JPS61233684A - 新規なスピロイミダゾリジン−２，５−ジオン誘導体およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は生体内で酵素アルドースレダクターゼを阻害す
る作用を有するスピロピロリジン−２゜５−ジオン誘導
体、その製造方法およびそれを含有する新規な医薬品に
関する。

更に詳しくは、酵素アルドースレダクターゼ阻害作用を
有する一般式 （式中Ｒ１は水素原子、二］へ口塞、クロルスルホニル
基、スルファモイル基、ハロゲン原子、低級アルキル基
、低級アルコキシ基またはＮ−低級アルキルスルファモ
イル基を表わし、Ｒｚは水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基または低級アルコキシ基を表わし、Ｒ３は水
素原子、低級アルキル基ま１こはアリール基を表わし、
Ｘはメチレン基、酵素原子、硫黄原子、スルフィニル基
またはスルホニル基を表わす）で表わされるスピロイミ
ダゾリジン−２，５−ジオン誘導体およびその塩、なら
びにその製造法に関する。

上記一般式［Ｉ］において、低級アルキル基としては、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルな
ど直鎖状または分校状の炭素数１〜３のものがあげられ
る。低級アルコキシ基とは、例えばメ］〜キシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなど炭素数１〜３
のものがあげられる。ハロゲン原子としては、例えばフ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素などがあげられる。低級アル
キルスルファモイル基としては、アルキル部分が炭素数
１〜３の直鎖状または分枝状のものであって、例えばＮ
−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、
Ｎ−ｎ−プロピルスルファモイルまたはＮ−イソプロピ
ルスルファモイル基などがあげられる。またアリール基
としては、例えばフェニル、ｐ−クロルフェニル、トリ
ル基などがあげられる。Ｘはメチレン基、酸素原子、硫
黄原子、スルフィニル基、スルホニル基のいずれであっ
てもよい。

本発明において、その塩とは、医薬どして許容できる例
えばす］・リウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
ムなどの陽イオンとの塩を意味する。

また本発明化合物はその構造上、１ないし２個の不斉炭
素原子を有するため、２個の立体異性体、およびそれぞ
れの光学異性体が存在しうるが、本＝１４− 発明においてそれらのいずれをも含むことは言うまでも
ない。

本発明によって提供されるスピロ結合されたイミダゾリ
ジン−２，５−ジオン誘導体はいずれも新規化合物であ
り、糖尿病に伴なう種々の合（）ｌ症状、すなわち、糖
尿病性白内障、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症、糖尿病
性網膜症などの治療および予防に侵れた効果を有するも
のである。

従来の技術 現在、市場に認められる抗糖尿病薬、例えばスルホニル
ウレア剤などは高血糖に対する対症的治療薬であって、
糖尿病に伴なう種々の合併症を治療し、予防する有効な
薬物ではない。

糖尿病合併症（例えば糖尿病性白内障、糖尿病性神経症
、糖尿病十１腎症もしくは糖尿病性網膜症等）には、醇
索アルドースレダクターゼが関与していることが明らか
にされている（Ｊ、Ｈ。

Ｋ　１ｎｏｓｌｌｉｔａら、ＪＡＭＡ　　２４６，２５
７（１９８１）　）　。酵素アルドースレダクターゼは
グルコースやガラクトースなどのアルドース類を糖アル
コール体であるソルビトールやガラクチトールなどのポ
リオール類に還元する。こ）に生成したポリオール類は
比較的安定で細胞外へはほとんど移行けず、細胞内に蓄
積する。糖尿病のように高血糖状態では、アルドースレ
ダクターゼ活性が六進するとともに、グルコースのソル
ビトールへの代謝は一層促進される。この結果、ソルビ
トールが水晶体、神経組織、血管組織などに異常蓄積す
る。そして、このような組織内では浸透圧が上胃し、細
胞の膨潤が引き起され、最終的に細胞機能が損なわれ、
組織障害を来すものである。

このように全身的に障害を与えるところのポリオール類
の生成を抑えること、すなわちアルドースレダクターゼ
の酒仙を阻害することによって、細胞内ポリオール類の
異常蓄積を回避し、細胞機能を正常に維持することは、
糖尿病に合併する諸疾患の治療や予防につながるもので
ある。

今日、アルドースレダクターゼ阻害物質の探索が広く行
なわれている。なかでも、レインハード・サージニスは
特定のスピロヒダントイン誘導体にアルドースレダクタ
−げ阻害作用があることを見い出しており（特許公開昭
和５３年第５３６５３号など）、特にα−６−フルオ［
］−］スピロークロマン−４，４′−イミダゾリジン］
−２’。

５′−ジオン（−船名ソルビニル）におＩ−ノる有効性
が報告されている（Ｒ，Ｊ、　Ｙｏｕｎｇら、０ｉａ−
ｂｅｔｅｓ、３２　り３８　（１９８３）　、など）。

本発明が解決し」：うどする問題点 本発明者等は、糖尿病に伴なう種々の慢性症状や合併症
を、予防し治療する有効で安全な化合物を提供するため
、酵素アルドースレダクターゼの用害物質を広範囲に探
索し、鋭意研究を重ねてきた結果、 （式中Ｒ＋　、Ｒｚ　、Ｒ３およびＸは前記のものを表
わす）で表わされる新規なスピロイミダゾリジン−２，
５−ジオン誘導体が強力な酵素アルドースレダクタ−げ
阻害作用を右づることを見い出し、本発明を完成するに
至ったものである。

本発明化合物は酵素アルドースレダクタ−１の阻害作用
が強く、生体内においても強力な阻害作用を有し、糖尿
病合併症に対し予防および治療効果が極めて高いもので
ある。

