JP2008535916A - スピロ複素環化合物および治療剤としてのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、スピロ複素環化合物に関する。特に本発明は、ナトリウムチャネル遮断剤であり、したがって、疼痛のようなナトリウムチャネル介在疾患または容態、およびナトリウムチャネルの媒介に伴う他の疾患および容態を治療するのに有用な、スピロ複素環化合物に関する。
電位作動型ナトリウムチャネル、神経、筋肉およびその他の電気的な興奮性細胞中の作動電位を始動する膜貫通タンパク質は、正常な感覚、動作、思考および行動の必要成分である(非特許文献1)。これらのチャネルは、約260kDaの、補助ベータサブユニットと関連する、高度に処理されたアルファサブユニットで構成される。孔形成アルファサブユニットは、機能的発現には十分であるが、チャネル開閉の運動性および電位依存性は、一部、ベータサブユニットによって部分的に修正される(非特許文献2)。各アルファサブユニットは、それぞれ、6種の予測膜貫通セグメントを持つ、4種の相同ドメインI〜IVを含む。イオン伝導性孔を形成し、ナトリウムイオン伝導を調整する電圧センサーを含む、ナトリウムチャネルのアルファサブユニットの相対分子質量は260,000である。電気生理学的記録、生化学的精製法および分子クローニングによって、異なる10個のナトリウムチャネルアルファサブユニットと4個のベータサブユニットが確認された(非特許文献3;および非特許文献4)。
急性および慢性疼痛の管理
薬物治療は、新生児、幼児および子供を含む全ての年齢集団において、急性および慢性疼痛の管理の中心である。疼痛薬物は、米国疼痛学会によって、3つの主なカテゴリー、すなわち、1)非オピオイド性鎮痛薬−アセトアミノフェン、およびサリチル酸塩(たとえばアスピリン)を含む非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)が挙げられる、2)オピオイド性鎮痛薬、および3)補助鎮痛薬に分類されている。
疼痛におけるナトリウムチャネルの役割
電位作動型ナトリウムチャネルが異常な神経細胞活性および神経障害性または病的疼痛の発生において果たしている長い間認められてきた役割を始めとし、ナトリウムチャネルは、通常の病的状態を維持するのに、様々な一連の役割を果たしている。(Chung,J.M.ら)。外傷または疾患の後の末梢性神経への損傷は、ナトリウムチャネル活性の変化、および軸索切断された求心神経からの異所性分泌および感作無傷侵害受容体の自然活動を含む異常な求心性活性を発症する結果となる可能性がある。これらの変化は、正常な無害性刺激に対する長く続く異常な過敏症または異痛症を起こしうる。神経障害性疼痛の例として、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛症、幻想肢痛、および癌および化学療法に起因する疼痛、慢性骨盤疼痛、複合局所疼痛症候群、および関連神経痛が挙げられるが、これらに限定されない。
Catterall,W.A.,Nature(2001),Vol.409,p988−990 Goldinら,Neuron(2000),Vol.28,p365−368 Yu,F.H.ら,Sci.STKE(2004),253 Yu,F.H.ら,Neurosci.(2003),20:7577−85 Sato,C.,ら,Nature(2001),409:1047−1051
本発明は、疼痛のようなナトリウムチャネル介在疾患または容態の治療および/または予防に有用なスピロ複素環化合物に関する。また、本発明の化合物は、てんかん、不安、うつ容態および両極疾患のような中枢神経容態;不整脈、心房細胞および心室細動のような心臓血管容態;下肢静止不能症候群および筋肉麻痺または強縮のような神経筋の容態;脳卒中、神経性外傷および多発性硬化症に対する神経保護;ならびに筋肉紅痛症(erythromyalgia)および家族性直腸疼痛症候群のようなチャネル病を始めとする(これらに限定されない)他のナトリウムチャネル介在疾患または容態の治療にも有用である。
pは、1〜4である;
jおよびkは各々、独立して0、1、2もしくは3である;
Qは、−C(R1a)H−、−C(O)−、−O−、−S−、−N(R5)−、−CF2−、−C(O)O−、−C(O)N(R5)−もしくは−N(R5)C(O)−である;
R1aは、水素もしくは−OR5である;
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−R8−OR5、−R8−CN、−R9−P(O)(OR5)2、もしくは−R9−O−R9−OR5である;
またはR1は、−C(O)N(R6)R7:
(式中、
R6は、水素、アルキル、アリールもしくはアラルキルである;および
R7は、水素、アルキル、ハロアルキル、−R9−CN、−R9−OR5、−R9−N(R4)R5、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである;
またはR6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成する;
ならびにR6およびR7についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−R8−CN、−R8−OR5、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてよい)で置換されたアラルキルである;
またはR1は、−R8−OR5、−C(O)OR5、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、(シアノで必要に応じて置換された)アリール、(1つまたは複数のアルキル基で必要に応じて置換された)アラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールで必要に応じて置換されたアラルキルである;
またはR1は、−R9−N(R10)R11、−R9−N(R12)C(O)R11もしくは−R9−N(R10)C(O)N(R10)R11:
(式中、
各R10は、水素、アルキル、アリールもしくはアラルキルである;
各R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R9−OC(O)R5、−R9−C(O)OR5、−R9−C(O)N(R4)R5、−R9−C(O)R5、−R9−OR5、もしくは−R9−CNである;
R12は、水素、アルキル、アリール、アラルキルもしくは−C(O)R5である;
ならびにR10およびR11についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、−R8−CN、−R8−OR5、−R8−C(O)R5、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてよい)である;
またはR1は、ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロアリールアルキルであるが、このとき前記ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロアリールアルキル基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−R8−OR5、−R8−C(O)OR5、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換される;
各R2は各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R8−CN、−R8−NO2、−R8−OR5、−R8−N(R4)R5、−N=C(R4)R5、−S(O)mR4、−R8−C(O)R4、−C(S)R4、−C(R4)2C(O)R5、−R8−C(O)OR4、−C(S)OR4、−R8−C(O)N(R4)R5、−C(S)N(R4)R5、−N(R5)C(O)R4、−N(R5)C(S)R4、−N(R5)C(O)OR4、−N(R5)C(S)OR4、−N(R5)C(O)N(R4)R5、−N(R5)C(S)N(R4)R5、−N(R5)S(O)nR4、−N(R5)S(O)nN(R4)R5、−R8−S(O)nN(R4)R5、−N(R5)C(=NR5)N(R4)R5、および−N(R5)C(=N−CN)N(R4)R5(式中、各mは独立して0、1、もしくは2であり、各nは独立して1もしくは2である)からなる群から独立して選択される;
および各R2についてのシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R8−CN、−R8−NO2、−R8−OR5、−R8−N(R4)R5、−S(O)mR4、−R8−C(O)R4、−R8−C(O)OR4、−R8−C(O)N(R4)R5、−N(R5)C(O)R4、および−N(R5)S(O)nR4(式中、各mは独立して0、1もしくは2であり、各nは独立して1もしくは2である)からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてよい;
または2つの隣接するR2基は、それらが直接的に結合している縮合ヘテロアリール環もしくは縮合ヘテロシクリル環原子と一緒に、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される縮合環を形成してよく、残りのR2基は、存在する場合は、上述したとおりである;
R3a、R3b、R3cおよびR3dは各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R8−CN、−R8−NO2、−R8−OR5、−R8−N(R4)R5、−N=C(R4)R5、−S(O)mR4、−R8−C(O)R4、−C(S)R4、−C(R4)2C(O)R5、−R8−C(O)OR4、−C(S)OR4、−R8−C(O)N(R4)R5、−C(S)N(R4)R5、−N(R5)C(O)R4、−N(R5)C(S)R4、−N(R5)C(O)OR4、−N(R5)C(S)OR4、−N(R5)C(O)N(R4)R5、−N(R5)C(S)N(R4)R5、−N(R5)S(O)nR4、−N(R5)S(O)nN(R4)R5、−R8−S(O)nN(R4)R5、−N(R5)C(=NR5)N(R4)R5、および−N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R5(式中、各mは独立して0、1、もしくは2であり、各nは独立して1もしくは2である)からなる群から独立して選択される;
またはR3aおよびR3b、またはR3bおよびR3c、またはR3cおよびR3dは、それらが直接結合している炭素環原子と一緒に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールから選択される縮合環を形成してよい、および残りのR3a、R3b、R3cもしくはR3d基は上記に規定したとおりである;
各R4およびR5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される;
またはR4およびR5が各々同一窒素原子に結合している場合は、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成してよい;および
各R8は、直接結合または直鎖もしくは分岐状アルキレン鎖、直鎖もしくは分岐状アルケニレン鎖または直鎖もしくは分岐状アルキニレン鎖である;および
各R9は、直鎖もしくは分岐状アルキレン鎖、直鎖もしくは分岐状アルケニレン鎖または直鎖もしくは分岐状アルキニレン鎖である)の、それらの立体異性体、鏡像異性体、互変異性体もしくはそれらの混合物としての化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
定義
本明細書で名前が付けられているある化学基は、示された化学基に存在する炭素原子の総数を示す省略表現が先行する。たとえば、C7−C12アルキルは、合計が7〜12個の炭素原子を持つ、以下に規定するアルキル基を表し、C4−C12シクロアルキルアルキルは、合計が4〜12個の炭素原子を持つ、以下に規定するシクロアルキルアルキルを表す。省略表現における炭素の合計数は、記載される基の置換基中に存在する炭素は含まない。たとえば、以下の用語は、表示する意味を持つ。
(i)哺乳類に疾患または容態がおきることを予防すること、特に、そのような哺乳類が該状態になりやすい素因を有するが、まだそれを患っていると判断されていない場合;
(ii)疾患または容態を抑制すること、すなわち、その発症の停止;
(iii)疾患または容態を軽減すること、すなわち、疾患または容態の後退を起こす;または
(iv)疾患または容態の結果起こる症状を取り除くこと、すなわち、根底にある疾患または容態を処置することなく疼痛を取り除くことを含む。本明細書で使用される用語「疾患」および「容態」は、互換的に使用されてもよく、あるいは、特定の疾病または容態が、公知の原因物質を持たず(したがって発病因子がまだ見つけ出されていない)、したがって、いずれにせよ、特定の一連の症状は医者によって認識されているものの、まだ疾患として認識されておらず、不快な状態または症状としてしか認識されていない点において、異なってもよい。
本発明の概要で先に記載した本発明の種々の態様の中でも、ある実施形態が好ましい。
(式中、
pは、1もしくは2である;
jおよびkのうちの少なくとも一方は1であり、他方は0もしくは1である;
Qは、−O−である;
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−R8−OR5、−R8−CN、−R9−P(O)(OR5)2、もしくは−R9−O−R9−OR5である;
またはR1は、−C(O)N(R6)R7:
(式中、
R6は、水素、アルキル、アリールもしくはアラルキルである;および
R7は、水素、アルキル、ハロアルキル、−R9−CN、−R9−OR5、−R9−N(R4)R5、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである;
またはR6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成する;
ならびにR6およびR7についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−R8−CN、−R8−OR5、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてよい)で置換されたアラルキルである;
またはR1は、−R8−OR5、−C(O)OR5、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、(シアノで必要に応じて置換された)アリール、(1つまたは複数のアルキル基で必要に応じて置換された)アラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールで必要に応じて置換されたアラルキルである;
またはR1は、−R9−N(R10)R11、−R9−N(R12)C(O)R11もしくは−R9−N(R10)C(O)N(R10)R11:
(式中、
各R10は、水素、アルキル、アリールもしくはアラルキルである;
各R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R9−OC(O)R5、−R9−C(O)OR5、−R9−C(O)N(R4)R5、−R9−C(O)R5、−R9−OR5、もしくは−R9−CNである;
R12は、水素、アルキル、アリール、アラルキルもしくは−C(O)R5である;
ならびにR10およびR11についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、−R8−CN、−R8−OR5、−R8−C(O)R5、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてよい)である;
またはR1は、ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロアリールアルキルであるが、このとき前記ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロアリールアルキル基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−R8−OR5、−R8−C(O)OR5、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換される;
各R2は各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R8−CN、−R8−NO2、−R8−OR5、−R8−N(R4)R5、−N=C(R4)R5、−S(O)mR4、−R8−C(O)R4、−C(S)R4、−C(R4)2C(O)R5、−R8−C(O)OR4、−C(S)OR4、−R8−C(O)N(R4)R5、−C(S)N(R4)R5、−N(R5)C(O)R4、−N(R5)C(S)R4、−N(R5)C(O)OR4、−N(R5)C(S)OR4、−N(R5)C(O)N(R4)R5、−N(R5)C(S)N(R4)R5、−N(R5)S(O)nR4、−N(R5)S(O)nN(R4)R5、−R8−S(O)nN(R4)R5、−N(R5)C(=NR5)N(R4)R5、および−N(R5)C(=N−CN)N(R4)R5(式中、各mは独立して0、1、もしくは2であり、各nは独立して1もしくは2である)からなる群から独立して選択される;
および各R2についてのシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R8−CN、−R8−NO2、−R8−OR5、−R8−N(R4)R5、−S(O)mR4、−R8−C(O)R4、−R8−C(O)OR4、−R8−C(O)N(R4)R5、−N(R5)C(O)R4、および−N(R5)S(O)nR4(式中、各mは独立して0、1もしくは2であり、各nは独立して1もしくは2である)からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてよい;
または2つの隣接するR2基は、それらが直接的に結合しているヘテロアリール環原子と一緒に、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される縮合環を形成してよく、残りのR2基は、存在する場合は、上述したとおりである;
R3a、R3b、R3cおよびR3dは各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R8−CN、−R8−NO2、−R8−OR5、−R8−N(R4)R5、−N=C(R4)R5、−S(O)mR4、−R8−C(O)R4、−C(S)R4、−C(R4)2C(O)R5、−R8−C(O)OR4、−C(S)OR4、−R8−C(O)N(R4)R5、−C(S)N(R4)R5、−N(R5)C(O)R4、−N(R5)C(S)R4、−N(R5)C(O)OR4、−N(R5)C(S)OR4、−N(R5)C(O)N(R4)R5、−N(R5)C(S)N(R4)R5、−N(R5)S(O)nR4、−N(R5)S(O)nN(R4)R5、−R8−S(O)nN(R4)R5、−N(R5)C(=NR5)N(R4)R5、および−N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R5(式中、各mは独立して0、1、もしくは2であり、各nは独立して1もしくは2である)からなる群から独立して選択される;
またはR3aおよびR3b、またはR3bおよびR3c、またはR3cおよびR3dは、それらが直接結合している炭素環原子と一緒に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールから選択される縮合環を形成してよい、および残りのR3a、R3b、R3cもしくはR3d基は上記に規定したとおりである;
各R4およびR5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される;
