JPS60142984A - 新規なスピロピロリジン−２，５−ジオン誘導体およびその製造法 - Google Patents
新規なスピロピロリジン−２，５−ジオン誘導体およびその製造法Info
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- C07D513/10—Spiro-condensed systems
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は生体内で酵素アルドースレダクターゼを阻害り
る作用を有Ｊる環式イミド誘導体、その製造方法および
それを含有する新規な医薬品に関Ｊる。
る作用を有Ｊる環式イミド誘導体、その製造方法および
それを含有する新規な医薬品に関Ｊる。
更に詳しくは、酵素アルドースレダクターゼ阻（式中Ｘ
＋および×２は同一または異なってそれぞれ水素原子、
ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基
を表わし、Ｙはメチレン基、酸素原子ま７ｊは硫黄原子
を表わし、Ｒ１゜Ｒｚ 、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独
立し−Ｃ水索原子または低級アルキル基を表わづか、あ
るいはそれらが隣接し−（いる環炭素原子と一緒になっ
てベンゼン環を形成する）で表わされるスピロ結合され
たピロリジン−２，５−ジオン誘導体およびその塩、な
らびにその製造法に関Ｊる。
＋および×２は同一または異なってそれぞれ水素原子、
ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基
を表わし、Ｙはメチレン基、酸素原子ま７ｊは硫黄原子
を表わし、Ｒ１゜Ｒｚ 、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独
立し−Ｃ水索原子または低級アルキル基を表わづか、あ
るいはそれらが隣接し−（いる環炭素原子と一緒になっ
てベンゼン環を形成する）で表わされるスピロ結合され
たピロリジン−２，５−ジオン誘導体およびその塩、な
らびにその製造法に関Ｊる。
上記一般式「■」において、Ｘ＋ 、Ｘｚ 、Ｒ＋ 。
Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４で表わされる低級アルキル基としては
、例えばメチル、エチル、１）−プロピル、イソプロピ
ルなど直鎖状または分校状の炭素数１〜３のものがあげ
られる。またＸ＋ 、Ｘ２で表わされる低級アルコキシ
基とは、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−ブト１ポキシ
、イソプロポキシなど炭素数１〜３のものがあげられる
。またＸ＋。
、例えばメチル、エチル、１）−プロピル、イソプロピ
ルなど直鎖状または分校状の炭素数１〜３のものがあげ
られる。またＸ＋ 、Ｘ２で表わされる低級アルコキシ
基とは、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−ブト１ポキシ
、イソプロポキシなど炭素数１〜３のものがあげられる
。またＸ＋。
×２で表わされるハロゲン原子とし−（°は、例えばフ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素などがあげられる。
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素などがあげられる。
Ｙはメチレン基、酸素原子もしくは硫黄原子を意味し、
Ｒ＋’ 、Ｒｚ 、Ｒ３およびＲＩが隣接している環炭
素原子と一緒になって環を形成する場合、その環とはベ
ンゼン環である。
Ｒ＋’ 、Ｒｚ 、Ｒ３およびＲＩが隣接している環炭
素原子と一緒になって環を形成する場合、その環とはベ
ンゼン環である。
本発明において、その塩とは、医薬としＵ Ｓ！ｆ容Ｃ
きる例えばす［〜リウム、カリウム、カルシウム、マグ
ネシウムなどの陽イオンとの塩を意味する。
きる例えばす［〜リウム、カリウム、カルシウム、マグ
ネシウムなどの陽イオンとの塩を意味する。
また本発明化合物はその構造上、１ないし２個の不斉炭
素原子を有するため、２個の立体異性体、Ｊ５ Ｊ：び
それぞれの光学異性体が存在しつるが、本発明において
はそれらのいずれをも含むことは言うまでもない。
素原子を有するため、２個の立体異性体、Ｊ５ Ｊ：び
それぞれの光学異性体が存在しつるが、本発明において
はそれらのいずれをも含むことは言うまでもない。
本発明によっ（−提供されるスピロ結合されたピロリジ
ン−２，５−ジオン誘導体はいずれも新規化合物（あり
、糖尿病に伴なう種々の合併症状、すなわら、糖尿病性
白内障、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜
症などの治療および予防に優れた効果を有するものであ
る。
ン−２，５−ジオン誘導体はいずれも新規化合物（あり
、糖尿病に伴なう種々の合併症状、すなわら、糖尿病性
白内障、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜
症などの治療および予防に優れた効果を有するものであ
る。
現在、市場に認められる抗糖尿病薬、たとえばスルホニ
ルツルア剤などは高血糖に対づる対症的治療薬であって
、糖尿病に伴なう種々の合併症を治療し、予防＋１−る
有効な薬物ではない。
ルツルア剤などは高血糖に対づる対症的治療薬であって
、糖尿病に伴なう種々の合併症を治療し、予防＋１−る
有効な薬物ではない。
糖尿病合併症（例えば糖尿病性白内障、糖尿病性神経症
、糖尿病性腎症もしくは糖尿病性網膜症等）には、醇索
アルドースレダクターゼが関与していることが明らかな
にされてる（Ｊ、 Ｈ，Ｋｉｎｏｓｈｉｔａら、ＪＡＭ
Ａ ２４６２５７（１９８１） ） 、 ｆｆｇ素フル
ドースレダクターゼはグルコースヤガラクトースなどの
アルドース類を糖アルコール体であるソルビトールやガ
ラクチトールなどのポリオール類に還兄する。こ）に生
成したポリオール類は比較的安定で細胞外へはほとんど
移行せず、細胞内に菩積づる。糖尿病のように高血糖状
態では、アルドースレダクターゼ活性が亢進するととも
に、グルコースのソルビトールへの代謝は一層促進さる
。
、糖尿病性腎症もしくは糖尿病性網膜症等）には、醇索
アルドースレダクターゼが関与していることが明らかな
にされてる（Ｊ、 Ｈ，Ｋｉｎｏｓｈｉｔａら、ＪＡＭ
Ａ ２４６２５７（１９８１） ） 、 ｆｆｇ素フル
ドースレダクターゼはグルコースヤガラクトースなどの
アルドース類を糖アルコール体であるソルビトールやガ
ラクチトールなどのポリオール類に還兄する。こ）に生
成したポリオール類は比較的安定で細胞外へはほとんど
移行せず、細胞内に菩積づる。糖尿病のように高血糖状
態では、アルドースレダクターゼ活性が亢進するととも
に、グルコースのソルビトールへの代謝は一層促進さる
。
この結果、ソルビトールが水晶体、神経組織、自答組織
などに異常蓄積する・。そしで、このような細胞組織内
では浸透圧が上昇し、細胞の膨潤が引き起されて、細胞
機能が損なわれ、組織障害を来Ｊ−ものである。
などに異常蓄積する・。そしで、このような細胞組織内
では浸透圧が上昇し、細胞の膨潤が引き起されて、細胞
機能が損なわれ、組織障害を来Ｊ−ものである。
そこで、このように全身的に障害を与えるところのポリ
オール類の生成を抑えること、づなわちアルドースレダ
クターゼの活性を阻害し、細胞内ポリオール類の異常酪
積を回避し、細胞機能を正常に維持づることは、糖尿病
に合併しで起きる諸疾患の治療・１′″Ｊ予防につなが
るものである。
オール類の生成を抑えること、づなわちアルドースレダ
クターゼの活性を阻害し、細胞内ポリオール類の異常酪
積を回避し、細胞機能を正常に維持づることは、糖尿病
に合併しで起きる諸疾患の治療・１′″Ｊ予防につなが
るものである。
本発明者等は、糖尿病に伴なう種々の慢性症状や合併症
を予防し、治療づる有効で安全な化合物を提供するため
、酵素アルドースレダクターゼの阻害物質を広範囲に探
索し、鋭意研究を重ねＣぎた結果、 一般式 （式中Ｘ＋ 、Ｘｚ 、Ｙ、’Ｒ＋ 、Ｒｚ 、 ＲＩ
およびＲ４は市記と同じ）で表わされる新規なスピロ結
合されたピロリジン−２，５−ジオン誘導体が強力な酵
素アルドースレダクターゼ阻害作用を有することを見い
出し、本発明を完成りるに至ったものぐある。
を予防し、治療づる有効で安全な化合物を提供するため
、酵素アルドースレダクターゼの阻害物質を広範囲に探
索し、鋭意研究を重ねＣぎた結果、 一般式 （式中Ｘ＋ 、Ｘｚ 、Ｙ、’Ｒ＋ 、Ｒｚ 、 ＲＩ
およびＲ４は市記と同じ）で表わされる新規なスピロ結
合されたピロリジン−２，５−ジオン誘導体が強力な酵
素アルドースレダクターゼ阻害作用を有することを見い
出し、本発明を完成りるに至ったものぐある。
本発明化合物は酵素アルドースレダクターゼの阻害作用
が強く、生体内においても強ノＪな阻害作用を有し、糖
尿病合併症に対して予防及び治療の効果を示づものであ
る。また本発明化合物の活性は極めて低く、中枢抑制作
用もほとんど無い。このことは糖尿病合併症患者が治療
薬の連続投与をうけることを考庫Ｊると、極めて有利な
ことがである。
が強く、生体内においても強ノＪな阻害作用を有し、糖
尿病合併症に対して予防及び治療の効果を示づものであ
る。また本発明化合物の活性は極めて低く、中枢抑制作
用もほとんど無い。このことは糖尿病合併症患者が治療
薬の連続投与をうけることを考庫Ｊると、極めて有利な
ことがである。
本発明化合物は以下に示Ｊ方法で製造することかできる
。この場合、他にことわりのない限り、Ｘ＋ 、Ｘｚ’
、Ｙ、ＲＩ 、Ｒｚ 、Ｒ：！およびＲ４は前に記した
ものの任意のものを表わすものとする。
。この場合、他にことわりのない限り、Ｘ＋ 、Ｘｚ’
、Ｙ、ＲＩ 、Ｒｚ 、Ｒ：！およびＲ４は前に記した
ものの任意のものを表わすものとする。
（式中Ｒａは低級アルキル基を表わす〉で表される不飽
和化合物またはその幾何胃性体にシアン化物を添加Ｊる
ことにより、例えばメタノール中で、シアン化カリウム
と１０〜５０℃で反応させることにより、 一般式 〈式中Ｒａは低級アルキル基〉で示される化合物を得る
。
和化合物またはその幾何胃性体にシアン化物を添加Ｊる
ことにより、例えばメタノール中で、シアン化カリウム
と１０〜５０℃で反応させることにより、 一般式 〈式中Ｒａは低級アルキル基〉で示される化合物を得る
。
一般式１． ＶＩ Ｊの化合物は通常単離せず、次の反
応を行なうことかできる。すなわら、メタノールや１タ
ノールなどのアルカノール類や酢酸のようなアルカン酸
を溶剤としく、ハロゲン化水素、硫酸またはポリリン酸
の無機酸触媒の存在下、２０〜１２０°Ｃに加熱して環
化反応を行ない、一般式 （式中Ｒｈは水素原子または低級アルキル基）のカルボ
ン酸誘導体を得る。ついで一般式［■］の酸を加熱して
脱カルボキシ化する。この脱カルボキシ化は温度範囲６
０〜２５０℃で実施することができ、かつ酢酸、ジェタ
ノールアミンまたはキノリンを溶剤として用いることが
できる。
応を行なうことかできる。すなわら、メタノールや１タ
ノールなどのアルカノール類や酢酸のようなアルカン酸
を溶剤としく、ハロゲン化水素、硫酸またはポリリン酸
の無機酸触媒の存在下、２０〜１２０°Ｃに加熱して環
化反応を行ない、一般式 （式中Ｒｈは水素原子または低級アルキル基）のカルボ
ン酸誘導体を得る。ついで一般式［■］の酸を加熱して
脱カルボキシ化する。この脱カルボキシ化は温度範囲６
０〜２５０℃で実施することができ、かつ酢酸、ジェタ
ノールアミンまたはキノリンを溶剤として用いることが
できる。
また一般式［Ｖｌ］の酸のエステルは通常の’Ｆ＝ ’
ｂしくは塩基性触媒条件Ｆ、４０〜１００℃の範囲で加
水分解を行ない酸としたのち、脱カルボキシ化を行なう
が、酸性触媒を使用する場合は、加水分解と同時に自発
的に脱カルボキシ化させることができるので有利である
。
ｂしくは塩基性触媒条件Ｆ、４０〜１００℃の範囲で加
水分解を行ない酸としたのち、脱カルボキシ化を行なう
が、酸性触媒を使用する場合は、加水分解と同時に自発
的に脱カルボキシ化させることができるので有利である
。
一般式［■］の化合物は単利、精製覆ることなく脱カル
ボキシ化Ｊることかできる。すなわち、式［■］を酢酸
またはプロピオン酸のようなアルカン酸中で、塩化水素
または臭化水素のような無機酸の存在−１・において
１００・〜１５０℃に加熱゛りることにより、直接、脱
カルボキシ化Ｊる。
ボキシ化Ｊることかできる。すなわち、式［■］を酢酸
またはプロピオン酸のようなアルカン酸中で、塩化水素
または臭化水素のような無機酸の存在−１・において
１００・〜１５０℃に加熱゛りることにより、直接、脱
カルボキシ化Ｊる。
上述の方法によっＣ１
Ｃ示されるスピロ結合さ−れたピロリジン−２゜５−ジ
Ａン誘導体を得ることがてぎる。
Ａン誘導体を得ることがてぎる。
こうしく得られた式［Ｉ ’Ｊの誘導体は公知の分離、
精製手段、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマｌ−グラフ
ィーなどにより単離、精製することがＣぎる。
精製手段、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマｌ−グラフ
ィーなどにより単離、精製することがＣぎる。
式［Ｖｌの化合物は、
一般式
のようなイサチン類似型化合物と、シアン酢酸エチルあ
るいはシアン酢酸メチルを、ピペリジンやモルホリンの
ような塩基性触媒下、低級アルコール（エタノールやメ
タノール）やモルホリンのような溶剤中、６０〜１００
℃で縮合して得られる。
るいはシアン酢酸メチルを、ピペリジンやモルホリンの
ような塩基性触媒下、低級アルコール（エタノールやメ
タノール）やモルホリンのような溶剤中、６０〜１００
℃で縮合して得られる。
式［■」の化合物との一部は公知である。たとえば、式
［■ｊにおいて、Ｙがメチレン基または、Ｙが硫黄であ
り、かつＲ＋ 、Ｒｚ 、Ｒ３およびＲ４が一緒になっ
て、ベンゼン環を形成している化合物はそれぞれ１，２
．３．４−テトラハイドロキノリンやフェノチアジンに
シュウ酸クロライドを反応させ、ついで熱硫酸や塩化ア
ルミニウムにより閉環させることによって得られている
。
［■ｊにおいて、Ｙがメチレン基または、Ｙが硫黄であ
り、かつＲ＋ 、Ｒｚ 、Ｒ３およびＲ４が一緒になっ
て、ベンゼン環を形成している化合物はそれぞれ１，２
．３．４−テトラハイドロキノリンやフェノチアジンに
シュウ酸クロライドを反応させ、ついで熱硫酸や塩化ア
ルミニウムにより閉環させることによって得られている
。
一方、本発明者等は式「■」の化合物が温和な条件下で
、収率良く得られる方法を見い出した。
、収率良く得られる方法を見い出した。
以下にこの合成経路を一般式で示り。この合成法は本発
明のもう一つの特徴である。
明のもう一つの特徴である。
［ＸＩ］ ［Ｘ］Ｉ］
［■］
式ＬＩＸ］のような環状アミン類（例え１よ、１゜２．
３．４−テ１−ラヒドロキシリン、フェノチアジン、３
．４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジンある
いは３．４−シロドロー２Ｈ−１゜４−ベンズチアジン
など）にり暖しアセチルクロライドのようなモノハロゲ
ノ酢酸塩化物を作用させ、モノハロゲノアシル誘導体［
ＸＩとし、つむＸＣピリジンとでピリジニウム塩［ＸＩ
］を１停る。
３．４−テ１−ラヒドロキシリン、フェノチアジン、３
．４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジンある
いは３．４−シロドロー２Ｈ−１゜４−ベンズチアジン
など）にり暖しアセチルクロライドのようなモノハロゲ
ノ酢酸塩化物を作用させ、モノハロゲノアシル誘導体［
ＸＩとし、つむＸＣピリジンとでピリジニウム塩［ＸＩ
］を１停る。
式［ＸＩ］の化合物と、Ｐ−ニトロソアユ１ノン誘導体
、このましくは叶ニトロソーＮ、Ｎ−ジメチルアニリン
をアルカリ存在下に反応させてニトロソ誘導体［Ｘ［］
を得る。この−トロソ誘導体［ＸＩ［］を常温で、無ｍ
酸（塩酸、希硫酸まｌＣ（まポリリン酸）と反応させる
ことより環イヒし、式［■コの化合物を収率良く得るこ
とができる。
、このましくは叶ニトロソーＮ、Ｎ−ジメチルアニリン
をアルカリ存在下に反応させてニトロソ誘導体［Ｘ［］
を得る。この−トロソ誘導体［ＸＩ［］を常温で、無ｍ
酸（塩酸、希硫酸まｌＣ（まポリリン酸）と反応させる
ことより環イヒし、式［■コの化合物を収率良く得るこ
とができる。
従来、式［■］の化合物が、強酸中で加熱Ｊるといつノ
こ激しい条件を用いる反応で得られて（１１ごのに比べ
、本発明の方法よれば、温和な条件の反応で得られるの
で、種々の置換基を有する場合には有利である。また水
沫は収率が良く量産に適し−Ｃいる。
こ激しい条件を用いる反応で得られて（１１ごのに比べ
、本発明の方法よれば、温和な条件の反応で得られるの
で、種々の置換基を有する場合には有利である。また水
沫は収率が良く量産に適し−Ｃいる。
一般式「工」においＵ、Ｘ＋が塩素または臭素である化
合物は、×１が水素原子である式［Ｉ］の化合物を塩素
化または臭素化ツることによつ−Ｃ得られる。塩素化ま
１＝は臭素化は常法により、元素状の塩素または臭素を
用い、場合によっ−Ｃは塩化第二鉄、臭化第二鉄のよう
な触媒の存在下、シロＬ１小ルム、四塩化炭素や酢酸の
ような溶剤中、１０〜１００℃Ｃ実施することができる
。場合により、塩化スルノリルまたは臭化スルノリルを