問題を解決するための手段 本発明化合物は以下に示す方法で製造することができる
。この場合、他にことわりの無い限り、Ｒ＋　、Ｒ２、
Ｒ３および×は前記の任意のものを表わすものとする。

一般式 （式中Ｒ＋　、Ｒｚ　、Ｒ３およびＸは前記のものを表
わす）で表わされる９１２体と、アルカリ金属シアン化
物および炭酸アンモニウムまたはカルバミド酸アンモニ
ウムど縮合させることによって一般式［■］の化合物が
得られる。良好なアルカリ金属シアン化物は、例えばシ
アン化ナトリウムまたはシアン化カリウムである。本反
応はブヒャラー・ベルク反応（Ｅ　、　Ｗａｒｅ、Ｃｈ
ｅｍ、Ｒｅｖ、、４６゜４４２　（１９５０）。）とし
て知られるヒダントイン合成の１例である。

本発明を実施覆るには、ジオン体に対し、アルカリ金属
シアン化物は１〜２倍モル量を用いて行なうのが右利で
あり、炭酸アンモニウムまたはカルバミド酸アンモニウ
ムは５〜１０倍モル用いるのが右利である。本反応は、
溶剤または希釈剤、例えば、水あるいはメタノール、Ｔ
タノール、ジオキリン、エチレングリコールのような水
１（１溶媒、ざらには水−アルＬ］−ル類などの混合液
中、２０〜１００°Ｃの温度範囲で、好ましくは加熱下
で還流して行２ｉねれる。反応時間は用いる溶剤や反応
温度により異イ（るが１〜５時間の範囲である。

こののち、目的物は、反応液中の溶剤または希釈剤を減
圧下で留去し、残留物を酸類、例えば塩酸、硫酸または
酢酸等で中和ないし酸性どすれば通常、結晶どじで得ら
れる。

こうして得られた本発明化合物は公知の分離精製手段、
例えば溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィーなどによ
り単＾１１・精製することができる。

出発物質の式［ＶＩ　］のジオン体は後述する方法で容
易に得られる。

一般式 （式中Ｒ＋　、Ｒ２、Ｒ３および×は前記のものを表わ
し、Ｒ４はアシル基またはトリー（Ｃ＋〜十−アルキル
）シリル基を表わす）で表わされるニトリル体と炭酸ア
ンモニウムまたはカルバミド酸アンモニウムとの反応に
よっても一般式［Ｉ］の化合物が背られる。

Ｒ＋がアシル基である場合、それは炭素数１〜７個のア
ルカノイル基、例えばアセチル基もしくはプロピオニル
基、フェニルスルホニル基、１〜ルエンｐ−スルボニル
基またはベンゾイル基である。

Ｒ４が１へり−［（Ｃ＋〜十）アルキル］シリル基であ
る場合、それはｉ〜リメヂルシリル基が好ましい。

この合成法は、前記ブヒャラー・ベルク反応の変法であ
るので、全く同一の反応条件を用いて有利に行なうこと
かできる。

出発物質である式［Ｖ［］の化合物は、公知の方法によ
って製造づることができる。すなわち・、式［Ｖｌ　］
のジジノンとシアン化水素またはアルカリ金属シアン化
物を作用させたのち酸類で酸性とすることににり得られ
る一般式 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および×は前記のものを表わす
）で表わされるヒドロキシニ１〜リル体と、適当なアシ
ルまたは１−り−［（Ｃ１〜４）アルキル］シリルハロ
ゲン化物、例えば塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩
化フェニルスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルクロラ
イド、塩化ベンゾイルまたはトリメデルシリルクロライ
ドとを常法で反応させることによって得ることができる
。

また、Ｒ３がトリー［（Ｃ１〜４）アルキル］シリル基
である式［ｖ■］の化合物は、式［Ｖｌ　］のジオン体
と、トリー［（Ｃ１〜４）アルキル］シリルシアン化物
、例えばシアン化トリメチルシリルとを１５〜４０℃の
温度範囲で、１，２−ジメトキシエタンのような非水性
溶媒中で反応させることによって得ることができる。

出発原料である式［ＶＴ　］で表わされるジオン体の一
部は公知であり、公知の方法によって得られる。例えば
、式［Ｖｌ　］において、Ｘがメチレン基である化合物
は、１，２，３．４−テトラハイドロキノリンにシュウ
酸クロライドを反応させ、加熱あるいは熱硫酸よＡ：　
ｔｅｌ：　Ｉｉ化デアルミニウム」、り閉環さＵること
によって得られている。

一方、式［ＶＩ　］において、Ｘが酸素原子、硫黄原子
、スルフィニル基またはスルホニル基である化合物は従
来知られてい４ｆかった。本発明省等は、これらの♀Ｊ
ｉ規かつ重要な出光原料を含む式［Ｖｌ　］の化合物が
、温和な条（’ｌ下でしかも収率良く得られる方法を児
い出した。以下この合成経路を一般式で示す。この合成
法は本発明のもう一つの特徴である（式中、Ｒ＋　、Ｒ
２、Ｒ３および×は前記［ＸＩ］ ［Ｘ　Ｉ　］　　　　　　　　　　　　　　　　［ＶＩ
　］式［ＩＸ］で表わされる環状アミン類、例えば１゜
２．３．４−テ１ヘラハイドロキノリン、３，４−ジヒ
ドロ−２１−１−１，４−ベンゾオキサジンあるいは３
，４−ジヒドロ−２１−１−１，４−ベンゾデアジンな
どにクロルアセプルクロライドのようなモノハロゲノ酢
酸塩化物を作用させ、七ノハロゲノアセヂル誘導体［Ｘ
］とし、ついでピリジン中で加熱することによりピリジ
ニウム塩化物［ＸＩ］を得る。これと、ｐ−ニトロソア
ニリン誘導体、好Ｊコしくは１）−二１−〇ソーＮ、Ｎ
−ジメブルアニリンをｊ′ルカリ存在下に反応させて二
ｌ・ロン誘導体［Ｘ　ＩＩ　］どする。このニド［１ン
誘導体［ＸＩＴ］を常温で、無１幾酸（塩酸、希硫酸ま
たｔまポリリン酸など）Ｃ゛処理ると容易に環化し、式
［ＶＩ］のジオン体を収率良く得ることができる。

