FR2615191A1 - Nouveaux benzo(b)pyrannes et pyrannopyridines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments - Google Patents

Abstract

LA PRESENTE INVENTION A POUR OBJET LES BENZOBPYRANNES ET PYRANNOPYRIDINES DE FORMULE I (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE V, T, W, R A R, R, R, M, X, Y ET Z SIGNIFIENT DES RESTES VARIES, ET LEURS N-OXYDES ET LEURS SELS. CES COMPOSES PEUVENT ETRE UTILISES COMME MEDICAMENTS.

Description

La présente invention a pour objet des nouveaux benzo[b]pyrannes et

pyrannopyridines, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique comme médicaments. L'invention concerne en particulier les benzo[b] pyrannes et pyrannopyridines répondant à la formule t 'z R R3 dans laquelle A) V signifie RI-C, T signifie R2-C et W signifie H-C, o R1 signifie l'hydrogène, un halogène ou un groupe éthynyle, hydroxy, cyano, NR6R8, -CO2R6 ou -CONR6R7 et R2 signifie l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoxy en Cl-C4, hydroxy ou -NR6R8 o R6 et R7 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4 et R8 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, formyle, acétyle ou trifluoroacétyle, ou bien l'un des symboles R1 et R2 signifie un groupe nitro et l'autre est tel que défini plus haut,ou B) V signifie N ou le N-oxyde correspondant, T signifie R2-C o R2 a la signification indiquée plus haut et W signifie HC, ou C) V signifie R1'-C, T signifie H- C et W signifie N, o R1' signifie l'hydrogène, un groupe cyano ou nitro, ou D) V signifie N, T signifie H-C et W signifie N, R3 et R4 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, ou bien R3 et R4 signifient ensemble un groupe -(CH2)n- dans lequel n signifie 2, 3, 4 ou 5, R5 signifie l'hydrogène ou OR8 dans lequel R8 est tel que défini plus haut, R9 et Rl0 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe méthyle ou signifient ensemble un groupe oxo ou thioxo, m signifie 1, 2 ou 3, X signifie O ou NR11, dans lequel Rl signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4, formyle, acétyle ou hydroxyméthyle,

Y signifie CH, C-halogène, N, C-formyl ou C-(hydro-

xyméthyl) et z signifie CH2, O, S, CH-halogène ou NR6, dans lequel R6 est tel que défini plus haut, ainsi que leurs N-oxydes, leurs sels d'addition

d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaires pharma-

ceutiquement acceptables.

Les composés préférés de formule I sont les composés de formule Ia a a

<CH H- l-

W R4 a R3a dans laquelle Aa) Va signifie R1a-C, Ta signifie R2a-C et Wa signifie H-C, o R1& signifie l'hydrogène, un halogène ou un groupe cyano, -NR6R8, éthynyle, -C02R6 ou -CONR6R7 et R2a signifie l'hydrogène ou un groupe méthoxy, hydroxy ou -NR6R8, o R6, R7 et R8 ont les significations indiquées plus haut, ou bien l'un des symboles Ri' et R2-' signifie un groupe nitro et l'autre est tel que défini plus haut, ou B') Va signifie N ou le N-oxyde correspondant, Ta signifie R2'-C dans lequel R2& a la signification donnée plus haut et W' signifie H-C, ou

C').Va signifie *R''-C, Ta signifie H-C et W' si-

gnifie N, o R1'' signifie l'hydrogène ou un groupe cyano ou nitro,ou Da) V' signifie N, Ta signifie H-C et W' signifie N, R3' et R4' signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ou bien, R3' et R4' forment ensemble un groupe de formule -(CH2) n' dans laquelle n' signifie 2, 3 ou 4, R9'a et R10'O signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe méthyle ou signifient ensemble un groupe oxo, ma signifie 1 ou 2, Xa signifie O ou NR11, o Rll a la signification indiquée plus haut, Y' signifie CH, Chalogène, C-(hydroxyméthyl), C-formyl ou-N et

za signifie O, NR6, o R6 a la signification in-

diquée plus haut, CH2, CH-halogène ou S, ainsi que leurs N-oxydes, leurs sels d'addition

d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaires pharma-

ceutiquement acceptables.