またはR4およびR5が各々同一窒素原子に結合している場合は、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成してよい;および
各R8は、直接結合または直鎖もしくは分岐状アルキレン鎖、直鎖もしくは分岐状アルケニレン鎖または直鎖もしくは分岐状アルキニレン鎖である;および
各R9は、直鎖もしくは分岐状アルキレン鎖、直鎖もしくは分岐状アルケニレン鎖または直鎖もしくは分岐状アルキニレン鎖である)の化合物に向けられる。
(式中、
pは、1もしくは2である;
jは0であり、およびkは1である;
Qは、−O−である;
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−R6−OR5、−R8−CN、−R9−P(O)(OR5)2、もしくは−R9−O−R9−OR5である;
またはR1は、−C(O)N(R6)R7:
(式中、
R6は、水素、アルキル、アリールもしくはアラルキルである;および
R7は、水素、アルキル、ハロアルキル、−R9−CN、−R9−OR5、−R9−N(R4)R5、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである;
またはR6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成する;
ならびにR6およびR7についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−R8−CN、−R8−OR5、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてよい)で置換されたアラルキルである;
またはR1は、−R8−OR5、−C(O)OR5、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、(シアノで必要に応じて置換された)アリール、(1つまたは複数のアルキル基で必要に応じて置換された)アラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールで必要に応じて置換されたアラルキルである;
またはR1は、−R9−N(R10)R11、−R9−N(R12)C(O)R11もしくは−R9−N(R10)C(O)N(R10)R11:
(式中、
各R10は、水素、アルキル、アリールもしくはアラルキルである;
各R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R9−OC(O)R5、−R9−C(O)OR5、−R9−C(O)N(R4)R5、−R9−C(O)R5、−R9−OR5、もしくは−R9−CNである;
R12は、水素、アルキル、アリール、アラルキルもしくは−C(O)R5である;
ならびにR10およびR11についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、必要に応じてアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、−R8−CN、−R8−OR5、−R8−C(O)R5、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてよい)である;
またはR1は、ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロアリールアルキルであるが、このとき前記ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロアリールアルキル基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−R8−OR5、−R8−C(O)OR5、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換される;
各R2は各々、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される;
R3a、R3b、R3cおよびR3dは各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R8−CN、−R8−NO2、−R8−OR5、−R8−N(R4)R5、−N=C(R4)R5、−S(O)mR4、−R8−C(O)R4、−C(S)R4、−C(R4)2C(O)R5、−R8−C(O)OR4、−C(S)OR4、−R8−C(O)N(R4)R5、−C(S)N(R4)R5、−N(R5)C(O)R4、−N(R5)C(S)R4、−N(R5)C(O)OR4、−N(R5)C(S)OR4、−N(R5)C(O)N(R4)R5、−N(R5)C(S)N(R4)R5、−N(R5)S(O)nR4、−N(R5)S(O)nN(R4)R5、−R8−S(O)nN(R4)R5、−N(R5)C(=NR5)N(R4)R5、および−N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R5(式中、各mは独立して0、1、もしくは2であり、各nは独立して1もしくは2である)からなる群から独立して選択される;
またはR3aおよびR3b、またはR3bおよびR3c、またはR3cおよびR3dは、それらが直接結合している炭素環原子と一緒に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールから選択される縮合環を形成してよい、および残りのR3a、R3b、R3cもしくはR3d基は上記に規定したとおりである;
各R4およびR5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される;
またはR4およびR5が各々同一窒素原子に結合している場合は、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成してよい;および
各R8は、直接結合または直鎖もしくは分岐状アルキレン鎖、直鎖もしくは分岐状アルケニレン鎖または直鎖もしくは分岐状アルキニレン鎖である;および
各R9は、直鎖もしくは分岐状アルキレン鎖、直鎖もしくは分岐状アルケニレン鎖または直鎖もしくは分岐状アルキニレン鎖である)の化合物に向けられる。
(式中、
pは、1もしくは2である;
jは0であり、およびkは1である;
Qは、−O−である;
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−R6−OR5、−R8−CN、−R9−P(O)(OR5)2、もしくは−R9−O−R9−OR5である;
またはR1は、−C(O)N(R6)R7:
(式中、
R6は、水素、アルキル、アリールもしくはアラルキルである;および
R7は、水素、アルキル、ハロアルキル、−R9−CN、−R9−OR5、−R9−N(R4)R5、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである;
またはR6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成する;
ならびにR6およびR7についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−R8−CN、−R8−OR5、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてよい)で置換されたアラルキルである;
またはR1は、−R8−OR5、−C(O)OR5、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、(シアノで必要に応じて置換された)アリール、(1つまたは複数のアルキル基で必要に応じて置換された)アラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールで必要に応じて置換されたアラルキルである;
またはR1は、−R9−N(R10)R11、−R9−N(R12)C(O)R11もしくは−R9−N(R10)C(O)N(R10)R11:
(式中、
各R10は、水素、アルキル、アリールもしくはアラルキルである;
各R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R9−OC(O)R5、−R9−C(O)OR5、−R9−C(O)N(R4)R5、−R9−C(O)R5、−R9−OR5、もしくは−R9−CNである;
R12は、水素、アルキル、アリール、アラルキルもしくは−C(O)R5である;
ならびにR10およびR11についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、−R8−CN、−R8−OR5、−R8−C(O)R5、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてよい)である;
またはR1は、ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロアリールアルキルであるが、このとき前記ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロアリールアルキル基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−R8−OR5、−R8−C(O)OR5、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換される;
各R2は各々、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される;
R3aおよびR3dは各々、水素である;
R3bおよびR3cは、それらが直接的に結合している炭素環原子と一緒に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールから選択される縮合環を形成する;
各R4およびR5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される;
またはR4およびR5が各々同一窒素原子に結合している場合は、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成してよい;および
各R8は、直接結合または直鎖もしくは分岐状アルキレン鎖、直鎖もしくは分岐状アルケニレン鎖または直鎖もしくは分岐状アルキニレン鎖である;および
各R9は、直鎖もしくは分岐状アルキレン鎖、直鎖もしくは分岐状アルケニレン鎖または直鎖もしくは分岐状アルキニレン鎖である)の化合物に向けられる。
(式中、
pは、1もしくは2である;
jは0であり、およびkは1である;
Qは、−O−である;
R1は、水素もしくはアルキルである;
またはR1は、−C(O)N(R6)R7:
(式中、
R6は、水素、アルキル、アリールもしくはアラルキルである;および
R7は、水素、アルキル、ハロアルキル、−R9−CN、−R9−OR5、−R9−N(R4)R5、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである;
またはR6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成する;
ならびにR6およびR7についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−R8−CN、−R8−OR5、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてよい)で置換されたアラルキルである;
またはR1は、−R9−N(R10)R11、−R9−N(R12)C(O)R11もしくは−R9−N(R10)C(O)N(R10)R11:
(式中、
各R10は、水素、アルキル、アリールもしくはアラルキルである;
各R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R9−OC(O)R5、−R9−C(O)OR5、−R9−C(O)N(R4)R5、−R9−C(O)R5、−R9−OR5、もしくは−R9−CNである;
R12は、水素、アルキル、アリール、アラルキルもしくは−C(O)R5である;
ならびにR10およびR11についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、−R8−CN、−R8−OR5、−R8−C(O)R5、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてよい)である;
各R2は各々、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される;
R3aおよびR3dは各々、水素である;
R3bおよびR3cは、それらが直接的に結合している炭素環原子と一緒に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールから選択される縮合環を形成する;
各R4およびR5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される;
またはR4およびR5が各々同一窒素原子に結合している場合は、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成してよい;および
各R8は、直接結合または直鎖もしくは分岐状アルキレン鎖、直鎖もしくは分岐状アルケニレン鎖または直鎖もしくは分岐状アルキニレン鎖である;および
各R9は、直鎖もしくは分岐状アルキレン鎖、直鎖もしくは分岐状アルケニレン鎖または直鎖もしくは分岐状アルキニレン鎖である)の化合物に向けられる。
(式中、
pは、1もしくは2である;
jは0であり、およびkは1である;
Qは、−O−である;
R1は、水素もしくはアルキルである;
各R2は各々、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される;
R3aおよびR3dは各々、水素である;および
R3bおよびR3cは、それらが直接的に結合している炭素環原子と一緒に、縮合ジオキソリル環を形成する)の化合物に向けられる。
(式中、
pは、1である;
jは0であり、およびkは1である;
Qは、−O−である;
R1は、ペンチルである;
各R2は各々、水素からなる群から独立して選択される;
R3aおよびR3dは各々、水素である;および
R3bおよびR3cは、それらが直接的に結合している炭素環原子と一緒に、縮合ジオキソリル環を形成する)の化合物に向けられる。
(式中、
pは、1もしくは2である;
jは0であり、およびkは1である;
Qは、−O−である;
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−R6−OR5、−R8−CN、−R9−P(O)(OR5)2、もしくは−R9−O−R9−OR5である;
またはR1は、−C(O)N(R6)R7:
(式中、
R6は、水素、アルキル、アリールもしくはアラルキルである;および
R7は、水素、アルキル、ハロアルキル、−R9−CN、−R9−OR5、−R9−N(R4)R5、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである;
またはR6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成する;
ならびにR6およびR7についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−R8−CN、−R8−OR5、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてよい)で置換されたアラルキルである;
またはR1は、−R8−OR5、−C(O)OR5、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、(シアノで必要に応じて置換された)アリール、(1つまたは複数のアルキル基で必要に応じて置換された)アラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールで必要に応じて置換されたアラルキルである;
またはR1は、−R9−N(R10)R11、−R9−N(R12)C(O)R11もしくは−R9−N(R10)C(O)N(R10)R11:
(式中、
各R10は、水素、アルキル、アリールもしくはアラルキルである;
各R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R9−OC(O)R5、−R9−C(O)OR5、−R9−C(O)N(R4)R5、−R9−C(O)R5、−R9−OR5、もしくは−R9−CNである;
R12は、水素、アルキル、アリール、アラルキルもしくは−C(O)R5である;
ならびにR10およびR11についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、−R8−CN、−R8−OR5、−R8−C(O)R5、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてよい)である;
またはR1は、ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロアリールアルキルであるが、このとき前記ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロアリールアルキル基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−R8−OR5、−R8−C(O)OR5、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換される;
各R2は各々、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される;
R3aおよびR3dは各々、水素である;
R3bおよびR3cは、それらが直接的に結合している炭素環原子と一緒に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールから選択される縮合環を形成する;
各R4およびR5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される;
またはR4およびR5が各々同一窒素原子に結合している場合は、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成してよい;および
各R8は、直接結合または直鎖もしくは分岐状アルキレン鎖、直鎖もしくは分岐状アルケニレン鎖または直鎖もしくは分岐状アルキニレン鎖である;および
各R9は、直鎖もしくは分岐状アルキレン鎖、直鎖もしくは分岐状アルケニレン鎖または直鎖もしくは分岐状アルキニレン鎖である)の化合物に向けられる。
(式中、
pは、1もしくは2である;
jは0であり、およびkは1である;
Qは、−O−である;
R1は、水素もしくはアルキルである;
またはR1は、−C(O)N(R6)R7:
(式中、
R6は、水素、アルキル、アリールもしくはアラルキルである;および
R7は、水素、アルキル、ハロアルキル、−R9−CN、−R9−OR5、−R9−N(R4)R5、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである;
またはR6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成する;
ならびにR6およびR7についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−R8−CN、−R8−OR5、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてよい)で置換されたアラルキルである;
またはR1は、−R9−N(R10)R11、−R9−N(R12)C(O)R11もしくは−R9−N(R10)C(O)N(R10)R11:
(式中、
各R10は、水素、アルキル、アリールもしくはアラルキルである;
