JPS6317886A - スピロピロリジン−２，５−ジオン誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、配素アルドースレダクターゼの阻害作用を有
し糖尿病性合併症の予防や治療に有用なスピロピロリジ
ン−２，５−ジオン誘導体の製法に関する。

更に詳しくは、本発明は一般式［Ｉ］ （式中、Ｘｌ及び×２は同−又は異なるもので、水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ
基を示し、Ｙはメチレン基、酸素原子又は硫黄原子を示
し、Ｒ１，Ｒ：２．　Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して
水素原子又は低級アルキル基を示すか或いはそれらが隣
接している環炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成
する）で表わされるスピロ結合されたピロリジン−２，
５一シオン誘導体の製法に関する。

〔従来の技術〕

一般式［Ｉ］で表わされる化合物は訂素アルドースレダ
クターゼ阻害作用を有し、糖尿病合併症の予防や治療に
有用であるとして、既に開示されている（特開昭６１−
１４２９８４　＞その製造法（以下従来法という）は、
以下の反応式に示すように ［ＩＩａ］ 一般式［ＩＩａ］で表わされる化合物（式中、Ｘｌ、　
Ｘ２　、　Ｙ、　Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は前記に同
じ）に無機シアン化物を添加し、次いで塩化水素により
分子内環化後、熱的に脱炭酸を行ない一般式［Ｉ］で表
わされる化合物を製造するものでおる。

〔発明が解決しようとする問題点〕

従来法では、一般式［ＩＩａ］で表わされる化合物と青
酸カリとの反応であり、大量生産の場合、従業員の安全
性を考慮すれば、危険な作業といわざるを得ない。更に
大量に生ずる無芸シアン化物を含む廃液の処理は公害上
問題となる。

次いで、塩化水素処理により、分子内環化するという従
来法では、残存する無機シアン化物からの青酸ガスの発
生を伴うため大量生産の場合、同様に従業員の安全性を
確保することが難しい。以上のような２点を解決しない
と工業的製造法として利用出来ない。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは一般式［Ｉ］で表わされる化合物の工業的
製造法に関し鋭意研究を重ねた結果、以下に示す簡便に
製造する方法を確立した。

本発明は一般式［Ｉ］で表わされるスピロピロリジン−
２，５−ジオン誘導体の製造方法に関するものであり、
特に従来技術と異なる点は、−般式［ＩＩ］で表わされ
る化合物とアセトンシアノヒドリンとを反応させて、一
般式［１ｖ］で表わされる化合物を得、次いで１ｉＡ酸
−酢酸により分子内環化させ一般式［Ｉ］の化合物を製
造するか、又は一般式［ＩＩ］の化合物とニトロメタン
とを反応させて、一般式［Ｉ［Ｉ］で表わされる化合物
を得、更に脱水することにより、一般式［ＩＶ］の化合
物を得、次いで５Ａ酸−酢酸により分子内環化させて、
一般式［Ｉ］の化合物を製造する点にある。

以下、本発明の特徴について詳述する。

一般式［工］の化合物は以下に示す反応式によって製造
することが出来る。

Ｃｌ１ｌ］ 一般式［ＩＩ］をテトラヒドロフラン−メタノールのよ
うな溶媒にとかし、アセトンシアノヒドリンとアルカリ
水溶液を加えて、加熱還流する。反応溶液は暗赤色から
淡紅色に変化する。

この時点で反応はほぼ終了している。アセトンシアノヒ
ドリンの量は理論量よりやや過剰に使用した方が反応時
間が短縮され、不純物も少ない。又、アルカリとしては
炭酸ソーダ、炭酸力り等が使用され、理論量より少なく
ともよい。

還流時間は通常３時間前後でおり、アセトンシアノヒド
リンが過剰の場合には１時間前後である。ここで使用す
る反応溶媒はテトラヒドロフラン−メタノールに限定す
るものではない。

又、一般式［Ｉ［］の化合物をメタノール、エタノール
、イソプロパツールのようなアルコ−′ル系溶媒に懸濁
し、ニトロメタン及びトリエチルアミン、ごリジンのよ
うな三級アミンと共に反応させることにより一般式［Ｉ
［１］の化合物を得る。ニトロメタンの量は理論量より
小過剰がよく、又三級アミンも同様である。反応温度は
０〜１００℃をとり得るが、最適には至温である。

反応時間も最適には３時間前後である。

更に一般式［Ｉ１１］の化合物をピリジン等の三級アミ
ンにとかし、塩化チオニル、三塩化リン等により脱水し
て一般式［ＩＶ］の化合物を得る。

脱水剤は一般には過剰がよく、反応温度は至温か最適で
あり、反応時間は１〜５時間をとり得る。

次に得られた一般式［ＩＶ］の化合物を硫酸やポリリン
酸の存在下アルカン酸（好ましくは酢酸）中で加熱還流
することによって得ることが出来る。酢酸中和熱還流す
ることによっても反応は進行するが、２〜２０％のＨｉ
ｌまたはポリリン酸を添加すれば、すみやかに行うこと
が出来、好収率、好品質で一般式［Ｉ］の化合物が得ら
れる。最適には５％硫酸−酢酸系がよく、又反応時間と
しては１〜２時間がよい。