Les composés particulièrement préférés de formule I répondent à la formule Ib b z - (c C =0

(C>H$O

OH lb O 4 Rb dans laquelle Ab) Vb signifie Rlb-C et Tb signifie R2b-C, o R1b signifie l'hydrogène ou un groupe éthynyle, cyano, -NR6R8, -C02R6 ou CONR6R7 et R2b signifie l'hydrogène ou un groupe hydroxy ou -NR6R8, o R6, R7 et R8 ont les significations indiquées plus haut, ou bien l'un des symboles R1b et R2b signifie un groupe nitro et l'autre est tel que défini plus haut, ou Bb) Vb signifie N ou le N-oxyde correspondant et Tb

signifie R2b-C, o R2b a la signification in-

diquée plus haut, R3b et R4b signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, ou bien R3b et R4b signifient ensemble un groupe de formule -(CH2)nb-, dans laquelle nb signifie 2, 3 ou 4, mb signifie 1 ou 2, Xb signifie O ou NRll, o Rll a la signification indiquée plus haut, yb signifie CH, C-halogène, C(hydroxyméthyl), C-formyl ou N et Zb signifie CH2, CH-halogène, O, S ou NR6, o R6 a la signification indiquée plus haut, ainsi que leurs Noxydes, leurs sels d'addition

d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaires pharma-

261S191

ceutiquement acceptables.

Par halogène, on entend le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, de préférence le fluor, le brome ou l'iode, spécialement le fluor ou l'iode. Les groupes alcoxy en C1-C4 signifient un groupe méthoxy, éthoxy,

n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, i-butoxy ou tert-

butoxy, spécialement un groupe méthoxy. Les groupes alkyle en C1-C4 signifient un groupe méthyle, éthyle,

n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle ou tert-

butyle, spécialement un groupe méthyle ou éthyle.

L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule I,.de leurs N-oxydes, de leurs sels d'addition d'acides et de leurs sels d'ammonium quaternaires pharmaceutiquement acceptables, procédé selon lequel on fait réagir un composé de formule II o0

T>'À O +R4 11

R3 dans laquelle V, T, W, R3 et R4 sont tels que définis plus haut, avec un composé de formule III (CH Z y R9 il! X H dans laquelle Rg, R1o, X, Y, Z et m sont tels que définis plus haut. Les composés ainsi obtenus peuvent éventuellement être soumis à d'autres réactions, par exemple ils peuvent ultérieurement être transformés en N-oxydes et/ou en sels d'addition d'acides et en sels

d'ammonium quaternaires pharmaceutiquement acceD-

tables.

Le procédé indiqué ci-dessus est effectué de manière analogue à celui décrit par exemple dans la demande de brevet européen n0 107 423. Dans cette dernière, l'époxyde de formule II est mis à réagir avec le composé de formule III sous forme anionique. Cette forme anionique du composé de formule III est formée in situ sous l'influence d'une base forte, par exemple

l'hydrure de sodium.

Pour effectuer le procédé de l'invention, il est souvent approprié de catalyser la réaction, par exemple en utilisant des quantités catalytiques ou stoechiométriques de bromure de cuivre (I), de bromure de magnésium ou d'un alcoolate de titane, ou de catalyser l'ouverture de l'époxyde avec des quantités catalytiques ou stoechiométriques d'un acide de Lewis tel que BF3.OEt2. La réaction est avantageusement

effectuée dans un solvant inerte, par exemple le di-

méthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le tétrahydro-

furanne, la diméthylpropylène-urée, ou des mélanges de ces solvants, à température basse, moyenne ou élevée, de préférence à la température ambiante, c'est-à-dire entre 20 et 25 C. Il est souvent approprié de soumettre les composés obtenus selon le procédé décrit plus haut à d'autres réactions, par exemple à une addition d'iode sur le cycle cyclopentényle, comme décrit aux exemples 3 et 4, ou à une addition de chlore ou de brome sur le cycle cyclopentényle, comme décrit aux exemples 18 et 19. Les produits de départ utilisés dans les procédés ci-dessus sont connus ou peuvent être préparés à partir de produits de départ connus en utilisant les procédés décrits dans la demande de brevet européen

n 107 423 ou aux exemples de la présente demande.