従来、式［Ｖｌ　］の化合物のうち公知゛のものが、強
酸中で加熱するといった激しい条件下で得られていたの
に比べ、本発明の方法によれば、温和な条件下で反応は
進行し、式［ＶＷ　］の新規化合物および種々の置換基
を有する化合物を得るのに極めて有利である。また水沫
は収率に優れ、量産する上でも右利な反応条件を備えて
いる。

一般式［Ｉ］において、Ｒ１が塩素原子、臭素原子、二
Ｉ〜ロ基またはクロルスルホニル基である化合物は、Ｒ
１が水素原子で、ある一般式［Ｔ］の化合物を適当な親
電子試薬、例えばハロゲン化剤、ニトロ化剤およびクロ
ルスルホン化剤と反応させることにＪ：っても得られる
。

ハロゲン化は常法によって行なわれる。例えば塩素化ま
たは臭素化はそれぞれ元素状の塩素または臭素を用い、
場合によっては塩化第二鉄、あるいは臭化第二鉄のよう
な触媒の存在下、クロロホルム、四塩化炭素または酢酸
のＪ：うな溶剤中、１０〜１００℃で実施することがで
きる。場合により、塩化スルフリルまたは臭化スルフリ
ルを用い、必要に応じ触媒としてヨウ素の存在下、酢酸
またはクロロボルムのような溶剤中１０〜１２０℃で実
施される。あるいは有機ハロゲン化剤、例えば、Ｎ−ク
ロルコハク酸イミドまたはＮ−ブロムコハク酸イミドを
用い、酢酸、クロロホルムまたは四塩化炭素のような溶
剤中、１０〜１２０°Ｃで実施される。ハロゲン化剤は
等モル量から２１８モル量を用いるのが好ましく、大過
剰は避けるべきである。一般に反応は２〜２４時間で完
結する。

ニトロ化は常法により行なわれ、例えば、硫酸、無水酢
酸または氷酢酸中、あるいはそれらの混合溶媒中、硝酸
を用いて０〜５０℃の温度範囲で、もしくは発煙硝酸を
用いて一２０〜２０℃の温度範囲で実施さ、れる。ニト
ロ化剤は等モル量から２倍モル帛が好ましく、反応は１
〜８時間で完結する。

クロルスルホン化は３倍モル量から過剰モル昂のクロル
スルボン酸を用い、０〜１００℃の温度範囲で実施され
る。必要に応じ、クロロホルｌ＼または四塩化炭素のよ
うな溶剤中で行なうこともできる。反応は通常１〜５時
間で完結する。

一般式［Ｉ］においてＮＲ＋がスルファしイル基または
Ｎ−低級アルキルスルファモイル基である化合物は、Ｒ
＋がクロルスルホニル基である一般式［Ｊ］の化合物を
アンモニア類または低級アルキルアミン類と反応させる
ことにより得られる。

スルボンアミド化は常法により、例えばアンモニア水で
処理するか、炭酸アンモニウムと混じ加熱（５０〜２０
０℃）？Ｉることによって行なわれる。Ｎ−低級アルキ
ルスルボンアミド体は、低級アミン類、例えばメチルア
ミン、エチルアミン、イソプロピルアミンなどを用い、
必要に応じ、塩化メチレン、クロロホルムまたはジオキ
１ノンのような溶剤中、０〜５０°Ｃの温度範囲で、１
０分〜３時間反応させることにより実施される。場合に
よって、酢酸ナトリウムなど塩基性触媒の存在下で実施
される。

一般式［Ｉ］の化合物の製薬的に許容できる塩が必要で
ある場合、式［Ｉ］の化合物を常法により陽イオンを供
給する［Ｊと反応させる。

さらに、一般式［Ｉ］の光学活性形が必要である場合、
この化合物のラセミ形を好適な有機塩基、例えばブルシ
ン、コニイン、２−ピペコリンまたはＮ、Ｎ、Ｎ−トリ
メチル−（１−フェニルエチル）アンモニウムヒドロギ
シドなどの光学活性形と反応させ、得られた塩または複
合体のジアステレオマー混合物を常法、例えばＣ＋〜牛
のアルカノール類から分別結晶により分離し、その後、
式［Ｉ］の光学活性形を常法、例えば希塩酸のような鉱
酸を用いて処理することにより得られる。

作　　用 上述のようにして得られた本発明化合物は、顕著なアル
ドースレダクターゼ阻害作用を有し、糖尿病性合併症の
治療および予防薬として有用である。また本発明化合物
は糖尿病性合併症患者に経口もしくは非絆口投与製剤（
例えば点眼剤など）として用いることができる。