各R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R9−OC(O)R5、−R9−C(O)OR5、−R9−C(O)N(R4)R5、−R9−C(O)R5、−R9−OR5、もしくは−R9−CNである;
R12は、水素、アルキル、アリール、アラルキルもしくは−C(O)R5である;
ならびにR10およびR11についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、−R8−CN、−R8−OR5、−R8−C(O)R5、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてよい)である;
各R2は各々、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される;
R3aおよびR3dは各々、水素である;
R3bおよびR3cは、それらが直接的に結合している炭素環原子と一緒に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールから選択される縮合環を形成する;
各R4およびR5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される;
またはR4およびR5が各々同一窒素原子に結合している場合は、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成してよい;および
各R8は、直接結合または直鎖もしくは分岐状アルキレン鎖、直鎖もしくは分岐状アルケニレン鎖または直鎖もしくは分岐状アルキニレン鎖である;および
各R9は、直鎖もしくは分岐状アルキレン鎖、直鎖もしくは分岐状アルケニレン鎖または直鎖もしくは分岐状アルキニレン鎖である)の化合物に向けられる。
(式中、
pは、1もしくは2である;
jは0であり、およびkは1である;
Qは、−O−である;
R1は、水素もしくはアルキルである;
各R2は各々、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される;
R3aおよびR3dは各々、水素である;および
R3bおよびR3cは、それらが直接的に結合している炭素環原子と一緒に、縮合ジオキソリル環を形成する)の化合物に向けられる。
(式中、
pは、1である;
jは0であり、およびkは1である;
Qは、−O−である;
R1は、ペンチルである;
各R2は各々、水素からなる群から独立して選択される;
R3aおよびR3dは各々、水素である;および
R3bおよびR3cは、それらが直接的に結合している炭素環原子と一緒に、縮合ジオキソリル環を形成する)の化合物に向けられる。
本発明の化合物の有用性および試験
本発明は、化合物、該化合物を使用する医薬組成物および方法、ならびにナトリウムチャネル介在疾患、好ましくは疼痛に関連する疾患、てんかん、不安、うつ容態および両極疾患のような中枢神経容態;不整脈、心房細胞および心室細動のような心臓血管容態;下肢静止不能症候群および筋肉麻痺または強縮のような神経筋容態;脳卒中、神経性外傷および多発性硬化症に対する神経保護;および筋肉紅痛症および家族性直腸疼痛症候群のようなチャネル病を、そのような治療を必要とする患者に、有効量のナトリウムチャネル遮断調整剤、特に抑制剤を投与することにより治療するための医薬組成物に関する。
本発明の医薬組成物および投与
また、本発明は、本明細書で開示する本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。一実施形態では、本発明は、医薬的に許容しうる担体中に本発明の化合物を、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒト患者に投与した時、電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流出を調整、好ましくは抑制して、疼痛のようなナトリウムチャネル介在疾患を治療するのに有効な量で含む、組成物に関する。
併用療法
本発明の化合物は、ナトリウムチャネル介在疾患および容態の治療において、1種以上の他の本発明化合物、1種以上の他の治療剤、あるいはこれらの任意の混合物と役立つように組み合わせてもよい。たとえば、式(I)の化合物は、同時に、連続して、あるいは分離して、以下の他の治療剤と組み合わせて投与してもよい。他の治療剤として以下が挙げられるが、これらに限定されない。
・オピエート鎮痛薬、たとえば、モルホリン、ヘロイン、コカイン、オキシモルホリン、レボルファール、レバロルファン、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、ナルメフェン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、メリピジン、メタドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンおよびペンタゾシン;
・非オピエート鎮痛薬、たとえば、アセトメニフェン、サリチル酸エステル類(たとえば、アスピリン);
・非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、たとえば、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、セレコキシブ、ジクロフェナック、ジフルシナール、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メファナム酸、メロキシカム、ネブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダック、トルメチンおよびゾメピラク;
・抗けいれん薬、たとえば、カルバマゼピン、オキサカルバゼピン、ラモトリジン、バルプロ酸塩、トピラメート、ギャバペンチンおよびプレガバリン;
・三環系抗うつ薬のような抗うつ薬、たとえば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デスプラミン、イミプラミンおよびノルトリプチリン;
・COX−2選択性抑制剤、たとえば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブおよびブミラコキシブ;
・α−アドレナリン作用薬、たとえば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキシメタトミジン、モダフィニルおよび4−アミノ−6,7−ジメトキシ2−(5−メタンスフホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン;
・バルビツル酸系鎮痛薬、たとえば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラールおよびチオペンタール;
・タキキニン(NK)アンタゴニスト、特に、NK−3、NK−2またはNK−1アンタゴニスト、たとえば、(αR,9R)−7−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)]−8,9,10,11−テトラヒドロ−9−メチル−5(4−メチルフェニル)−7H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−g][1,7]−ナフチリジン−6−13−ジオン(TAK637),5−[[2R,3S)−2−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ−3−(4フルオロフェニル)−4−モルホリニル]−メチル]−1,2−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(MK869),aprepitant,lanepitant,dapitantまたは3−[[2−メトキシ−5(トリフルオロメトキシ)フェニル]−メチルアミノ]−2−フェニルピペリジン(2S,3S);
・コールタール鎮痛薬、特に、パラセタモール;
・セロトニン再取込み抑制剤、たとえば、パロキセチン、セルトラリン、ノルフルオキセチン(フルオキセチンデスメチルメタボライト)、メタボライトデメチルセルトラリン、’3フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラムメタボライトデスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、d,l−フェンフルラミン、フェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、トラゾドンおよびフルオキセチン;
・ノルアドレナリン(ノルエピネフリン)再取込み抑制剤、たとえば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオンメタボライトヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン(Vivalan(登録商標))、特に、レボキセチンのような選択的ノルアドレナリン再取込み抑制剤、特に(S,S)−レボキセチンおよびベンラファキシンデュロキセチン神経遮断薬、鎮痛薬/抗不安薬;
・デュアルセロトニン−ノルアドレナリン再取込み抑制剤、たとえば、ベンラファキシン、ベンラファキシンメタボライトO−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミンメタボライトデスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミン;
・ドネペジルのようなアセチルコリンエステラーゼ抑制剤;
・オンダンセトロンのような5−HT3アンタゴニスト;
・代謝調整型グルタミン酸受容体(mGluR)アンタゴニスト;
・メキシレチンおよびリドカインのような局所麻酔薬;
・デキサメタソンのようなコルチコステロイド;
・抗不整脈剤、たとえば、メキシレチンおよびフェニトイン;
・ムスカリンアンタゴニスト、たとえば、トルテロジン、プロペビリン、トロプシウムtクロリド(tropsium t chloride)、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミヴェリンおよびイプラトロピウム;
・カンナビノイド;
・バニロイドレセプターアゴニスト(たとえば、レジンフェラトキシン)またはアンタゴニスト(たとえば、カプサゼピン);
・鎮静薬、たとえば、グルテチミド、メプロバメート、メタカロンおよびジクロラールフェナゾン;
・ベンゾジアゼピン類のような抗不安剤;
・ミルタザピンのような抗うつ薬;
・局所薬(たとえば、リドカイン、カプサイシンおよびレシニフェロトキシン);
・ベンゾジアゼピン類、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザピリン、メトカルバモールおよびオルフレナジンのような筋肉弛緩剤;
・抗ヒスタミン薬またはH1アンタゴニスト;
・NMDAレセプターアンタゴニスト;
・5−HTレセプターアゴニスト/アンタゴニスト;
・PDEV抑制剤;
・Tramadol(登録商標);
・コリン作動性(ニコチン性)鎮痛薬;
・α−2−デルタリガンド;
・プロスタグランジンE2サブタイプアンタゴニスト;
・ロイコトリエンB4アンタゴニスト;
・5−リポキシゲナーゼ抑制剤;および
・5−HT3アンタゴニスト
このような組み合わせを用いて治療するおよび/または予防してもよいナトリウムチャネル介在疾患および容態としては、疼痛、痛みを伴う中枢および末梢媒介性、急性、慢性、神経障害性および他の疾患、およびてんかん、不安、うつ容態および両極疾患のような他の中枢神経障害;不整脈、心房細胞および心室細動のような心臓血管障害;下肢静止不能症候群および筋肉麻痺あるいは強縮のような神経筋障害;脳卒中、神経性外傷および多発性硬化症に対する神経保護;および筋肉紅痛症および家族性直腸疼痛症候群のようなチャネル病が挙げられるが、これらに限定されない。
キットパーツ
また、本発明は、前記式で表される化合物を1種以上含む医薬組成物を含むキットも提供する。また、キットは、疼痛治療のためにイオンチャネルの活性を調整する医薬組成物の使用および本明細書で記載した他の有用性を記載した指示書を含む。市販のパッケージには、医薬組成物の単位用量が1以上含まれるのが好ましい。たとえば、そのような単位用量は、静脈注射の調製に十分な量であってもよい。軽いおよび/または空気に敏感な化合物に特別なパッケージおよび/または調剤が必要なことは、当業者には明らかである。たとえば、パッケージは、透明から色の薄いものが使用されてもよく、および/または周辺の空気に接触しないようにしてもよく、および/または適切な塗膜または賦形剤で調剤されてもよい。
本発明の化合物の製造
以下の反応スキームは、本発明の化合物、すなわち、立体異性体、鏡像異性体、互変異性体、またはこれらの混合物としての式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを製造する方法を示す。
以下の説明においては、上述の式の置換基および/または変数の組み合わせは、そのような寄与が安定性化合物を生じさせる場合にのみ許容されることは、理解されたい。
製造例1
3−(6−ヒドロキシ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−1−ペンチル−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オンの合成
A. 1−ペンチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの合成
無水N,N−ジメチルホルムアミド(40.0mL)中の水素化ナトリウムの懸濁液に、0℃で1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(5.00g、42.4mmol)を加えた。この反応混合液を0.5時間攪拌し、次に1−ブロモペンタン(9.25g、61.2mmol)を加えた。反応混合液を周囲温度で3.5時間攪拌し、水(20.0mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。結合有機相を水(3×50.0mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過した。濾液をインバキュオで濃縮して乾燥させると、浅黄色の油として標題化合物(8.00g、100%)が得られた:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.29(dd,1H),7.86(d,1H),7.19(d,1H),7.02−6.98(m,1H),6.41(d,1H),4.25(t,2H),1.89−1.79(m,2H),1.35−1.25(m,4H),0.85(t,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ147.4,142.6,128.6,127.9,120.6,115.5,99.2,44.6,30.1,29.0,22.4,13.9。
B. 1−ペンチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2,3−ジオンの合成
2つ口丸底フラスコ(1L)に無水ジメチルスルホキシド(300mL)中の1−ペンチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(17.4g、92.6mmol)を装填し、窒素を用いて泡立てた。この反応溶液に0℃で15分間かけてN−ブロモスクシンイミド(34.3g、193mmol)を少しずつ加えた。反応混合液を6時間にわたり60℃で加熱し、次に16時間にわたり周囲温度にした。反応混合液を水(200mL)で希釈し、0.5時間にわたり攪拌し、酢酸エチル(3×200mL)を用いて抽出した。結合有機相は無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過した。濾液をインバキュオで濃縮して乾燥させると、黄色固体として標題化合物が得られたので、これをオレンジ色の固体としてエーテルから結晶化させた(14.6g、72%):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.41(dd,1H),7.78(dd,1H),7.03(dd,1H),3.79(t,2H),1.77−1.66(m,2H),1.34−1.29(m,4H),0.85(t,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ219.1,182.2,164.0,158.2,155.8,132.8,119.4,112.0,39.3,28.9,27.2,22.3,13.9。
C. 3−ヒドロキシ−3−(6−ヒドロキシ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1−ペンチル−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オンの合成
THF(40.0mL)中の1,3−ベンゾジオキソール−5−オールの溶液に塩化イソプロピルマグネシウムの溶液(7.90mL、15.9mmol、THF中で2.0M)を0℃で5分間かけて滴下した。反応混合液を30分間攪拌すると、その後に無色の沈降物が形成された。減圧下で溶媒を除去した後、残留物を無水ジクロロメタン(40.0mL)中に溶解させて0℃へ冷却し、次にジクロロメタン(10.0mL)中の1−ペンチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2,3−ジオン(1.84g、8.44mmol)の溶液を添加した。この反応混合液を周囲温度で16時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液(30.0mL)でクエンチした。有機相を分離し、水(3×25.0mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過した。濾液をインバキュオで濃縮して乾燥させた。残留物を酢酸エチルおよびエーテルから結晶化させるとベージュ色の固体として標題化合物が得られた(2.20g、73%):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.29(dd,1H),7.74(dd,1H),7.08(dd,1H),6.60(s,1H),6.24(s,1H),5.87(dd,2H),3.78(d,2H),1.77−1.67(m,2H),1.33−1.28(m,4H),0.85(d,3H);13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ176.9,157.7,148.9,147.3,147.2,139.7,131.1,127.7,119.3,118.3,107.1,101.1,97.8,74.6,40.7,29.0,27.0,22.3,14.4;MS(ES+)m/z357(M+1)。
D. 3−(6−ヒドロキシ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1−ペンチル−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オンの合成
