 2 ó 3; Q es -C(R1a)H-, -C(O)-, -O-, -S-, -N(R5)-, -CF2-, -C(0)0-, -C(0)N(R5)- o -N(R )C(0)-; R es hidrógeno o -OR ; es un anillo heteroarilo fusionado o un anillo heterociclílo fusionado; R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(0)(OR5)2, o -R9-0-R9-OR5; o R1 es aralquilo sustituido con -C(0)N(R6)R7 donde: R6 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralqudo, y R7 es hidrógeno, alquilo, haloalqudo, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R )R5, ardo, aralqudo, cicloalqudo, cicloalqudalqudo, heterocicldo, heterociclilalqudo, heteroaplo, heteroaplalquilo, o R5 y R7, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterocicldo o heteroaplo, y donde cada grupo ardo, aralqudo, cicloalqudo, cicloalquilalqudo, heterociclilo, heterociclilalqudo, heteroaplo y heteroaplo para R6 y R7 puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalqudo, ardo, aralqudo, halo, haloalqudo, -R8-CN, -R8-OR5, heterocicldo y heteroaplo, o R1 es aralqudo opcionalmente sustituido con -R8-OR5, -C(0)OR5, halo, haloalqudo, alquilo, nitro, ciano, ardo (opcionalmente sustituido con ciano), aralqudo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo), heterocicldo o heteroaplo, o R1 es -R9-N(R10)R11 , -R9-N(R12)C(0)R1 1 o -R9-N(R10)C(O)N(R10)R1 1 donde cada R10 es hidrógeno, alquilo, ardo o aralqudo, cada R1 1 es hidrógeno, alquilo, haloalqudo, cicloalqudo, cicloalquilalqudo, ardo, aralqudo, heterociclilo, heterociclilalqudo, heteroaplo, heteroardalqudo, -R9-OC(0)R5, -R9-C(0)OR5, -R9-C(0)N(R4)R5, -R9-C(0)R5, -R9-OR5, o -R9-CN, R12 es hidrógeno, alquilo, ardo, aralqudo o -C(0)R5, y donde cada grupo ardo, aralqudo, cicloalqudo, cicloalquilalqudo, heterocicldo, heterociclilalqudo, heteroaplo y heteroaplalquilo para R10 y R1 1 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalqudo, ardo, aralqudo, halo, haloalqudo, nitro -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(0)R5, heterocicldo y heteroaplo, o R1 es heterociclilalqudo o heteroaplalqudo donde el grupo heterocic lalqudo o heteroaplo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalqudo, -R8-OR5, -R8-C(0)OR5, ardo y aralqudo, cada R2 se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquendo, alquindo, alcoxi, halo, haloalqudo, haloalquendo, haloalcoxi, cicloalqudo, cicloalqudalqudo, aplo, aralqudo, aralquendo, heterocicldo, heterociclilalqudo, heteroaplo, heteroaplalquilo, -R8-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(0)mR4, -R8-C(0)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(0)R5, -R8-C(0)OR4, -C(S)OR4, -R8-C(0)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N(R5)C(0)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(0)OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N(R5)C(0)N(R )R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(0)nR4, -N(R5)S(0)nN(R4)R5, -R8-S(0)nN(R4)R5, -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5, y -N(R5)C(=N-CN)N(R )R5, donde cada m es en forma independiente 0, 1 o 2 y cada n es en forma independiente 1 ó 2, y donde cada uno de los grupos cicloalqudo, cicloalqudalqudo, ardo, aralquilo, aralquendo, heterocicldo, heterociclilalquilo, heteroaplo y heteroaplalquilo para cada R2 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alqumilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalquendo, haloalcoxi, cicloalqudo, cicloalqudalqudo, ardo, aralqudo, aralquendo, heterocicldo, heterociclilalqudo, heteroanlo, heteroaplalqudo, -R8-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(0)mR4, -R8-C(0)R4, -R8-C(0)OR4, -R8-C(0)N(R4)R5, -N(R5)C(0)R4, y -N(R5)S(0)nR4, donde cada m es en forma independiente 0, 1 ó 2 y cada n es en forma independiente 1 o 2, o dos grupos R2 adyacentes, junto con el anillo heteroaplo fusionado o el anillo heterocicldo fusionado al cual están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado entre cicloalqudo, ardo, heterocicldo y heteroaplo, y los grupos R2 restantes, de estar presentes, son como se ha descrito, R3a, R3b, R3c y R3d se seleccionan en forma independiente entre si entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquendo, alqumilo, alcoxi, halo, haloalqudo, haloalquen o, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalqudalqudo, ardo, aralqudo, aralquendo, heterocicl o, heterociclilalqudo, heteroaplo, heteroardalquilo, -R8-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R )R5, -S(0)mR4, -R8-C(0)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(0)R5, -R8-C(0)OR4, -C(S)OR4, -R8-C(0)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N(R5)C(0)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(0)OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N(R5)C(0)N(R )R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R )S(0)nR4, -N(R5)S(0)nN(R4)R5, -R8-S(0)nN(R4)R5, -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5, y -N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R5, donde cada m es en forma independiente 0, 1 ó 2 y cada n es en forma independiente 1 ó 2, o R3a y R3b, o R3b y R3c, o R3c y R3d, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado entre cicloalqudo, heterocicl o, ardo o heteroaplo, y los grupos R3a R3b R3c 0 R d restantes son como se ha definido, cada R4 y R5 se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alqumdo, haloalqudo, alcoxialquilo, cicloalqudo, cicloalqudalquilo, ardo, aralquilo, heterocicldo y heteroaplo, o cuando R4 y R5 están ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, entonces R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un heterociclilo o heteroarilo; y cada R8 es un enlace directo o una cadena alquileno lineal o ramificada, una cadena alquenileno lineal o ramificada o una cadena alquinileno lineal o ramificada; y cada R9 es una cadena alquileno lineal o ramificada, una cadena alquenileno lineal o ramificada o una cadena alquinileno lineal o ramificada; como estereoisómeros, enantiómeros, tautómeros del mismo o mezclas de los mismos; o solvatos, profármacos o sales aceptables para uso farmacéutico del mismo. 19.- Una composición farmacéutica, que comprende un excipiente aceptable para uso farmacéutico y un compuesto de fórmula (I): donde: p es entre 1 y 4; j y k son cada uno en forma independiente 0, 1 , 2 ó 3; Q es -C(R1a)H-, -C(O)-, -O-, -S-, -N(R5)-, -CF2-, -C(0)0-, -C(0)N(R5)- o -N(R5)C(0)-; R1a es hidrógeno o -OR5; es un anillo heteroarilo fusionado o un anillo heterociclilo fusionado; R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquílalquilo, heteroarilo, heterociclilo, -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(0)(OR5)2, o -R9-0-R9-OR5; o R1 es aralquilo sustituido con -C(0)N(R6)R7 donde: R6 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; y R7 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalqudo, heteroaplo, heteroaplalqudo, o R6 y R7, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterocicl o o heteroaplo, y donde cada grupo ardo, aralqudo, cicloalqudo, cicloalquilalqudo, heterocic lo, heterociclilalqudo, heteroaplo y heteroaplo para R6 y R7 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalqudo, ardo, aralqudo, halo, haloalqudo, -R8-CN, -R8-OR5, heterocicldo y heteroaplo, o R1 es aralqudo opcionalmente sustituido con -R8-OR5, -C(0)OR5, halo, haloalqudo, alquilo, nitro, ciano, ardo (opcionalmente sustituido con ciano), aralqudo (opcionalmente sustituido con uno o mas grupos alquilo), heterocicldo o heteroaplo, o R1 es -R9-N(R10)R11 , -R9-N(R1 ?)C(0)R1 1 o -R9-N(R 0)C(O)N(R10)R1 1 donde cada R10 es hidrógeno, alquilo, ardo o aralquilo, cada R1 1 es hidrógeno, alquilo, haloalqudo, cicloalqudo, cicloalqudalquilo, ardo, aralqudo, heterocicldo, heterociclilalquilo, heteroaplo, heteroaplalquilo, -R9-OC(0)R5, -R9-C(0)OR5, -R9-C(0)N(R )R5, -R9-C(0)R5, -R9-OR5, o -R9-CN, R 2 es hidrógeno, alquilo, ardo, aralqudo o -C(0)R5, y donde cada grupo ardo, aralqudo, cicloalqudo, cicloalquilalqudo, heterocicldo, heterocicldalquilo, heteroardo y heteroaplalqudo para R10 y R1 1 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, ardo, aralquilo, halo, haloalqudo, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(0)R5, heterociclilo