アルドースレダクターゼを抑制する性質は、ラット水晶
体から部分精製されたアルドースレダクターゼを用い、
公知の方法（Ｈａｙｍａｎら１、）。

Ｂ　ｉｏｌ、ｃｈｅｍ、、　２４０　８７７（１９６５
）　、　）により測定される。この試験で、例えば実施
例２の化合物のアルドースレダクターゼ阻害活性（ＩＣ
ｑｏ）は４．５Ｘ１０−７モルで、対照どしたツルビニ
ルのそれは５Ｘ１０−７モルであり、はぼ同等の効力を
有する。

さらに、本発明化合物の優れた特徴の一つとして抗けい
れん作用がないことをペントチ１へラゾールによるけい
れん作用の抑制実験で示すことができる。すなわち、試
験化合物を種々の用量でｌｃＲ系マ−クスに経口投与し
、２時間後にペントチ＋−ラゾール１００ｍｇ／Ｋｇを
腹腔内投与、その後に観察される強直性けいれんの抑制
効果を判定する。

この試験で、例えば実施例２の化合物は　２５゜１００
　、４００ｍｇ／Ｋｙの用量に於て、抗けいれん作用を
示さない。ツルビニルは５０ｍｇ／Ｋｙの用量で８０％
の抗け０れん作用を有し、抗けいれん薬として代表的な
フェニトインは５０ｍｙ／Ｋｇの用量で１００％の抗け
いれん作用を有する。

以上のことから、本発明化合物は、優れたアルドースレ
ダクターゼ阻害活性を有すると共に、抗けいれん作用を
示さないので慢性的疾患である糖尿病性合併症患者に副
作用を起すことなく長期投与できる。

実施例 次に本発明化合物の原料の製造例（原料例）および実施
例を記載し、本発明を更に詳細に説明する。

原料例１．　５．６−シヒドロー４Ｈ−ピロロ［３，２
，１−ｉｊ］キノリン−１，２−ジオン（１）１．２，
３．４−テトラハイドロキノリノカルボニルメチルビリ
ジニウム塩化物 １．２．３．４−テトラハイドロキノリン２６．６ｇ（
０，２モル）、ピリジン１５．８ｇ（０，２モル）おＪ
、びベンｌノン２００　ｍＱの混合物に、水冷上、り１
］ルアセチルクロラ・ｒド２２．６ｇ（０，２モル）の
ベンゼン溶液（３０ｍｉりを滴下した。室温で１１侍間
撹拌後、水１００ｍｅを加え、ベンゼン抽出した。ベン
げン溶液を水洗、乾燥（無水硫酸す］〜リウム使用）し
たのち、ベンゼンを留去し油状の１−り［１ルアセブル
ー１．２，３．４−テトラハイドロキノリンを得ｌζ０
これにピリジン２００ｄを加え、１００分間還流ッ、冷
却後析出結晶を濾取、ピリジンで洗浄、乾燥した。エチ
ルアルコール−石油エーテルにより再結し、無色板状晶
５２．２ｇ（９０，４％）、融点２１１−２１２°Ｃ１
を得た。

一般に、ピリジニウム塩化物は吸湿性であるので、すみ
やかに次の反応を施こず方が有利である。

（２＞１−　［２−（ｐ−ジメチルアミノフェニル）イ
ミノアセデル］−１，２，３，４−テトラハイドロキノ
リンＮ’　−７１キシド 上記ピリジニウム塩化物５２．２９　（０，１８モル）
の水１８０ｍｆｆの溶液に、ｐ−ニトロソ−Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアニリン２７．２９　（０，１８モル）のジメチ
ルホルムアミド１８０ｍｆｆ溶液を加えたのち、０℃で
２Ｎ−水酸化す１ヘリウム９０．５ｍを撹拌下に滴下し
た。

ついで室温で３０分攪拌したのち、水６００　ｍｅを滴
下することによって結晶を得た。これを濾取、水洗、乾
燥すると、はぼ定量的に粗結晶品を得た。

一部をエタノールより再結することによって、融点１３
０℃より分解する黄色針状晶を得た。

（３）５．６−シヒドロー４１−１−ピロロ［３，２゜
１−ｌｊ］キノリン−１，２−ジオン 上２二１〜ロン体粗結晶品５８ｇ（０，１８モル）を室
温で撹拌下の６Ｎ−塩Ｍ１２０ｍｆ！に徐々に加えた。

約３時間撹拌したのち、−夜装置した。析出した赤色結
晶を濾取、水洗、乾燥し、エタノールから再結晶し、暗
赤色プリズム晶１８．５ｇ（５４，６％）融点１９９℃
、を得た。

なお、水晶は公知の化合物［Ｊ、　Ｍ　ａｒｔｉｎｅｔ
。

Ｃｏｍｐｔ、ｒｅｎｄ、、１６６．９９８（１９１８）
　、　　］と一致した。

原判例２．　５．６−シヒドロー８−メチル−４日−ピ
ロロ［３，２，１−ｉｊｌキノリン−１゜２−ジオン ６−メチル−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン
より原料例１と同様にして得た（全収率３９．９％）、
赤色針状晶、融点１８８〜１８８．！’ｉ℃（エタノー
ル再結）。

原判例３．　２．３−ジヒドロピロロ［１，２゜３−ｄ
ｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−５，６−ジオン （１）　　３．４−ジヒドロ−２１−１−１，４−ベン
ゾオキ４ノージノカルボニルメチルビリジニウム塩化物 ３．４−ジヒドロ−２１−１−１，４−ベンゾオキサジ
ン２５　’ｊ　（０，１８５モル）をベンゼン１００ｄ
中でピリジン１４．６３　ｇ（０，１８５モル）の存在
下、クロルアセチルクロライド２０．９ｇ（０，１８５
モル）を滴下することによりクロルアセチル化し、無色
微結晶の４−クロルアセチル−３，４−ジヒドロ−２１
−１−１，＝１−ベンゾオキサジン３６．９ｇ（９４，
４％）、融点１０７〜１０８℃、を得た。