無水ジクロロメタン(80.0mL)中の3−ヒドロキシ−3−(6−ヒドロキシ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1−ペンチル−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン(4.00g、11.2mmol)の溶液に0℃の窒素下でジイソプロピルエチルアミン(6.10mL)および塩化チオニル(2.77g、23.5mmol)を加えた。反応混合液を0℃で1時間攪拌し、インバキュオで濃縮して乾燥させた。残留物をTHF/酢酸(7:3、100mL)中に溶解させ、次に1回でZn微粉(3.08g、47.1mmol)を添加した。この反応混合液を周囲温度で16時間攪拌し、残留物を酢酸エチル(30.0mL)で洗浄した。濾液をインバキュオで濃縮して乾燥させた。残留物を酢酸エチル(200mL)中に溶解し、飽和塩化アンモニウム(3×50.0mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過した。濾液をインバキュオで濃縮して乾燥させた。残留物をカラムクロマトグラフィにかけると標題化合物が得られた(2.92g、76%):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.64(br,1H),8.26(d,1H),7.52(d,1H),7.05(dd,1H),6.53(s,1H),6.25(s,1H),5.84(d,2H),5.02(s,1H),3.86−3.75(m,2H),1.76−1.67(m,2H),1.33−1.28(m,4H),0.85(t,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ178.5,157.4,150.9,147.8,147.5,141.6,133.2,121.7,118.7,114.1,106.4,101.2,101.1,46.5,39.8,28.9,27.3,22.3,13.9;MS(ES+)m/z341(M+1)。
E. 3−(6−ヒドロキシ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−1−ペンチル−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オンの合成
無水ジクロロメタン(40.0mL)中の3−(6−ヒドロキシ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1−ペンチル−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン(2.75g、8.08mmol)の溶液に0℃の窒素下でトリエチルアミン(4.91g、48.5mmol)およびクロロトリメチルシラン(3.51g、32.3mmol)を加えた。反応混合液を0℃で2時間攪拌し、無水ジクロロメタン(50.0mL)で希釈した。有機相を水(2×25.0mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、濾過した。濾液をインバキュオで濃縮して乾燥させた。ガム状褐色残留物をTHF(40.0mL)中に溶解させ、次にホルムアルデヒド溶液(2.20mL、80.8mmol、水中で37重量%)およびトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)(1.25g、2.02mmol)を添加した。反応混合液を周囲温度で36時間攪拌し、ジクロロメタン(100mL)で希釈した。有機相を飽和NaHCO3(50.0mL)、飽和塩化アンモニウム(50.0mL)および水(50.0mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過した。濾液をインバキュオで濃縮して乾燥させると、標題化合物(2.85g、98%)が得られた:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.02(s,1H),8.29(dd,1H),7.72(dd,1H),7.13(dd,1H),6.55(s,1H),6.46(s,1H),5.86(dd,2H),4.37(dd,2H),3.77−3.84(m,2H),3.25(br,1H),1.63−1.77(m,2H),1.36−1.22(m,4H),0.85(t,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ179.9,156.6,152.3,148.4,147.5,141.5,133.8,124.3,118,7,111.3,107.9,101.9,101.4,64.3,59.1,39.9,31.6,27.2,22.3,13.9;MS(ES+)m/z371.1(M+1)。
製造例2
3−(6−ヒドロキシ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−1−ペンチル−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−オンの合成
A. 1−ペンチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジンの合成
製造例1Aに記載した手順にしたがって、および1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンに置換するために1H−ピロロ[3,2−b]ピリジンを用いて非臨界的変形形態を作製すると、黄色油として標題化合物が得られた(75%):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.39(d,1H),7.56(d,1H),7.25(d,1H),7.05−7.01(m,1H),6.63(d,1H),4.05−3.99(m,2H),1.79−1.72(m,2H),1.31−1.45(m,4H),0.81(t,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ146.8,142.9,131.0,128.9,116.5,116.1,102.0,46.6,30.0,29.0,22.2,14.0;MS(ES+)m/z189.3(M+1)。
B. 1−ペンチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2,3−ジオンの合成
製造例1Bに記載した手順にしたがって、および1−ペンチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンに置換するために1−ペンチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジンを用いて非臨界的変形形態を作製すると、黄色固体として標題化合物が得られた(44%):Rf=0.22(酢酸エチル/ヘキサン、30%)。
C. 3−ヒドロキシ−3−(6−ヒドロキシ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1−ペンチル−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−オンの合成
製造例1Cに記載した手順にしたがって、および1−ペンチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2,3−ジオンに置換するために1−ペンチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2,3−ジオンを用いて非臨界的変形形態を作製すると、浅黄色固体として標題化合物が得られた(71%):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.17(d,1H),7.29−7.26(m,1H),7.16(d,1H),6.52(s,1H),6.43(s,1H),5.82(d,2H),3.86−3.76(m,1H),3.70−3.57(m,1H),1.68−1.63(m,2H),1.33−1.31(m,4H),0.86(t,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ174.8,153.3,151.0,149.0,141.8,141.0,137.0,124.8,116.3,115.3,106.8,101.9,101.4,77.5,40.3,28.9,26.8,22.2,13.9;MS(ES+)m/z357.5(M+1),339.5(M−17)。
D. 3−(6−ヒドロキシ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1−ペンチル−1.3−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−オンの合成
製造例1Dに記載した手順にしたがって、および3−ヒドロキシ−3−(6−ヒドロキシ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1−ペンチル−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オンに置換するために3−ヒドロキシ−3−(6−ヒドロキシ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1−ペンチル−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−オンを用いて非臨界的変形形態を作製すると、標題化合物が得られた(50%):MS(ES+) m/z 341.1(M+1)。
E. 3−(6−ヒドロキシ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−1−ペンチル−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−オンの合成
無水ジクロロメタン(30.0mL)中の3−(6−ヒドロキシ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1−ペンチル−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−オン(1.60g、4.70mmol)の溶液に−78℃で無水テトラヒドロフラン(30.0mL)中の事前に調製したリチウムジイソプロピルアミド(10.3mmol)の溶液を加えた。この反応混合液を−78℃で0.5時間攪拌し、次にパラ−ホルムアルデヒド(0.85g、28.2mmol)を1回で加えた。この反応混合液を−78℃で2時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム(20.0mL)でクエンチした。有機溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル(50.0mL)で希釈した。有機相を食塩液(30.0mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過した。濾液をインバキュオで濃縮して乾燥させると、標題化合物(1.95g、100%)が得られた:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.22(dd,1H),7.22−7.12(m,2H),6.51(s,1H),6.06(s,1H),5.83(d,2H),4.89(s,2H),3.83−3.61(m,2H),1.75−1.61(m,2H),1.39−1.29(m,4H),0.89(t,3H)。
製造例3
3−(6−ヒドロキシ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−1−ペンチル−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−オンの合成
A. 1−ペンチル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2,3−ジオンの合成
製造例1Aに記載した手順にしたがって、および1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンに置換するために1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2,3−ジオンを用いて非臨界的変形形態を作製すると(Rivalle, C. et al, J. Heterocyclic Chem. (1997), 34:441を参照)、標題化合物が得られた(36%):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.71−8.64(m,2H),6.90(d,1H),3.71(t,2H),1.74−1.62(m,2H),1.41−1.27(m,4H),0.89(t,3H);MS(ES+)m/z219.3(M+1)。
B. 3−ヒドロキシ−3−(6−ヒドロキシ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1−ペンチル−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−オンの合成
THF(10.0mL)中の1,3−ベンゾジオキソール−5−オール(0.27g、1.90mmol)の溶液に0℃で緩徐に塩化イソプロピルマグネシウム(0.97mL、THF中で2M溶液、1.90mmol)を加えた。この混合液を周囲温度で1時間攪拌し、次に1−ペンチル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2,3−ジオン(0.21g、0.96mmol)を添加した。この反応混合液を周囲温度で一晩攪拌し、飽和塩化アンモニウム(20.0mL)でクエンチした。混合液を酢酸エチル(3×50.0mL)で抽出した。結合有機相は無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過した。濾液をインバキュオで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン、1/2)にかけると白色固体として標題化合物が得られた(0.52g、40%):mp 193〜195℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.12(s,1H),8.30(d,1H),7.88(s,1H),7.22(s,1H),7.04(d,1H),6.64(s,1H),6.21(s,1H),5.93−5.87(m,2H),3.70−3.50(m,2H),1.63−1.48(m,2H),1.36−1.23(m,4H),0.84(t,3H);13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ177.0,151.4,150.6,148.5,147.3,143.4,140.0,128.6,119.6,107.1,104.6,101.2,97.8,73.9,28.9,26.8,22.4,14.4;MS(ES+)m/z357.2(M+1)
C. 3−(6−ヒドロキシ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1−ペンチル−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−オンの合成
3−ヒドロキシ−3−(6−ヒドロキシ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1−ペンチル−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−オン(0.15g、0.42mmol)、トリエチルシラン(1.60mL、10.0mmol)およびトリフルオロ酢酸(0.74mL、10.0mmol)の混合液を周囲温度で一晩攪拌した。混合液を酢酸エチル(100ml)で希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過した。濾液をインバキュオで濃縮した。残留物をジエチルエーテルで粉砕すると、白色固体として標題化合物が得られた(非安定性で、空気中では赤色に変色した):MS(ES+) m/z 341.4(M+1)。
D. 3−(6−ヒドロキシ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−1−ペンチル−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−オンの合成
製造例2Eに記載した手順にしたがって、および3−(6−ヒドロキシ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1−ペンチル−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−オンに置換するために3−(6−ヒドロキシ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1−ペンチル−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−オンを用いて非臨界的変形形態を作製すると、標題化合物が得られた:MS(ES+) m/z 371.4(M+1)。
製造例4
6−(6−ヒドロキシ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−6−(ヒドロキシメチル)−4−ペンチル−4,6−ジヒドロ−5H−チエノ[3,2−b]ピロール−5−オンの合成
A. N−3−チエニルペンタンアミドの合成
ジクロロメタン(100mL)中のチオフェン−3−アミン(Galvez, C., et al, J. Heterocycl.Chem. (1984), 21 :393−5を参照)(5.70g、57.0mmol)およびトリエチルアミン(5.82g、58.0mmol)の溶液に0℃で塩化ペンタノイル(6.93g、57.0mmol)を加えた。この反応混合液を周囲温度で一晩攪拌し、水(50.0mL)でクエンチした。有機相は無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過した。濾液をインバキュオで濃縮して乾燥させると、標題化合物が得られた:MS(ES+) m/z 184.3(M+1)。
B. N−ペンチルチオフェン−3−アミンの合成
THF(200mL)中のN−3−チエニルペンタンアミド(13.4g、73.0mmol)の溶液に周囲温度でLiAlH4(3.50g、100mmol)を加えた。生じた混合液を周囲温度で16時間および60℃で1時間攪拌した。周囲温度へ冷却させた後、反応は、緑色から白色へ変色するまで飽和硫酸ナトリウムの滴下によってクエンチし、THF(200mL)で希釈した。反応混合液はセライトに通して濾過し、濾液をインバキュオで濃縮して乾燥させた。残留物をカラムクロマトグラフィにかけると標題化合物が得られた(9.70g、79%):MS(ES+) m/z 170.3(M+1)。
C. 4−ペンチル−4H−チエノ[3,2−b]ピロール−5.6−ジオンの合成
エーテル(50.0mL)中のN−ペンチルチオフェン−3−アミン(7.30g、4.30mmol)の溶液にエーテル中の塩化オキサリル(6.00mL、42.0mmol)の溶液を緩徐に−10℃で添加した。反応混合液を周囲温度で3時間攪拌し、冷水でクエンチした。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過した。濾液をインバキュオで濃縮して乾燥させた。残留物をカラムクロマトグラフィにかけると標題化合物が得られた(5.10g、53%):MS(ES+) m/z 246.3(M+23)。
D. 6−ヒドロキシ−6−(6−ヒドロキシ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−ペンチル−4,6−ジヒドロ−5H−チエノ[3,2−b]ピロール−5−オンの合成
製造例1Cに記載した手順にしたがって、および1−ペンチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2,3−ジオンに置換するために4−ペンチル−4H−チエノ[3,2−b]ピロール−5,6−ジオンを用いて非臨界的変形形態を作製すると、緑色固体として標題化合物が得られた(26%):MS(ES+) m/z 384.4(M+23)。
E. 6−(6−ヒドロキシ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−ペンチル−4,6−ジヒドロ−5H−チエノ[3,2−b]ピロール−5−オンの合成