Les composés de formule I préparés selon l'invention se présentent sous forme racémique et sous forme optiquement active, et les procédés décrits plus haut avec des produits de départ optiquement inactifs donnent un mélange de toutes ces formes. Les isomères individuels peuvent être séparés les uns des autres

selon des méthodes connues, par exemple par chromato-

graphie, en utilisant une phase chirale. Lorsqu'on désire préparer des composés de formule I optiquement actifs, on utilise des produits de départ optiquement

actifs ou on opère selon des réactions stéréosé-

lectives. Lorsque R5 dans les composés de formule I a une autre signification que l'hydrogène, le groupe

-X-C=Y- est alors en position trans par rapport à Rs.

Les-bases libres des composés de formule I peuvent être transformées en sels et vice versa. Les sels d'addition d'acides par exemple peuvent être préparés selon les méthodes connues, par réaction avec un acide approprié. Les acides appropriés pour la

formation de sels sont par exemple l'acide chlor-

hydrique, l'acide bromhydrique, l'acide malonique,

l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide benzène-

sulfonique, l'acide toluène-sulfonique, l'acide méthane-sulfonique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide camphosulfonique, l'acide formique, l'acide oxalique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique,

l'acide trifluoroacétique et l'acide trifluoro-méthane-

sulfonique. Les sels d'ammonium quaternaires des composés selon l'invention peuvent être préparés selon les méthodes connues, par exemple par réaction avec l'iodure de méthyle. Les N-oxydes des composés.de formule I peuvent être préparés selon des méthodes connues en soi à la fin de la synthèse à partir des composés de formule I, par exemple par traitement avec des agents d'oxydation tels que l'eau oxygénée, l'acide mchloroperbenzoïque ou avec le.réactif de Collin (CrO3.Py2), ou à partir des produits intermédiaires oxydés. Il va de soi que les sels d'addition d'acides, les sels d'ammonium quaternaires et les N-oxydes des composés de formule I sont tous Pharmaceutiquement

acceptables.

Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples, les températues s'entendent en degrés

Celsius et sont non corrigées.

Exemple 1

Trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-4-(3-oxo-l-cyclo-

pent-l1-ényloxy)-2H-1l-benzopyranne-6-carbonitrile On dissout sous gaz protecteur 10,1 g de 1,3-cyclopentadione dans 1000 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute lentement 2,7 g d'hydrure de sodium (80%). Après minutes, on ajoute à ce mélange 18,5 g de complexe bromure de cuivre (i) / diméthylsulfoxyde. On ajoute

ensuite goutte à goutte 12,1 g de 3,4-époxy-3,4-dihydro-

2,2-diméthyl-2H-l-benzopyranne-6-carbonitrile [J.M. Evans et coll., J. Med. Chem. 26, 1582 (1983)] dans 100 ml de tétrahydrofuranne. Après 67 heures, on stoppe la réaction avec de l'eau et on répartit le mélange réactionnel entre

du dichlorométhane et de l'eau. On sèche la phase organi-

que sur sulfate de sodium, on la filtre et on l'évapore à l'évaporateur rotatif, ce qui donne une masse jaunâtre que l'on purifie par chromatographie rapide (gel de silice / dichlorométhane à 1% de méthanol). Après recristallisation dans un mélange de dichlorométhane et d'éthanol, on obtient le composé du titre sous forme de cristaux blancs

fondant à 199-201 .