用い、必要に応じ触媒としＣヨウ素の存在下、酢酸また
はタロロ小ルムのような溶剤中１０〜１００℃で実施り
“ることもできる。
合物は、×１が水素原子である式［Ｉ］の化合物を塩素
化または臭素化ツることによつ−Ｃ得られる。塩素化ま
１＝は臭素化は常法により、元素状の塩素または臭素を
用い、場合によっ−Ｃは塩化第二鉄、臭化第二鉄のよう
な触媒の存在下、シロＬ１小ルム、四塩化炭素や酢酸の
ような溶剤中、１０〜１００℃Ｃ実施することができる
。場合により、塩化スルノリルまたは臭化スルノリルを
用い、必要に応じ触媒としＣヨウ素の存在下、酢酸また
はタロロ小ルムのような溶剤中１０〜１００℃で実施り
“ることもできる。
一般式１． Ｉ ｌの化合物の製薬的に許容′Ｃ♂る塩
が心数゛Ｃある場合、式［Ｉ］の化合物を常法により陽
イＡンを供給する塩基と反応させる。
が心数゛Ｃある場合、式［Ｉ］の化合物を常法により陽
イＡンを供給する塩基と反応させる。
さらに、一般式［Ｉ］の光学活性形が必要て・ある場合
、この化合物のラセミ形を好適な有機塩長、例えばブル
シン、コニイン、２−ピペコリンなどの光学活性形と反
応させ、得られた塩または複合体のジアステレオマー混
合物を常法、例えばＣ１〜十のアルノコノールから分別
結晶により分離し、その復式ＬＩ］の光学活性形を常法
、例えば希塩酸のような鉱酸を用いて処理づることによ
り得ることができる。
、この化合物のラセミ形を好適な有機塩長、例えばブル
シン、コニイン、２−ピペコリンなどの光学活性形と反
応させ、得られた塩または複合体のジアステレオマー混
合物を常法、例えばＣ１〜十のアルノコノールから分別
結晶により分離し、その復式ＬＩ］の光学活性形を常法
、例えば希塩酸のような鉱酸を用いて処理づることによ
り得ることができる。
上述のようにし−Ｃ得られた本発明化合物は、以下の実
験例Ｃ示す通り、顕著なアルドースレダクターゼ阻害作
用を有し、糖尿病性合併症の治療および予防薬として有
用である。また本発明化合物は糖尿病性合併症の予防な
らびに治療に経口もしくは非経口投与（例えば点眼剤な
ど）製剤として用いることができる。
験例Ｃ示す通り、顕著なアルドースレダクターゼ阻害作
用を有し、糖尿病性合併症の治療および予防薬として有
用である。また本発明化合物は糖尿病性合併症の予防な
らびに治療に経口もしくは非経口投与（例えば点眼剤な
ど）製剤として用いることができる。
実験例１ くアルドースレダクターゼ阻害作用〉ラット
のレンズよりアルドースレダクターゼを部分精製し、Ｈ
ａｙｍａｎらの方法（Ｊ、３ｉｏ１゜Ｃｈｅｍ、、 ２
４０８７７ （１９６５） 、 ）を用いて、アルドー
スレダクターゼ阻害活性を測定した。その結果れを表１
に示す。
のレンズよりアルドースレダクターゼを部分精製し、Ｈ
ａｙｍａｎらの方法（Ｊ、３ｉｏ１゜Ｃｈｅｍ、、 ２
４０８７７ （１９６５） 、 ）を用いて、アルドー
スレダクターゼ阻害活性を測定した。その結果れを表１
に示す。
表 １
化合物 ５０％アルドースレダクターゼ阻害濃度実Ｘ＋
ＩＩＪ １ ６ ｘ １０−６ Ｍｎ ２ ４Ｘ＋Ｏ−
γＭ ｎ ３ ９ｘｌＯ−６Ｍ ｎ ４ ３．５ ｘｌｏ−７Ｍ ＋７ ７ ２ｘｌＯ”Ｍ ｎ ５ ５ ｘｌｏ ｓ Ｉｖｉ ｎ （３６Ｘ１０ ’ Ｍ 対照薬物※ ５’ｘｉＯ−７Ｍ ※ツルビニール ［（４Ｓ ） −２，３−Ｄｉｒ＋ｙｄｒｏ−５−４１
ｕｏｒｏｓ−ｕｉｒＯ１４Ｈ−１−ｂｅｎｚｏｐｙｒａ
ｎ−４，４’ −１ｍ１ｄａｚｏｌｉｄｉｎｅ Ｊ −
２’ 、 ５’ −ｄｉｏｎｅ ］この実験結果から本
発明化合物が優れたアルドースレダクターゼ阻害作用活
性を右しＣいることは明らかである。
ＩＩＪ １ ６ ｘ １０−６ Ｍｎ ２ ４Ｘ＋Ｏ−
γＭ ｎ ３ ９ｘｌＯ−６Ｍ ｎ ４ ３．５ ｘｌｏ−７Ｍ ＋７ ７ ２ｘｌＯ”Ｍ ｎ ５ ５ ｘｌｏ ｓ Ｉｖｉ ｎ （３６Ｘ１０ ’ Ｍ 対照薬物※ ５’ｘｉＯ−７Ｍ ※ツルビニール ［（４Ｓ ） −２，３−Ｄｉｒ＋ｙｄｒｏ−５−４１
ｕｏｒｏｓ−ｕｉｒＯ１４Ｈ−１−ｂｅｎｚｏｐｙｒａ
ｎ−４，４’ −１ｍ１ｄａｚｏｌｉｄｉｎｅ Ｊ −
２’ 、 ５’ −ｄｉｏｎｅ ］この実験結果から本
発明化合物が優れたアルドースレダクターゼ阻害作用活
性を右しＣいることは明らかである。
実験例２ く生体内でのアルドースレダクターゼ阻害作
用〉 本発明化合物の生体内でのアルドースレダクターゼ阻害
作用を検討するため次の実験を行なった。
用〉 本発明化合物の生体内でのアルドースレダクターゼ阻害
作用を検討するため次の実験を行なった。
本発明化合物を２５ｍｇ／に９の用量Ｃラットに経口投
与し、投与後２時間および５時間後の血清を採取した。
与し、投与後２時間および５時間後の血清を採取した。
この血ｉｏ、５Ｉｄ、を本発明化合物の代りにに測定系
に加えることにより、実験例１の方法に準じアルドース
レダクターゼ阻害作用を１ｌｌｌｌ定した。
に加えることにより、実験例１の方法に準じアルドース
レダクターゼ阻害作用を１ｌｌｌｌ定した。
対照には化合物を与えないラットの血清を用いて測定り
に加え、この時のアルドースレダクターゼ活性を１００
％とした。表−２には本発明化合物の対照に対づるアル
ドースレダクターゼ阻害活性を示した。
に加え、この時のアルドースレダクターゼ活性を１００
％とした。表−２には本発明化合物の対照に対づるアル
ドースレダクターゼ阻害活性を示した。
表 ２
化 合 物 アルドースレダクターゼ閉害活性（％）
２時間 ５時間
実施例１ ６１．２ ４９．８
ｎ ２ ７１．７ ６８．５
！！３ ５３．３ ４２．６
〃４ ７１．５ ７０．２
！！７ ４８．４３３．．８
／７ ５ ５２．３ ４７．６
Ｉ１８ ６２．５ ６１．４
対照薬物※ ７９．８ ７９．５
※ンルビニール
以上の実験結果から、本発明化合物は生体内においても
アルドースレダクターゼ阻害作用活性を有し、糖尿病性
合併症の治療に有効であることが明らかになった。
アルドースレダクターゼ阻害作用活性を有し、糖尿病性
合併症の治療に有効であることが明らかになった。
実験例３ 〈抗けいれん作用〉
本発明化合物の極め°Ｕｆｔｉ）れた特徴の−っとして
中枢抑制作用の極めて少ないことがあげられる。
中枢抑制作用の極めて少ないことがあげられる。
このことをベンテトラゾールによるけいれんに対する抑
制の実験Ｃ示すことがでさる。
制の実験Ｃ示すことがでさる。
つまり、本発明化合物のうち実施例２の化合物ヲＮ／−
（０）用ｆｆｉ （５０〜８００ｍｆｌ／に９ ） ’
ｒ Ｉ ＣＲ系マウス（１群５四）に経口投与し、２時
間後にベンテトラゾールを１００ｍ’ｊ／に９体重の用
量で腹腔内投与し、その後に観察される強直性けいれん
の抑制効果Ｃ抗番プいれん作用を判定した。標準化合物
としてツルビニールと抗けいれん薬とじて代表的なフェ
ニトインを用い、同様に実験を行なった。対照は化合物
を与えずに同様にベンテトラゾールを投与し、全例に強
直性けいれんが現われることを確か め ノこ 。
（０）用ｆｆｉ （５０〜８００ｍｆｌ／に９ ） ’
ｒ Ｉ ＣＲ系マウス（１群５四）に経口投与し、２時
間後にベンテトラゾールを１００ｍ’ｊ／に９体重の用
量で腹腔内投与し、その後に観察される強直性けいれん
の抑制効果Ｃ抗番プいれん作用を判定した。標準化合物
としてツルビニールと抗けいれん薬とじて代表的なフェ
ニトインを用い、同様に実験を行なった。対照は化合物
を与えずに同様にベンテトラゾールを投与し、全例に強
直性けいれんが現われることを確か め ノこ 。
第１図に本発明化合物の抗けいれん作用の用量反応曲線
を示す。
を示す。
以上の結果から本発明化合物は中枢抑制作用である抗ｔ
ノいれん作用をほと／υど持たないことは明らかである
。
ノいれん作用をほと／υど持たないことは明らかである
。
このことは慢性的疾患ぐある糖尿病性合併症患者に長期
服用させる際に不必要な副作用を示りことなく投与でき
、本発明化合物が安全で優れた化合物Ｃあることを示す
ものである。
服用させる際に不必要な副作用を示りことなく投与でき
、本発明化合物が安全で優れた化合物Ｃあることを示す
ものである。
次に本発明化合物の原料の製造例（原料例）及び実施例
を記載し、本発明を更に詳細に説明する。
を記載し、本発明を更に詳細に説明する。
原料例１． ５．６−シヒドロー４Ｈ−ピロロ［３，２
，１−ｉｊＪキノリン−１，２−ジオン（１）１，２，
３．４−テ１〜ラハイドロキノリン力ル小ニルメチルビ
リジウム塩化物 １．２．３．４−テトラハイドロキノリン２６．６９（
０，２モル）、ピリジン１５．８９ （０，２モル）お
よびベンゼン２００ｄの混合物に、水冷下、クロルアセ
チルクロライド２２．６ＳＪ （０，２モル）のベンゼ
ン溶液（３０威）を滴下した。至温で１時間撹拌後、水
１００ｄを加え、分離した油状物質をベンゼン抽出した
。ベンゼン抽出液を水洗、乾燥したのら、ベンゼンを留
去しＣ１油状の１−クロルアセチル−１，２，３，，４
−テトラハイドロキノリンを得た。これにピリジン２０
０厩を加え、１０分間遠流し、冷却、析出結晶を濾取し
、ピリジンで洗い乾燥した。エチルアルコール−石油エ
ーテルで再結し、無色板状晶５２．２９ （９０，４％
）、融点２１１−２１２℃を得た。
，１−ｉｊＪキノリン−１，２−ジオン（１）１，２，
３．４−テ１〜ラハイドロキノリン力ル小ニルメチルビ
リジウム塩化物 １．２．３．４−テトラハイドロキノリン２６．６９（
０，２モル）、ピリジン１５．８９ （０，２モル）お
よびベンゼン２００ｄの混合物に、水冷下、クロルアセ
チルクロライド２２．６ＳＪ （０，２モル）のベンゼ
ン溶液（３０威）を滴下した。至温で１時間撹拌後、水
１００ｄを加え、分離した油状物質をベンゼン抽出した
。ベンゼン抽出液を水洗、乾燥したのら、ベンゼンを留
去しＣ１油状の１−クロルアセチル−１，２，３，，４
−テトラハイドロキノリンを得た。これにピリジン２０
０厩を加え、１０分間遠流し、冷却、析出結晶を濾取し
、ピリジンで洗い乾燥した。エチルアルコール−石油エ
ーテルで再結し、無色板状晶５２．２９ （９０，４％
）、融点２１１−２１２℃を得た。
尚、一般に番よ、ピリジウム塩化物は吸湿性（゛あるた
め、ずみ・１）かに次の反応を施こす一方が有利である
。
め、ずみ・１）かに次の反応を施こす一方が有利である
。
（２＞１− ［２−（ｐ−ジメチルアミノフェニル）イ
ミノアセデル］−１，２，３，４−テトラハイドロキノ
リン、Ｎ−オキシド 上記ピリジウム塩化物５２．２＃ ＜０．１８モル）と
水１８０ｄの溶液に、ｐ−ニトロソ−Ｎ−ジメチルアニ
リン２７．２ｇ （０，１８モル）のＤＭＦ１８０＠ｇ
の溶液を加え、これを０℃に冷却し、２Ｎ−水酸化ナト
リウム９０．５７を撹拌下に滴下した。至温ひ３０分間
攪拌したのち、水６００成を滴干し、析出結晶を得た。
ミノアセデル］−１，２，３，４−テトラハイドロキノ
リン、Ｎ−オキシド 上記ピリジウム塩化物５２．２＃ ＜０．１８モル）と
水１８０ｄの溶液に、ｐ−ニトロソ−Ｎ−ジメチルアニ
リン２７．２ｇ （０，１８モル）のＤＭＦ１８０＠ｇ
の溶液を加え、これを０℃に冷却し、２Ｎ−水酸化ナト
リウム９０．５７を撹拌下に滴下した。至温ひ３０分間
攪拌したのち、水６００成を滴干し、析出結晶を得た。
これを濾取、水洗、乾燥し、はぼ定敞的に粗結晶量を得
た。一部をエタノールより再結晶すると、融点１３０°
Ｃより分解Ｊる黄色針状晶を得た。
た。一部をエタノールより再結晶すると、融点１３０°
Ｃより分解Ｊる黄色針状晶を得た。
（３）５．６−ジヒドロ−４目−ピロロ［３’、２゜１
−ｉｊＪキノリン−１，２−ジＡン 上記Ｎ−Δギシド粗結晶品５８ｙ （０，１８モル）を
撹拌中６Ｎ−塩酸１２０ｄ中に徐々に加えた。ついで至
、晶η・−夜装置した。析出した赤色結晶を濾取し、水
洗、乾燥後、エタノールから再結晶し、昭赤色プリズム
品ｉ８．ｓｇ（５４，６％）、融点１９９℃を１ｑだ。
−ｉｊＪキノリン−１，２−ジＡン 上記Ｎ−Δギシド粗結晶品５８ｙ （０，１８モル）を
撹拌中６Ｎ−塩酸１２０ｄ中に徐々に加えた。ついで至
、晶η・−夜装置した。析出した赤色結晶を濾取し、水
洗、乾燥後、エタノールから再結晶し、昭赤色プリズム
品ｉ８．ｓｇ（５４，６％）、融点１９９℃を１ｑだ。
コ（７） （） （７） ハ公知（７）化合物［Ｊ 、
Ｍ ａｒｔｉｎｅｔ。
Ｍ ａｒｔｉｎｅｔ。
Ｃｏｍｐｔ、ｒｅｎｄ、、１６６．９９８ （１９１８
）原料例２． ５．６−シヒドロー４−メチル−４１」
−ピロロ１３．２．１−ｉｊ］キノリン−１゜２−ジオ
ン ２−メチル−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン
を出発原料としく、原料例１と同様の方法により得た（
全収率６０．４％）。赤色針状晶、融点１３２〜１３３
℃（エタノール再結〉原料例３．５．６−シヒドロー８
−メチル−４ト１−ピロロＩ３，２．１−ｉｊｌキノリ
ン−１゜２−ジオン ６−メチル−１，２，３，４−テ１〜ラハイドロキノリ
ンを出発原料として、同様にしＣ得た（全収率３９．９
％）。赤色針状晶、融点１８８〜１８８．５℃（エタノ
ール再結） 原料例４． ２．３−ジヒドロピロロ１１，２゜３−’
ｄｅｌ ［１，４］ベンズＡキサジン−５，６−シオン ３．４−ジヒドロ−２１−１−１，４−ベンズＡキザジ
ンを出発原料としく、原料例１の操作をくり返した。た
だし原料例１の（３）の操作では６Ｎ塩酸の代りに濃塩
酸を用い（環化反応を行ない、標題の化合物を得たく全
敗率４０．６％）。
）原料例２． ５．６−シヒドロー４−メチル−４１」
−ピロロ１３．２．１−ｉｊ］キノリン−１゜２−ジオ
ン ２−メチル−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン
を出発原料としく、原料例１と同様の方法により得た（
全収率６０．４％）。赤色針状晶、融点１３２〜１３３
℃（エタノール再結〉原料例３．５．６−シヒドロー８
−メチル−４ト１−ピロロＩ３，２．１−ｉｊｌキノリ
ン−１゜２−ジオン ６−メチル−１，２，３，４−テ１〜ラハイドロキノリ
ンを出発原料として、同様にしＣ得た（全収率３９．９
％）。赤色針状晶、融点１８８〜１８８．５℃（エタノ
ール再結） 原料例４． ２．３−ジヒドロピロロ１１，２゜３−’
ｄｅｌ ［１，４］ベンズＡキサジン−５，６−シオン ３．４−ジヒドロ−２１−１−１，４−ベンズＡキザジ
ンを出発原料としく、原料例１の操作をくり返した。た
だし原料例１の（３）の操作では６Ｎ塩酸の代りに濃塩
酸を用い（環化反応を行ない、標題の化合物を得たく全
敗率４０．６％）。
赤色微結晶、融点１８８〜１８８．５℃（アセトニトリ
ル再結）。
ル再結）。
原料例５． ピロロし３．２．１−Ｋｆｌフ１ノヂアジ
ン−１，２−ジオン フェノチアジンを出発原料として、原料例４の操作をく
り返した（全収率４０．１％）。黒色針状晶、融点２０
３〜２０５．．５℃（エタノール再結）。
ン−１，２−ジオン フェノチアジンを出発原料として、原料例４の操作をく
り返した（全収率４０．１％）。黒色針状晶、融点２０
３〜２０５．．５℃（エタノール再結）。
このものは公知の化合物（Ｖ、ポエチルハイドら 、
Ｊ 、Ｏｒｕ、Ｃｈｅｍ、、３６ （１７） ２４３７
（１９７１） 、）と全ての点で一致した。
Ｊ 、Ｏｒｕ、Ｃｈｅｍ、、３６ （１７） ２４３７
（１９７１） 、）と全ての点で一致した。
原料例６．８−クロル−５，６−シヒドロー４１１−ピ
ロロ１３．２．１−ｉｊ］キノリン−１゜２−ジオン 原料例１の化合物７．４９９ （０，０４モル）とＮ−
クロルコハク酸イミド５．３４ｙ （０，０４モル）を
四塩化炭素中２３時間還流した。冷却し、析出結晶を濾
取し、水洗、乾燥した。アけ（−二トリルより再結晶２
し、赤色針状結晶４．２９ （４７，４％）、融点１８
８〜１８９℃を得た。
ロロ１３．２．１−ｉｊ］キノリン−１゜２−ジオン 原料例１の化合物７．４９９ （０，０４モル）とＮ−
クロルコハク酸イミド５．３４ｙ （０，０４モル）を
四塩化炭素中２３時間還流した。冷却し、析出結晶を濾
取し、水洗、乾燥した。アけ（−二トリルより再結晶２
し、赤色針状結晶４．２９ （４７，４％）、融点１８
８〜１８９℃を得た。
原料例７８−クロル−５，６−シヒドロー４−メチル−
４日−ピロロＬ３，２．１−ｉｊｌキノリン−１，２−
ジオン ５．６−シヒドロー４−メチル−４Ｈ−ピロロ［３，２
，１，−ｉｊ］キノリン−１，２−ジオン８．０５＃
（０，０４モル）を四塩化炭素５０ｍに懸濁し、塩化ス
ルノリル５．７４グ（０，。０４３モル）を加え、２４
時間還流した。冷却し、赤色結晶を得たく４．４ｙ）。
４日−ピロロＬ３，２．１−ｉｊｌキノリン−１，２−
ジオン ５．６−シヒドロー４−メチル−４Ｈ−ピロロ［３，２
，１，−ｉｊ］キノリン−１，２−ジオン８．０５＃
（０，０４モル）を四塩化炭素５０ｍに懸濁し、塩化ス
ルノリル５．７４グ（０，。０４３モル）を加え、２４
時間還流した。冷却し、赤色結晶を得たく４．４ｙ）。
１タノールより再結し、赤色プリスム晶２゜９３ｊｉｊ
（３１，１％）、融点１５２〜１５４°Ｃを得た。
（３１，１％）、融点１５２〜１５４°Ｃを得た。
原′ＦＡ例８ エチル α−シアン−５，６−シヒドロ
ー２−７１キソーΔ１″２−４Ｈ−ピロロ［３゜２．１
−ｉｊ］キノリンアセテート ５．６−シヒドロー４１１−ピロロ［３，２，１゜−１
Ｊ］キノリン−１，２−ジオン７．４９ｓｒ （０，０
４モルをエタノール７５ｍに懸濁し、シアノ１６Ｎｌｔ
エチル４．９８７（０，０４４モル）とピペリジン０．
２ｄとσ月間合物を３時間還流した。放冷し、析出結晶
を少量のエタノールで洗い、乾燥した。暗赤色板状品９
、Ｉ ＣＪ（１１０，６％）を得ｊｃ、 １点１７０〜
１７２℃（エタノール再結） 原料例９〜１４ 原料８の方法に準じて表３の化合物を得た。