CH2CI2(30.0mL)中の6−ヒドロキシ−6−(6−ヒドロキシ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−ペンチル−4,6−ジヒドロ−5H−チエノ[3,2−b]ピロール−5−オン(1.71g、4.70mmol)の溶液に0℃でトリフルオロ酢酸(6.00g、52.6mmol)およびトリエチルシラン(5.00g、43.0mmol)を加えた。反応混合液を周囲温度で16時間攪拌し、CH2CI2(50.0mL)で希釈した。混合液を水(2×50.0mL)で洗浄し、Na2SO4の上方に通して乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィにかけると緑色固体として標題化合物が得られた(0.80g、49%):MS(ES+) m/z 346.4(M+1)。
F. 6−(6−ヒドロキシ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−6−(ヒドロキシメチル)−4−ペンチル−4,6−ジヒドロ−5H−チエノ[3,2−b]ピロール−5−オンの合成
製造例1Eに記載した手順にしたがって、および3−(6−ヒドロキシ1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1−ペンチル−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オンに置換するために6−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−ペンチル−4,6−ジヒドロ−5H−チエノ[3,2−b]ピロール−5−オンを用いて非臨界的変形形態を作製すると、標題化合物が得られた(10%):MS(ES+) m/z 376.1(M+1), 398.5(M+23)。
1’−ペンチルスピロ[フロ[2,3−f][1,3]ベンゾジオキソール−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オンの合成
1’−ペンチルスピロ[フロ[2,3−f][1,3]ベンゾジオキソール−7,3’−ピロロ[3,2−b]ピリジン]−2’(1’H)−オンの合成
1’−ペンチルスピロ[フロ[2,3−f][1,3]ベンゾジオキソール−7,3’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−2’(1’H)−オンの合成
4’−ペンチルスピロ[フロ[2,3−f][1,3]ベンゾジオキソール−7,6’−チエノ[3,2−b]ピロール]−5’(4’H)−オンの合成
本発明の化合物の活性を試験するための種々の技術が当分野では公知である。本明細書に記載した発明を十分に理解してもらうために、以下の生物学的アッセイを記載する。これらの実施例は、説明の目的のためだけにあり、本発明をいかなる方法においても限定として解釈するものではないと理解すべきである。
グアニジン流入アッセイ(インビトロアッセイ)
この実施例は、内在性または組換え起源の細胞において安定に発現するヒトまたはラットナトリウムチャネルに対する試験剤およびプロファイリングテスト試薬を試験するためのインビトロアッセイを記載する。該アッセイは、ナトリウムチャネル遮断化合物のIC−50を測定するのに有用でもある。該アッセイは、Reddy,N.L.ら,J Med Chem(1998),41(17):3298−302に記載されたグアニジン流入アッセイを基にする。
電気生理学的アッセイ(インビトロアッセイ)
関心のあるチャネルを発現する細胞を、0.5mg/mLのG418、+/−1%PSGおよび10%の熱で不活性化したウシ胎児血清を持つDMEM成長培地(ギブコ社)中、37C°および5%CO2で培養した。電気生理学的記録のために、細胞を10mm皿に置いた。
ナトリウムチャネル遮断剤により誘発される無痛覚
熱で誘発されるテイルフリック潜伏時間試験
この試験では、本発明の化合物の投与することによって作られる無痛覚効果を、マウスにおいて、熱で誘発されるテイルフリックを介して観察した。試験は、試験されるマウスの尻尾の上の点に集中する光線を持つ映写用電球で構成される熱源を含む。薬物治療の前、および有害な熱刺激に応答する、すなわち、尻尾の背面上に放射熱を当ててからテイルフリックが起こるまでの応答時間を判定する、テイルフリック潜伏時間は、40、80、120および160分で測定し、記録した。
薬物投与後潜伏時間=個々の動物に関し、薬物を接種した後、熱源から尻尾を移動する(フリックする)までにかかった待ち時間
薬物投与前潜伏時間=個々の動物に関し、薬物を接種する前、熱源から尻尾をフリックするまでにかかった待ち時間
カットオフ時間(10秒)=熱源への最大照射。
ホルマリン試験は、急性疼痛の動物モデルとして使用する。輸送物の到着後、全ラットは12時間反転明暗周期(午前9時に消灯)を装備した個別動物隔離室へ移し、全取り扱いおよび使用前の少なくとも4日間にわたって馴化させた。ホルマリン試験において、動物は、試験日前、1日20分プレキシガラス試験室に簡単にならされた。試験日、被試験物質を動物に無作為に注射した。薬物投与を行って30分後、50μLの10%ホルマリンをラットの左後足の足底面に皮下注射した。ホルマリン投与の後直ちにビデオデータを取り始め、90分間持続した。
MPIE(%)=100−[(治療合計/平均ビヒクル値)×100%]
疼痛スコアは、先に記載したように、測量したスケールから計算する。各動物に関し疼痛割合を計算するために、挙動の持続時間と重さとを掛け(応答の重症度の割合)、挙動の持続時間を観察の全長さで割る。計算を以下の式で表す。
疼痛割合=[0(To)+1(T1)+2(T2)+3(T3)]/(To+T1+T2+T3)
本発明の化合物は、30mg/kgと0.1mg/kgの範囲内であり有効性があることが示された。
この試験では、検量化フォンフライフィラメントで、接触性異痛を評価した。輸送物の到着後、全ラットは12時間反転明暗周期(午前9時に消灯)を装備した個別動物隔離室へ移し、全取り扱いおよび使用前の少なくとも4日間にわたって馴化させた。まる1週間かけた動物施設への順応の後、150μLの「完全フロイトアジュバント」(CFA)乳液(油分/食塩水(1:1)中にCFAを懸濁させた、濃度0.5mg/mLの乳液)を、浅いイソフルレン麻酔下で、ラットの左後足の足底面に皮下注射した。動物は麻酔から覚めるように放置し、全動物のベースライン熱的および機械的侵害受容閾値をCFAの投与から1週間後評価した。全動物は、実験の開始の前に1日20分、実験設備にならされた。試験およびコントロール物質を動物に投与し、侵害受容閾値を薬物投与後、規定された時間点に測定し、6つの行いうる処置のそれぞれに対し鎮痛反応を測定した。使用された時間点は、各試験化合物に関し最も高い鎮痛反応を示すように、予め決定した。
このモデルでは、足の内部平面切開口によって引き起こされる痛覚過敏を、動物が適用された刺激から足を取り除くまで、感覚刺激を増加させて足に当てることによって測定する。輸送物の到着後、全ラットは12時間反転明暗周期(午前9時に消灯)を装備した個別動物隔離室へ移し、全取り扱いおよび使用前の少なくとも4日間にわたって馴化させた。
輸送物の到着後、全ラットは12時間反転明暗周期(午前9時に消灯)を装備した動物収容室へ移し、全取り扱いおよび使用前の少なくとも4日間にわたって馴化させた。簡単には、10番解剖用メスを使用して、動物の左後ろ足の大腿の中央レベルに、皮膚および筋膜を通って、約3cmの切開口を作った。出血を最小限にするよう注意を払いながら、左坐骨神経をブラントジセクションを介し、大腿二頭筋を通って暴露した。4個のゆるい結紮を、坐骨神経に沿って、4〜0番非分解性殺菌済み絹縫合糸で、1〜2mmの間隔をあけて結んでいった。4倍の倍率で解剖顕微鏡で見た時、ゆるい結紮の緊張性を、坐骨神経のわずかな狭窄を誘発するのに十分になるように引き締めた。擬似手術の動物では、左坐骨神経をさらに操作することなく暴露した。抗バクテリア軟膏剤を傷口に直接塗布し、筋肉を殺菌済み縫合糸を使用して閉じた。ベタジンを筋肉およびその周りに塗布し、外科クリップで皮膚を閉じた。
アコニチンで誘発される不整脈試験
本発明の化合物の抗不整脈性活性を以下の試験により実証する。不整脈は、生理学的食塩水に溶解させたアコニチン(2.00μg/Kg)の静脈内投与によって誘発した。試験薬物を、アコニチンの投与から5分後に静脈内投与した。抗不整脈性活性の評価を、アコニチン投与から期外収縮(ES)の発生までの時間と、アコニチン投与から心室性頻脈(VT)の発生までの時間とを測定することによって行った。
虚血症で誘発される不整脈試験
激しい電気除細動および予防パラダイムにおける心室性不整脈のげっ歯類モデルを、ヒトにおける心房性および心室性不整脈に関する有力な治療の試験に使用している。心筋梗塞を引き起こす心虚血は、有病および死亡の一般的な原因である。虚血症で誘発される急性の心室性頻拍と細動を予防する化合物の能力は、急性の心房性および心室性頻拍と細動について、医療現場において化合物の効き目を測定するための許容しうるモデルである。
Claims (19)
- 式(I):
pは、1〜4である;
jおよびkは各々、独立して0、1、2もしくは3である;
Qは、−C(R1a)H−、−C(O)−、−O−、−S−、−N(R5)−、−CF2−、−C(O)O−、−C(O)N(R5)−または−N(R5)C(O)−である;
R1aは、水素もしくは−OR5である;
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−R8−OR5、−R8−CN、−R9−P(O)(OR5)2、または−R9−O−R9−OR5である;
またはR1は、−C(O)N(R6)R7:
(式中、
R6は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである;および
R7は、水素、アルキル、ハロアルキル、−R9−CN、−R9−OR5、−R9−N(R4)R5、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである;
またはR6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する;
ならびにR6およびR7についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−R8−CN、−R8−OR5、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい)で置換されたアラルキルである;
またはR1は、−R8−OR5、−C(O)OR5、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、(必要に応じてシアノで置換された)アリール、(必要に応じて1つ以上のアルキル基で置換された)アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで必要に応じて置換されたアラルキルである;
またはR1は、−R9−N(R10)R11、−R9−N(R12)C(O)R11または−R9−N(R10)C(O)N(R10)R11:
(式中、
各R10は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである;
各R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R9−OC(O)R5、−R9−C(O)OR5、−R9−C(O)N(R4)R5、−R9−C(O)R5、−R9−OR5、または−R9−CNである;
R12は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは−C(O)R5である;
ならびにR10およびR11についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、−R8−CN、−R8−OR5、−R8−C(O)R5、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい)である;
またはR1は、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるが、このとき前記ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキル基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−R8−OR5、−R8−C(O)OR5、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換される;
各R2は各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R8−CN、−R8−NO2、−R8−OR5、−R8−N(R4)R5、−N=C(R4)R5、−S(O)mR4、−R8−C(O)R4;−C(S)R4、−C(R4)2C(O)R5、−R8−C(O)OR4、−C(S)OR4、−R8−C(O)N(R4)R5、−C(S)N(R4)R5、−N(R5)C(O)R4、−N(R5)C(S)R4、−N(R5)C(O)OR4、−N(R5)C(S)OR4、−N(R5)C(O)N(R4)R5、−N(R5)C(S)N(R4)R5、−N(R5)S(O)nR4、−N(R5)S(O)nN(R4)R5、−R8−S(O)nN(R4)R5、−N(R5)C(=NR5)N(R4)R5、および−N(R5)C(=N−CN)N(R4)R5(式中、各mは独立して0、1、もしくは2であり、各nは独立して1もしくは2である)からなる群から独立して選択される;
および各R2についてのシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R8−CN、−R8−NO2、−R8−OR5、−R8−N(R4)R5、−S(O)mR4、−R8−C(O)R4;−R8−C(O)OR4、−R8−C(O)N(R4)R5、−N(R5)C(O)R4、および−N(R5)S(O)nR4(式中、各mは独立して0、1もしくは2であり、各nは独立して1もしくは2である)からなる群から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい;
または2つの隣接するR2基は、それらが直接的に結合している縮合ヘテロアリール環もしくは縮合ヘテロシクリル環原子と一緒に、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される縮合環を形成してよく、残りのR2基は、存在する場合は、上述したとおりである;
R3a、R3b、R3cおよびR3dは各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R8−CN、−R8−NO2、−R8−OR5、−R8−N(R4)R5、−N=C(R4)R5、−S(O)mR4、−R8−C(O)R4;−C(S)R4、−C(R4)2C(O)R5、−R8−C(O)OR4、−C(S)OR4、−R8−C(O)N(R4)R5、−C(S)N(R4)R5、−N(R5)C(O)R4、−N(R5)C(S)R4、−N(R5)C(O)OR4、−N(R5)C(S)OR4、−N(R5)C(O)N(R4)R5、−N(R5)C(S)N(R4)R5、−N(R5)S(O)nR4、−N(R5)S(O)nN(R4)R5、−R8−S(O)nN(R4)R5、−N(R5)C(=NR5)N(R4)R5、および−N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R5(式中、各mは独立して0、1、もしくは2であり、各nは独立して1もしくは2である)からなる群から独立して選択される;
またはR3aおよびR3b、またはR3bおよびR3c、またはR3cおよびR3dは、それらが直接結合している炭素環原子と一緒に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択される縮合環を形成してよい、および残りのR3a、R3b、R3cもしくはR3d基は上記に規定したとおりである;
各R4およびR5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される;
またはR4およびR5が各々同一窒素原子に結合している場合は、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成してよい;および
各R8は、直接結合または直鎖または分岐状アルキレン鎖、直鎖または分岐状アルケニレン鎖または直鎖または分岐状アルキニレン鎖である;および
各R9は、直鎖または分岐状アルキレン鎖、直鎖または分岐状アルケニレン鎖または直鎖または分岐状アルキニレン鎖である)の、それらの立体異性体、鏡像異性体、互変異性体もしくはそれらの混合物としての化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。 - pは、1もしくは2である;
jおよびkのうちの少なくとも一方は1であり、他方は0もしくは1である;
Qは、−O−である;
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−R8−OR5、−R8−CN、−R9−P(O)(OR5)2、または−R9−O−R9−OR5である;
またはR1は、−C(O)N(R6)R7:
(式中、
R6は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである;および
R7は、水素、アルキル、ハロアルキル、−R9−CN、−R9−OR5、−R9−N(R4)R5、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである;
またはR6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する;
ならびにR6およびR7についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−R8−CN、−R8−OR5、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい)で置換されたアラルキルである;
またはR1は、−R8−OR5、−C(O)OR5、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、(必要に応じてシアノで置換された)アリール、(必要に応じて1つ以上のアルキル基で置換された)アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで必要に応じて置換されたアラルキルである;
またはR1は、−R9−N(R10)R11、−R9−N(R12)C(O)R11または−R9−N(R10)C(O)N(R10)R11:
(式中、
各R10は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである;
各R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R9−OC(O)R5、−R9−C(O)OR5、−R9−C(O)N(R4)R5、−R9−C(O)R5、−R9−OR5、または−R9−CNである;
R12は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは−C(O)R5である;
ならびにR10およびR11についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、−R8−CN、−R8−OR5、−R8−C(O)R5、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい)である;
またはR1は、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるが、このとき前記ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキル基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−R8−OR5、−R8−C(O)OR5、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換される;