Exemple 2

Trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-4-(3-oxo-l-cyclo-

hex-l-ényloxy)-2H-1-benzopyranne--carbonitrile En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, on fait réagir 1,01 g de l'époxyde utilisé à l'exemple 1 avec 225 mg d'hydrure de sodium à 80%,1, 54 g de complexe bromure de cuivre (I) / diméthylsulfoxyde et 841 mg de 1, 3-cyclohexadione. Le produit obtenu après traitement habituel est recristallisé dans un mélange de dichlorométhane et d'éther diéthylique, ce qui donne le composé du titre sous forme de cristaux blancs fondant à

168-170 .

Exemples 3 et 4

Trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-4-(4-iodo-3-oxo-

1-cyclopent-l-ényloxy)-2H-1-benzopyranne-6-carbonitrile On éthérifie 2, 0'g de l'ester insaturé de l'exemple 1 pendant 21 heures à la température ambiante

dans 60 ml de dichlorométhane avec 3,3 g de 3,4-dihydro-

2H-pyranne en présence de 168 mg de p-toluènesulfonate de pyridinyle. On répartit le mélange réactionnel entre de

l'eau et de l'éther diéthylique, on lave la phase orga-

nique, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore,

ce qui donne une masse blanchâtre que l'on utilise direc-

tement pour la réaction suivante.

Du diisopropylamidure de lithium est préparé sous argon dans 15 ml de tétrahydrofuranne à partir de 1,01 g de diisopropylamine et 6,25 ml de butyllithium (1,6 M dans de l'hexane). On dilue cette solution à -780 avec 3 ml de diméthylpropylène-urée et on la mélange avec le produit

brut obtenu ci-dessus dans 10 ml de tétrahydrofuranne.

Après avoir laissé reposer pendant 1 heure à -780, on ajoute cette solution à une solution refroidie à -780 et

constituée de 1,7 g d'iode dans 20 ml de tétrahydro-

furanne. Après avoir laissé le mélange réactionnel revenir à la température ambiante, on interrompt la réaction par addition d'eau. Après traitement habituel, on obtient une résine brun-rouge que l'on purifie par chromatographie rapide (gel de silice / dichlorométhane à 0,2% de méthanol). Les produits intermédiaires ainsi obtenus sont agités pendant 5 jours à une température du bain de 35

dans 10 ml d'éthanol, 0,5 ml d'eau et 69 mg de p-toluène-

sulfonate de pyridinyle. Les produits bruts sont traités selon les méthodes habituelles et chromatographiés sur gel de silice (dichlorométhane, 0,2% de méthanol), ce qui

donne les deux diastéréo-isomères iodés en position 4.

Exemple 3, diastéréo-isomère A: Apolaire; F - 167 - 1680 (dichlorométhane / éther diéthylique) Exemple 4, diastéréo-isomère B:

Polaire; F = 167 - 169 (acétate d'éthyle).

Exemple 5

Trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-4-(3-oxo-1-cyclo-

pent-l-énylamino)-2H-l-benzopyranne-6-carbonitrile On dissout sous gaz protecteur 2,41 g de

l'époxyde utilisé à l'exemple 1 dans 36 ml de dimé-

thylsulfoxyde et on ajoute 360 mg d'hydrure de sodium. A cette suspension maintenue sous agitation, on ajoute par

portions 1,71 g de 3-amino-cyclopent-2-ène-l-one (Chem.

Ber. 103, 2403 [1970]). Après 21 heures, on traite le mélange réactionnel selon les méthodes habituelles et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On traite le produit

obtenu selon les méthodes habituelles et on le recristal-

lise dans de l'acétate d'éthyle, ce qui donne le composé

du titre sous forme de cristaux blancs fondant à 174-176 .