y heteroaplo, o R1 es heterocic lalqudo o heteroaplalquilo donde el grupo heterociclilalqudo o heteroaplo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalqudo, -R8-OR5, -R8-C(0)OR5, ardo y aralqudo, cada R2 se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquendo, alqumdo, alcoxi, halo, haloalqudo, haloalquendo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalqudo, ardo, aralqudo, aralquenilo, heterocicldo, heterociclilalqudo, heteroardo, heteroaplalquilo, -R8-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(0)mR4, -R8-C(0)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(0)R5, -R8-C(0)OR4, -C(S)OR4, -R8-C(0)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N(R5)C(0)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(0)OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N(R5)C(0)N(R4)R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(0)nR4, -N(R5)S(0)nN(R4)R5, -R8-S(0)pN(R4)R5, -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5, y -N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5, donde cada m es en forma independiente 0, 1 ó 2 y cada n es en forma independiente 1 ó 2, y donde cada uno de los grupos cicloalqudo, cicloalquilalquilo, ardo, aralqudo, aralquendo, heterocicldo, heterociclilalqudo, heteroaplo y heteroaplalqudo para cada R2 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquendo, alqumdo, alcoxi, halo, haloalqudo, haloalquendo, haloalcoxi, cicloalqudo, cicloalqudalqudo, ardo, aralqudo, aralquendo, heterocic lo, heterociclilalqudo, heteroaplo, heteroardalqudo, -R8-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(0)mR4, -R8-C(0)R4, -R8-C(0)OR4, -R8-C(0)N(R4)R5, -N(R5)C(0)R4, y -N(R5)S(0)nR4, donde cada m es en forma independiente 0, 1 ó 2 y cada n es en forma independiente 1 ó 2, o dos grupos R2 adyacentes, junto con el anillo heteroaplo fusionado o el anillo heterocicldo fusionado al cual están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado entre cicloalqudo, ardo, heterocicldo y heteroaplo, y los grupos R2 restantes, de estar presentes, son como se ha descrito, R3a, R3b, R3c y R3d se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquendo, alqumdo, alcoxi, halo, haloalqudo, haloalquendo, haloalcoxi, cicloalqu o, cicloalqudalquilo, ardo, aralquilo, aralquendo, heterociclilo, heterocicldalqudo, heteroaplo, heteroaplalquilo, -R8-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R )R5, -S(0)mR4, -R8-C(0)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(0)R5, -R8-C(0)OR4, -C(S)OR4, -R8-C(0)N(R4)R5, -C(S)N(R )R5, -N(R5)C(0)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(0)OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N(R5)C(0)N(R4)R5, -N(R5)C(S)N(R )R5, -N(R5)S(0)nR4, -N(R5)S(0)nN(R4)R5, -R8-S(0)nN(R4)R5, -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5, y -N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R5, donde cada m es en forma independiente 0, 1 ó 2 y cada n es en forma independiente 1 ó 2, o R3a y R3b, o R3 y R3c, o R3c y R3d, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado entre cicloalqudo, heterocicldo, ardo o heteroaplo, y los grupos R3a R3b R3c Q R3d restantes son como se ^a definido, cada R4 y R5 se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquen o, alquinilo, haloalqudo, alcoxialqudo, cicloalquilo, cicloalqudalqudo, ardo, aralqudo, heterocicldo y heteroaplo, o cuando R4 y R5 están ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, entonces R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un heterocicldo o heteroaplo, y cada R8 es un enlace directo o una cadena alqudeno lineal o ramificada, una cadena alquendeno lineal o ramificada o una cadena alquindeno lineal o ramificada, y cada R9 es una cadena alqu eno lineal o ramificada, una cadena alquendeno lineal o ramificada o una cadena alqumdeno lineal o ramificada, como estereoisómeros, enantiómeros, taut?meros del mismo o mezclas de los mismos, o solvatos, profármacos o sales aceptables para uso farmacéutico del mismo
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