本化合物３６．９ｙ　（０，１７４モル）をピリジン１
７４ｉ中で５分間還流し、冷却後、析出結晶を濾取、つ
いでピリジン、ベンゼンの順に洗い乾燥した。これをエ
タノールから再結し、無色針状晶４９．１ｇ（９３，２
％）、融点２５６〜２５７℃（分解）を得た。

（２）　　４−　［２−（ｒｌ−ジメチルアミノフェニ
ル）イミノアセチル］−３，４−ジヒドロ−２８−１，
４−ベンゾオキサジン　Ｎ′−オキシド 上記化合物４９．６ｇ（０，１６４モル）を水２００ｄ
に溶かし、ｐ−ニトロソ−Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン２
４．６ｇ（０，１６４モル）のジメチルホルムアミド１
６０ｍｅ溶液を加えた。０℃で、撹拌下に２Ｎ−水酸化
ナトリウム８２　ｍｅを約１時間髪して滴下し、ついで
室温で３０分間撹拌した。生成した褐色油状物中に氷水
１（を加え、撹拌して結晶化させた。これを濾取、水洗
、乾燥し、粗製品として目的物を定量的に得た。一部を
エタノールより再結して、濃黄色針状晶、融点１４７〜
１５０℃（分解）、を得た。

（３）’　　２．３−ジヒドロピロロ［１，２，３−ｄ
ｅ］−１；４−ベンゾオキサジン−５，６−ジオン 上記ｌＩ製品５３　ｇ（０，１６３モ／Ｌ、　）　ヲｍ
ｍｂｉ１００ｍＱに氷冷、撹拌下で徐々に加えた。つい
で室温で３時間撹拌し、−夜装置した。これに水１００
ｍｅを加え、析出結晶を濾取、水洗、乾燥した。はぼ純
粋な粗結晶２２ｇ（７１％）を得た。

アセｌ−二１〜リルより再結して、赤色微結晶１３．５
ｇ（４０，６％）、融点１８８〜１８８．５°Ｃ１を得
た。

原料例４〜８ 原料例３と同様の方法を用い、式［ＩＸ］の化合物から
式［Ｖｌ　］の化合物を得た（表１）。

人−ユ 原料例９８−クロロ−５，６−シヒドロー４Ｈ−ピロロ
［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１，２−ジオン 原料例１の化合物７．４９　ｇ（０，０４モル）　トＮ
　−クロルコハク酸イミド５，３４　ｇ（０，０４モル
）を四塩化炭素中２３時間還流した。冷却し、析出結晶
を濾取、水洗、乾燥した。アセトニ１〜リルより再結し
、赤色針状晶４．２ｇ（４７，４％）、融点１８８〜１
８９℃、を得た。

原料例１０〜２０ さらに、本発明化合物を実施するにあたり、重要な式［
ＶＴ　］の原判別化合として以下のものをあげることが
でさる（表２）。

Ｌユ 実施例１．　５’　、６’−ジヒドロスピロ「イミダゾ
リジン−４，１’　−［４１−（’ｌピロロ［３゜２．
１−ｉｊ］キノリン］−２，２’　、５　（１’Ｈ）−
トリオン ５．６−シヒドロー４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］
キノリン−１，２−ジオン（原料例１の化合物）　　１
．８７２ｇ（０，０１モル）をメタノール５０ｄに懸濁
し、これにシアン化カリウム　１．３ｇ（０，０２モル
）を加え、澄明溶液となるまで（約１５分）撹拌した。

ついで炭酸アンモニウム９．４ｇ（０，１モル）と水５
０ｍ（！を加え、１時間遠流した。メタノール分を減圧
留去し、水溶液に活性炭を加え濾過した。濾液をＳ塩酸
で酸性とし、放置した。析出結晶を濾取、水洗、乾燥し
た。これをエタノールより再結して、無色微結晶０．７
２　（Ｊ　（２７，９％）、融点２７５〜２７６°Ｃ１
を得た。

ＮＭＲ（ｄｓ−ＤＭＳＯ）：δｐｌｕｍ　　１．９２　
　（ｍ。

２Ｈ，−ＣＨ２−Ｃ丸−ＣＨ２−）、２．７７　　（ｔ
。

２Ｈ，−ＣＨ２−Ｎ−）、３．６４　　（ｔ、２Ｈ，’
−０−ＣＨ２−）、６．８９〜７．２５　（ｍ、３１−
１．芳香族ブ［］トン）、８．５４　　（８，１１−１
，Ｃ−Ｎ＋−Ｉ　Ｃ０１重水で消失）　、１１．３０　
　（Ｓ、　１１−１゜ＣＯＮ　ｌ−Ｉ　Ｇ　０１重水で
消失）。

元素分析値　ＣＩ３　ｆ」ｕ　Ｎ３０３として泪算値　
Ｃ，６０，６９：　ｈｌ　４．３１　　：　Ｎ１６．３
３実測値　Ｃ，６０，５４：　Ｈ４，１４：　Ｎ　１６
．２７実施例２．８′−クロロ−２’　、３’　−ジヒ
ドロスピロ［イミダゾリジン−４，６′−ピロロ［１，
２，３−ｒｌｅ］　　［１，４］ベンゾオキサジン−２
，５，５’　　（６’　ｌ」）−１−ジオン８−クロＯ
−２，３−ジヒドロピロロ［１，２゜３−ｄｅｌ−１，
４−ベンゾオキサジン−５，６−ジオン（涼わ１例４の
化合物＞　　２．４ｇ（０，０１モル）をメタノール５
０ｍｆｌに懸濁し、これにシアン生方すウｌｘ　１．３
ｇ（０，０２モル）を加え、澄明溶液となるまで（約１
５分）撹拌した。ついで炭酸アンモニウム９．４９　（
ａ、１モル）と水５０ｄを加え、１．５時間還流した。