各R2は各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R8−CN、−R8−NO22、−R8−OR5、−R8−N(R4)R5、−N=C(R4)R5、−S(O)mR4、−R8−C(O)R4;−C(S)R4、−C(R4)2C(O)R5、−R8−C(O)OR4、−C(S)OR4、−R8−C(O)N(R4)R5、−C(S)N(R4)R5、−N(R5)C(O)R4、−N(R5)C(S)R4、−N(R5)C(O)OR4、−N(R5)C(S)OR4、−N(R5)C(O)N(R4)R5、−N(R5)C(S)N(R4)R5、−N(R5)S(O)nR4、−N(R5)S(O)nN(R4)R5、−R8−S(O)nN(R4)R5、−N(R5)C(=NR5)N(R4)R5、および−N(R5)C(=N−CN)N(R4)R5(式中、各mは独立して0、1、もしくは2であり、各nは独立して1もしくは2である)からなる群から独立して選択される;
および各R2についてのシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R8−CN、−R8−NO2、−R8−OR5、−R8−N(R4)R5、−S(O)mR4、−R8−C(O)R4;−R8−C(O)OR4、−R8−C(O)N(R4)R5、−N(R5)C(O)R4、および−N(R5)S(O)nR4(式中、各mは独立して0、1もしくは2であり、各nは独立して1もしくは2である)からなる群から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい;
または2つの隣接するR2基は、それらが直接的に結合している縮合ヘテロアリール環原子と一緒に、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される縮合環を形成してよく、残りのR2基は、存在する場合は、上述したとおりである;
R3a、R3b、R3cおよびR3dは各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R8−CN、−R8−NO2、−R8−OR5、−R8−N(R4)R5、−N=C(R4)R5、−S(O)mR4、−R8−C(O)R4;−C(S)R4、−C(R4)2C(O)R5、−R8−C(O)OR4、−C(S)OR4、−R8−C(O)N(R4)R5、−C(S)N(R4)R5、−N(R5)C(O)R4、−N(R5)C(S)R4、−N(R5)C(O)OR4、−N(R5)C(S)OR4、−N(R5)C(O)N(R4)R5、−N(R5)C(S)N(R4)R5、−N(R5)S(O)nR4、−N(R5)S(O)nN(R4)R5、−R8−S(O)nN(R4)R5、−N(R5)C(=NR5)N(R4)R5、および−N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R5(式中、各mは独立して0、1、もしくは2であり、各nは独立して1もしくは2である)からなる群から独立して選択される;
またはR3aおよびR3b、またはR3bおよびR3c、またはR3cおよびR3dは、それらが直接結合している炭素環原子と一緒に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択される縮合環を形成してよい、および残りのR3a、R3b、R3cもしくはR3d基は上記に規定したとおりである;
各R4およびR5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される;
またはR4およびR5が各々同一窒素原子に結合している場合は、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成してよい;および
各R8は、直接結合または直鎖または分岐状アルキレン鎖、直鎖または分岐状アルケニレン鎖または直鎖または分岐状アルキニレン鎖である;および
各R9は、直鎖または分岐状アルキレン鎖、直鎖または分岐状アルケニレン鎖または直鎖または分岐状アルキニレン鎖である、請求項1に記載の化合物。 - pは、1もしくは2である;
jは0であり、およびkは1である;
Qは、−O−である;
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−R6−OR5、−R8−CN、−R9−P(O)(OR5)2、または−R9−O−R9−OR5である;
またはR1は、−C(O)N(R6)R7:
(式中、
R6は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである;および
R7は、水素、アルキル、ハロアルキル、−R9−CN、−R9−OR5、−R9−N(R4)R5、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである;
またはR6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する;
ならびにR6およびR7についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−R8−CN、−R8−OR5、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい)で置換されたアラルキルである;
またはR1は、−R8−OR5、−C(O)OR5、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、(必要に応じてシアノで置換された)アリール、(必要に応じて1つ以上のアルキル基で置換された)アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで必要に応じて置換されたアラルキルである;
またはR1は、−R9−N(R10)R11、−R9−N(R12)C(O)R11または−R9−N(R10)C(O)N(R10)R11:
(式中、
各R10は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである;
各R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R9−OC(O)R5、−R9−C(O)OR5、−R9−C(O)N(R4)R5、−R9−C(O)R5、−R9−OR5、または−R9−CNである;
R12は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは−C(O)R5である;
ならびにR10およびR11についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、−R8−CN、−R8−OR5、−R8−C(O)R5、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい)である;
またはR1は、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるが、このとき前記ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキル基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−R8−OR5、−R8−C(O)OR5、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換される;
各R2は各々、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される;
R3a、R3b、R3cおよびR3dは各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R8−CN、−R8−NO22、−R8−OR5、−R8−N(R4)R5、−N=C(R4)R5、−S(O)mR4、−R8−C(O)R4;−C(S)R4、−C(R4)2C(O)R5、−R8−C(O)OR4、−C(S)OR4、−R8−C(O)N(R4)R5、−C(S)N(R4)R5、−N(R5)C(O)R4、−N(R5)C(S)R4、−N(R5)C(O)OR4、−N(R5)C(S)OR4、−N(R5)C(O)N(R4)R5、−N(R5)C(S)N(R4)R5、−N(R5)S(O)nR4、−N(R5)S(O)nN(R4)R5、−R8−S(O)nN(R4)R5、−N(R5)C(=NR5)N(R4)R5、および−N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R5(式中、各mは独立して0、1、もしくは2であり、各nは独立して1もしくは2である)からなる群から独立して選択される;
またはR3aおよびR3b、またはR3bおよびR3c、またはR3cおよびR3dは、それらが直接結合している炭素環原子と一緒に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択される縮合環を形成してよい、および残りのR3a、R3b、R3cもしくはR3d基は上記に規定したとおりである;
各R4およびR5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される;
またはR4およびR5が各々同一窒素原子に結合している場合は、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成してよい;および
各R8は、直接結合または直鎖または分岐状アルキレン鎖、直鎖または分岐状アルケニレン鎖または直鎖または分岐状アルキニレン鎖である;および
各R9は、直鎖または分岐状アルキレン鎖、直鎖または分岐状アルケニレン鎖または直鎖または分岐状アルキニレン鎖である、請求項2に記載の化合物。 - pは、1もしくは2である;
jは0であり、およびkは1である;
Qは、−O−である;
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−R6−OR5、−R8−CN、−R9−P(O)(OR5)2、または−R9−O−R9−OR5である;
またはR1は、−C(O)N(R6)R7:
(式中、
R6は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである;および
R7は、水素、アルキル、ハロアルキル、−R9−CN、−R9−OR5、−R9−N(R4)R5、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである;
またはR6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する;
ならびにR6およびR7についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−R8−CN、−R8−OR5、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい)で置換されたアラルキルである;
またはR1は、−R8−OR5、−C(O)OR5、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、(必要に応じてシアノで置換された)アリール、(必要に応じて1つ以上のアルキル基で置換された)アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで必要に応じて置換されたアラルキルである;
またはR1は、−R9−N(R10)R11、−R9−N(R12)C(O)R11または−R9−N(R10)C(O)N(R10)R11:
(式中、
各R10は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである;
各R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R9−OC(O)R5、−R9−C(O)OR5、−R9−C(O)N(R4)R5、−R9−C(O)R5、−R9−OR5、または−R9−CNである;
R12は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは−C(O)R5である;
ならびにR10およびR11についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、−R8−CN、−R8−OR5、−R8−C(O)R5、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい)である;
またはR1は、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるが、このとき前記ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキル基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−R8−OR5、−R8−C(O)OR5、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換される;
各R2は各々、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される;
R3aおよびR3dは各々、水素である;
R3bおよびR3cは、それらが直接的に結合している炭素環原子と一緒に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択される縮合環を形成する;
各R4およびR5は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される;
またはR4およびR5が各々同一窒素原子に結合している場合は、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成してよい;および
各R8は、直接結合または直鎖または分岐状アルキレン鎖、直鎖または分岐状アルケニレン鎖または直鎖または分岐状アルキニレン鎖である;および
各R9は、直鎖または分岐状アルキレン鎖、直鎖または分岐状アルケニレン鎖または直鎖または分岐状アルキニレン鎖である、請求項3に記載の化合物。 - pは、1もしくは2である;
jは0であり、およびkは1である;
Qは、−O−である;
R1は、水素もしくはアルキルである;
またはR1は、−C(O)N(R6)R7:
(式中、
R6は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである;および
R7は、水素、アルキル、ハロアルキル、−R9−CN、−R9−OR5、−R9−N(R4)R5、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである;
またはR6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する;
ならびにR6およびR7についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−R8−CN、−R8−OR5、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい)で置換されたアラルキルである;
またはR1は、−R9−N(R10)R11、−R9−N(R12)C(O)R11または−R9−N(R10)C(O)N(R10)R11:
(式中、
各R10は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである;
各R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R9−OC(O)R5、−R9−C(O)OR5、−R9−C(O)N(R4)R5、−R9−C(O)R5、−R9−OR5、または−R9−CNである;
R12は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは−C(O)R5である;
ならびにR10およびR11についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、−R8−CN、−R8−OR5、−R8−C(O)R5、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい)である;
各R2は各々、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される;
R3aおよびR3dは各々、水素である;
R3bおよびR3cは、それらが直接的に結合している炭素環原子と一緒に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択される縮合環を形成する;
各R4およびR5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される;
またはR4およびR5が各々同一窒素原子に結合している場合は、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成してよい;および
各R8は、直接結合または直鎖または分岐状アルキレン鎖、直鎖または分岐状アルケニレン鎖または直鎖または分岐状アルキニレン鎖である;および
各R9は、直鎖または分岐状アルキレン鎖、直鎖または分岐状アルケニレン鎖または直鎖または分岐状アルキニレン鎖である、請求項4に記載の化合物。 - 以下の:
1’−ペンチルスピロ[フロ[2,3−f][1,3]ベンゾジオキソール−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−ペンチルスピロ[フロ[2,3−f][1,3]ベンゾジオキソール−7,3’−ピロロ[3,2−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン;および
1’−ペンチルスピロ[フロ[2,3−f][1,3]ベンゾジオキソール−7,3’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン
からなる群から選択される請求項7に記載の化合物。 - pは、1もしくは2である;
jは0であり、およびkは1である;
Qは、−O−である;
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−R6−OR5、−R8−CN、−R9−P(O)(OR5)2、または−R9−O−R9−OR5である;
またはR1は、−C(O)N(R6)R7:
(式中、
R6は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである;および
R7は、水素、アルキル、ハロアルキル、−R9−CN、−R9−OR5、−R9−N(R4)R5、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである;
またはR6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する;
ならびにR6およびR7についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−R8−CN、−R8−OR5、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい)で置換されたアラルキルである;
またはR1は、−R8−OR5、−C(O)OR5、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、(必要に応じてシアノで置換された)アリール、(必要に応じて1つ以上のアルキル基で置換された)アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで必要に応じて置換されたアラルキルである;
またはR1は、−R9−N(R10)R11、−R9−N(R12)C(O)R11または−R9−N(R10)C(O)N(R10)R11:
(式中、