ー２−７１キソーΔ１″２−４Ｈ−ピロロ［３゜２．１
−ｉｊ］キノリンアセテート ５．６−シヒドロー４１１−ピロロ［３，２，１゜−１
Ｊ］キノリン−１，２−ジオン７．４９ｓｒ （０，０
４モルをエタノール７５ｍに懸濁し、シアノ１６Ｎｌｔ
エチル４．９８７（０，０４４モル）とピペリジン０．
２ｄとσ月間合物を３時間還流した。放冷し、析出結晶
を少量のエタノールで洗い、乾燥した。暗赤色板状品９
、Ｉ ＣＪ（１１０，６％）を得ｊｃ、 １点１７０〜
１７２℃（エタノール再結） 原料例９〜１４ 原料８の方法に準じて表３の化合物を得た。
実施例１． ５１．６１−ジヒドロスピロしピロ ・リ
ジン−３，１’−［４ＨＪピロロし３，２゜１−ｉｊＪ
キノリン］ −２，’２’ 、５（１’ ｌ−１）−ト
リオン 土チル α−シアノ−５，６−シヒドロー２−Δキンー
△ｌ’２ ４＠−ピロロＬ３，２，１−１ｊ」キノリン
アセテート（製造例８の化合物）８．４７３（０，０３
モル）をメタノール３０７に懸濁し、シアン化カリウム
２．９３５？ （０，０４５モル）を加え、玉温ひ３時
間攪拌した。得られた褐色溶液を０℃に冷却し、塩化水
素ガスをメタノールに飽和させた。密栓し、−夜放置後
、５０℃ｒｌ詩間、ついで還流４時間した。冷却後水３
０威を加え、分離粘性物質をベンゼン抽出し、水洗、乾
燥した。ベンゼン留去し、残りの黄色粘性物質に酢酸４
０ｍを加え、１０時間還流した。酢酸を留去し、残渣を
ベンビンで処理覆ると結晶化した。結晶を濾取し、エタ
ノールから再結晶し、無色針状晶２，９２９ （３８％
）を得 １こ 。
ジン−３，１’−［４ＨＪピロロし３，２゜１−ｉｊＪ
キノリン］ −２，’２’ 、５（１’ ｌ−１）−ト
リオン 土チル α−シアノ−５，６−シヒドロー２−Δキンー
△ｌ’２ ４＠−ピロロＬ３，２，１−１ｊ」キノリン
アセテート（製造例８の化合物）８．４７３（０，０３
モル）をメタノール３０７に懸濁し、シアン化カリウム
２．９３５？ （０，０４５モル）を加え、玉温ひ３時
間攪拌した。得られた褐色溶液を０℃に冷却し、塩化水
素ガスをメタノールに飽和させた。密栓し、−夜放置後
、５０℃ｒｌ詩間、ついで還流４時間した。冷却後水３
０威を加え、分離粘性物質をベンゼン抽出し、水洗、乾
燥した。ベンゼン留去し、残りの黄色粘性物質に酢酸４
０ｍを加え、１０時間還流した。酢酸を留去し、残渣を
ベンビンで処理覆ると結晶化した。結晶を濾取し、エタ
ノールから再結晶し、無色針状晶２，９２９ （３８％
）を得 １こ 。
融 点 ２５３〜２５５℃
元素分析値（％）
計算値Ｃ７０，５８： Ｈ４，８５： Ｎ ７，４．８
実測値Ｃ７０，５２： Ｈ４，６７： Ｎ ７，４０実
施例２．８′−クロロ−５’ 、６’ −ジヒドロスピ
ロ１ピロリジン−３，１’、−［４Ｎ］ピロ０ ［３，
２，，１−ｉｊＪキノリンＪ−２，２’ 。
実測値Ｃ７０，５２： Ｈ４，６７： Ｎ ７，４０実
施例２．８′−クロロ−５’ 、６’ −ジヒドロスピ
ロ１ピロリジン−３，１’、−［４Ｎ］ピロ０ ［３，
２，，１−ｉｊＪキノリンＪ−２，２’ 。
５（１’Ｈ）−４−リイン
製造例９の化合物から実施例１と同様の方法によつ（’
！題の化合物を得た（３８．５％〉。
！題の化合物を得た（３８．５％〉。
無色微結晶 融点２６８〜２６９°Ｃ（エタノール再結
）元素分析ｆｉ＆ （％） 計算値Ｃ５７，８４；ト１３．８１ ； Ｎ ９．６４
実測値Ｃ５７，９３； ＩＩ ３．７０ ： Ｎ ９．
６８なお、本化合物は実施例８と同様の方法によっ−Ｃ
１実施例１の化合物をクロル化゛りることによっＣ４：
）得られた。
）元素分析ｆｉ＆ （％） 計算値Ｃ５７，８４；ト１３．８１ ； Ｎ ９．６４
実測値Ｃ５７，９３； ＩＩ ３．７０ ： Ｎ ９．
６８なお、本化合物は実施例８と同様の方法によっ−Ｃ
１実施例１の化合物をクロル化゛りることによっＣ４：
）得られた。
実施例３ 、Ｊ’ ＋ ６’ −ジヒドロ−４′−メチ
ルスピロしピロリジン−３，１’−［４ＨＪと１口［３
，２，１＝Ｊ］キノリン］−２，２’ 。
ルスピロしピロリジン−３，１’−［４ＨＪと１口［３
，２，１＝Ｊ］キノリン］−２，２’ 。
５（１′ ト１）−トリオン
製造例１１の化合物から実施例１ど同様の方法によっＣ
標題の化合物を得た（３９．７％）。
標題の化合物を得た（３９．７％）。
無色プリズム晶 融点２０９〜２１１°Ｃ（エタノール
再結） 元素分析値（％） 計算値Ｃ６６，６５； ｌｉ ５．２２ ； ＮＩｏ、
３７実測値Ｃ６６，７３； Ｈ５，１２； Ｎ１０．３
７実施例４． ８’ −クロロ−５１、６１−ジヒドロ
−４１−メチルスピロしピロリジン−３，１’−［４１
−Ｉ」ピロロ［３，２，１＝ｊ」キノリン］−２，２’
、 ５ （１′）−１）−１〜リオン製造例１２の化
合物から実施例１と同様の方法によつ（標題の化合物を
得た＜ ２８．３％）。
再結） 元素分析値（％） 計算値Ｃ６６，６５； ｌｉ ５．２２ ； ＮＩｏ、
３７実測値Ｃ６６，７３； Ｈ５，１２； Ｎ１０．３
７実施例４． ８’ −クロロ−５１、６１−ジヒドロ
−４１−メチルスピロしピロリジン−３，１’−［４１
−Ｉ」ピロロ［３，２，１＝ｊ」キノリン］−２，２’
、 ５ （１′）−１）−１〜リオン製造例１２の化
合物から実施例１と同様の方法によつ（標題の化合物を
得た＜ ２８．３％）。
無色プリズム品 融点２６３〜２６６℃（アセトニトリ
ル再結） 元素分析値（％〉 計算ｈｆｆｃ５９．１２ ； ｌ−１４，３０； Ｎ
９．２０実測値Ｃ５９，０７： Ｈ４，１４； Ｎ ９
．２３実施例５． ２’ 、３’−ジヒドロスピロ［ピ
ロリジン−３，６′−ピロＤ ［１、２’、 ３−ｄｅ
］Ｎ、４ＪベンズオキサジンＪ−２，５，５’（６Ｈ’
）−１−リイン 製造例１３の化合物から実施例１と同様の方法で、標題
の化合物を得た（ ５２．０％）。
ル再結） 元素分析値（％〉 計算ｈｆｆｃ５９．１２ ； ｌ−１４，３０； Ｎ
９．２０実測値Ｃ５９，０７： Ｈ４，１４； Ｎ ９
．２３実施例５． ２’ 、３’−ジヒドロスピロ［ピ
ロリジン−３，６′−ピロＤ ［１、２’、 ３−ｄｅ
］Ｎ、４ＪベンズオキサジンＪ−２，５，５’（６Ｈ’
）−１−リイン 製造例１３の化合物から実施例１と同様の方法で、標題
の化合物を得た（ ５２．０％）。
無色微結晶 融点２１１〜２１２℃（酢酸再結）元素分
析値（％） 計算値Ｃ６０，４６； Ｈ３，９０； Ｎ １０．８５
実測値Ｃ６０，２９； Ｈ３，７０； ＮＩｏ、８２実
施例６． スピロ［ピロリジン−３，２′−ピロロ１３
．２．１−に、ＣＩフェノチアジン１−１’ 、２，５
（２’ Ｌｌ）−トリオンく１）４−メトキシカルボ
ニルスピロ ン−３，２′−ピロロ１３，２．１−に、ｅｌフェノデ
アジンＪ１’ 、２．５（２’ ト；）−ｌ〜リオン 製造例１４の化合物６．９７９ （０．０２モル）、メ
タノール２５ｍＪ５Ｊ．びシアン他力ルシウＬ８２ｇ（
０．０２８モル）の混合物を３０〜４０℃で２時間攪拌
した。つい？ｌ’Ｏ℃に冷却し、塩化水素ガスをメタノ
ールに飽和させた。−夜放置後、５０℃、１時間ついＣ
還流を４時間したのち、水を加えると無色粉末状結晶を
得た。濾取、ベンゼンで洗い、乾燥した。アセトニ１〜
リルより再結し、無色微結晶２．３７（ ３，０．３
％ ） を １尋 ｌこ 。
析値（％） 計算値Ｃ６０，４６； Ｈ３，９０； Ｎ １０．８５
実測値Ｃ６０，２９； Ｈ３，７０； ＮＩｏ、８２実
施例６． スピロ［ピロリジン−３，２′−ピロロ１３
．２．１−に、ＣＩフェノチアジン１−１’ 、２，５
（２’ Ｌｌ）−トリオンく１）４−メトキシカルボ
ニルスピロ ン−３，２′−ピロロ１３，２．１−に、ｅｌフェノデ
アジンＪ１’ 、２．５（２’ ト；）−ｌ〜リオン 製造例１４の化合物６．９７９ （０．０２モル）、メ
タノール２５ｍＪ５Ｊ．びシアン他力ルシウＬ８２ｇ（
０．０２８モル）の混合物を３０〜４０℃で２時間攪拌
した。つい？ｌ’Ｏ℃に冷却し、塩化水素ガスをメタノ
ールに飽和させた。−夜放置後、５０℃、１時間ついＣ
還流を４時間したのち、水を加えると無色粉末状結晶を
得た。濾取、ベンゼンで洗い、乾燥した。アセトニ１〜
リルより再結し、無色微結晶２．３７（ ３，０．３
％ ） を １尋 ｌこ 。
融 点 ２２１〜 ２２４℃
（２）スピロしピロリジン−３，２′−ピロロ１３、２
．１−に矛ＪフェノチアジンＪ−１’ 、２．５ ＜２
’ Ｈ） −トリオン上記、４−メトキシカルボニル誘
導体２，２ｇ（ ０．００５８モル）を酢酸２０戒中９
時間遠流した。冷却し、析出結晶を濾取した。これを酢
酸−ＤＭＳＯにより再結し、無色針状晶１．３８び（７
３．８％〉を得 ｌこ 。
．１−に矛ＪフェノチアジンＪ−１’ 、２．５ ＜２
’ Ｈ） −トリオン上記、４−メトキシカルボニル誘
導体２，２ｇ（ ０．００５８モル）を酢酸２０戒中９
時間遠流した。冷却し、析出結晶を濾取した。これを酢
酸−ＤＭＳＯにより再結し、無色針状晶１．３８び（７
３．８％〉を得 ｌこ 。
融 点 ３００℃以上
元素分析値（％）
ム１算値Ｃ６３．３４ ： Ｈ ３．１３ ； Ｎ ８
．６９実測値Ｃ６３．１８ ； Ｈ ２，９３ ； Ｎ
８．６９実施例７ 、 ５＋ 、 ６ｒ −ジヒドロ
−８′ −メチルスピロ［ピロリジン−３．１’−［４
１１Ｊピロロ［３， ２． １−ｉｊコキノリン］−２
．２’５（ＩＨ’）−１−リオン （１）５’、６’ −ジヒドロ−４−メトキシカルボニ
ル−８′−メチルスピロ［ピロリジン−３゜１’−１４
ト１］ビｕｏ ［３，２，１−！ｊＪキノリンＪ−２，
２’ 、ｂ （１’ Ｈ＞−１〜リオン製造例１０の化
合物を実施例７の（１）とＪａ］様に反応を行なった。
．６９実測値Ｃ６３．１８ ； Ｈ ２，９３ ； Ｎ
８．６９実施例７ 、 ５＋ 、 ６ｒ −ジヒドロ
−８′ −メチルスピロ［ピロリジン−３．１’−［４
１１Ｊピロロ［３， ２． １−ｉｊコキノリン］−２
．２’５（ＩＨ’）−１−リオン （１）５’、６’ −ジヒドロ−４−メトキシカルボニ
ル−８′−メチルスピロ［ピロリジン−３゜１’−１４
ト１］ビｕｏ ［３，２，１−！ｊＪキノリンＪ−２，
２’ 、ｂ （１’ Ｈ＞−１〜リオン製造例１０の化
合物を実施例７の（１）とＪａ］様に反応を行なった。
水を加え、分離した粘性物質を塩化メヂレフぐ抽出した
ものら、抽出物をベンゼンから７１Ｊ結晶した。無色粉
末状品４ｇ（６０，９％〉を １号 ｌこ 。
ものら、抽出物をベンゼンから７１Ｊ結晶した。無色粉
末状品４ｇ（６０，９％〉を １号 ｌこ 。
融 点 １６５〜１６７℃
（２＞５’ 、６’ −ジヒドロ−８′−メチルスピロ
１ピロリジン−３，１’−１４１−１ｊピロロＬ３，２
．１−ｉｊｌキノリンｊ−２，２’ 、５（’Ｉ’Ｈ）
−１〜リオン 上記、４−メトキシ７Ｊルボニル誘導体を実施例７の（
２）と同様の反応を行なった。 （５４，９％）無色プ
リズム晶 融点２２１〜２２２℃（１タノール再結ン 元素分析値（％） 計算値ＣＧ６．６５ ； Ｈ５，２２； Ｎｌ０１３７
実測値Ｃ６６，５７； Ｈ５，１４； Ｎ １０．３２
実施例８．８′−クロロ−２’ 、３’ −ジヒドロス
ピロしピロリジン−３，６′−ピロロ［１゜２、３−ｄ
ｅ］ ［１、４Ｊ ヘシスオキサシン］ −２，５，５
’ （６’ ）Ｉ）−トリオン実施例５の化合物１９
（０，００３９−Ｅル） ヲ酢酸１゜ｄに懸濁し、塩化
スルフｌノル１，０５ゴ（０，０７８’）を加え、空温
で４時間攪拌しｌｃｏつぃで水を加え析出結晶を濾取、
水洗、乾燥した。これを酢酸より再結し、無色微結晶０
．５３Ｓｊ（４６，５％）を得た。
１ピロリジン−３，１’−１４１−１ｊピロロＬ３，２
．１−ｉｊｌキノリンｊ−２，２’ 、５（’Ｉ’Ｈ）
−１〜リオン 上記、４−メトキシ７Ｊルボニル誘導体を実施例７の（
２）と同様の反応を行なった。 （５４，９％）無色プ
リズム晶 融点２２１〜２２２℃（１タノール再結ン 元素分析値（％） 計算値ＣＧ６．６５ ； Ｈ５，２２； Ｎｌ０１３７
実測値Ｃ６６，５７； Ｈ５，１４； Ｎ １０．３２
実施例８．８′−クロロ−２’ 、３’ −ジヒドロス
ピロしピロリジン−３，６′−ピロロ［１゜２、３−ｄ
ｅ］ ［１、４Ｊ ヘシスオキサシン］ −２，５，５
’ （６’ ）Ｉ）−トリオン実施例５の化合物１９
（０，００３９−Ｅル） ヲ酢酸１゜ｄに懸濁し、塩化
スルフｌノル１，０５ゴ（０，０７８’）を加え、空温
で４時間攪拌しｌｃｏつぃで水を加え析出結晶を濾取、
水洗、乾燥した。これを酢酸より再結し、無色微結晶０
．５３Ｓｊ（４６，５％）を得た。
融 点 ２６０〜２６２°Ｃ
元素分析値（％）
計算値Ｃ５３，３４； Ｈ３，１０： Ｎ ９．５７実
測値Ｃ５３，５１； ｌ−１２，９９、； Ｎ ９．６
７実施例９、 ５’ 、６’−ジヒドロスピロ［ピロリ
ジン−３，１’ −［４Ｈｊピロロ［３，２゜１−ｉｊ
Ｊキノリン］−２，２’ 、５ （１’ ト１）−トリ
オンのナトリウム塩 実施例１の化合物を等モル量の水酸化す１〜リウムを含
有Ｊる水に溶解させたのち、この混合物を凍結乾燥させ
ることよっＣす１ヘリウムを得た。
測値Ｃ５３，５１； ｌ−１２，９９、； Ｎ ９．６
７実施例９、 ５’ 、６’−ジヒドロスピロ［ピロリ
ジン−３，１’ −［４Ｈｊピロロ［３，２゜１−ｉｊ
Ｊキノリン］−２，２’ 、５ （１’ ト１）−トリ
オンのナトリウム塩 実施例１の化合物を等モル量の水酸化す１〜リウムを含
有Ｊる水に溶解させたのち、この混合物を凍結乾燥させ
ることよっＣす１ヘリウムを得た。
同様にしＣ他のアルカリ金属塩あるいはアルカリ土類金
属塩を製造することができる。
属塩を製造することができる。
第１図は本発明の実施例２の化合物と比較物質（）ｌニ
トニン及びツルビニール）との各抗（プいれん作用の用
足対応曲線を示り図表である。 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，’ 識別記号 庁内整理番号２７９：
ＤＯ） 手続ネ市正書 （方式） ％式％ １、事件の表示 昭和５８年 特許願 第２４５７９９号２、発明の名称 新規なスピロピロリジン−２，５−ジオン誘導体ｄ５よ
びその製造法３、補正をづる者 事件との関係 特許出願人 ４、代理人 住 所 東京都千代田区神田北乗物町１６番地〒１０１
英 ビル３１！Ｉ！ｉ 昭和５９年３月７日（発送日 昭和５９年３月２７８〉
手 続 ネ市 正 ８ （自 光） 昭和５９年１２月２８日 １、事件の表示 昭和５８年 １乳′１卵 第２／１５７９９号２、発明
の名称 新規イ了スビ［」ピロリジン−２，５−ジオン誘導イホ
おＪ、びそのＭ）Δ）去３、′ｇｌ正をづる古 事件との関係 特許出願人 （１−所 東京都千代口１区神田駿河台２丁目５番地名
称 （１３９）杏林製薬株式会社 ４、代理人 住 所 東京都千代Ｉ’ｌ１区神［１１北乗物町１６雷
地〒１０１ ’Ａ Ｌル３１ｖｉ ５、補正の対象 １！１１細３）全文 明 細 用 １、発明の名称 新規なスピロピロリジン−２，５−ジオン誘導体および
その製造法 ２、待８′［請求の範囲 １）一般式 （式中Ｘ＋および×２は同一または異なってそれぞれ水
素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アル
コキシ基を表わし、Ｙはメヂレフ塁、酸素原子または硫
黄原子を表わし、Ｒ＋ 、Ｒｚ 、Ｒ３およびＲ÷はそ
れぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を表わず
が、あるいはそれらが隣接している環炭素原子と一緒に
なってベンビン環を形成する）で表わされるスピロ結合
されたピロリジン−２，５−ジオン誘導体ｄ３よびその
塩。 ２）一般式［Ｉ］にｄ５いて、Ｘ＋ＪゴよびＸ２が同一
または異なって、それぞれ水素原子、フッ素、塩素、臭
素、メチル基、また（よメトキシ基であり、Ｙがメヂレ
フ塁、酸素原：ｆまたは硫黄原子であり、Ｒ＋ 、Ｒｚ
、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素原子または
メチル基であるか、あるいはそれらが隣接している環炭
素原子と一緒になってベンゼン環を形成Ｊ−ることから
なる特許請求の範囲第１項記載のスピロ結合されたピロ
リジン−２，５−ジオン誘導体およびその塩。 （式中Ｘ＋および×２は同一または異なってそれぞれ水
素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基またＩＪ低級ア
ルコキシ基を表わし、ＰＩ。 Ｒｚ 、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素原子ま
たは低級アルキル基を表わずか、あるい（，１それらが
隣接している環炭素原子ど一緒になってベンゼン環を形
成する）で表わされる特許請求の範囲第１項のスピロ結
合されたごＤリジン−２，５−ジオン誘導体およびその
塩。 ４）一般式［Ｉｒ］において、Ｘ＋および×２が同一ま
たは異なって、それぞれ水素原子、フッ素、塩素、臭素
、メチル基、また１まメ１−キシ基であり、Ｒ１、Ｒｚ
、、ＲＢおよびＲ４はそれぞれ独立して水素原子また
はメチル基であるか、あるいはそれらが隣接している環
炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成することから
なる特許請求の範囲第３項記載のスピロ結合されたピロ
リジン−２，５−ジオン誘導体およびその塩。 ５）一般式 （式中×１およびＸｚは同一または異なってそれぞれ水
素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アル
コキシ基を表わし、Ｒ１゜Ｒｚ 、Ｒ３およびＲ４はぞ
れぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を表わす
か、あるいはそれらが隣接している環炭素原子と一緒に
なってベンゼン環を形成する）で表わされる特許請求の
範囲第１項記載のスピロ結合されｌ〔ピロリジン−２，
５−ジオン誘導体およびその塩。 ６）一般式［Ｉ［１］において、Ｘ＋および×２が同一
または異なって、それぞれ水素原子、フッ素、塩素、臭
素、メチル基、またはメｌ〜キシ基であり、Ｒ＋ 、Ｒ
ｚ 、Ｒ３およびＲ＋はそれぞれ独立して水素原子また
はメチル基であるか、あるいはそれらが隣接している環
炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成覆ることから
なる特許請求の範囲第５項記載のスピロ結合されたピロ
リジン−２，５−ジオン誘う９体およびその塩。 ７）一般式 （式中×１および×２は同一または異なってそれぞれ水
素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アル
コキシ基を表わし、ＲＩ。 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はイれぞれ独立して水素原子また
は低級アルキル基を表わすか、あるいはそれらが隣接し
ている環炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成する
）で表わされる特許請求の範囲第１項記載のスピロ結合
されたごロリジンー２，５−ジオン誘導体およびその塩
。 ８）一般式［ＩＶ ］において、×１および×２が同一
または異なって、それぞれ水素原子、フッ素、塩素、臭
素、メチル基、またはメトキシ基であり、ＲＩ 、Ｒｚ
、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素原子または
メチル基であるか、あるいはそれらが隣接している環炭
素原子と一緒になってベンゼン環を形成することからな
る特許請求の範囲第７項記載のスピロ結合されたピロリ
ジン−２，５−ジオン誘導体およびその塩。 ９）一般式 （式中Ｘｒ３３よびＸｚは同一または異なってそれぞれ
水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級ア
ルコキシ基を表わし、ＹはメＪ−レン塁、酸素原子また
は硫黄原子を表わし、ＲＩ 、Ｒ２、Ｒ３Ｊ′３よびＲ
４はそれぞれ独立して水素原子または低級アルキル県を
表わすが、あるいはそれらが隣接している環炭素原子と
一緒になってベンゼン環を形成す゛る）Ｃ表わされるス
ピロ結合されたごロワジン−２，５−ジオン誘導体を製
造するにあたり、 一般式 （ （式中Ｒａは低級アルキル基、Ｘ＋ 、Ｘｚ 。 Ｙ、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３おＪ：びＲ４１；ｊ、前ｆｉａと
同じ）で表わされる化合物にシアン化合物を添加覆るこ
とにより得られる 一般式 （式中Ｒａ、Ｘ＋ 、Ｘｚ、Ｙ、ＲＩ 、Ｒｚ、。 Ｒ３およびＲ４は前記と１１１Ｉじ）で表わされる化合
物を加熱覆ることにより、 一般式 （式中Ｒｂは水素原子または低級アルキル基を表わし、
Ｘ＋ 、Ｘｚ 、Ｙ、Ｒｔ 、Ｒｚ 、Ｒ３ｊＪ３にび
Ｒｔは前記と同じ）で表わされる化合物を１ｑ、これを
脱カルボキシル化覆ることを特徴どづる一般式［１’
］で表わされるビ［コリジン−２、５−シフ１ ン誘ン
ハ入イイーの製）聞ζノ、。 １０） −般ヱ（ において、×１が水素原子（Ｘ２は水素原子。 ハロゲン原子、低級アルキル基ま７Ｃは低級アルコキシ
基を表わし、Ｙ（まメチレン基、酸先原子または硫黄原
子を表わし、Ｒ１゜、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ
独立して水素原子または低級アルキル基を表わＪか、あ
る、いはそれらがｖｌＪ接している環炭素原子と一緒に
なってベンぎン環を形成する）である化合物をハロゲン
化づることを特ｉ％７とする×１が塩素または臭素であ
る一般式［Ｉ］で表わされるスピロ結合されたピロリジ
ン−２，５−ジオン誘導体の製造法。 ３、発明の詳細な説明 本発明は生体内で酵素アルドースレダクターゼを阻害す
る作用を右づる環式イミド誘導イホ、その製）ｈ方法お
よびそれを含有覆る新規な医薬品に関する。 更に詳しくは、ｎｌ ｆｉ（アルドースレダククーＬμ
目害作用を右づる一般式 （式中×１および×２は同一または異なってそれぞれ水
素原子、ハロゲン原子、低級アルキルお（または低級ア
ルコキシ基を表わし、Ｙはメチレン基、Ｉ′ｉ！２素原
子または硫黄原子を表わし、Ｒ＋。 Ｒｚ、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素原子また
は低級アルキル基を表わすか、あるいはそれらが隣接し
ている環炭素原子と一緒になってベンげン環を形成する
）で表わさｔするスピロ結合されたピロリジン−２，５
−ジオン誘導体おにびその塩、ならびにその製造法に関
する。 ｊ二足一般式［Ｉ］において、Ｘ＋ 、Ｘｚ 、Ｒ＋
。 Ｒｚ 、Ｒ３，Ｒ４で表わされる低級アルギル基として
は、例えばメチル、エチル、Ｉ〕−ブ１］ピル、イソプ
リビルなど直鎖状または分校状の炭素数１〜３のものか
あげられる。３’、！〔Ｘ＋、Ｘｚて表わされる低級ア
ルコキシ基とは、例えばメｌ−ギシ、［１・Ａ−シ、１
）−ブ１］ポキシ、イソプロポキシなと炭素数１〜３の
ものがあげられる。またＸ＋。 Ｘｚで表わされるハロゲン原子としては、例えばフッ素
、塩素、臭素、ヨウ素などがあげられる。 Ｙはメチレン基、酸素原子もしくは硫黄原子を意味し、
Ｒ＋ 、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が隣接している環炭素１
京子ど一緒になつＣ環を形成づる場合、その環とはベン
ピン環である。 本発明において、その地と【Ｊｌ、医薬としてｉｌＩ容
できる例えばナトリウム、ノノリウム、カルシウム、マ
グネシウムなどの陽イオンどの塩を意味する。 また本発明化合物【よその構造上、コないし２個の不斉
炭素原子を有づ−るため、２（ｌ！］の立体異性体、Ｊ
５よびそれぞれの光学異性体が存在しうるが、本発明に
おいてはそれらのいずれをもａむことは言うまでもない
。 本発明ににって提供されるスピロ結合されたピロリジン
−２，５−ジオン誘導体はいずれも新規化合物であり、
１．！ｉ尿病に伴なう種々の合（ｊｆ ｇ状、りなわら
、糖尿病性腎症ドウ、糖尿病性神経症、糖１λ；病性腎
症、糖尿病性網膜症などの治療および予防ｔこ１夏れた
効果を有づるものである。 現有、市場に認められる抗糖尿病桑、たとえばスルホニ
ルウレア剤などは高血糖に対する対症的冶療桑であ・）
で、糖尿病に伴なう種々の合（３１症を治療し、予防り
゛る有効な凝物ではない。 糖尿病合４１１症（例えば糖尿病性白内障、糖尿病性神
経症、糖尿病性腎症もしくはｊｖ１尿病性網ｌ１４）症
等）には、酵素アルドースレダクターゼが関与している
ことが明らかにされてる（ Ｊ 、 ｌ−１、Ｋ ｉｎ
ｏｓｂｉｔａら、ＪＡＭＡ ２４６ ’２５７（１９８
１） ） 、 Ｍ素アルドースレダクターゼはグルコー
スやガラクｈ−スなどのアルドース類を糖アルコール体
であるソルビ１−−ルヤガラクヂトールなどのポリオー
ル類に還元する。こ）に生成したポリオール類は比較的
安定で細胞外へはほとんど移行せず、細胞内に蓄積する
。糖尿病のにうに高血糖状態では、アルドースレダクタ
ーゼ活性が亢進するとともに、グル＝Ｊ−スのソルビト
ールへの代謝は一層促進さる。 この結果、ソルビトールが水晶体、神経組織、血管組織
などに異常蓄積する。そして、このような細胞組織内で
は浸透圧が上昇し、細胞の膨：Ｉ■が引き起されて、細
胞機能が損なわれ、組織障害を来ずものである。 そこで、このように全身的に障害をノｊえるところのポ
リオール類の生成を抑えること、すなわちアルドースレ
ダクタ−Ｌの活性を阻害し、細胞内ポリオール類の異常
蓄積を回避し、細胞（幾重を正常に維持することは、糖
尿病に合併して起きる諸疾患の治療や予防につながるも
のである。 本発明者等は、糖尿病に伴なう神々の慢性症状ヤ合付症
を予防し、治療する有効で安全な化合物を提供づるため
、酵素アルド−スレタフクーＵの阻害物質を広範囲に探
索し、鋭意研究を重ねてきた結果、 一般式 （式中Ｘ＋ 、Ｘｚ 、Ｙ、Ｒ＋ 、Ｒ２、Ｒ３および
Ｒ４は前記と同じ）で表わさ、れる新規なスピロ結合さ
れたピロリジン−２，５−ジオン誘導体が強力な酵素ア
ルドースレタクターゼ阻害作用を有することを見い出し
、本発明を完成するに至ったｂのである。 本発明化合物はＩｆ素アルドースレダクターゼの阻害作
用が強く、生体内においても強力な阻害作用を有し、糖
尿病合併症に対して予防及び治療の効果を示す乙のであ
る。また本発明化合物の毒性は（小めて低く、中枢抑制
作用もほとんど無い。このこと【よ糖尿弱含（Ｊｆ症患
者が治療薬の連続投与をう１プることを考慮すると、極
めて右利なことがである。 本発明化合物は以下に示す方法’ＣＩＪＡ造Ｊることが
できる。この場合、他にことわりのない限り、Ｘ＋、Ｘ
ｚ・Ｙ・Ｒ１，Ｒｚ 、Ｒ３おＪ：びＲ４は前に記した
ものの任意のものを表わすものとする。 下記一般式 （式中Ｒａは低級アルキル基を表ゎづ）で表される不犯
ロ化合物よ１ｃはその幾何異性体にシアン化物を添加す
ることにより、例えばメタノール中で、シアン化カリウ
ムど１０〜５０℃で反応させることにより、 （式中Ｒａは低級アルキル基）で示される化合物を得る
。 一般式［ＶＩ ］の化合物は通常単離せず、次の反応を
行なうことができる。すなわち、メタノールやエタノー
ルなどのアルカノール類や酢酸のようなアルカン酸を溶
剤として、ハロゲン化水素、硫酸またはポリリン酸の無
Ｉ！酸触媒の存在下、２０〜１２０℃に加熱して環化反
応を行ない、く式中１テ１〕は水素原子または低級アル
キル基〉のカルボン酸誘導体を１りる。ついて一般式［
ｖ■］の酸を加熱して脱カルボキシ化する。この脱カル
ボキシ化は温度範囲６０〜２５０℃で実施することがで
き、かつ酢酸、ジェタノールアミンまたはキノリンを溶
剤として用いることができる。 また一般式［ＶＩｌ］の酸のエステルは通常の酸もしく
は塩基性触媒条件下、４０〜１００℃の範囲で加水分解
を行ない酸としたのら、脱カルボキシ化を行なうが、酸
性触媒を使用する場合は、加水分解と同時に自発的に１
；）カルボキシ化さＵることができるので有利である。 一般式［Ｖｌｌ］の化合物は単利、ｒｉｉ製することな
り１；１カルボキシ化づることができる。ツなわち、式
ｊ ＶＵ ］のエステルを酢酸またはプロピオン酸のよ
うなアルカン酸中で、必要に応じて塩酸または臭化水素
酸のような無Ｉ幾酸の存在下において１００〜１５０℃
に加熱することにより、直接、脱カルポー１ニジ化する
。 、上）ボの方法によって、 一般式 で示されるスピロ結合されたピロリジン−２゜５−ジオ
ン誘導体を得ることができる。 こうして得られに式［Ｉ］の誘導体は公知の分離、精製
手段、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィーな
どににり単離、精製することができる。 式［Ｖ］の化
合物は、 一般式 のようなイサチン類似型化合物と、シアノ酢酸１チルあ
るいはシアン酢酸メチ、ルを、ピペリジンやモルボリン
のような塩基性触媒下、低級アルコール（エタノールや
メタノール）やモルホリンのＪ：うな溶剤中、６０〜１
００℃で縮合して得られる。 式［■］の化、合物の一部は公知である。たとえば、式
［■］において、Ｙがメヂレフ基または、Ｙが硫黄であ
り、かつＲ＋ 、Ｒｚ 、Ｒ３およびＲ＋が一緒になっ
て、ベンゼン環を形成している（Ｌ合物はそれぞれ１．
２．３．４−デトラハイドロキノリンやフェノデアジン
にシュウ酸クロライドを反応さけ、ついで熱硫酸や塩化
アルミニウムにより閉環させることによって得られてい
る。 一方、本発明者等は式［■］の化合物が温和な条件下で
、収率良く得られる方法を見い出した。 以下にこの合成経路を一般式で示す。この合成法は本発
明のもう一つの特徴である。 ［ＩＸ］ ［Ｘ］ ［ＸＴ］ ［Ｘｎ］ ［■］ 式［ＩＸ］のような膜状アミン類（例えば、１゜２，３
． ／Ｉ−テ１〜ラヒ１−ロキノリン、フェッチアシン
、３，４−ジヒドロ−２１−１−１，／Ｉ−ヘンズオキ
リシンあるいは３．４−シロ１−ロー２１（−１゜４−
ヘンズヂアシンなど）にクロルノ７レヂルクに１ライト
のようなモノハロゲノＲ１酸塩化物を作用さけ、七ノハ
ロゲノアセヂル誘導体［Ｘ］とし、ついてピリジンとで
ピリジニウムＪ］ＸＪ］を製る。 戎［ＸＩ］の化合物と、Ｐ−二１−ロソアニリン誘導体
、このましくはｐ−ニトロソ−Ｎ、Ｎ−ジメヂルアニリ
ンをアシンＪり存在下で反応さけて二ｉ・ロン誘導体［
ＸＩＩ］を得る。このニトロン誘導体［ＸＩＴ］を常）
易で、無殿酸（加酸、希硫酸またはポリリン酸）で処理
することより環化させ、式［■］の化合物を収率良く得
ることができる。 従来、式［■］の化合物が、強酸中で加熱するといった
激しい条件を用いる反応′ｃ′得られでいたのに比へ、
本発明の方法によれば、温和な条イ′１の反応で得られ
るので、種々の置換基を有する場合に（，１有利である
。また水沫は収率が良く量産に適している。 一般式［Ｔ］において、×１が塩素または臭素である化
合物は、×１が水素原子である弐「工１の化合物を」ｎ
水化５にたは臭素化づ−ることによって得られる。塩素
化または臭素化は常法により、元素状の塩素Ｊ：たは臭
素を用い、場合によっては塩化第二鉄、臭化第二１スの
ような触媒の存在下、クロロホルム、四塩化炭素や酢酸
のＪ、うな溶剤中、１０〜１００℃−（実施することが
できる。場合により、塩化スルフリル４：たは臭化スル
フリルを用い、必要に応じ触媒どじでヨウ素の存在下、
酢酸またはりＩｌｌ Ｏホルムのような溶剤中１０〜１
００°Ｃで実施ツることもてきる。 一般式［Ｉ］の化合物の製薬的に８′［容できる塩が必
要である場合、式［１］の化合物を常法により陽イオン
を供給りる塩基と反応さける。 ざらに、一般式［Ｉ］の光学活性形が必要である場合、
この化合１勿のラセミ形を好）西なイ１（幾塩基、例え
ばブルシン、コニイン、２−ピペコリンなどの光学活＋
’ｌ形ど反応ざけ、１ｒ７られた塩または複合体のジア
ステレオマー混合物を常法、例えばｃｌ−吟のアルカノ
ールがら分別結晶により分離し、その接戦［丁Ｊの光学
活性形を常法、例えば＠塩酸のような鉱酸を用いて処理
することにより得ることができる。 上述のようにして得られた本発明化合物は、以上の実験
例で示す通り、顕著なアルドースレダクターゼ阻害活性
を右し、糖尿病性合併症の治療３３よひ予防檗として有
用である。また本発明化合物は糖尿病付合（７１症の予
防ならびに治りＡに経１］もしくは非経口投与（例えば
点眼剤など）製剤として用いることができる。 実験例１ ・ぐアルドースレダクタ−Ｕ阻害作用〉ラッ
［・のレンズよりアルドースレダクタービを部分ｉｉ
１１４ Ｌ、ｌ−ｌ ａＶｍａｎ ラ（７） 方１ （
、Ｊ 、 Ｂ ＋ｏｌ。 ＣＩ＋ｅｍ、、、 ２４０８７７ （１９６５） 、、
）を用いで、アルドースレダクターゼ阻害活性を測定
した。その結末を表１に示す。 表 １ 化合物 ５０％アルトースレタクターげ阻害濃度実施例
１ ６Ｘ１０−５Ｍ ｕ ２ ４ｘｌＯ’Ｍ 〃３９°ｘｌＯ−５Ｍ ｎ ４ ３．５ｘｌＯ−７Ｍ ｔｒ ７ ２Ｘ１０ ａＭ ７７ ．５ ５ｘ１０−６ Ｍ ｎ （３６ｘｌＯ−７Ｍ ｎ ６ ３．５Ｘ １０− ７ Ｍ ｎ ４ｉ ２ｘ１０−６Ｍ ｎ １２ １．５Ｘ １０ ”、Ｍ ｎ １３ ２Ｘ１０−７１ｖｌ ｎ １４ ７ｘ１０− ７ Ｍ ｕ ４５ ７ｘｌＯ”Ｍ ｎ １Ｇ ２．５Ｘ１０ ”Ｍ ｎ １７ ３．５ｘ １０−５Ｍ 対照薬物※ ５Ｘ１０７Ｍ ※ツルビニール ［（４Ｓ） −２，３−Ｄｉｈｙｄｒｏ−５−ｆＩｕｏ
ｒｏｓ−ｐｉｒｏ ｃ／１１−１−１−ｂｅｎｚｏｐｙ
ｒａｎ−４、４’ −！Ｉｎ！ｄａＺＯｌ！ｄ！ｎＯ］
２’ 、５’ ｄ：０１１ｅ ］この実験結果から本
発明化合物が浸れたアルドースレダクターゼ阻害作用活
性を有していることは明らかである。 実験例２ く生体内でのアルドースレダクターゼ阻害作
用〉 本発明化合物の生体内でのアルドースレダクターゼ阻害
作用を検討するため次の実験を行なった。 本発明化合物を２５ ｍｇ／ Ｉ曽の用Ｗでラツ１−に
経口投与し、投与後２時間および５時間後の血清を採取
した。この血清０．５ ｍｆ！を本発明化合物の代りに
に測定系に加えることにより、実験例１の方法に準じア
ルドースレダクターゼ阻害作用を測定しＩＬ Ｏ対照に
は化合物を与えないラツ１〜の血清を用いて測定系に加
え、この時のアルドースレダクターゼ活性を１００％と
した。表２には本発明化合物の対照に対するアルドース
レダクターゼ阻害活性を示した。 表 ２ 化 合 物 アルドースレダクターゼ阻害活性（％） ２時間 ５時間 実施例１６１．２ ４９．８ ｎ ２ ’ ７１．７ Ｇ８．５ ｎ ３ ５３，３ ４２．６ ｎ ４ ７１，５ ７０．２ ｎ ７ ４８．４ ３３．８ ｎ ５ ５２．ｊ ４７．Ｇ Ｉ１８ ６２．５ ６１．４ ！、’ ６ １１．８ １３．４ 〃１１ ７２．３ ７１．３ ｕ １２ ７２．’３ ７３．９ 、Ｚ １３ ７８．２ ８１．２ ’＋ １４ ７５．１ ７５．８ ｎ １５ ７４．９ ．７５．２ 対照薬物※ ７９．８ ７９．５ ※ツルビニール 以上の実験結果から、本発明化合物は生体内においても
アルドースレダクターゼ阻害作用活性を召し、糖尿病性
合併症の治療に有効であることが明らかになった。 実験例３ 〈抗けいれん作用〉 本発明化合物の極めて優れた特徴の一つとして中枢抑制