メタノール分を減圧留去し、放冷後活性炭を加え濾過し
た。濾液を濃塩酸で酸性とし放置した。析出結晶を濾取
、水洗、乾燥したのち、酢酸で再結晶し、無色微結晶０
．２６　（ｊ（８，８％）、融点２６３〜２６５℃、を
１ｑた。

ＮＭＲ（ｄｓ−ＤＭＳＯ）：６１１１１１ｍ　　３．８
４　　（ｍ。

２Ｈ，−Ｎ−ＣＨ２−）、４．３４　　＜ｍ、２＋−１
，−０−ＣＨ２−）、７．１２と７．２２　（各ｄ、各
１Ｈ２芳香族プロトン）、８．４１３　　（Ｓ、　１’
Ｈ。

Ｃ−ＮＨＣＯ，重水で消失）　、１１．４２　　（３゜
１１−（、Ｃ０ＮＨＣＯ，重水で消失）。

元素分析値　ＣＩ２　Ｈｓ　ＣＡＮ３０４としてｈｌ算
値　Ｃ，４９，０８，：　Ｈ２，７５；　Ｎ１４．３１
実測値　Ｃ，４９，０６：　ｌ−１２，５３；　Ｎ１４
．３４実施例３〜１１゜ 実施例２と同様の方法にｊ：って、式［Ｖｌ　］の化合
物から式［Ｉ］の化合物を得た（表３）。

人一旦 ４１　一 実施例１２．　９’　−クロロ−２’　、３’　−ジヒ
ドロ−８′−フルオロスピロ［イミダゾリジン−４，６
’−ピロロ［１，２，３−ｄｅｌ　　［１゜４コベンゾ
オキサジン］−２，５，５’　　（６’１」）　−１−
リオン ９−クロロ−２，３−ジヒドロ−８−フルオロピロロ［
１、２，３−ｄｅｌ　−１、４−ヘンソオ＊サジンー５
，６−シオン（原料例２０の化合物）１．２ｇ（０，０
−０５モル）、シアン化トリメチルシリル０，８Ｉｎｆ
！（０，００６モル）およびメタノール５〇−の混合物
を３時間還流した。ついで炭酸アンモニウム５　ｇ（０
，０５モル）と水３０ｍ！！、を加え、再び１時間還流
した。メタノール分を減圧留去し、放冷接水溶液に活性
炭を加え濾過した。濾液を濃塩酸で酸性どしたのち一夜
放置した。析出結晶を濾取、水洗、乾燥した。粗製品と
してｏ、ｉｇ　ｇの結晶を得た。これをアセトニトリル
に溶かし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベン
ゼン：アセトニトリル−１：１にて溶出）で精製した。

無色微結晶０．１２２ｍｙ　（７，８％）を得た。融貞
２６０〜２６１°Ｇ、。

元素分析値　　　ＣＩ２　Ｈ７ＣＪ！　ＦＮ３０４　　
・縛（Ｃ６Ｈｓ　）として 削鋒値　Ｃ，４８，９６：　ｌ−１２，５９：　Ｎ　１
２．６９実測値　Ｃ，４８，９４：　Ｈ２，４６：　Ｎ
１２．７２実施例１３．　８’−ブロモ−５１，６′−
ジヒドロ−４′−メチルスピロ［イミダゾリジン−４，
１’　−［４＋−１］ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノ
リン］−２，２’　、５　（１’　ト１）−トリオン ５’　、６’　−ジヒドロ−４′−メチルスピロ［イミ
ダゾリジン−４，１’−［４）−１１ピｎ口［３，２，
１−ｉ、ｉ］キノリン］−２，２’　、５（１’　Ｈ）
−トリオン（実施例１０の化合物）２．０１　ｇ（０，
０１モル）を酢酸２０ｍ（！に懸濁し、撹拌下に臭素１
．９２　ｇ（０，０１２モル）を摘手した。

室温で１　、５　ｎ：１間、ついで５０℃に加温し１時
間撹拌した。これに氷水５０威を加え析出結晶を濾取、
水洗、乾燥した。ｊｑられた無色粉末を酢Ｍ６０＃１１
２から再結晶し、１．８ｇ（５１，４％）の目的物を得
た。

融点２９５〜２９８℃（分解）。

元素分析値　ＣＩ４＋」＋２３ｒ　Ｎ３０３として計粋
＋ｌｉ　　Ｃ，４８，０２：　ｌ−１３，４６：　Ｎ１
２．ＯＯ実側値　Ｃ，４８，１７；　ｌ−１３，３３；
　Ｎ１１．９９実施例１４．　８’　−ブロモ−２’　
、３’　−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，６′
−ピロロ［１，２，３−〔ｉｅ］　　Ｎ、４］ベンゾオ
キ勺ジン］−２，５，５’　　（６’　ＩＨＩ−リオン
実施例１３と同様の方法にＪ：す、２，３−ジヒドロス
ピロしイミダゾリジン−４，６′−ピロロ［１，２，３
−ｄｅｌ　　Ｎ、４］ベンゾオキサジン］−２，５，５
’　　（６’　）−１）−１へりオン（実施例５の化合
物）を臭素化することにより目的化合物（収率８４．２
％）を得た。融点２９０〜２９２℃（分解）（メタノー
ル再結）。