なお、一般式［Ｉ［１］及び［１■］で表わされる化合
物はすべて新規化合物である。

［発明の効果］ 一般式［ｎ］の化合物とアセトンシアノヒドリンとを反
応させるか又は一般式［ｎ］の化合物とニトロメタンと
を反応させ、脱水して得られる一般式［ＩＶ］の化合物
を硫酸−酢酸系で分子内環化させて、一般式［Ｉ］の化
合物を製造する方法を開発したことにより、優れた糖尿
病性合併症治療薬として有用な一般式［Ｉ］で表わされ
るスピロピロリジン−２，５−ジオン誘導体を工業的に
有利に製造することが可能となった。

（実施例〕 以下、実施例を挙げて、本発明を更に詳しく説明するが
、本発明はこれらによって限定されるものではない。

実施例１ エチル２−（８−クロロ−６−ジアツー２．３−ジヒド
ロ−５−オキソピロロ［１，２，３−ｄｅｌ−１，４−
ベンゾオキサジン−６−イル）−２−シアンアセテート
の製造 エチル８−クロロ−α−シアノ−２，３−ジヒドロ−５
−オキソ−△−ピロロー［１，２，３−ｄｅｌ−１，４
−ベンゾオキサジンアセテート（２３）をテトラヒドロ
フラン（２５ｄ＞及びメタノール（５Ｉｎ２＞にとかし
、これにアセトンシアノヒドリン（０，８ｇ＞と１０％
炭酸ソーダ（０，５ｄ＞の溶液を加えて、３．５時間加
熱還流した。その後溶媒を減圧留去し、水を加えて塩化
メチレンで抽出した。溶媒を留去して、暗赤色油状物（
２，２ｇ＞を得た。はぼ定量的であった。Ｍａｓｓ。

ＮＭＲ，ＩＲは標題化合物を示した。

実施例２ エチル２−（８−クロロ−２，３−ジヒドロ−６−二ト
ロメチルー５−オキソピロロ［１，２，３−ｄｅｌ−１
，４−ベンゾオキサジン−６−イル）−２−シアノアセ
テートの製造 エチル８−クロロ−α−シアノ−２，３−ジヒドロ−５
−オキソ−Δ−ピロロー［１，２，３−ｄｅｌ−１，４
−ベンゾオキサジンアセテート（９，５９＞及びエタノ
ール（１００ｍｌ）の懸濁液にニトロメタン（２，２ｇ
）を加え、次いでトリエチルアミン（３，６ｙ）を加え
て、室温で３時間撹拌した。

炉液を減圧留去後、精製して、赤紫色油状物（８，３９
，７２，８％）を得た。Ｍａｓｓ、ＮＭＲ。

ＩＲは標題化合物を示した。

実施例３ エチル２−（８−クロロ−６−ジアツー２，３−ジヒド
ロ−５−オキソピロロ［Ｌ２，３−ｄｅｌ−Ｌ４−ペン
ツオキサジン−６−イル−２−シアノアセテートの製造
エチル２−（８−クロロ−２，３−ジヒドロ−６−二ト
ロメチルー５−オキソピロロ［１，２，３−ｄｅｌ−１
，４−ベンゾオキサジン−６−イル）−２−シアンアセ
テート（３９）及びピリジン（３０ｍ＞の溶液に水冷下
、三塩化リン（１，６ｇ＞を滴下し、室温で４．５時間
撹拌した。反応液を水に注加し、酢酸エチルで抽出し、
溶媒を留去して精製して暗赤色油状物（０，９９，３３
％）を得た。Ｍａｓｓ。

ＮＭＲ，ＩＲは標題化合物を示した。

実施例４ ８“−クロロ−２゛、３−ジヒドロスピロ〔ピロリジン
−３，６“−ピロロ［１，２，３−ｄｅｌ［１，４］ベ
ンズオキサジン）−２，５，５°（６“Ｈ）−トリオン
の製造エチル２−（８−クロロ−６−ジアツー２，３−
ジヒドロ−５−オキソピロロ［１，２，３−ｄｅｌ−１
，４−ベンゾオキサジン−６−イル）−２−シアンアセ
テート（１ｇ）を硫酸（０，５ｍｌ）−酢酸（１（７！
　）の混液中で、２時間加熱還流し、後氷水中に注加す
ると結晶を生じた。これを戸数し、酢酸より再結晶して
、白色結晶（０，４８９，５７％）、融点２７１°Ｃを
得た。元素分析値：　Ｃ１３Ｈ９０１Ｎｚ　Ｏ４として 理論値：　Ｃ：　５３．３４　、　Ｈ：　３．０９．　
Ｎ　：　９．５７実測値：　Ｃ：　５３．２２　、　Ｈ
：　３．１２．　Ｎ　：　９．５２本品は従来法により
得られるものと全ての点で一致した。なお、融点は未補
正である。