作用の極めて少ないことがあげられる。 このことをベンテトラゾールによる（プいれんに対づ”
る抑制の実験で示すことができる。 つまり、本発明化合物のうち実施例２の化合物を種々（
７）用ｍ （５０〜８００ｍｇ／ Ｋ９ ）でＩＣＲ系
マウス（１群５匹）に経口投与し、２時間後にベンゾ１
−ラゾールを１００１１１ｇ／ Ｋｇ体重の用量で腹腔
内投与し、その後に観察される強直性けいれんの抑制効
果で抗（プいれん作用を判定した。標準化合物としてツ
ルビニールと抗けいれん薬として代表的な）１二１−イ
ンを用い、同様に実験を行なった。対照【；１化合物を
与えずに同様にベンテトラゾールを投！ＥＪ、 Ｌ、金
側に強直性けいれんが現われることを確かめた。 第１図に本発明化合物の抗【プいれん作用の用向反応曲
線を示す。 以上の結果から本発明化合物は中枢抑制作用である抗け
いれ／υ作用をほとんど持たないことは明らかである。 このことは慢性的疾患である糖尿病付合０１症患者に長
期服用させる際に不必要な副作用を示すことなく投与で
き、本発明化合物が安全で優れた化合物であるこ、とを
示づ゛ちのである。 実験例４． 〈マウスにおける急性毒性〉−夜絶食した
ＩｃＲ系雄マウスに本発明化合物を経口投与し、急性毒
性を検討した。表３に５０％致死吊（ＬＤａｏ）どして
示す。 表 ３ 化合物 ＬＤｓ。 実施例６ ２ｗ／Ｉ曽以上 〃 ８ ！１１２ １！１３ 〃’１４ １’ｊ／に９以上 ｎ １（ｉ ２ｇ／Ｋｇ以上 この結果から、本発明化合物は毒性が低いものであるこ
とは明らかである。 次に本発明化合物の原料のＶＪ造例〈原料例）及び実施
例を記載し、本発明を更に詳細に説明する。 原料例１． ５．６−ジヒドＩ−１−’ｌ １−１−ピ
ロロ・［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１，２−ジオン
（１）１．２．３．４−テトラハイドロキノリンカルボ
ニルメチルピリジニウム塩化物 １．２，３．４−テトラハイドロキノリン２６．６ｈ（
０，２モル）、ピリジン１５，８９． （０，２モル）
およびベンゼン２００ｄの混合物に、水冷下、クロルア
セチルクロライド２２．６９ （０，２モル）のベンゼ
ン溶液（３０ｍｆ！、）を滴下した。空温で１詩間撹拌
後、水１００ｄを加え、ベンゼン抽出した。ベンゼン抽
出液を水洗、乾燥したのち、ベンげンを留去して、油状
の１−クロルアセチル−１，２，３，４−テトラハイド
ロキノリンを得た。これにピリジン２００７を加え、１
０分間遠流し、冷却、析出結晶を濾取し、ピリジンで洗
い乾燥した。エチルアルコールー石油エーテルで再結し
、無色板状晶５２．２ｇ（９０，４％）、融点２１１−
２１２℃を得た。 尚、一般には、ピリジニウム塩化物は吸湿性であるため
、すみやかに次の反応を施こす方が有利である。 （２）１− ［２−（ｐ−ジメヂルアミノフェニル）イ
ミノアセデル］−１，２，３，４−テトラハイドロキノ
リン、Ｎ′−オキシド 上記、ピリジニウム塩化物５２．２ ’ｊ （０，１，
８モル）と水１８０ｄの溶液に、ｐ−二ｌ−ロソーＮ、
Ｎ−ジメヂルアニリン２７．２９ （０，１８モル）の
ＤＭＦ１８０ｄの溶液を加え、これを０℃に冷却し、２
Ｎ−水酸化ナトリウム９０．５７を撹拌下に滴下した。 空温で３０分間攪拌したのら、水６００ｄを滴下し、析
出結晶を得た。これを濾取、水洗、乾燥し、はぼ定量的
に粗結晶品を得た。一部をエタノールＪ：り再結晶する
と、融点１３０℃より分解する黄色針状晶を得た。（３
）５．６−ジヒドロ−４日−ピロロ［３，２，１−ｉｊ
］キノリン−１，２−・ジオン上記Ｎ−オキシド粗結晶
品５８ｇ（０，１８モル）を撹拌中６Ｎ−塩酸１２０戒
中に徐々に加えた。ついで室温で一夜放置した。析出し
た赤色結晶を濾取し、水洗、乾燥後、エタノールから再
結晶し、暗赤色プリズム晶１８．５ｙ （５４，６％）
、融点１９９℃を冑た。このものは公知の化合物［Ｊ
、 Ｍ ａｒｔｉｎｅｔ。 Ｃｏｍｐｔ、ｒｃｎｒｌ、、１６６．９９８ （１９１
８） 、 ］と全ての点で一致した。 原料例２．５．６−シヒドロー４−メチル−４１」−ピ
ロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１゜２−ジオン ２−メチル−１，２，３，４−テ１〜ラハイドロキノリ
ンを出発原料として、原料例１と同様の方法にＪこり得
た（全収率６０．４％）。赤色針状晶、融点１３２〜１
３３℃（エタノール再結）原オ斗例３． ５．６−シヒ
ドロー８−メチル−４１１−ピロロ［３，２，１−ｉｊ
］キノリン−１゜２−ジオン ６−メチル−１，２，３，４−テ１〜ラハイドロギノリ
ンを出発原料として、同様にして得た（全敗率３９．９
％）。赤色針状晶、融点１８８〜１８８．５ ’Ｃ（エ
タノール再結） 原料例４． ２．３−ジヒドロピロロ［１，２゜３−ｄ
ａ］ ［１、４’］ベンズオキサジン−５，６−ジオン ３．４−ジヒドロ−２１−１−１，４−ベンズオキリジ
ンを出発原料どして、原料例１の操作をくり返した。た
だし原料例１の（３）の操作では６Ｎ塩酸の代りに濃Ｊ
ｇ酸を用いて環化反応を行ない、標題の化合物を街たく
全敗率４０．６％）。 赤色微結晶、融点１８８〜１８８．５℃（アセトニトリ
ル再結）。 原料例５． ピロロ［３，２，１−ｋ 、ｅ］フェノデ
アジン−１，２−ジオン フェノチアジンを出発原料どして、原料例４の操作をく
り返したく全敗ｚ、４ｏ、ｒ％）。黒色針状晶、融点２
０３〜２０５．５℃（エタノール再結）、。 このものは公知の化合物（Ｖ、ボエチルハイドら、Ｊ、
ｏｒ（１，Ｃ１１０ｍ、、３６ （１７） ２４３７
（１９７１） 、 ）と全ての点で一致した。 原料例６．８−りＯルー５，６−シヒドロー４１１−ピ
ロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１゜２−ジオン 原料例１の化合物７．．１９ｇ（０，０４モル）とＮ−
り１コルコハク酸イミド５．３４ｇ＜０．０４七ル）を
四基化炭素中２３開間ｊ２流した。冷ｆｆ１ｌ Ｌ、析
出結晶を濾取し、水洗、乾燥した。アセ１へ二１〜リル
より再結晶し、赤色剣状結晶４．２ ｇ（４７，４％）
、融点１８８へ・１８９℃ を 冑 ｌこ 。 原わ１例７８−クロル−５，６−シヒドロー４−メチル
−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１，２
−ジオン ５．６−シヒドロー４−メチル−４Ｈ−ピロロ［３，２
，１，−ｉｊ］キノリン−１，２−ジオン８．０５ｇ
（０，０４’Ｅ−ル）を四塩化炭素５０７に懸濁し、塩
化スルフリル５．７４ｙ （０，０４３モル）を加え、
２４時間還流した。冷却し、赤色結晶を得た（４．４Ｕ
）。エタノールより再結し、赤色ブリスム品２゜９３９
（３１，１％）、融点１５２〜１５４’Ｃを得た。 原料例８ エチル α−シアノ−５，６−シヒドロー２
−オギソー△亀・″−４１−１−ピロロ［３゜２．１−
ｉｊ］キノリンアセテート ５．６−ジヒドＩ：ｌ −４Ｈ−ピロロＥ３．２，１゜
−１ｊコキノリンー１，２−ジオン７．４９Ｓ？ （０
，０４モルをエタノール７５ ｔｒｄｌに懸濁し、シア
ン酢酸エチル４．９８ｇ（０，０４４モル）とピペリジ
ン０，２雇との混合物を３時間還流した。敢冷し、析出
結晶を少量のエタノールで洗い、乾燥した。暗赤色板状
品９．１ ｇ ＜８０．６％ ） を １ｑ ノこ 。 ｂｌｌ 点 １７０〜 １７２℃ （エタノール再結
） 原オ゛」例９へ・１４ 原お１例８の方法にイ１（じ表４に記載の下記一般式（
Ｖ）で表わされる化合物を１ｑだ。 原わ１例 １５〜２０゜ Ｉｆ；ｊ ！、ｉｌ Ｉ＋Ａ／ｌと同（Ｊこの方法を用
い、（［Ｘ ）の化合物から式（Ｖｌｆｆ ）の化合物
＠得たく表５）。 原料例２１．８−クロル−２，３−シヒド［１ピロロ［
１，２，３−ｄｅ］ ［１，４］ヘンスＡキ→ノジン−
ｊ３，６−ジＡン ２．３−ジヒド］ニ１ビｌコロ［１、２，３−（ＩＣ］
［１，／Ｉ］ヘンズＡ二１−リージンー５．６−シオン
ー５．６−シＡン（原し′８１例４の化合物） ２８．
４（ｊ（０，１５モル）を酢酸２００誦に）容解し、こ
れに撹拌下、塩化スルフリル１Ｇ、２ｍＱ（０，２モル
）を滴下した。次いで２時間攪拌したのら、Ｉ １１．
′ｉ間運流した。反応液に水６００ｄを加え、析出結晶
を濾取し、水洗、乾燥した。赤色微結晶２８．Ｊ／（８
５，１％）、融点１９２〜１９４℃を１７だ。一部をア
ｔ ＋−二トリルより再結すると、赤色プリズム品、
融点１９６〜１９７℃ 原料例２２． ８．９−ジクＩコロー２．３−ジヒドロ
ピロロ！、 ２．３−’ｄｅ］ ［１，’ＩＩベンズオ
キザジンー５．６−シオン 原料例２１と同様の方法によって、９−クロル−２，３
−ジヒドロピロロ［１、２，３−ｄｅ］［１，４］ペン
スオキサジン−５，６−ジオン（原料例１６の化合物）
から、本化合物、赤ａ釧状晶を得た。＜ ８１．５％） 融点２３７〜２３８℃（粗製品） 原料例２３〜３０． 原料例８の方法を式〔■］の化合
物に適用することによって、式（Ｖ）の仕合物を得た。 （表６） 実施例１． ５’、６’ −ジヒドロスピｏ ｒピロリ
ジン−３，１’ −［４ｌ−ＩｔビＩ」口Ｅ３．２゜１
−ｉｊ］キノリン３−２．２’ 、５ （１’ ｌ−１
）−ｌ〜リオン エチル α−シアノ−５，６−シヒドロー２−オー１−
ソ〜△五・べ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノ
リンアセテ−！・（製造例８の化合物）８．４７ｇ（０
，０３モル） ラメ’） ／−ル３０ｍＭ５Ｊ濁し、シ
アン化カリウム２，９３９ （０，０４５モル）を加え
、室温で３時間攪拌した。得られた褐色溶液を０℃に冷
却し、塩化水素ガスをメタノールに飽和さけた。密栓し
、−夜放置後、５０’Ｑで１時間、ついで還流４時間し
た。冷却後水３０ｄを加え、分離粘性物質をベンゼン抽
出し、水洗、乾燥した。ベンピン留去し、残りの黄色粘
性物質に酢酸４０ｍを加え、１０時間）甲流した。酢酸
を留去し、残渣をベンゼンで処理づ′ると結晶化した。 結晶を濾取し、エタノールｌ）＋ ＋ろ再結晶し、無色
剣状晶２．９２ｇ（３８％）を得た。 融 点 ２５３〜２５５℃ 元素分析値（％） 計１１１泊 （，７０，５８； ｌ−１４゜８５ ：
Ｎ ７，４８実；則１直 Ｃ７０，５２： ｌ−１４，
６７： Ｎ ７．４０実施例２．８′−クロロ−５＋
、 ６’ｌ −ジヒドロスビ［）［ピロリジン−３，１
’ −［４＋＋１ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン
ｌ−２，２’ 。 ５ （１’ Ｈ＞ −１へりオン ｔｌｊ！ｊ；吉例９の化合物からりご施例１ど同様の方
法によって標題の化合物を得た（３８．５％）。 無色微結晶 融点２６８〜２６９°Ｃ（エタノール再結
）元素分析値（％） 計弾（直 Ｃ５？、８４ ； ｌ−１３，８１： Ｎ
９．（ｉ４実測値 Ｃ５７，９３： Ｈ３，７０： Ｎ
９，０８なお、本化合物は実施例８と同様の方法によ
って、実施例１の化合物をクロル化づることによっても
得られた。 実施例３． ５’ 、６’ −ジヒドロ−４′−メチル
スピロ［ピロリジン−３，１’−１：／ｌｌ−１ｔピロ
ｒＪ ［３，２，１−ｉｊ］キノリンコー２．２’ 。 ５（１’ｌ−１）−トリオン 製造例１１の化合物から実施例１と同様の方法によって
標題の化合物を得た（３９゜７％）。 無色プリズム品 融点２０９〜２１１°Ｃ（エタノール
再結） 元素分析値（％） 計算値 Ｃ６６、Ｇ５ ； Ｈ５，２２； Ｎ １０．
３７実測値 ０６Ｇ、７３ ； ｌ−１５，１２： Ｎ
１０．３７実施例４．８′−クロロ−５７，（３１−
ジヒドロ−４′−メチルスピロ［ピロリジン−３，１−
［４Ｈ］ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン］−２，
２’ 、５ （１’ Ｈ）−ｌ〜リオン製造例１２の化
合物から実施例１ど同様の方法によって標題の化合物を
得た（２８．３％）。 フ！！（色プリズム品 融点２６３〜２６６°Ｃ（アセ
トコ１〜リル再結） 元素分析値（％） 計算値 Ｃ５９，１２： Ｈ４，３０； Ｎ ９．２０
実測値 Ｃ５９，０７： Ｈ４，１４： Ｎ ９．２３
実施例５． ２’ 、３’−ジヒドロスピロ［ピロリジ
ン−３，６′−ピロロ［１，２，３−ｄｅコ［１，４コ
ベンズ副キサジン］−２，５，５’（６’ｌ−１）−１
−リオン 製造例１３の化合物から実施例１と同様の方法で、標題
の化合物を得た（ ５２．０％）。 無色微結晶 融点２１１〜２１２°Ｃ（酢酸再結）元素
分析値（％） 計専値 ＣＧｏ、４６ ； ｌ−１３，９０： Ｎ １
０．８５実測値 Ｃ６０，２９； Ｈ３，７０； Ｎ１
０．８２実施例６． スピロ［ピロリジン−３，２′−
ピロロ［３，２，１−ｋ 、ｅ］フェノチアジンコー１
’ 、２．５ （２’ ＩＩ＞−トリオン（１）４−メ
トキシカルボニルスピロ［ピロリジン−３，２′−ピロ
ロ［３，２，１−ｋ 、ｇ］フコノチアシン］ １’
、２．５ （２′ｌ−１）−１−リＡン 製造例１４の化合物６．９７ｇ（０，０２モル〉、メク
ノ−／し２５蔵およびシアン化カリウム１．８２９ （
０，０２８モル）の混合物を３０〜４０℃で２時間攪拌
した。ついで０℃に冷却し、塩化水素ガスをメタノール
に飽和させた。−夜放置後、５０℃、１時間ついで遠流
を４時間したのち、水を加えると無色粉末状結晶を得た
。濾取、ベンゼンで洗い、乾燥した。アヒトニトリルよ
り再結し、無色微結晶２．３ｇ（３０，３％）を得た。 融 点 ２２１〜２２４℃ （２）スピロ［ピロリジン−３，２′−ピロロ［３，２
，１−ｈ ｂ］フェノチアジン］−１’ 、２．５ （
２’ Ｈ）−１−リオン上記、４−メトキシカルボニル
誘導体２．２ ！？（０，００５８モル）を酢酸２（７
中９時間還流した。冷却し、析出結晶を濾取した。これ
を酢酸−Ｄ Ｍ ＳＯにより再結し、無色針状晶１，３
８９ （７３，８％）を得た。 融 点 ３００℃以上 元素分析値（％） 計算値 Ｃ６３，３４： ｌ−１３，１３； Ｎ ８．
６９実測値 Ｃ６３，１８； Ｈ２，９３： Ｎ ８．
５９実施例７． ５’ 、６’ −ジヒドロ−８′−メ
チルスピロ［ピロリジン−３，１’−［／Ｉｔ−１］ピ
ロ０ ［３，２，１−ｉｊｌキノリン］−２，２’５’
（１’Ｈ）−１−リオン （１）５′、６’ −ジヒドロ−４−メ］・キシカルボ
ニル−８′−メチルスピロ［ピロリジン−３゜１’−［
４Ｈ］ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン］ −２，
２’ 、５ （１’ ｌ−１）−トリオン製造例１０の
化合物を実施例７の（１）と同様に反応を行なった。水
を加え、分離した粘性物質を塩化メチレンで抽出したの
ち、抽出物をベンゼンから再結晶した。無色粉末状晶４
ｇ（６０’、９％）を得た。 融 点 １６５〜１６７℃ （２）５’ 、６’ −ジヒドロ−８′−メチルスピロ
「ピロリジン−３，１’ −［４Ｈ］ピロロ［３，２，
１−ｉｊ］キノリン］−２，２’ 、５（１’ｌ−１）
−トリオン 上記、４−メトキシカルボニル誘導体を実施例７の〈２
）と同様の反応を行なった。（５４，９％）無色プリズ
ム晶 融点２２１〜２２２℃（エタノール再結） 元素分析値（％） 計算値 ＣＧ６．６５ ： Ｈ５，２２； ＮＩｏ、３
７実測値 ＣＧ６．５７ ： ｌ−１５，１４： Ｎ
１０．３２実施例８．８′−クロロ−２’ 、３’ −
ジヒドロスピロ［ピロリジン−３，６′−ピロロ、［１
゜２、３’−ｄａ］ ［１、４］ベンズオキサジン］−
２，５，５’ （６’ ｌ−１＞−１へりオン実施例５
の化合物１ ｙ （０，００３９モル）を酢酸１０ｍ１
に懸濁し、″塩化スルフリル１．０５ｇ（０，０７８）
を加え、空温で４時間撹拌した。ついで水を加え析出結
晶を濾取、水洗、乾燥した。これを酢酸より再結し、無
色微結晶０．５３ｇ（４Ｇ、５％）を得た。 融 点 ２６０〜２６２℃ 元素分析ｔＩｒ４（％） ｂ１算値 Ｃ５３，３４： Ｈ３，１０； Ｎ ９．５
７実測値 Ｃ５３，５Ｔ ；ト１２．９’ｌｌ ： Ｎ
９．６７実ｈｌ勉例９． ５’ 、６’−ジヒドロス
ピロ［ピロリジン−３，１’ −［４Ｈ］ピロＩ］［３
，２゜１−ｉｊ］キノリン］−２，２’ 、５ （１′
ｌ−１）−トリオンのナトリウム塩 実施例１の化合物を等モル格の水酸化ナトリウｌ＼を含
有する水に溶解させたのち、この混合物を凍結乾燥させ
ることよってすｌ−リウムを得た。 同様にしＵ（ｕ！のアルカリ金属塩あるいはアルカリ土
類金属塩を製造することができる。 実施例１０． ８’ −クロロ−２’ 、３’ −ジヒ
ドロスピロ［ピロリジン−３，６′−ピロロ［１，２，
３ｄａコ ［１，４］ベンズオキ°す゛ジン］−２，５
，５’ （６’ Ｈ）−トリオンエチル８−クロル−α
−シアノ−２，３ジヒド［１−５−オキソ−Δ６・■−
ピロロ［１，，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサ
ジンアセテート（原料例２４の化合物＞ ３０．’４ｇ
（０，０９５モル）のメタノール（１００ｄ）ｌノんだ
く液に攪拌下、シアン化カリウム９．３１９ （０，１
４３モル）を加えた。３０〜４０′Ｃで２時間攪拌した
のち、不溶物を濾別除去した。ろ液を氷冷し、塩化水素
ガスを導通した。反応液を一投放画したのち、５０℃に
１時間加温、次いで、４時間還流した。放冷後、水１０
０Ｉｄを加え、分離した粘性物質を酢酸エチルで抽出し
、水洗。 乾燥した。溶媒留去して褐色粘性物質を得た。単離ｔ、
ｌＩｉ製せず、これに酢酸１００７を加え、１８時間遠
流した。＠媒留去し、残渣にベンゼンを加え結晶化させ
、濾取、乾燥した。淡褐色粉末１７．２ｇ （６１，９
％）を得た。これを酢酸より再結し、無色ブリスム品を