元素分析値　Ｃ１２１−１ｓ　１３ｒ　Ｎ３０＋として
計締値　Ｃ，４２，６２；　Ｈ２，３８；　Ｎ１２．４
３実測値　Ｃ，４２，４７；　Ｈ２，２３：　Ｎ１２．
４７実施例１５．　２’、３’　−ジヒドロ−８′−二
トロスピロ［イミダゾリジン−４，６′−ピロロ［１，
２，３−＋Ｉｅ’ｌ　［１，４］ベンゾオキサジン］−
２，５，５’　　（６’　Ｈ）−トリオン２’　、３’
−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，６’　−ビｎ
ｏ　［１，２，３−ｄｅｌ　　［１，４］ベンゾオキリ
ージン］−２，５，５’　　（６’　ｌ−１）−１−リ
オン（実施例５の化合物’）　　２．４Ｌ（０，００９
３モル）を無水酢酸と酢酸の等量混合液’２０ｍｅに懸
濁し、発煙硝酸０．５ｍｅ　（０，０１１モル）を滴下
した。

室温で５　Ｂ：’ｊ間撹拌したのち、氷水５Ｃ）ｍｅを
加えた。

析出した結晶を濾取、水洗、乾燥し、粗結晶として１，
９５　ｇ＜６８．９％）を得た。酢酸９０Ｉｄｌから再
結晶すると、淡黄色微プリズム晶０．８６８ｇ（３０，
７％）を得た。融点２９３〜２９５℃（分解）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ （式中Ｒ＿１は水素原子、ニトロ基、クロルスルホニル
   基、スルファモイル基、ハロゲン原子、低級アルキル基
   、低級アルコキシ基またはＮ−低級アルキルスルファモ
   イル基を表わし、Ｒ＿２は水素原子、ハロゲン原子、低
   級アルキル基または低級アルコキシ基を表わし、Ｒ＿３
   は水素原子、低級アルキル基またはアリール基を表わし
   、Ｘはメチレン基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル
   基またはスルホニル基を表わす）で表わされるスピロ結
   合されたイミダゾリジン−２，５−ジオン誘導体および
   その塩。 ２）一般式［ I ］において、Ｒ＿１が水素原子、ニト
   ロ基、クロルスルホニル基、スルファモイル基、フッ素
   、塩素、臭素、メチル基、メトキシ基、Ｎ−メチルスル
   ファモイル基またはＮ−エチルスルファモイル基であり
   、Ｒ＿２が水素原子、フッ素、塩素、臭素、メチル基ま
   たはメトキシ基であり、Ｒ＿３が水素原子、メチル基、
   フェニル基または　ｐ−クロルフェニル基であり、かつ
   Ｘがメチレン基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基
   またはスルホニル基からなる特許請求の範囲第１項記載
   のスピロ結合されたイミダゾリジン−２，５−ジオン誘
   導体およびその塩。 ３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は水素原子、ニトロ基、クロルスルホニル
   基、スルファモイル基、ハロゲン原子、低級アルキル基
   、低級アルコキシ基またはＮ−低級アルキルスルファモ
   イル基を表わし、Ｒ＿２は水素原子、ハロゲン原子、低
   級アルキル基または低級アルコキシ基を表わし、Ｒ＿３
   は水素原子、低級アルキル基またはアリール基を表わす
   ）で表わされるスピロ結合されたイミダゾリジン−２，
   ５−ジオン誘導体およびその塩。 ４）一般式［II］において、Ｒ＿１が水素原子、ニトロ
   基、クロルスルホニル基、スルファモイル基、フッ素、
   塩素、臭素、メチル基、メトキシ基、Ｎ−メチルスルフ
   ァモイル基またはＮ−エチルスルファモイル基であり、
   Ｒ＿２が水素原子、フッ素、塩素、臭素、メチル基また
   はメトキシ基であり、Ｒ＿３が水素原子、メチル基、フ
   ェニル基またはｐ−クロルフェニル基である特許請求の
   範囲第３項記載のスピロ結合されたイミダゾリジン−２
   ，５−ジオン誘導体およびその塩。 ５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［III］ （式中Ｒ＿１は水素原子、ニトロ基、クロルスルホニル
   基、スルファモイル基、ハロゲン原子、低級アルキル基
   、低級アルコキシ基またはＮ−低級アルキルスルファモ
   イル基を表わし、Ｒ＿２は水素原子、ハロゲン原子、低
   級アルキル基または低級アルコキシ基を表わし、Ｒ＿３
   は水素原子、低級アルキル基またはアリール基を表わす
   ）で表わされるスピロ結合されたイミダゾリジン−２，
   ５−ジオン誘導体およびその塩。 ６）一般式［III］において、Ｒ＿１が水素原子、ニト
   ロ基、クロルスルホニル基、スルファモイル基、フッ素
   、塩素、臭素、メチル基、メトキシ基、Ｎ−メチルスル
   ファモイル基またはＮ−エチルスルファモイル基であり
   、Ｒ＿２が水素原子、フッ素、塩素、臭素、メチル基ま
   たはメトキシ基であり、Ｒ＿３が水素原子、メチル基、
   フェニル基または　ｐ−クロルフェニル基である特許請
   求の範囲第５項記載のスピロ結合されたイミダゾリジン
   −２，５−ジオン誘導体およびその塩。 ７）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［IV］ （式中Ｒ＿１は水素原子、ニトロ基、クロルスルホニル
   基、スルファモイル基、ハロゲン原子、低級アルキル基
   、低級アルコキシ基またはＮ−低級アルキルスルファモ
   イル基を表わし、Ｒ＿２は水素原子、ハロゲン原子、低
   級アルキル基または低級アルコキシ基を表わし、Ｒ＿３
   は水素原子、低級アルキル基またはアリール基を表わす
   ）で表わされるスピロ結合されたイミダゾリジン−２，
   ５−ジオン誘導体およびその塩。 ８）一般式［IV］において、Ｒ＿１が水素原子、ニトロ
   基、クロルスルホニル基、スルファモイル基、フッ素、
   塩素、臭素、メチル基、メトキシ基、Ｎ−メチルスルフ
   ァモイル基またはＮ−エチルスルファモイル基であり、
   Ｒ＿２が水素原子、フッ素、塩素、臭素、メチル基また