手続ネ甫正書　（自　発） 昭和６２年７月２２日 特許庁長官　／ＪＸ月ｌ実５夫　殿 １、事件の表示 昭和６１年　特許願　第１６１７９０号２、発明の名称 スピロピロリジン−２，５−ジオン誘導体の製法３、補
正をする者 事件との関係　特許出願人 ４、代理人 住　所　　　東京都千代田区神出北乗物町１６番地〒１
０１　　　　　英ビル３階 ５、補正の対象 ６、補正の内容 補正の内容 Ａ、願書の前記以外の発明者の欄のうち下記事項を訂正
する。

願書第２枚目の発明者藤森静芳の住所 においてその府県色として 「埼玉系」とあるを「栃木塵」と訂正。

Ｂ、明細書の発明の詳細な説明の欄のうち下記事項を訂
正する。

（１）明細書筒８頁１０行目の（）の次に句読点の「。

」を加入。

（２）明細書筒１７頁６〜８行目に 「エチル２−・・・・・・・・の製造」とあるを「エチ
ル　２−（８−クロロ−６−ジアツー２，３−ジヒドロ
−５−オキソピロロ［１，２，３−ｄｅｌ−１，４−ベ
ンズオキサジン−６−イル）−２−シアノアセテートの
製造」と訂正。

（３）明細書用１７頁１９行〜第１８頁１行目にかけて
「８”−クロロ・・・・・・・・の製造」とあるを「８
−クロロ−２°、３−ジヒドロスピロ［ピロリジン−３
，６’　（５’Ｈ）−ピｏ口［１，２，３−ｄｅｌ（１
，４］　ベンズオキサジン］　−２，５，５“−トリオ
ンの製造」と訂正。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ （式中、Ｘ＿１及びＸ＿２は同一又は異なるもので、水
   素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコ
   キシ基を示し、Ｙはメチレン基、酸素原子又は硫黄原子
   を示し、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４はそれぞれ
   独立して水素原子又は低級アルキル基を示すか或いはそ
   れらが隣接している環炭素原子と一緒になつてベンゼン
   環を形成する）で表わされるスピロ結合されたピロリジ
   ン−２，５−ジオン誘導体を製造するに当り、下記一般
   式［IV］で表わされる化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼［IV］ （式中、Ｒａは低級アルキル基を示し、Ｘ＿１、Ｘ＿２
   、Ｙ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は前記に同
   じ）を酸の存在下に加熱することを特徴とするスピロピ
   ロリジン−２，５−ジオン誘導体の製法。
2. （２）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ （式中、Ｘ＿１及びＸ＿２は同一又は異なるもので、水
   素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコ
   キシ基を示し、Ｙはメチレン基、酸素原子又は硫黄原子
   を示し、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４はそれぞれ
   独立して水素原子又は低級アルキル基を示すか或いはそ
   れらが隣接している環炭素原子と一緒になつてベンゼン
   環を形成する）でで表わされるスピロ結合されたピロリ
   ジン−２，５−ジオン誘導体を製造するに当り、下記一
   般式［II］で表わされる化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ （式中、Ｒａは低級アルキル基を示し、Ｘ＿１、Ｘ＿２
   、Ｙ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は前記と同じ
   ）とアセトンシアノヒドリンとを反応させて、下記一般
   式［IV］で表わされる化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼［IV］ （式中、Ｒａ、Ｘ＿１、Ｘ＿２、Ｙ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、
   Ｒ＿３及びＲ＿４は前記と同じ）を得、ついで酸の存在
   下に加熱することを特徴とする特許請求の範囲第１項記
   載のスピロピロリジン−２，５−ジオン誘導体の製法。
3. （３）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ （式中、Ｘ＿１及びＸ＿２は同一又は異なるもので、水
   素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコ
   キシ基を示し、Ｙはメチレン基、酸素原子又は硫黄原子
   を示し、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４はそれぞれ
   独立して水素原子又は低級アルキル基を示すか或いはそ
   れらが隣接している環炭素原子と一緒になつてベンゼン
   環を形成する）で表わされるスピロ結合されたピロリジ
   ン−２，５−ジオン誘導体を製造するに当り、下記一般
   式［II］で表わされる化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ （式中、Ｒａは低級アルキル基を示し、Ｘ＿１、Ｘ＿２
   Ｙ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は前記に同じ）
   とニトロメタンとを反応させて下記一般式［III］で表
   わされる化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼［III］ （式中、Ｒａ、Ｘ＿１、Ｘ＿２、Ｙ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、
   Ｒ＿３及びＲ＿４は前記と同じ）を得、更に脱水するこ
   とにより下記一般式［IV］で表わされる化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼［IV］ （式中、Ｒａ、Ｘ＿１、Ｘ＿２、Ｙ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、
   Ｒ＿３及びＲ＿４は前記と同じ）を得、次いで酸の存在
   下に加熱することを特徴とする特許請求の範囲第１項記
   載のスピロピロリジン−２，５−ジオン誘導体の製法。