１４．１９ （５０，７％）を得た。 融点 ２７０〜２７０．５℃ 元素分析値（％） 計算１１＊ ’ Ｃ５３，３４； Ｈ３，１０’： Ｎ
９．５７実測値 Ｃ５３，３４； ｌ−１２，９８；
Ｎ ９．４８本化合物は実施例８の化合物と、ＵＶ、
ＩＲ’。 Ｎ Ｍ Ｒ及びマススペクｉ〜ル等全ての点で一致した
。 実施例１１〜１７． 実施例１ｏと同様の方法によって
、式（Ｖ）化合物から式（Ｉ）の化合物を得た。（表７
） さらに、実施例に記載した他に、式ＣＩ）の次のような
化合物も挙１ｙることができる。 ＜８ ） ８’ −クロロ−９′−フルオロ−２’、３
’−ジヒドロスピロ［ピロリジン−３，６′−ビし１０
［１，２，３ｄｅｌ ［１，４］ベンズオキサジン−２
，５，５’ （６’ ｌ−１）−１−リオン（１１）９
’ −クロロ−８′−フルオロ−２’、３’−ジヒドロ
スピロ［ピロリジン−３，６′−ピロロ［１，２，３−
ｄｅｌ ［１，４］ベンスＡキサジン−２，５，５’
（６’ １−１） −ｌ−リオン（Ｃ）８’ −ブロム
−２’ 、３’ −ジヒドロスピロ［ピロリジン−３，
６′−ピロロＮ、２゜３−ｄｅｌ ［１，４］ベンズオ
キ１ナジン−２，５゜５’ （６’ １−（）−−トリ
オン ＜ｄ）８’ −クロル−２’ 、３’ −ジヒドロスピ
ロ［ピロリジン−３，６′−ピロロＭ、２゜３−、ｄｅ
ｌ ［１，４］ベンズデアジン−２，５゜５’ （６’
ト１）−トリオン （０）８’ −フルオロ−２’ 、３’ −ジヒドロス
ピロ［ピロリジン−３，６′−ピロロ［１，’２゜３−
ｃｌｅ］４１，４コペンズチアジン−２，５゜５’ ＜
６’ ｌ−１）−１へりＡン ４、図面の簡単な説明 第１図は本発明の実施例２の化合物と比較物質（フエニ
トニン及びツルビニール）との各抗【ノいれん作用の容
量λ−１応曲線を示す図表である。 手 続 ネ市 正 製駅 （自 発） 昭和６０年３月２７日 特許庁長官 志で背 学 殿 昭和５８年 特ｙｔ（願 第２４５７９９号２、発明の
名称 新規なスピロピロリジン−２，５＝ニジオン導体および
その製造法３、補正をする者 事件との関係 １止′ｆ出願人 住 所 東京都千代田区神田駿河台２丁目５番地名 称
（１３９）杏林製薬株式会召 ４、代理人 住 所 東京都千代田区神田北乗物町１６番地〒１０１
英 ビル３階 ５、補正の対象 補正の内容 １、明細内箱５０頁と第５１頁の間に次の文を加入する
。 「実施例１８゜ ８−−クロロ−２−，３’″−ジヒド
ロスピロ［ピロリジン−３，６−−ピロ０ ［１，２，
３−ｄｅ］ ［１，４］ベンゾデアジン］−２，５，５
” （６−１−１）−トリＡン エチル ８−クロロ−α−シアノ−２，３６゜ベ ージヒドロー５−オキソ−△ −ピロロ［１゜２．３−
ｄｅココ−，４−ベンゾチアジンアセテ−１−（８−ク
ロロ−２，３−ジヒドロピロロ［１，２，３−ｄｅ］−
５，６−ジオンから原籾例８の方法により得る）から、
実施例１０と同様の方法によって、無色プリズム品、融
点２６８〜２６９℃（酢酸より再結）を得Ｉこ。 元素分析値（％） 計算値 Ｃ５０，５７： Ｈ２，９４： Ｈ９，０８実
測値 （：、 ５０．５６ ；ト１２，７２ ； Ｈ９
，０９実施例１９． ８′−ブロモ−２−，３−−ジヒ
ドロスピロ［ピロリジン−３，６−−ピロロ［１，２’
、 ３−ｃｌｅ］ Ｎ、’４］ペンゾオキザジンコー２
．５．５− （６′Ｈ）−トリオン エチル ８−ブロモ−α−シアノ−２，３６、〆 一ジヒドロー５−オギソー△ −ピロロ［１゜２．３−
ｄｅ］−１，４−ベンゾオキ１ノジンアセテート（原わ
１例４の化合物をブロム化したのち、原料例８の方法に
より得る）から、実施例１０と同様の方法によって、無
色プリズム品、融点２６８〜２６９℃（酢酸より再結）
を 得 ｌこ 。 元素分析値（％） 計算値 ０４Ｇ、３１ ： ｌ−１２，６９： ｌ−１
８，３１実測値 Ｃ，４６，２０： Ｈ２，５２： Ｈ
８，３３２、同第５１頁１１〜１８行目までを削除する
。 ３、同頁下から２行目にｒ （、ｅ） Ｊとあるをｒ
（ｃ） Ｊと訂正する。−
トニン及びツルビニール）との各抗（プいれん作用の用
足対応曲線を示り図表である。 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，’ 識別記号 庁内整理番号２７９：
ＤＯ） 手続ネ市正書 （方式） ％式％ １、事件の表示 昭和５８年 特許願 第２４５７９９号２、発明の名称 新規なスピロピロリジン−２，５−ジオン誘導体ｄ５よ
びその製造法３、補正をづる者 事件との関係 特許出願人 ４、代理人 住 所 東京都千代田区神田北乗物町１６番地〒１０１
英 ビル３１！Ｉ！ｉ 昭和５９年３月７日（発送日 昭和５９年３月２７８〉
手 続 ネ市 正 ８ （自 光） 昭和５９年１２月２８日 １、事件の表示 昭和５８年 １乳′１卵 第２／１５７９９号２、発明
の名称 新規イ了スビ［」ピロリジン−２，５−ジオン誘導イホ
おＪ、びそのＭ）Δ）去３、′ｇｌ正をづる古 事件との関係 特許出願人 （１−所 東京都千代口１区神田駿河台２丁目５番地名
称 （１３９）杏林製薬株式会社 ４、代理人 住 所 東京都千代Ｉ’ｌ１区神［１１北乗物町１６雷
地〒１０１ ’Ａ Ｌル３１ｖｉ ５、補正の対象 １！１１細３）全文 明 細 用 １、発明の名称 新規なスピロピロリジン−２，５−ジオン誘導体および
その製造法 ２、待８′［請求の範囲 １）一般式 （式中Ｘ＋および×２は同一または異なってそれぞれ水
素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アル
コキシ基を表わし、Ｙはメヂレフ塁、酸素原子または硫
黄原子を表わし、Ｒ＋ 、Ｒｚ 、Ｒ３およびＲ÷はそ
れぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を表わず
が、あるいはそれらが隣接している環炭素原子と一緒に
なってベンビン環を形成する）で表わされるスピロ結合
されたピロリジン−２，５−ジオン誘導体ｄ３よびその
塩。 ２）一般式［Ｉ］にｄ５いて、Ｘ＋ＪゴよびＸ２が同一
または異なって、それぞれ水素原子、フッ素、塩素、臭
素、メチル基、また（よメトキシ基であり、Ｙがメヂレ
フ塁、酸素原：ｆまたは硫黄原子であり、Ｒ＋ 、Ｒｚ
、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素原子または
メチル基であるか、あるいはそれらが隣接している環炭
素原子と一緒になってベンゼン環を形成Ｊ−ることから
なる特許請求の範囲第１項記載のスピロ結合されたピロ
リジン−２，５−ジオン誘導体およびその塩。 （式中Ｘ＋および×２は同一または異なってそれぞれ水
素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基またＩＪ低級ア
ルコキシ基を表わし、ＰＩ。 Ｒｚ 、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素原子ま
たは低級アルキル基を表わずか、あるい（，１それらが
隣接している環炭素原子ど一緒になってベンゼン環を形
成する）で表わされる特許請求の範囲第１項のスピロ結
合されたごＤリジン−２，５−ジオン誘導体およびその
塩。 ４）一般式［Ｉｒ］において、Ｘ＋および×２が同一ま
たは異なって、それぞれ水素原子、フッ素、塩素、臭素
、メチル基、また１まメ１−キシ基であり、Ｒ１、Ｒｚ
、、ＲＢおよびＲ４はそれぞれ独立して水素原子また
はメチル基であるか、あるいはそれらが隣接している環
炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成することから
なる特許請求の範囲第３項記載のスピロ結合されたピロ
リジン−２，５−ジオン誘導体およびその塩。 ５）一般式 （式中×１およびＸｚは同一または異なってそれぞれ水
素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アル
コキシ基を表わし、Ｒ１゜Ｒｚ 、Ｒ３およびＲ４はぞ
れぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を表わす
か、あるいはそれらが隣接している環炭素原子と一緒に
なってベンゼン環を形成する）で表わされる特許請求の
範囲第１項記載のスピロ結合されｌ〔ピロリジン−２，
５−ジオン誘導体およびその塩。 ６）一般式［Ｉ［１］において、Ｘ＋および×２が同一
または異なって、それぞれ水素原子、フッ素、塩素、臭
素、メチル基、またはメｌ〜キシ基であり、Ｒ＋ 、Ｒ
ｚ 、Ｒ３およびＲ＋はそれぞれ独立して水素原子また
はメチル基であるか、あるいはそれらが隣接している環
炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成覆ることから
なる特許請求の範囲第５項記載のスピロ結合されたピロ
リジン−２，５−ジオン誘う９体およびその塩。 ７）一般式 （式中×１および×２は同一または異なってそれぞれ水
素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アル
コキシ基を表わし、ＲＩ。 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はイれぞれ独立して水素原子また
は低級アルキル基を表わすか、あるいはそれらが隣接し
ている環炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成する
）で表わされる特許請求の範囲第１項記載のスピロ結合
されたごロリジンー２，５−ジオン誘導体およびその塩
。 ８）一般式［ＩＶ ］において、×１および×２が同一
または異なって、それぞれ水素原子、フッ素、塩素、臭
素、メチル基、またはメトキシ基であり、ＲＩ 、Ｒｚ
、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素原子または
メチル基であるか、あるいはそれらが隣接している環炭
素原子と一緒になってベンゼン環を形成することからな
る特許請求の範囲第７項記載のスピロ結合されたピロリ
ジン−２，５−ジオン誘導体およびその塩。 ９）一般式 （式中Ｘｒ３３よびＸｚは同一または異なってそれぞれ
水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級ア
ルコキシ基を表わし、ＹはメＪ−レン塁、酸素原子また
は硫黄原子を表わし、ＲＩ 、Ｒ２、Ｒ３Ｊ′３よびＲ
４はそれぞれ独立して水素原子または低級アルキル県を
表わすが、あるいはそれらが隣接している環炭素原子と
一緒になってベンゼン環を形成す゛る）Ｃ表わされるス
ピロ結合されたごロワジン−２，５−ジオン誘導体を製
造するにあたり、 一般式 （ （式中Ｒａは低級アルキル基、Ｘ＋ 、Ｘｚ 。 Ｙ、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３おＪ：びＲ４１；ｊ、前ｆｉａと
同じ）で表わされる化合物にシアン化合物を添加覆るこ
とにより得られる 一般式 （式中Ｒａ、Ｘ＋ 、Ｘｚ、Ｙ、ＲＩ 、Ｒｚ、。 Ｒ３およびＲ４は前記と１１１Ｉじ）で表わされる化合
物を加熱覆ることにより、 一般式 （式中Ｒｂは水素原子または低級アルキル基を表わし、
Ｘ＋ 、Ｘｚ 、Ｙ、Ｒｔ 、Ｒｚ 、Ｒ３ｊＪ３にび
Ｒｔは前記と同じ）で表わされる化合物を１ｑ、これを
脱カルボキシル化覆ることを特徴どづる一般式［１’
］で表わされるビ［コリジン−２、５−シフ１ ン誘ン
ハ入イイーの製）聞ζノ、。 １０） −般ヱ（ において、×１が水素原子（Ｘ２は水素原子。 ハロゲン原子、低級アルキル基ま７Ｃは低級アルコキシ
基を表わし、Ｙ（まメチレン基、酸先原子または硫黄原
子を表わし、Ｒ１゜、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ
独立して水素原子または低級アルキル基を表わＪか、あ
る、いはそれらがｖｌＪ接している環炭素原子と一緒に
なってベンぎン環を形成する）である化合物をハロゲン
化づることを特ｉ％７とする×１が塩素または臭素であ
る一般式［Ｉ］で表わされるスピロ結合されたピロリジ
ン−２，５−ジオン誘導体の製造法。 ３、発明の詳細な説明 本発明は生体内で酵素アルドースレダクターゼを阻害す
る作用を右づる環式イミド誘導イホ、その製）ｈ方法お
よびそれを含有覆る新規な医薬品に関する。 更に詳しくは、ｎｌ ｆｉ（アルドースレダククーＬμ
目害作用を右づる一般式 （式中×１および×２は同一または異なってそれぞれ水
素原子、ハロゲン原子、低級アルキルお（または低級ア
ルコキシ基を表わし、Ｙはメチレン基、Ｉ′ｉ！２素原
子または硫黄原子を表わし、Ｒ＋。 Ｒｚ、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素原子また
は低級アルキル基を表わすか、あるいはそれらが隣接し
ている環炭素原子と一緒になってベンげン環を形成する
）で表わさｔするスピロ結合されたピロリジン−２，５
−ジオン誘導体おにびその塩、ならびにその製造法に関
する。 ｊ二足一般式［Ｉ］において、Ｘ＋ 、Ｘｚ 、Ｒ＋
。 Ｒｚ 、Ｒ３，Ｒ４で表わされる低級アルギル基として
は、例えばメチル、エチル、Ｉ〕−ブ１］ピル、イソプ
リビルなど直鎖状または分校状の炭素数１〜３のものか
あげられる。３’、！〔Ｘ＋、Ｘｚて表わされる低級ア
ルコキシ基とは、例えばメｌ−ギシ、［１・Ａ−シ、１
）−ブ１］ポキシ、イソプロポキシなと炭素数１〜３の
ものがあげられる。またＸ＋。 Ｘｚで表わされるハロゲン原子としては、例えばフッ素
、塩素、臭素、ヨウ素などがあげられる。 Ｙはメチレン基、酸素原子もしくは硫黄原子を意味し、
Ｒ＋ 、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が隣接している環炭素１
京子ど一緒になつＣ環を形成づる場合、その環とはベン
ピン環である。 本発明において、その地と【Ｊｌ、医薬としてｉｌＩ容
できる例えばナトリウム、ノノリウム、カルシウム、マ
グネシウムなどの陽イオンどの塩を意味する。 また本発明化合物【よその構造上、コないし２個の不斉
炭素原子を有づ−るため、２（ｌ！］の立体異性体、Ｊ
５よびそれぞれの光学異性体が存在しうるが、本発明に
おいてはそれらのいずれをもａむことは言うまでもない
。 本発明ににって提供されるスピロ結合されたピロリジン
−２，５−ジオン誘導体はいずれも新規化合物であり、
１．！ｉ尿病に伴なう種々の合（ｊｆ ｇ状、りなわら
、糖尿病性腎症ドウ、糖尿病性神経症、糖１λ；病性腎
症、糖尿病性網膜症などの治療および予防ｔこ１夏れた
効果を有づるものである。 現有、市場に認められる抗糖尿病桑、たとえばスルホニ
ルウレア剤などは高血糖に対する対症的冶療桑であ・）
で、糖尿病に伴なう種々の合（３１症を治療し、予防り
゛る有効な凝物ではない。 糖尿病合４１１症（例えば糖尿病性白内障、糖尿病性神
経症、糖尿病性腎症もしくはｊｖ１尿病性網ｌ１４）症
等）には、酵素アルドースレダクターゼが関与している
ことが明らかにされてる（ Ｊ 、 ｌ−１、Ｋ ｉｎ
ｏｓｂｉｔａら、ＪＡＭＡ ２４６ ’２５７（１９８
１） ） 、 Ｍ素アルドースレダクターゼはグルコー
スやガラクｈ−スなどのアルドース類を糖アルコール体
であるソルビ１−−ルヤガラクヂトールなどのポリオー
ル類に還元する。こ）に生成したポリオール類は比較的
安定で細胞外へはほとんど移行せず、細胞内に蓄積する
。糖尿病のにうに高血糖状態では、アルドースレダクタ
ーゼ活性が亢進するとともに、グル＝Ｊ−スのソルビト
ールへの代謝は一層促進さる。 この結果、ソルビトールが水晶体、神経組織、血管組織
などに異常蓄積する。そして、このような細胞組織内で
は浸透圧が上昇し、細胞の膨：Ｉ■が引き起されて、細
胞機能が損なわれ、組織障害を来ずものである。 そこで、このように全身的に障害をノｊえるところのポ
リオール類の生成を抑えること、すなわちアルドースレ
ダクタ−Ｌの活性を阻害し、細胞内ポリオール類の異常
蓄積を回避し、細胞（幾重を正常に維持することは、糖
尿病に合併して起きる諸疾患の治療や予防につながるも
のである。 本発明者等は、糖尿病に伴なう神々の慢性症状ヤ合付症
を予防し、治療する有効で安全な化合物を提供づるため
、酵素アルド−スレタフクーＵの阻害物質を広範囲に探
索し、鋭意研究を重ねてきた結果、 一般式 （式中Ｘ＋ 、Ｘｚ 、Ｙ、Ｒ＋ 、Ｒ２、Ｒ３および
Ｒ４は前記と同じ）で表わさ、れる新規なスピロ結合さ
れたピロリジン−２，５−ジオン誘導体が強力な酵素ア
ルドースレタクターゼ阻害作用を有することを見い出し
、本発明を完成するに至ったｂのである。 本発明化合物はＩｆ素アルドースレダクターゼの阻害作
用が強く、生体内においても強力な阻害作用を有し、糖
尿病合併症に対して予防及び治療の効果を示す乙のであ
る。また本発明化合物の毒性は（小めて低く、中枢抑制
作用もほとんど無い。このこと【よ糖尿弱含（Ｊｆ症患
者が治療薬の連続投与をう１プることを考慮すると、極
めて右利なことがである。 本発明化合物は以下に示す方法’ＣＩＪＡ造Ｊることが
できる。この場合、他にことわりのない限り、Ｘ＋、Ｘ
ｚ・Ｙ・Ｒ１，Ｒｚ 、Ｒ３おＪ：びＲ４は前に記した
ものの任意のものを表わすものとする。 下記一般式 （式中Ｒａは低級アルキル基を表ゎづ）で表される不犯
ロ化合物よ１ｃはその幾何異性体にシアン化物を添加す
ることにより、例えばメタノール中で、シアン化カリウ
ムど１０〜５０℃で反応させることにより、 （式中Ｒａは低級アルキル基）で示される化合物を得る
。 一般式［ＶＩ ］の化合物は通常単離せず、次の反応を