Exemple 6

(+)-(3R,4S)-trans -3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-4-

(3-oxo-1-cyclopent-l-ényloxy)-2H-l-benzopyranne-6-carboni-

trile A une solution maintenue sous argon et constituée

de 33,8 g de trans-3-bromo-2,2-diméthyl-4-hydroxy-2H-l-

benzopyranne-6-carbonitrile (J.M. Evans et coll., J. Med. Chem. 26, 1582 [1983]) dans 300 ml de pyridine, on ajoute lentement une solution de 28 g d'acide (-)camphanique dans 120 ml de chlorure de méthylène. Après 2 heures, on verse le mélange réactionnel dans de l'acide chlorhydrique 2N et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec de l'acide chlorhydrique 0,5 N, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et

de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'éva-

pore, ce qui donne un mélange de diastéréo-isomères. Après chromatographie (gel de silice / chlorure de méthylène), on obtient un diastéréoisomère A [F = 193-194 (chlorure de méthylène / méthanol); [a] 20D = -41,3 (c-l, CH2Cl2); Spectre RMN diastéréo-isomère pur: ds 99%] et un diastéréo-isomère B [F = 154-155 (chlorure de méthylène / méthanol); [î]2OD = +38,0 (c = 1, CH2C12); RMN ds > 99%] et un mélange de A / B. On saponifie 18,5 g de l'ester A apolaire avec 88 ml d'une solution aqueuse 1N d'hydroxyde de sodium dans ml de dioxanne pendant 90 minutes. On extrait le mélange réactionnel avec de l'éther, on lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium

et on l'évapore, ce qui donne le (+)-3,4-dihydro-3,4-

époxy-2,2-diméthyl-2H-1-benzopyranne-6-carbonitrile, F 144-1450 après cristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane; [a]20D - +86,6 (c = 1,2, CH2Cl2). On peut récupérer l'acide (-)camphanique par acidification de la

phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 2N et extrac-

tion subséquente avec de l'éther.

On dissout sous gaz protecteur 706 mg de 1,3-cy-

clopentadione dans 100 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute 216 mg d'hydrure de sodium (à 80%). Après 45 minutes d'agitation, on ajoute au mélange réactionnel 1,21 g du (+)époxyde ci-dessus dissous dans 10 ml de tétrahydrofuranne et 0,8 ml d'éthérate de trifluororure de bore. Après 3 heures, on verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium et on extrait avec du dichlorométhane. Après traitement habituel, on obtient le composé du titre sous forme de cristaux blancs, F = 154-150 (dichlorométhane / éther);

[î]2D = + 129,9 (c - 1,0, dans l'éthanol).

Exemple 7

(-)-(3S,4R)-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-4-(3-oxo-1-

cyclopent-l-ényloxy)-2H-1-benzopyranne-6-carbonitrile En procédant de manière analogue à celle décrite

à l'exemple 6, on fait réagir le (-)-3,4-dihydro-2,2-dimé-

thyl-3,4-époxy-2H-1-benzopyranne-6-carbonitrile (obtenu à l'exemple 6 à partir de l'ester B diastéréoisomère) avec des quantités équivalentes de 1,3-cyclopentadione. Le

composé du titre ainsi obtenu fond à 154-1560 (dichloro-

méthane / éther); [î]20D = -129,10 (c = 1,0 dans l'étha-

nol).

Exemple 8

Trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-4-[2-oxofuranne-

4-(SH)-ylamino]-2H-benzopyranne-6-carbonitrile En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 5, on fait réagir 34,5 mg de l'époxyde utilisé à l'exemple 1 avec 17 mg de 4-amino-2-(5H)-furannone (Chem. Abstracts Reg. No. 92089-08-2) et de l'hydrure de

sodium dans du diméthylsulfoxyde. Après traitement habi-

tuel, on obtient le composé du titre sous forme de cris-

taux jaunâtres, F - 1820 (éthanol / dichlorométhane, décomposition).