   はメトキシ基であり、Ｒ＿３が水素原子、メチル基、フ
   ェニル基またはｐ−クロルフェニル基である特許請求の
   範囲第７項記載のスピロ結合されたイミダゾリジン−２
   ，５−ジオン誘導体およびその塩。 ９）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［Ｖ］ （式中Ｒ＿１は水素原子、ニトロ基、クロルスルホニル
   基、スルファモイル基、ハロゲン原子、低級アルキル基
   、低級アルコキシ基またはＮ−低級アルキルスルファモ
   イル基を表わし、Ｒ＿２は水素原子、ハロゲン原子、低
   級アルキル基または低級アルコキシ基を表わし、Ｒ＿３
   は水素原子、低級アルキル基またはアリール基を表わし
   、ｎは１または２を表わす）で表わされたイミダゾリジ
   ン−２，５−ジオン誘導体およびその塩。 １０）一般式［Ｖ］において、Ｒ＿１が水素原子、ニト
   ロ基、クロルスルホニル基、スルファモイル基、フッ素
   、塩素、臭素、メチル基、メトキシ基、Ｎ−メチルスル
   ファモイル基またはＮ−エチルスルファモイル基であり
   、Ｒ＿２が水素原子、フッ素、塩素、臭素、メチル基ま
   たはメトキシ基であり、Ｒ＿３が水素原子、メチル基、
   フェニル基またはｐ−クロルフェニル基であり、ｎが１
   または２である特許請求の範囲第９項記載のスピロ結合
   されたイミダゾリジン−２，５−ジオン誘導体およびそ
   の塩。 １１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ （式中Ｒ＿１は水素原子、ニトロ基、スルファモイル基
   、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基ま
   たはＮ−低級アルキルスルファモイル基を表わし、Ｒ＿
   ２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低
   級アルコキシ基を表わし、Ｒ＿３は水素原子、低級アル
   キル基またはアリール基を表わし、Ｘはメチレン基、酸
   素原子、硫黄原子、スルフィニル基またはスルホニル基
   を表わす）で表わされるスピロ結合されたイミダゾリジ
   ン−２，５−ジオン誘導体を製造するにあたり、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［VI］ （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＸは前記のものを
   表わす）で表わされる化合物にアルカリ金属シアン化物
   および炭酸アンモニウムまたはカルバミド酸アンモニウ
   ムを反応させることを特徴とする一般式［ I ］で表わ
   されるスピロイミダゾリジン−２，５−ジオン誘導体の
   製造法。 １２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ （式中Ｒ＿１は水素原子、ニトロ基、スルファモイル基
   、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基ま
   たはＮ−低級アルキルスルファモイル基を表わし、Ｒ＿
   ２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低
   級アルコキシ基を表わし、Ｒ＿３は水素原子、低級アル
   キル基またはアリール基を表わし、Ｘはメチレン基、酸
   素原子、硫黄原子、スルフィニル基またはスルホニル基
   を表わす）で表わされるスピロ結合されたイミダゾリジ
   ン−２，５−ジオン誘導体を製造するにあたり、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［VI］ （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＸは前記のものを
   表わし、Ｒ＿４はアシル基またはトリ−（Ｃ＿１〜＿４
   −アルキル）シリル基を表わす）で表わされる化合物に
   炭酸アンモニウムまたはカルバミド酸アンモニウムを反
   応させることを特徴とする一般式［ I ］で表わされる
   特許請求の範囲第１１項記載のスピロイミダゾリジン−
   ２，５−ジオン誘導体の製造法。 １３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ において、Ｒ＿１が水素原子（ただし、Ｒ＿２は水素原
   子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキ
   シ基を表わし、Ｒ＿３は水素原子、低級アルキル基また
   はアリール基を表わし、Ｘはメチレン基、酸素原子、硫
   黄原子、スルフィニル基またはスルホニル基を表わす）
   である化合物を適当な親電子試薬によりニトロ化、ハロ
   ゲン化またはクロルスルホン化することを特徴とするＲ
   ＿１が、ニトロ基、ハロゲン原子またはクロルスルホニ
   ル基である一般式［ I ］で表わされるスピロイミダゾ
   リジン−２，５−ジオン誘導体の製造法。 １４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ において、Ｒ＿１がクロルスルホニル基（ただし、Ｒ＿
   ２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低
   級アルコキシ基を表わし、Ｒ＿３は水素原子、低級アル
   キル基またはアリール基を表わし、Ｘはメチレン基、酸
   素原子、硫黄原子、スルフィニル基またはスルホニル基
   を表わす）である化合物をアンモニアまたは低級アルキ
   ルアミンと反応させることを特徴とするＲ＿１がスルフ
   ァモイル基またはＮ−低級アルキルスルファモイル基で
   ある一般式［ I ］で表わされるスピロイミダゾリジン
   −２，５−ジオン誘導体の製造方法。