行なうことができる。すなわち、メタノールやエタノー
ルなどのアルカノール類や酢酸のようなアルカン酸を溶
剤として、ハロゲン化水素、硫酸またはポリリン酸の無
Ｉ！酸触媒の存在下、２０〜１２０℃に加熱して環化反
応を行ない、く式中１テ１〕は水素原子または低級アル
キル基〉のカルボン酸誘導体を１りる。ついて一般式［
ｖ■］の酸を加熱して脱カルボキシ化する。この脱カル
ボキシ化は温度範囲６０〜２５０℃で実施することがで
き、かつ酢酸、ジェタノールアミンまたはキノリンを溶
剤として用いることができる。 また一般式［ＶＩｌ］の酸のエステルは通常の酸もしく
は塩基性触媒条件下、４０〜１００℃の範囲で加水分解
を行ない酸としたのら、脱カルボキシ化を行なうが、酸
性触媒を使用する場合は、加水分解と同時に自発的に１
；）カルボキシ化さＵることができるので有利である。 一般式［Ｖｌｌ］の化合物は単利、ｒｉｉ製することな
り１；１カルボキシ化づることができる。ツなわち、式
ｊ ＶＵ ］のエステルを酢酸またはプロピオン酸のよ
うなアルカン酸中で、必要に応じて塩酸または臭化水素
酸のような無Ｉ幾酸の存在下において１００〜１５０℃
に加熱することにより、直接、脱カルポー１ニジ化する
。 、上）ボの方法によって、 一般式 で示されるスピロ結合されたピロリジン−２゜５−ジオ
ン誘導体を得ることができる。 こうして得られに式［Ｉ］の誘導体は公知の分離、精製
手段、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィーな
どににり単離、精製することができる。 式［Ｖ］の化
合物は、 一般式 のようなイサチン類似型化合物と、シアノ酢酸１チルあ
るいはシアン酢酸メチ、ルを、ピペリジンやモルボリン
のような塩基性触媒下、低級アルコール（エタノールや
メタノール）やモルホリンのＪ：うな溶剤中、６０〜１
００℃で縮合して得られる。 式［■］の化、合物の一部は公知である。たとえば、式
［■］において、Ｙがメヂレフ基または、Ｙが硫黄であ
り、かつＲ＋ 、Ｒｚ 、Ｒ３およびＲ＋が一緒になっ
て、ベンゼン環を形成している（Ｌ合物はそれぞれ１．
２．３．４−デトラハイドロキノリンやフェノデアジン
にシュウ酸クロライドを反応さけ、ついで熱硫酸や塩化
アルミニウムにより閉環させることによって得られてい
る。 一方、本発明者等は式［■］の化合物が温和な条件下で
、収率良く得られる方法を見い出した。 以下にこの合成経路を一般式で示す。この合成法は本発
明のもう一つの特徴である。 ［ＩＸ］ ［Ｘ］ ［ＸＴ］ ［Ｘｎ］ ［■］ 式［ＩＸ］のような膜状アミン類（例えば、１゜２，３
． ／Ｉ−テ１〜ラヒ１−ロキノリン、フェッチアシン
、３，４−ジヒドロ−２１−１−１，／Ｉ−ヘンズオキ
リシンあるいは３．４−シロ１−ロー２１（−１゜４−
ヘンズヂアシンなど）にクロルノ７レヂルクに１ライト
のようなモノハロゲノＲ１酸塩化物を作用さけ、七ノハ
ロゲノアセヂル誘導体［Ｘ］とし、ついてピリジンとで
ピリジニウムＪ］ＸＪ］を製る。 戎［ＸＩ］の化合物と、Ｐ−二１−ロソアニリン誘導体
、このましくはｐ−ニトロソ−Ｎ、Ｎ−ジメヂルアニリ
ンをアシンＪり存在下で反応さけて二ｉ・ロン誘導体［
ＸＩＩ］を得る。このニトロン誘導体［ＸＩＴ］を常）
易で、無殿酸（加酸、希硫酸またはポリリン酸）で処理
することより環化させ、式［■］の化合物を収率良く得
ることができる。 従来、式［■］の化合物が、強酸中で加熱するといった
激しい条件を用いる反応′ｃ′得られでいたのに比へ、
本発明の方法によれば、温和な条イ′１の反応で得られ
るので、種々の置換基を有する場合に（，１有利である
。また水沫は収率が良く量産に適している。 一般式［Ｔ］において、×１が塩素または臭素である化
合物は、×１が水素原子である弐「工１の化合物を」ｎ
水化５にたは臭素化づ−ることによって得られる。塩素
化または臭素化は常法により、元素状の塩素Ｊ：たは臭
素を用い、場合によっては塩化第二鉄、臭化第二１スの
ような触媒の存在下、クロロホルム、四塩化炭素や酢酸
のＪ、うな溶剤中、１０〜１００℃−（実施することが
できる。場合により、塩化スルフリル４：たは臭化スル
フリルを用い、必要に応じ触媒どじでヨウ素の存在下、
酢酸またはりＩｌｌ Ｏホルムのような溶剤中１０〜１
００°Ｃで実施ツることもてきる。 一般式［Ｉ］の化合物の製薬的に８′［容できる塩が必
要である場合、式［１］の化合物を常法により陽イオン
を供給りる塩基と反応さける。 ざらに、一般式［Ｉ］の光学活性形が必要である場合、
この化合１勿のラセミ形を好）西なイ１（幾塩基、例え
ばブルシン、コニイン、２−ピペコリンなどの光学活＋
’ｌ形ど反応ざけ、１ｒ７られた塩または複合体のジア
ステレオマー混合物を常法、例えばｃｌ−吟のアルカノ
ールがら分別結晶により分離し、その接戦［丁Ｊの光学
活性形を常法、例えば＠塩酸のような鉱酸を用いて処理
することにより得ることができる。 上述のようにして得られた本発明化合物は、以上の実験
例で示す通り、顕著なアルドースレダクターゼ阻害活性
を右し、糖尿病性合併症の治療３３よひ予防檗として有
用である。また本発明化合物は糖尿病付合（７１症の予
防ならびに治りＡに経１］もしくは非経口投与（例えば
点眼剤など）製剤として用いることができる。 実験例１ ・ぐアルドースレダクタ−Ｕ阻害作用〉ラッ
［・のレンズよりアルドースレダクタービを部分ｉｉ
１１４ Ｌ、ｌ−ｌ ａＶｍａｎ ラ（７） 方１ （
、Ｊ 、 Ｂ ＋ｏｌ。 ＣＩ＋ｅｍ、、、 ２４０８７７ （１９６５） 、、
）を用いで、アルドースレダクターゼ阻害活性を測定
した。その結末を表１に示す。 表 １ 化合物 ５０％アルトースレタクターげ阻害濃度実施例
１ ６Ｘ１０−５Ｍ ｕ ２ ４ｘｌＯ’Ｍ 〃３９°ｘｌＯ−５Ｍ ｎ ４ ３．５ｘｌＯ−７Ｍ ｔｒ ７ ２Ｘ１０ ａＭ ７７ ．５ ５ｘ１０−６ Ｍ ｎ （３６ｘｌＯ−７Ｍ ｎ ６ ３．５Ｘ １０− ７ Ｍ ｎ ４ｉ ２ｘ１０−６Ｍ ｎ １２ １．５Ｘ １０ ”、Ｍ ｎ １３ ２Ｘ１０−７１ｖｌ ｎ １４ ７ｘ１０− ７ Ｍ ｕ ４５ ７ｘｌＯ”Ｍ ｎ １Ｇ ２．５Ｘ１０ ”Ｍ ｎ １７ ３．５ｘ １０−５Ｍ 対照薬物※ ５Ｘ１０７Ｍ ※ツルビニール ［（４Ｓ） −２，３−Ｄｉｈｙｄｒｏ−５−ｆＩｕｏ
ｒｏｓ−ｐｉｒｏ ｃ／１１−１−１−ｂｅｎｚｏｐｙ
ｒａｎ−４、４’ −！Ｉｎ！ｄａＺＯｌ！ｄ！ｎＯ］
２’ 、５’ ｄ：０１１ｅ ］この実験結果から本
発明化合物が浸れたアルドースレダクターゼ阻害作用活
性を有していることは明らかである。 実験例２ く生体内でのアルドースレダクターゼ阻害作
用〉 本発明化合物の生体内でのアルドースレダクターゼ阻害
作用を検討するため次の実験を行なった。 本発明化合物を２５ ｍｇ／ Ｉ曽の用Ｗでラツ１−に
経口投与し、投与後２時間および５時間後の血清を採取
した。この血清０．５ ｍｆ！を本発明化合物の代りに
に測定系に加えることにより、実験例１の方法に準じア
ルドースレダクターゼ阻害作用を測定しＩＬ Ｏ対照に
は化合物を与えないラツ１〜の血清を用いて測定系に加
え、この時のアルドースレダクターゼ活性を１００％と
した。表２には本発明化合物の対照に対するアルドース
レダクターゼ阻害活性を示した。 表 ２ 化 合 物 アルドースレダクターゼ阻害活性（％） ２時間 ５時間 実施例１６１．２ ４９．８ ｎ ２ ’ ７１．７ Ｇ８．５ ｎ ３ ５３，３ ４２．６ ｎ ４ ７１，５ ７０．２ ｎ ７ ４８．４ ３３．８ ｎ ５ ５２．ｊ ４７．Ｇ Ｉ１８ ６２．５ ６１．４ ！、’ ６ １１．８ １３．４ 〃１１ ７２．３ ７１．３ ｕ １２ ７２．’３ ７３．９ 、Ｚ １３ ７８．２ ８１．２ ’＋ １４ ７５．１ ７５．８ ｎ １５ ７４．９ ．７５．２ 対照薬物※ ７９．８ ７９．５ ※ツルビニール 以上の実験結果から、本発明化合物は生体内においても
アルドースレダクターゼ阻害作用活性を召し、糖尿病性
合併症の治療に有効であることが明らかになった。 実験例３ 〈抗けいれん作用〉 本発明化合物の極めて優れた特徴の一つとして中枢抑制
作用の極めて少ないことがあげられる。 このことをベンテトラゾールによる（プいれんに対づ”
る抑制の実験で示すことができる。 つまり、本発明化合物のうち実施例２の化合物を種々（
７）用ｍ （５０〜８００ｍｇ／ Ｋ９ ）でＩＣＲ系
マウス（１群５匹）に経口投与し、２時間後にベンゾ１
−ラゾールを１００１１１ｇ／ Ｋｇ体重の用量で腹腔
内投与し、その後に観察される強直性けいれんの抑制効
果で抗（プいれん作用を判定した。標準化合物としてツ
ルビニールと抗けいれん薬として代表的な）１二１−イ
ンを用い、同様に実験を行なった。対照【；１化合物を
与えずに同様にベンテトラゾールを投！ＥＪ、 Ｌ、金
側に強直性けいれんが現われることを確かめた。 第１図に本発明化合物の抗【プいれん作用の用向反応曲
線を示す。 以上の結果から本発明化合物は中枢抑制作用である抗け
いれ／υ作用をほとんど持たないことは明らかである。 このことは慢性的疾患である糖尿病付合０１症患者に長
期服用させる際に不必要な副作用を示すことなく投与で
き、本発明化合物が安全で優れた化合物であるこ、とを
示づ゛ちのである。 実験例４． 〈マウスにおける急性毒性〉−夜絶食した
ＩｃＲ系雄マウスに本発明化合物を経口投与し、急性毒
性を検討した。表３に５０％致死吊（ＬＤａｏ）どして
示す。 表 ３ 化合物 ＬＤｓ。 実施例６ ２ｗ／Ｉ曽以上 〃 ８ ！１１２ １！１３ 〃’１４ １’ｊ／に９以上 ｎ １（ｉ ２ｇ／Ｋｇ以上 この結果から、本発明化合物は毒性が低いものであるこ
とは明らかである。 次に本発明化合物の原料のＶＪ造例〈原料例）及び実施
例を記載し、本発明を更に詳細に説明する。 原料例１． ５．６−ジヒドＩ−１−’ｌ １−１−ピ
ロロ・［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１，２−ジオン
（１）１．２．３．４−テトラハイドロキノリンカルボ
ニルメチルピリジニウム塩化物 １．２，３．４−テトラハイドロキノリン２６．６ｈ（
０，２モル）、ピリジン１５，８９． （０，２モル）
およびベンゼン２００ｄの混合物に、水冷下、クロルア
セチルクロライド２２．６９ （０，２モル）のベンゼ
ン溶液（３０ｍｆ！、）を滴下した。空温で１詩間撹拌
後、水１００ｄを加え、ベンゼン抽出した。ベンゼン抽
出液を水洗、乾燥したのち、ベンげンを留去して、油状
の１−クロルアセチル−１，２，３，４−テトラハイド
ロキノリンを得た。これにピリジン２００７を加え、１
０分間遠流し、冷却、析出結晶を濾取し、ピリジンで洗
い乾燥した。エチルアルコールー石油エーテルで再結し
、無色板状晶５２．２ｇ（９０，４％）、融点２１１−
２１２℃を得た。 尚、一般には、ピリジニウム塩化物は吸湿性であるため
、すみやかに次の反応を施こす方が有利である。 （２）１− ［２−（ｐ−ジメヂルアミノフェニル）イ
ミノアセデル］−１，２，３，４−テトラハイドロキノ
リン、Ｎ′−オキシド 上記、ピリジニウム塩化物５２．２ ’ｊ （０，１，
８モル）と水１８０ｄの溶液に、ｐ−二ｌ−ロソーＮ、
Ｎ−ジメヂルアニリン２７．２９ （０，１８モル）の
ＤＭＦ１８０ｄの溶液を加え、これを０℃に冷却し、２
Ｎ−水酸化ナトリウム９０．５７を撹拌下に滴下した。 空温で３０分間攪拌したのら、水６００ｄを滴下し、析
出結晶を得た。これを濾取、水洗、乾燥し、はぼ定量的
に粗結晶品を得た。一部をエタノールＪ：り再結晶する
と、融点１３０℃より分解する黄色針状晶を得た。（３
）５．６−ジヒドロ−４日−ピロロ［３，２，１−ｉｊ
］キノリン−１，２−・ジオン上記Ｎ−オキシド粗結晶
品５８ｇ（０，１８モル）を撹拌中６Ｎ−塩酸１２０戒
中に徐々に加えた。ついで室温で一夜放置した。析出し
た赤色結晶を濾取し、水洗、乾燥後、エタノールから再
結晶し、暗赤色プリズム晶１８．５ｙ （５４，６％）
、融点１９９℃を冑た。このものは公知の化合物［Ｊ
、 Ｍ ａｒｔｉｎｅｔ。 Ｃｏｍｐｔ、ｒｃｎｒｌ、、１６６．９９８ （１９１
８） 、 ］と全ての点で一致した。 原料例２．５．６−シヒドロー４−メチル−４１」−ピ
ロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１゜２−ジオン ２−メチル−１，２，３，４−テ１〜ラハイドロキノリ
ンを出発原料として、原料例１と同様の方法にＪこり得
た（全収率６０．４％）。赤色針状晶、融点１３２〜１
３３℃（エタノール再結）原オ斗例３． ５．６−シヒ
ドロー８−メチル−４１１−ピロロ［３，２，１−ｉｊ
］キノリン−１゜２−ジオン ６−メチル−１，２，３，４−テ１〜ラハイドロギノリ
ンを出発原料として、同様にして得た（全敗率３９．９
％）。赤色針状晶、融点１８８〜１８８．５ ’Ｃ（エ
タノール再結） 原料例４． ２．３−ジヒドロピロロ［１，２゜３−ｄ
ａ］ ［１、４’］ベンズオキサジン−５，６−ジオン ３．４−ジヒドロ−２１−１−１，４−ベンズオキリジ
ンを出発原料どして、原料例１の操作をくり返した。た
だし原料例１の（３）の操作では６Ｎ塩酸の代りに濃Ｊ
ｇ酸を用いて環化反応を行ない、標題の化合物を街たく
全敗率４０．６％）。 赤色微結晶、融点１８８〜１８８．５℃（アセトニトリ
ル再結）。 原料例５． ピロロ［３，２，１−ｋ 、ｅ］フェノデ
アジン−１，２−ジオン フェノチアジンを出発原料どして、原料例４の操作をく
り返したく全敗ｚ、４ｏ、ｒ％）。黒色針状晶、融点２
０３〜２０５．５℃（エタノール再結）、。 このものは公知の化合物（Ｖ、ボエチルハイドら、Ｊ、
ｏｒ（１，Ｃ１１０ｍ、、３６ （１７） ２４３７
（１９７１） 、 ）と全ての点で一致した。 原料例６．８−りＯルー５，６−シヒドロー４１１−ピ
ロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１゜２−ジオン 原料例１の化合物７．．１９ｇ（０，０４モル）とＮ−
り１コルコハク酸イミド５．３４ｇ＜０．０４七ル）を
四基化炭素中２３開間ｊ２流した。冷ｆｆ１ｌ Ｌ、析
出結晶を濾取し、水洗、乾燥した。アセ１へ二１〜リル
より再結晶し、赤色剣状結晶４．２ ｇ（４７，４％）
、融点１８８へ・１８９℃ を 冑 ｌこ 。 原わ１例７８−クロル−５，６−シヒドロー４−メチル
−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１，２
−ジオン ５．６−シヒドロー４−メチル−４Ｈ−ピロロ［３，２
，１，−ｉｊ］キノリン−１，２−ジオン８．０５ｇ
（０，０４’Ｅ−ル）を四塩化炭素５０７に懸濁し、塩
化スルフリル５．７４ｙ （０，０４３モル）を加え、
２４時間還流した。冷却し、赤色結晶を得た（４．４Ｕ
）。エタノールより再結し、赤色ブリスム品２゜９３９
（３１，１％）、融点１５２〜１５４’Ｃを得た。 原料例８ エチル α−シアノ−５，６−シヒドロー２
−オギソー△亀・″−４１−１−ピロロ［３゜２．１−
ｉｊ］キノリンアセテート ５．６−ジヒドＩ：ｌ −４Ｈ−ピロロＥ３．２，１゜
−１ｊコキノリンー１，２−ジオン７．４９Ｓ？ （０
，０４モルをエタノール７５ ｔｒｄｌに懸濁し、シア
ン酢酸エチル４．９８ｇ（０，０４４モル）とピペリジ
ン０，２雇との混合物を３時間還流した。敢冷し、析出
結晶を少量のエタノールで洗い、乾燥した。暗赤色板状
品９．１ ｇ ＜８０．６％ ） を １ｑ ノこ 。 ｂｌｌ 点 １７０〜 １７２℃ （エタノール再結
） 原オ゛」例９へ・１４ 原お１例８の方法にイ１（じ表４に記載の下記一般式（
Ｖ）で表わされる化合物を１ｑだ。 原わ１例 １５〜２０゜ Ｉｆ；ｊ ！、ｉｌ Ｉ＋Ａ／ｌと同（Ｊこの方法を用
い、（［Ｘ ）の化合物から式（Ｖｌｆｆ ）の化合物
＠得たく表５）。 原料例２１．８−クロル−２，３−シヒド［１ピロロ［
１，２，３−ｄｅ］ ［１，４］ヘンスＡキ→ノジン−
ｊ３，６−ジＡン ２．３−ジヒド］ニ１ビｌコロ［１、２，３−（ＩＣ］
［１，／Ｉ］ヘンズＡ二１−リージンー５．６−シオン
ー５．６−シＡン（原し′８１例４の化合物） ２８．
４（ｊ（０，１５モル）を酢酸２００誦に）容解し、こ
れに撹拌下、塩化スルフリル１Ｇ、２ｍＱ（０，２モル
）を滴下した。次いで２時間攪拌したのら、Ｉ １１．
′ｉ間運流した。反応液に水６００ｄを加え、析出結晶
を濾取し、水洗、乾燥した。赤色微結晶２８．Ｊ／（８
５，１％）、融点１９２〜１９４℃を１７だ。一部をア
ｔ ＋−二トリルより再結すると、赤色プリズム品、
融点１９６〜１９７℃ 原料例２２． ８．９−ジクＩコロー２．３−ジヒドロ
ピロロ！、 ２．３−’ｄｅ］ ［１，’ＩＩベンズオ
キザジンー５．６−シオン 原料例２１と同様の方法によって、９−クロル−２，３
−ジヒドロピロロ［１、２，３−ｄｅ］［１，４］ペン
スオキサジン−５，６−ジオン（原料例１６の化合物）
から、本化合物、赤ａ釧状晶を得た。＜ ８１．５％） 融点２３７〜２３８℃（粗製品） 原料例２３〜３０． 原料例８の方法を式〔■］の化合
物に適用することによって、式（Ｖ）の仕合物を得た。 （表６） 実施例１． ５’、６’ −ジヒドロスピｏ ｒピロリ
ジン−３，１’ −［４ｌ−ＩｔビＩ」口Ｅ３．２゜１
−ｉｊ］キノリン３−２．２’ 、５ （１’ ｌ−１
）−ｌ〜リオン エチル α−シアノ−５，６−シヒドロー２−オー１−
ソ〜△五・べ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノ
リンアセテ−！・（製造例８の化合物）８．４７ｇ（０
，０３モル） ラメ’） ／−ル３０ｍＭ５Ｊ濁し、シ
アン化カリウム２，９３９ （０，０４５モル）を加え
、室温で３時間攪拌した。得られた褐色溶液を０℃に冷