各R10は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである;
各R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R9−OC(O)R5、−R9−C(O)OR5、−R9−C(O)N(R4)R5、−R9−C(O)R5、−R9−OR5、または−R9−CNである;
R12は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは−C(O)R5である;
ならびにR10およびR11についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、−R8−CN、−R8−OR5、−R8−C(O)R5、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい)である;
またはR1は、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるが、このとき前記ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキル基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−R8−OR5、−R8−C(O)OR5、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換される;
各R2は各々、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される;
R3aおよびR3dは各々、水素である;
R3bおよびR3cは、それらが直接的に結合している炭素環原子と一緒に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択される縮合環を形成する;
各R4およびR5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される;
またはR4およびR5が各々同一窒素原子に結合している場合は、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成してよい;および
各R8は、直接結合または直鎖または分岐状アルキレン鎖、直鎖または分岐状アルケニレン鎖または直鎖または分岐状アルキニレン鎖である;および
各R9は、直鎖または分岐状アルキレン鎖、直鎖または分岐状アルケニレン鎖または直鎖または分岐状アルキニレン鎖である、請求項3に記載の化合物。 - pは、1もしくは2である;
jは0であり、およびkは1である;
Qは、−O−である;
R1は、水素もしくはアルキルである;
またはR1は、−C(O)N(R6)R7:
(式中、
R6は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである;および
R7は、水素、アルキル、ハロアルキル、−R9−CN、−R9−OR5、−R9−N(R4)R5、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである;
またはR6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する;
ならびにR6およびR7についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−R8−CN、−R8−OR5、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい)で置換されたアラルキルである;
またはR1は、−R9−N(R10)R11、−R9−N(R12)C(O)R11または−R9−N(R10)C(O)N(R10)R11:
(式中、
各R10は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである;
各R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R9−OC(O)R5、−R9−C(O)OR5、−R9−C(O)N(R4)R5、−R9−C(O)R5、−R9−OR5、または−R9−CNである;
R12は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは−C(O)R5である;
ならびにR10およびR11についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、−R8−CN、−R8−OR5、−R8−C(O)R5、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい)である;
各R2は各々、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される;
R3aおよびR3dは各々、水素である;
R3bおよびR3cは、それらが直接的に結合している炭素環原子と一緒に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択される縮合環を形成する;
各R4およびR5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される;
またはR4およびR5が各々同一窒素原子に結合している場合は、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成してよい;および
各R8は、直接結合または直鎖または分岐状アルキレン鎖、直鎖または分岐状アルケニレン鎖または直鎖または分岐状アルキニレン鎖である;および
各R9は、直鎖または分岐状アルキレン鎖、直鎖または分岐状アルケニレン鎖または直鎖または分岐状アルキニレン鎖である、請求項9に記載の化合物。 - 4’−ペンチルスピロ[フロ[2,3−f][1,3]ベンゾジオキソール−7,6’−チエノ[3,2−b]ピロール]−5’(4’H)−オンである、請求項12に記載の化合物。
- 哺乳動物における疾患もしくは状態を治療する、予防する、もしくは改善する方法であって、前記疾患もしくは状態は、疼痛、うつ状態、心臓血管疾患、呼吸性疾患、精神医学的疾患、またはこれらの組み合わせからなる群から選択され、それを必要とする前記哺乳動物に治療有効量の式(I):
pは、1〜4である;
jおよびkは各々、独立して0、1、2もしくは3である;
Qは、−C(R1a)H−、−C(O)−、−O−、−S−、−N(R5)−、−CF2−、−C(O)O−、−C(O)N(R5)−または−N(R5)C(O)−である;
R1aは、水素もしくは−OR5である;
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−R8−OR5、−R8−CN、−R9−P(O)(OR5)2、または−R9−O−R9−OR5である;
またはR1は、−C(O)N(R6)R7:
(式中、
R6は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである;および
R7は、水素、アルキル、ハロアルキル、−R9−CN、−R9−OR5、−R9−N(R4)R5、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである;
またはR6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する;
ならびにR6およびR7についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−R8−CN、−R8−OR5、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい)で置換されたアラルキルである;
またはR1は、−R8−OR5、−C(O)OR5、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、(必要に応じてシアノで置換された)アリール、(必要に応じて1つ以上のアルキル基で置換された)アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで必要に応じて置換されたアラルキルである;
またはR1は、−R9−N(R10)R11、−R9−N(R12)C(O)R11または−R9−N(R10)C(O)N(R10)R11:
(式中、
各R10は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである;
各R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R9−OC(O)R5、−R9−C(O)OR5、−R9−C(O)N(R4)R5、−R9−C(O)R5、−R9−OR5、または−R9−CNである;
R12は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは−C(O)R5である;
ならびにR10およびR11についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、−R8−CN、−R8−OR5、−R8−C(O)R5、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい)である;
またはR1は、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるが、このとき前記ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキル基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−R8−OR5、−R8−C(O)OR5、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換される;
各R2は各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R8−CN、−R8−NO2、−R8−OR5、−R8−N(R4)R5、−N=C(R4)R5、−S(O)mR4、−R8−C(O)R4;−C(S)R4、−C(R4)2C(O)R5、−R8−C(O)OR4、−C(S)OR4、−R8−C(O)N(R4)R5、−C(S)N(R4)R5、−N(R5)C(O)R4、−N(R5)C(S)R4、−N(R5)C(O)OR4、−N(R5)C(S)OR4、−N(R5)C(O)N(R4)R5、−N(R5)C(S)N(R4)R5、−N(R5)S(O)nR4、−N(R5)S(O)nN(R4)R5、−R8−S(O)nN(R4)R5、−N(R5)C(=NR5)N(R4)R5、および−N(R5)C(=N−CN)N(R4)R5(式中、各mは独立して0、1、もしくは2であり、各nは独立して1もしくは2である)からなる群から独立して選択される;
および各R2についてのシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R8−CN、−R8−NO2、−R8−OR5、−R8−N(R4)R5、−S(O)mR4、−R8−C(O)R4;−R8−C(O)OR4、−R8−C(O)N(R4)R5、−N(R5)C(O)R4、および−N(R5)S(O)nR4(式中、各mは独立して0、1もしくは2であり、各nは独立して1もしくは2である)からなる群から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい;
または2つの隣接するR2基は、それらが直接的に結合している縮合ヘテロアリール環もしくは縮合ヘテロシクリル環原子と一緒に、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される縮合環を形成してよく、残りのR2基は、存在する場合は、上述したとおりである;
R3a、R3b、R3cおよびR3dは各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R8−CN、−R8−NO2、−R8−OR5、−R8−N(R4)R5、−N=C(R4)R5、−S(O)mR4、−R8−C(O)R4;−C(S)R4、−C(R4)2C(O)R5、−R8−C(O)OR4、−C(S)OR4、−R8−C(O)N(R4)R5、−C(S)N(R4)R5、−N(R5)C(O)R4、−N(R5)C(S)R4、−N(R5)C(O)OR4、−N(R5)C(S)OR4、−N(R5)C(O)N(R4)R5、−N(R5)C(S)N(R4)R5、−N(R5)S(O)nR4、−N(R5)S(O)nN(R4)R5、−R8−S(O)nN(R4)R5、−N(R5)C(=NR5)N(R4)R5、および−N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R5(式中、各mは独立して0、1、もしくは2であり、各nは独立して1もしくは2である)からなる群から独立して選択される;
またはR3aおよびR3b、またはR3bおよびR3c、またはR3cおよびR3dは、それらが直接結合している炭素環原子と一緒に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択される縮合環を形成してよい、および残りのR3a、R3b、R3cもしくはR3d基は上記に規定したとおりである;
各R4およびR5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される;
またはR4およびR5が各々同一窒素原子に結合している場合は、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成してよい;および
各R8は、直接結合または直鎖または分岐状アルキレン鎖、直鎖または分岐状アルケニレン鎖または直鎖または分岐状アルキニレン鎖である;および
各R9は、直鎖または分岐状アルキレン鎖、直鎖または分岐状アルケニレン鎖または直鎖または分岐状アルキニレン鎖である)の、それらの立体異性体、鏡像異性体、互変異性体もしくはそれらの混合物としての化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与する工程を含む方法。 - 前記疾患もしくは状態は、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓の疼痛、癌の疼痛、化学療法による疼痛、外傷疼痛、外科的疼痛、外科手術後の疼痛、出産疼痛、分娩疼痛、神経因性膀胱障害、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻洞性頭痛、緊張性頭痛、幻想肢痛、末梢神経損傷およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記疾患もしくは状態は、HIVに関連する疼痛、HIV治療が誘発する神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性疼痛、熱過敏、類肉腫症、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症(MS)に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、糖尿病性神経障害、末梢性神経障害、関節炎、関節リウマチ、変形性関節炎、アテローム硬化症、発作性緊張異常、筋無力症症候群、筋緊張症、悪性高体温、嚢胞性線維症、仮性アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、両極うつ状態、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連病、家族性肢端紅痛症、一次肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分的および一般的強直発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経性外傷により引き起こされる虚血性状態における神経保護、急な不整脈、心房細胞および心室細動からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルを通してのイオン流入の阻害を通して疼痛を治療する方法であって、それを必要とする前記哺乳動物に治療有効量の式(I):
pは、1〜4である;
jおよびkは各々、独立して0、1、2もしくは3である;
Qは、−C(R1a)H−、−C(O)−、−O−、−S−、−N(R5)−、−CF2−、−C(O)O−、−C(O)N(R5)−または−N(R5)C(O)−である;
R1aは、水素もしくは−OR5である;
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−R8−OR5、−R8−CN、−R9−P(O)(OR5)2、または−R9−O−R9−OR5である;
またはR1は、−C(O)N(R6)R7:
(式中、
R6は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである;および
R7は、水素、アルキル、ハロアルキル、−R9−CN、−R9−OR5、−R9−N(R4)R5、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである;
またはR6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する;
ならびにR6およびR7についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−R8−CN、−R8−OR5、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい)で置換されたアラルキルである;
またはR1は、−R8−OR5、−C(O)OR5、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、(必要に応じてシアノで置換された)アリール、(必要に応じて1つ以上のアルキル基で置換された)アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで必要に応じて置換されたアラルキルである;
またはR1は、−R9−N(R10)R11、−R9−N(R12)C(O)R11または−R9−N(R10)C(O)N(R10)R11:
(式中、
各R10は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである;
各R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R9−OC(O)R5、−R9−C(O)OR5、−R9−C(O)N(R4)R5、−R9−C(O)R5、−R9−OR5、または−R9−CNである;
R12は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは−C(O)R5である;
ならびにR10およびR11についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、−R8−CN、−R8−OR5、−R8−C(O)R5、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい)である;
またはR1は、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるが、このとき前記ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキル基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−R8−OR5、−R8−C(O)OR5、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換される;
各R2は各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R8−CN、−R8−NO2、−R8−OR5、−R8−N(R4)R5、−N=C(R4)R5、−S(O)mR4、−R8−C(O)R4;−C(S)R4、−C(R4)2C(O)R5、−R8−C(O)OR4、−C(S)OR4、−R8−C(O)N(R4)R5、−C(S)N(R4)R5、−N(R5)C(O)R4、−N(R5)C(S)R4、−N(R5)C(O)OR4、−N(R5)C(S)OR4、−N(R5)C(O)N(R4)R5、−N(R5)C(S)N(R4)R5、−N(R5)S(O)nR4、−N(R5)S(O)nN(R4)R5、−R8−S(O)nN(R4)R5、−N(R5)C(=NR5)N(R4)R5、および−N(R5)C(=N−CN)N(R4)R5(式中、各mは独立して0、1、もしくは2であり、各nは独立して1もしくは2である)からなる群から独立して選択される;
および各R2についてのシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R8−CN、−R8−NO2、−R8−OR5、−R8−N(R4)R5、−S(O)mR4、−R8−C(O)R4;−R8−C(O)OR4、−R8−C(O)N(R4)R5、−N(R5)C(O)R4、および−N(R5)S(O)nR4(式中、各mは独立して0、1もしくは2であり、各nは独立して1もしくは2である)からなる群から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい;
または2つの隣接するR2基は、それらが直接的に結合している縮合ヘテロアリール環もしくは縮合ヘテロシクリル環原子と一緒に、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される縮合環を形成してよく、残りのR2基は、存在する場合は、上述したとおりである;
R3a、R3b、R3cおよびR3dは各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R8−CN、−R8−NO2、−R8−OR5、−R8−N(R4)R5、−N=C(R4)R5、−S(O)mR4、−R8−C(O)R4;−C(S)R4、−C(R4)2C(O)R5、−R8−C(O)OR4、−C(S)OR4、−R8−C(O)N(R4)R5、−C(S)N(R4)R5、−N(R5)C(O)R4、−N(R5)C(S)R4、−N(R5)C(O)OR4、−N(R5)C(S)OR4、−N(R5)C(O)N(R4)R5、−N(R5)C(S)N(R4)R5、−N(R5)S(O)nR4、−N(R5)S(O)nN(R4)R5、−R8−S(O)nN(R4)R5、−N(R5)C(=NR5)N(R4)R5、および−N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R5(式中、各mは独立して0、1、もしくは2であり、各nは独立して1もしくは2である)からなる群から独立して選択される;
またはR3aおよびR3b、またはR3bおよびR3c、またはR3cおよびR3dは、それらが直接結合している炭素環原子と一緒に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択される縮合環を形成してよい、および残りのR3a、R3b、R3cもしくはR3d基は上記に規定したとおりである;
各R4およびR5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される;
またはR4およびR5が各々同一窒素原子に結合している場合は、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成してよい;および
各R8は、直接結合または直鎖または分岐状アルキレン鎖、直鎖または分岐状アルケニレン鎖または直鎖または分岐状アルキニレン鎖である;および
各R9は、直鎖または分岐状アルキレン鎖、直鎖または分岐状アルケニレン鎖または直鎖または分岐状アルキニレン鎖である)の、それらの立体異性体、鏡像異性体、互変異性体もしくはそれらの混合物としての化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与する工程を含む方法。 - 哺乳動物における細胞内の電位依存性ナトリウムチャネルを通してのイオン流入を減少させる方法であって、前記細胞を式(I):
pは、1〜4である;
jおよびkは各々、独立して0、1、2もしくは3である;
Qは、−C(R1a)H−、−C(O)−、−O−、−S−、−N(R5)−、−CF2−、−C(O)O−、−C(O)N(R5)−または−N(R5)C(O)−である;
R1aは、水素もしくは−OR5である;
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−R8−OR5、−R8−CN、−R9−P(O)(OR5)2、または−R9−O−R9−OR5である;
またはR1は、−C(O)N(R6)R7:
(式中、
R6は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである;および
R7は、水素、アルキル、ハロアルキル、−R9−CN、−R9−OR5、−R9−N(R4)R5、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである;
またはR6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する;
ならびにR6およびR7についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−R8−CN、−R8−OR5、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい)で置換されたアラルキルである;
またはR1は、−R8−OR5、−C(O)OR5、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、(必要に応じてシアノで置換された)アリール、(必要に応じて1つ以上のアルキル基で置換された)アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで必要に応じて置換されたアラルキルである;
またはR1は、−R9−N(R10)R11、−R9−N(R12)C(O)R11または−R9−N(R10)C(O)N(R10)R11:
(式中、
各R10は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである;
各R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R9−OC(O)R5、−R9−C(O)OR5、−R9−C(O)N(R4)R5、−R9−C(O)R5、−R9−OR5、または−R9−CNである;
R12は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは−C(O)R5である;
ならびにR10およびR11についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、−R8−CN、−R8−OR5、−R8−C(O)R5、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい)である;
またはR1は、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるが、このとき前記ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキル基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−R8−OR5、−R8−C(O)OR5、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換される;
各R2は各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R8−CN、−R8−NO2、−R8−OR5、−R8−N(R4)R5、−N=C(R4)R5、−S(O)mR4、−R8−C(O)R4;−C(S)R4、−C(R4)2C(O)R5、−R8−C(O)OR4、−C(S)OR4、−R8−C(O)N(R4)R5、−C(S)N(R4)R5、−N(R5)C(O)R4、−N(R5)C(S)R4、−N(R5)C(O)OR4、−N(R5)C(S)OR4、−N(R5)C(O)N(R4)R5、−N(R5)C(S)N(R4)R5、−N(R5)S(O)nR4、−N(R5)S(O)nN(R4)R5、−R8−S(O)nN(R4)R5、−N(R5)C(=NR5)N(R4)R5、および−N(R5)C(=N−CN)N(R4)R5(式中、各mは独立して0、1、もしくは2であり、各nは独立して1もしくは2である)からなる群から独立して選択される;
および各R2についてのシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R8−CN、−R8−NO2、−R8−OR5、−R8−N(R4)R5、−S(O)mR4、−R8−C(O)R4;−R8−C(O)OR4、−R8−C(O)N(R4)R5、−N(R5)C(O)R4、および−N(R5)S(O)nR4(式中、各mは独立して0、1もしくは2であり、各nは独立して1もしくは2である)からなる群から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい;
または2つの隣接するR2基は、それらが直接的に結合している縮合ヘテロアリール環もしくは縮合ヘテロシクリル環原子と一緒に、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される縮合環を形成してよく、残りのR2基は、存在する場合は、上述したとおりである;
R3a、R3b、R3cおよびR3dは各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R8−CN、−R8−NO2、−R8−OR5、−R8−N(R4)R5、−N=C(R4)R5、−S(O)mR4、−R8−C(O)R4;−C(S)R4、−C(R4)2C(O)R5、−R8−C(O)OR4、−C(S)OR4、−R8−C(O)N(R4)R5、−C(S)N(R4)R5、−N(R5)C(O)R4、−N(R5)C(S)R4、−N(R5)C(O)OR4、−N(R5)C(S)OR4、−N(R5)C(O)N(R4)R5、−N(R5)C(S)N(R4)R5、−N(R5)S(O)nR4、−N(R5)S(O)nN(R4)R5、−R8−S(O)nN(R4)R5、−N(R5)C(=NR5)N(R4)R5、および−N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R5(式中、各mは独立して0、1、もしくは2であり、各nは独立して1もしくは2である)からなる群から独立して選択される;
またはR3aおよびR3b、またはR3bおよびR3c、またはR3cおよびR3dは、それらが直接結合している炭素環原子と一緒に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択される縮合環を形成してよい、および残りのR3a、R3b、R3cもしくはR3d基は上記に規定したとおりである;
各R4およびR5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される;
またはR4およびR5が各々同一窒素原子に結合している場合は、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成してよい;および
各R8は、直接結合または直鎖または分岐状アルキレン鎖、直鎖または分岐状アルケニレン鎖または直鎖または分岐状アルキニレン鎖である;および
各R9は、直鎖または分岐状アルキレン鎖、直鎖または分岐状アルケニレン鎖または直鎖または分岐状アルキニレン鎖である)の、それらの立体異性体、鏡像異性体、互変異性体もしくはそれらの混合物としての化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと接触させる工程を含む方法。 - 医薬上許容される賦形剤および式(I):
pは、1〜4である;
jおよびkは各々、独立して0、1、2もしくは3である;
Qは、−C(R1a)H−、−C(O)−、−O−、−S−、−N(R5)−、−CF2−、−C(O)O−、−C(O)N(R5)−または−N(R5)C(O)−である;
R1aは、水素もしくは−OR5である;
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−R8−OR5、−R8−CN、−R9−P(O)(OR5)2、または−R9−O−R9−OR5である;
またはR1は、−C(O)N(R6)R7:
(式中、
R6は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである;および
R7は、水素、アルキル、ハロアルキル、−R9−CN、−R9−OR5、−R9−N(R4)R5、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである;
またはR6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する;
ならびにR6およびR7についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−R8−CN、−R8−OR5、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい)で置換されたアラルキルである;
またはR1は、−R8−OR5、−C(O)OR5、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、(必要に応じてシアノで置換された)アリール、(必要に応じて1つ以上のアルキル基で置換された)アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで必要に応じて置換されたアラルキルである;
またはR1は、−R9−N(R10)R11、−R9−N(R12)C(O)R11または−R9−N(R10)C(O)N(R10)R11:
(式中、
各R10は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである;
各R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R9−OC(O)R5、−R9−C(O)OR5、−R9−C(O)N(R4)R5、−R9−C(O)R5、−R9−OR5、または−R9−CNである;
R12は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは−C(O)R5である;
ならびにR10およびR11についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、−R8−CN、−R8−OR5、−R8−C(O)R5、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい)である;
またはR1は、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるが、このとき前記ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキル基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−R8−OR5、−R8−C(O)OR5、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換される;
各R2は各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R8−CN、−R8−NO2、−R8−OR5、−R8−N(R4)R5、−N=C(R4)R5、−S(O)mR4、−R8−C(O)R4;−C(S)R4、−C(R4)2C(O)R5、−R8−C(O)OR4、−C(S)OR4、−R8−C(O)N(R4)R5、−C(S)N(R4)R5、−N(R5)C(O)R4、−N(R5)C(S)R4、−N(R5)C(O)OR4、−N(R5)C(S)OR4、−N(R5)C(O)N(R4)R5、−N(R5)C(S)N(R4)R5、−N(R5)S(O)nR4、−N(R5)S(O)nN(R4)R5、−R8−S(O)nN(R4)R5、−N(R5)C(=NR5)N(R4)R5、および−N(R5)C(=N−CN)N(R4)R5(式中、各mは独立して0、1、もしくは2であり、各nは独立して1もしくは2である)からなる群から独立して選択される;
および各R2についてのシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R8−CN、−R8−NO2、−R8−OR5、−R8−N(R4)R5、−S(O)mR4、−R8−C(O)R4;−R8−C(O)OR4、−R8−C(O)N(R4)R5、−N(R5)C(O)R4、および−N(R5)S(O)nR4(式中、各mは独立して0、1もしくは2であり、各nは独立して1もしくは2である)からなる群から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい;
または2つの隣接するR2基は、それらが直接的に結合している縮合ヘテロアリール環もしくは縮合ヘテロシクリル環原子と一緒に、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される縮合環を形成してよく、残りのR2基は、存在する場合は、上述したとおりである;
R3a、R3b、R3cおよびR3dは各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R8−CN、−R8−NO2、−R8−OR5、−R8−N(R4)R5、−N=C(R4)R5、−S(O)mR4、−R8−C(O)R4;−C(S)R4、−C(R4)2C(O)R5、−R8−C(O)OR4、−C(S)OR4、−R8−C(O)N(R4)R5、−C(S)N(R4)R5、−N(R5)C(O)R4、−N(R5)C(S)R4、−N(R5)C(O)OR4、−N(R5)C(S)OR4、−N(R5)C(O)N(R4)R5、−N(R5)C(S)N(R4)R5、−N(R5)S(O)nR4、−N(R5)S(O)nN(R4)R5、−R8−S(O)nN(R4)R5、−N(R5)C(=NR5)N(R4)R5、および−N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R5(式中、各mは独立して0、1、もしくは2であり、各nは独立して1もしくは2である)からなる群から独立して選択される;
またはR3aおよびR3b、またはR3bおよびR3c、またはR3cおよびR3dは、それらが直接結合している炭素環原子と一緒に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択される縮合環を形成してよい、および残りのR3a、R3b、R3cもしくはR3d基は上記に規定したとおりである;
各R4およびR5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される;
またはR4およびR5が各々同一窒素原子に結合している場合は、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成してよい;および
各R8は、直接結合または直鎖または分岐状アルキレン鎖、直鎖または分岐状アルケニレン鎖または直鎖または分岐状アルキニレン鎖である;および
各R9は、直鎖または分岐状アルキレン鎖、直鎖または分岐状アルケニレン鎖または直鎖または分岐状アルキニレン鎖である)の、それらの立体異性体、鏡像異性体、互変異性体もしくはそれらの混合物としての化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む医薬組成物。
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