却し、塩化水素ガスをメタノールに飽和さけた。密栓し
、−夜放置後、５０’Ｑで１時間、ついで還流４時間し
た。冷却後水３０ｄを加え、分離粘性物質をベンゼン抽
出し、水洗、乾燥した。ベンピン留去し、残りの黄色粘
性物質に酢酸４０ｍを加え、１０時間）甲流した。酢酸
を留去し、残渣をベンゼンで処理づ′ると結晶化した。 結晶を濾取し、エタノールｌ）＋ ＋ろ再結晶し、無色
剣状晶２．９２ｇ（３８％）を得た。 融 点 ２５３〜２５５℃ 元素分析値（％） 計１１１泊 （，７０，５８； ｌ−１４゜８５ ：
Ｎ ７，４８実；則１直 Ｃ７０，５２： ｌ−１４，
６７： Ｎ ７．４０実施例２．８′−クロロ−５＋
、 ６’ｌ −ジヒドロスビ［）［ピロリジン−３，１
’ −［４＋＋１ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン
ｌ−２，２’ 。 ５ （１’ Ｈ＞ −１へりオン ｔｌｊ！ｊ；吉例９の化合物からりご施例１ど同様の方
法によって標題の化合物を得た（３８．５％）。 無色微結晶 融点２６８〜２６９°Ｃ（エタノール再結
）元素分析値（％） 計弾（直 Ｃ５？、８４ ； ｌ−１３，８１： Ｎ
９．（ｉ４実測値 Ｃ５７，９３： Ｈ３，７０： Ｎ
９，０８なお、本化合物は実施例８と同様の方法によ
って、実施例１の化合物をクロル化づることによっても
得られた。 実施例３． ５’ 、６’ −ジヒドロ−４′−メチル
スピロ［ピロリジン−３，１’−１：／ｌｌ−１ｔピロ
ｒＪ ［３，２，１−ｉｊ］キノリンコー２．２’ 。 ５（１’ｌ−１）−トリオン 製造例１１の化合物から実施例１と同様の方法によって
標題の化合物を得た（３９゜７％）。 無色プリズム品 融点２０９〜２１１°Ｃ（エタノール
再結） 元素分析値（％） 計算値 Ｃ６６、Ｇ５ ； Ｈ５，２２； Ｎ １０．
３７実測値 ０６Ｇ、７３ ； ｌ−１５，１２： Ｎ
１０．３７実施例４．８′−クロロ−５７，（３１−
ジヒドロ−４′−メチルスピロ［ピロリジン−３，１−
［４Ｈ］ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン］−２，
２’ 、５ （１’ Ｈ）−ｌ〜リオン製造例１２の化
合物から実施例１ど同様の方法によって標題の化合物を
得た（２８．３％）。 フ！！（色プリズム品 融点２６３〜２６６°Ｃ（アセ
トコ１〜リル再結） 元素分析値（％） 計算値 Ｃ５９，１２： Ｈ４，３０； Ｎ ９．２０
実測値 Ｃ５９，０７： Ｈ４，１４： Ｎ ９．２３
実施例５． ２’ 、３’−ジヒドロスピロ［ピロリジ
ン−３，６′−ピロロ［１，２，３−ｄｅコ［１，４コ
ベンズ副キサジン］−２，５，５’（６’ｌ−１）−１
−リオン 製造例１３の化合物から実施例１と同様の方法で、標題
の化合物を得た（ ５２．０％）。 無色微結晶 融点２１１〜２１２°Ｃ（酢酸再結）元素
分析値（％） 計専値 ＣＧｏ、４６ ； ｌ−１３，９０： Ｎ １
０．８５実測値 Ｃ６０，２９； Ｈ３，７０； Ｎ１
０．８２実施例６． スピロ［ピロリジン−３，２′−
ピロロ［３，２，１−ｋ 、ｅ］フェノチアジンコー１
’ 、２．５ （２’ ＩＩ＞−トリオン（１）４−メ
トキシカルボニルスピロ［ピロリジン−３，２′−ピロ
ロ［３，２，１−ｋ 、ｇ］フコノチアシン］ １’
、２．５ （２′ｌ−１）−１−リＡン 製造例１４の化合物６．９７ｇ（０，０２モル〉、メク
ノ−／し２５蔵およびシアン化カリウム１．８２９ （
０，０２８モル）の混合物を３０〜４０℃で２時間攪拌
した。ついで０℃に冷却し、塩化水素ガスをメタノール
に飽和させた。−夜放置後、５０℃、１時間ついで遠流
を４時間したのち、水を加えると無色粉末状結晶を得た
。濾取、ベンゼンで洗い、乾燥した。アヒトニトリルよ
り再結し、無色微結晶２．３ｇ（３０，３％）を得た。 融 点 ２２１〜２２４℃ （２）スピロ［ピロリジン−３，２′−ピロロ［３，２
，１−ｈ ｂ］フェノチアジン］−１’ 、２．５ （
２’ Ｈ）−１−リオン上記、４−メトキシカルボニル
誘導体２．２ ！？（０，００５８モル）を酢酸２（７
中９時間還流した。冷却し、析出結晶を濾取した。これ
を酢酸−Ｄ Ｍ ＳＯにより再結し、無色針状晶１，３
８９ （７３，８％）を得た。 融 点 ３００℃以上 元素分析値（％） 計算値 Ｃ６３，３４： ｌ−１３，１３； Ｎ ８．
６９実測値 Ｃ６３，１８； Ｈ２，９３： Ｎ ８．
５９実施例７． ５’ 、６’ −ジヒドロ−８′−メ
チルスピロ［ピロリジン−３，１’−［／Ｉｔ−１］ピ
ロ０ ［３，２，１−ｉｊｌキノリン］−２，２’５’
（１’Ｈ）−１−リオン （１）５′、６’ −ジヒドロ−４−メ］・キシカルボ
ニル−８′−メチルスピロ［ピロリジン−３゜１’−［
４Ｈ］ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン］ −２，
２’ 、５ （１’ ｌ−１）−トリオン製造例１０の
化合物を実施例７の（１）と同様に反応を行なった。水
を加え、分離した粘性物質を塩化メチレンで抽出したの
ち、抽出物をベンゼンから再結晶した。無色粉末状晶４
ｇ（６０’、９％）を得た。 融 点 １６５〜１６７℃ （２）５’ 、６’ −ジヒドロ−８′−メチルスピロ
「ピロリジン−３，１’ −［４Ｈ］ピロロ［３，２，
１−ｉｊ］キノリン］−２，２’ 、５（１’ｌ−１）
−トリオン 上記、４−メトキシカルボニル誘導体を実施例７の〈２
）と同様の反応を行なった。（５４，９％）無色プリズ
ム晶 融点２２１〜２２２℃（エタノール再結） 元素分析値（％） 計算値 ＣＧ６．６５ ： Ｈ５，２２； ＮＩｏ、３
７実測値 ＣＧ６．５７ ： ｌ−１５，１４： Ｎ
１０．３２実施例８．８′−クロロ−２’ 、３’ −
ジヒドロスピロ［ピロリジン−３，６′−ピロロ、［１
゜２、３’−ｄａ］ ［１、４］ベンズオキサジン］−
２，５，５’ （６’ ｌ−１＞−１へりオン実施例５
の化合物１ ｙ （０，００３９モル）を酢酸１０ｍ１
に懸濁し、″塩化スルフリル１．０５ｇ（０，０７８）
を加え、空温で４時間撹拌した。ついで水を加え析出結
晶を濾取、水洗、乾燥した。これを酢酸より再結し、無
色微結晶０．５３ｇ（４Ｇ、５％）を得た。 融 点 ２６０〜２６２℃ 元素分析ｔＩｒ４（％） ｂ１算値 Ｃ５３，３４： Ｈ３，１０； Ｎ ９．５
７実測値 Ｃ５３，５Ｔ ；ト１２．９’ｌｌ ： Ｎ
９．６７実ｈｌ勉例９． ５’ 、６’−ジヒドロス
ピロ［ピロリジン−３，１’ −［４Ｈ］ピロＩ］［３
，２゜１−ｉｊ］キノリン］−２，２’ 、５ （１′
ｌ−１）−トリオンのナトリウム塩 実施例１の化合物を等モル格の水酸化ナトリウｌ＼を含
有する水に溶解させたのち、この混合物を凍結乾燥させ
ることよってすｌ−リウムを得た。 同様にしＵ（ｕ！のアルカリ金属塩あるいはアルカリ土
類金属塩を製造することができる。 実施例１０． ８’ −クロロ−２’ 、３’ −ジヒ
ドロスピロ［ピロリジン−３，６′−ピロロ［１，２，
３ｄａコ ［１，４］ベンズオキ°す゛ジン］−２，５
，５’ （６’ Ｈ）−トリオンエチル８−クロル−α
−シアノ−２，３ジヒド［１−５−オキソ−Δ６・■−
ピロロ［１，，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサ
ジンアセテート（原料例２４の化合物＞ ３０．’４ｇ
（０，０９５モル）のメタノール（１００ｄ）ｌノんだ
く液に攪拌下、シアン化カリウム９．３１９ （０，１
４３モル）を加えた。３０〜４０′Ｃで２時間攪拌した
のち、不溶物を濾別除去した。ろ液を氷冷し、塩化水素
ガスを導通した。反応液を一投放画したのち、５０℃に
１時間加温、次いで、４時間還流した。放冷後、水１０
０Ｉｄを加え、分離した粘性物質を酢酸エチルで抽出し
、水洗。 乾燥した。溶媒留去して褐色粘性物質を得た。単離ｔ、
ｌＩｉ製せず、これに酢酸１００７を加え、１８時間遠
流した。＠媒留去し、残渣にベンゼンを加え結晶化させ
、濾取、乾燥した。淡褐色粉末１７．２ｇ （６１，９
％）を得た。これを酢酸より再結し、無色ブリスム品を
１４．１９ （５０，７％）を得た。 融点 ２７０〜２７０．５℃ 元素分析値（％） 計算１１＊ ’ Ｃ５３，３４； Ｈ３，１０’： Ｎ
９．５７実測値 Ｃ５３，３４； ｌ−１２，９８；
Ｎ ９．４８本化合物は実施例８の化合物と、ＵＶ、
ＩＲ’。 Ｎ Ｍ Ｒ及びマススペクｉ〜ル等全ての点で一致した
。 実施例１１〜１７． 実施例１ｏと同様の方法によって
、式（Ｖ）化合物から式（Ｉ）の化合物を得た。（表７
） さらに、実施例に記載した他に、式ＣＩ）の次のような
化合物も挙１ｙることができる。 ＜８ ） ８’ −クロロ−９′−フルオロ−２’、３
’−ジヒドロスピロ［ピロリジン−３，６′−ビし１０
［１，２，３ｄｅｌ ［１，４］ベンズオキサジン−２
，５，５’ （６’ ｌ−１）−１−リオン（１１）９
’ −クロロ−８′−フルオロ−２’、３’−ジヒドロ
スピロ［ピロリジン−３，６′−ピロロ［１，２，３−
ｄｅｌ ［１，４］ベンスＡキサジン−２，５，５’
（６’ １−１） −ｌ−リオン（Ｃ）８’ −ブロム
−２’ 、３’ −ジヒドロスピロ［ピロリジン−３，
６′−ピロロＮ、２゜３−ｄｅｌ ［１，４］ベンズオ
キ１ナジン−２，５゜５’ （６’ １−（）−−トリ
オン ＜ｄ）８’ −クロル−２’ 、３’ −ジヒドロスピ
ロ［ピロリジン−３，６′−ピロロＭ、２゜３−、ｄｅ
ｌ ［１，４］ベンズデアジン−２，５゜５’ （６’
ト１）−トリオン （０）８’ −フルオロ−２’ 、３’ −ジヒドロス
ピロ［ピロリジン−３，６′−ピロロ［１，’２゜３−
ｃｌｅ］４１，４コペンズチアジン−２，５゜５’ ＜
６’ ｌ−１）−１へりＡン ４、図面の簡単な説明 第１図は本発明の実施例２の化合物と比較物質（フエニ
トニン及びツルビニール）との各抗【ノいれん作用の容
量λ−１応曲線を示す図表である。 手 続 ネ市 正 製駅 （自 発） 昭和６０年３月２７日 特許庁長官 志で背 学 殿 昭和５８年 特ｙｔ（願 第２４５７９９号２、発明の
名称 新規なスピロピロリジン−２，５＝ニジオン導体および
その製造法３、補正をする者 事件との関係 １止′ｆ出願人 住 所 東京都千代田区神田駿河台２丁目５番地名 称
（１３９）杏林製薬株式会召 ４、代理人 住 所 東京都千代田区神田北乗物町１６番地〒１０１
英 ビル３階 ５、補正の対象 補正の内容 １、明細内箱５０頁と第５１頁の間に次の文を加入する
。 「実施例１８゜ ８−−クロロ−２−，３’″−ジヒド
ロスピロ［ピロリジン−３，６−−ピロ０ ［１，２，
３−ｄｅ］ ［１，４］ベンゾデアジン］−２，５，５
” （６−１−１）−トリＡン エチル ８−クロロ−α−シアノ−２，３６゜ベ ージヒドロー５−オキソ−△ −ピロロ［１゜２．３−
ｄｅココ−，４−ベンゾチアジンアセテ−１−（８−ク
ロロ−２，３−ジヒドロピロロ［１，２，３−ｄｅ］−
５，６−ジオンから原籾例８の方法により得る）から、
実施例１０と同様の方法によって、無色プリズム品、融
点２６８〜２６９℃（酢酸より再結）を得Ｉこ。 元素分析値（％） 計算値 Ｃ５０，５７： Ｈ２，９４： Ｈ９，０８実
測値 （：、 ５０．５６ ；ト１２，７２ ； Ｈ９
，０９実施例１９． ８′−ブロモ−２−，３−−ジヒ
ドロスピロ［ピロリジン−３，６−−ピロロ［１，２’
、 ３−ｃｌｅ］ Ｎ、’４］ペンゾオキザジンコー２
．５．５− （６′Ｈ）−トリオン エチル ８−ブロモ−α−シアノ−２，３６、〆 一ジヒドロー５−オギソー△ −ピロロ［１゜２．３−
ｄｅ］−１，４−ベンゾオキ１ノジンアセテート（原わ
１例４の化合物をブロム化したのち、原料例８の方法に
より得る）から、実施例１０と同様の方法によって、無
色プリズム品、融点２６８〜２６９℃（酢酸より再結）
を 得 ｌこ 。 元素分析値（％） 計算値 ０４Ｇ、３１ ： ｌ−１２，６９： ｌ−１
８，３１実測値 Ｃ，４６，２０： Ｈ２，５２： Ｈ
８，３３２、同第５１頁１１〜１８行目までを削除する
。 ３、同頁下から２行目にｒ （、ｅ） Ｊとあるをｒ
（ｃ） Ｊと訂正する。−
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （式中×１およびＸｚは同一または異なってそれぞれ水
素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アル
コキシ基を表わし、Ｙはメチレン基、酸素原子ま１〔は
硫黄原子を表わし、Ｒ＋ 、Ｒｚ 、Ｒ３およびＲ４は
それぞれ独立し″Ｃ水素原子または低級アルキル基を表
わすか、あるいはそれらが隣接している環炭素原子と一
緒になってベンゼン環を形成する）−（゛表わされるス
ピロ結合されたピロリジン−２，５−ジオン誘導体ｉＢ
よびその塩。 ２）一般式［Ｉ］において、×１および×２が同一また
【よ異なって、それぞれ水素原子、フッ素、塩素、臭素
、メチル基、またはメＦ・キシ基Ｃあり、Ｙがメチレン
基１Ｍ素原子または硫黄原子であり、Ｒ＋ 、Ｒｚ 、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立しＣ水素原子またはメチ
ル基であるか、あるいはそれらが隣接している環炭素原
子と一緒になつ（ベンセン環をを形成Ｊ′ることからな
る特許請求の範囲第１項記載のスピロ結合されたビ１」
リジン−２，５−ジオン誘導体およびその塩。 （式中Ｘ１および×２は同一または異なってそれぞれ水
素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アル
コキシ基を表わし、Ｒ＋。 Ｒｚ 、Ｒ３およびＲ十はそれぞれ独立して水素原子ま
た（よ低級アルキル基を表わツか、あるいはそれらが隣
接し−（いる環炭素原子と一緒になつ゛Ｃベンゼン環を
形成する）で表わされる特許請求の範囲第１項のスピロ
結合されたピロリジン−２，５−ジオン誘導体本および
ぞのｊ温。 ４）一般式［ｎＪにおいて、×１およびＸ２が同一また
は異なつＣ１それぞれ水素原子、フッ素、塩素、英素、
メチル基、またはメ［〜キシ基（・あり、Ｒ＋ 、Ｒｚ
、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素原子または
メチル基であるか、あるいはそれらが隣接している環炭
素原子と一緒になっ（ベンゼン環を形成することからな
る特許請求の範囲第３項記載のスピロ結合己れたピロリ
ジン−２，５−ジオン誘導体およびその塩。 ５〉一般式 （式中Ｘ＋ 、Ｘ２ 、Ｒ＋ 、Ｒｚ 、ＲａおよびＲ
４は前記に定義したものを表わＪ−）で表わされる特許
請求の範囲第１項記載のスピロ結合されたピロリジン−
２，５−ジオン誘導体およびその塩。 ６）一般式［Ｉ［１］において、×１および×２が同一
または異なって、それぞれ水素原子、フッ素、塩素、臭
素、メチル基、またはメ１〜キシ基であり、Ｒ＋ 、Ｒ
２、Ｒ３および１又牛はそれぞれ独立して水素原子また
はメチル基であるか、あるいはそれらが隣接している環
炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成することから
なる特許請求の範囲第５項記載のスピロ結合されたごロ
ワジン−２，５−ジオン誘導体およびその塩。 ７）一般式 （式中Ｘ＋ 、Ｘｚ 、Ｒ＋ 、Ｒｚ 、Ｒ３およびＲ
４は前記に定義したものを表わす）で表わされる特許請
求の範囲第１項記載のスピロ結合されたピロリジン−２
，５−ジオン誘導体およびその塩。 ８）一般式［ＩＶＪにおいて、×１および×２が同一ま
たは異なつ（−１それぞれ水素原子、フッ素、塩素、臭
素、メチル基、またはメ１〜キシ基であり、Ｒ＋ 、Ｒ
ｚ 、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素原子また
はメチル基であるか、あるいはそれらが隣接しでいる環
炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成することから
なる特許請求の範囲第７項記載のスピロ結合されたピロ
リジン−２，５−ジオン誘導体およびその塩。 （式中×１およびＸｚは同一まＩＣは異なつＣそれぞれ
水素原子、ハロゲン原子、低級アルギル基または低級ア
ルコキシ基を表わし、Ｙはメチレン基、酸素原子または
硫黄原子を表わし、Ｒ＋ 、Ｒｚ 、Ｒ３およびＲ４は
それぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を表わ
すか、あるいはそれらが隣接している環炭素原子と一緒
になってベンゼン環を形成りる）で表わされ ′るスピ
ロ結合されたピロリジン−２，５−ジオン誘導体を製造
ケるにあたり、 一般式 （ＪＪ （式中Ｒａは低級アルキル基、Ｘ＋ 、Ｘｚ 。 Ｙ、Ｒ＋ 、Ｒｚ 、Ｒ３およびＲ＋は前記と同じ〉で
表わされる化合物にシアン化合物を添加ツることにより
得られる 一般式 （式中Ｒａ 、Ｘ＋ 、Ｘｚ 、Ｙ、Ｒ＋ 、Ｒｚ 。 Ｒ３およびＲ４は前記と同じ）で表わされる化合物を加
熱づ−ることにより、 へ４ （式中Ｒｂは水素原子まＩｃは低級アルキル基を表わし
、Ｘ＋ 、Ｘｚ 、Ｙ、Ｒ＋ 、Ｒｚ 、Ｒ３およびＲ
十は前記と何し）で表わされる化合物を得、これを脱カ
ルボキシル化することを特徴とする一般式［工］ ’ｒ
表わされるピロリジン−２，５−ジオン誘導体の製造法
。 においで、×１が水素原子（Ｘ２ 、Ｙ、Ｒ＋ 。 Ｒｚ 、Ｒ３およびＲ＋は前記と同じ）である化合物を
ハロゲン化づることを特徴とするＸｌが塩素または臭素
Ｃある一般式［Ｉ］で表わされるスピロ結合されたピロ
リジン−２，５−ジオン誘導体の製造法。
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