Exemple 9

Trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-4-[2-oxo-furanne-

4(5H)-yloxy]-2H-l-benzopyranne-6-carbonitrile En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 6, on fait réagir 601 mg d'acide tétronique et 1,01 g de l'époxyde utilisé à l'exemple 1 avec 180 mg d'hydrure de sodium (à 80%) et 747 mg d'éthérate de trifluorure de bore dans du tétrahydrofuranne. Après traitement habituel, on obtient le composé du titre sous forme de cristaux blancs, F = 111-114 (dichlorométhane / éther).

Exemple 10

Trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-4-[N-méthyl-N-(3-

oxo-cyclopent-l-ényl)amino]-2H-l-benzopyranne-6-carboni-

trile Dans un autoclave, on fait réagir pendant 23 heures à 100 1,12 g de 3-méthoxy-cyclopent-2-ène-1-one

avec 15 ml de méthylamine (solution à 33% dans.l'éthanol).

Par chromatographie rapide (gel de silice / dichloromé-

thane à 5% de méthanol) du produit brut d'évaporation, on obtient la Nméthyl-3-amino-cyclopent-2-ène-1-one fondant

à 130-1310.

En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 5, on fait réagir 4,02 g de l'époxyde utilisé

à l'exemple 1 avec 2,44 g de N-méthyl-3-amino-cyclopent-

2-ène-1-one et 660 mg d'hydrure de sodium (à 80%) dans du diméthylsulfoxyde. Après traitement habituel, on obtient le composé du titre sous forme de cristaux fondant à

271-274 .

Exemple 11

Trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-4-[N-méthyl-N-(2-

oxofuranne-4(5H)-yl)amino]-2H-l-benzopyranne-6-car-

bonitrile A une solution de 39 g d'acétoacétate d'éthyle dans 180 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte, à 0 et sous gaz protecteur, 48 mg de brome dans 15 ml de

dichlorométhane. Il se forme de l'acide bromhydrique.

Après 25 minutes à 170, on fait barboter pendant une heure

un courant d'oxygène à travers le mélange réactionnel.

Après avoir ajouté en une portion 90 mg d'acétate de potassium, on ajoute goutte à goutte en l'espace de 10 minutes 300 ml d'acide acétique glacial. La température interne du mélange réactionnel est maintenue au-dessous de

. On laisse ensuite la température du mélange réaction-

nel monter lentement à 80 , ce qui provoque l'élimination du dichlorométhane par distillation. Après 5 heures à 800, on évapore le mélange réactionnel dans un évaporateur rotatif, on extrait le résidu 2 fois avec du toluène et on le dissout dans 300 ml de dichlorométhane. On laisse la solution reposer à 4 durant la nuit. Par distillation à 78-85 / 0,2 bar, on obtient le 4-acétyloxy-acétylacétate

d'éthyle sous forme d'un liquide légèrement jaunâtre.

Dans un soxhlet garni de tamis moléculaire 3A, on chauffe pendant une heure au reflux une solution de 1,88 g de l'ester ci-dessus dans 20 ml d'éthanol avec une quantité catalytique d'acide p-toluènesulfonique et 1, 87 ml d'une solution de méthylamine (éthanol, 33%). Le produit intermédiaire obtenu par évaporation est repris dans 25 ml de méthanol, puis mélangé avec 400 mg de carbonate de potassium sec et chauffé au reflux pendant une heure. L'addition de 500 mg de chlorure d'ammonium 15. 61 donne, après concentration, une masse orange qu'on lave

deux fois avec de l'éthanol et qu'on purifie par chromato-

graphie rapide (gel de silice, dichlorométhane à 2% de méthanol). La recristallisaton de l'éluat dans un mélange

de dichlorométhane et d'éthanol donne la N-méthyl-4-amino-

2(5H)-furannone fondant à 177-179 .

En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 5, on fait réagir 1,01 g de l'époxyde utilisé à l'exemple 1 dans 15 ml de diméthylsulfoxyde avec 150 mg

d'hydrure de sodium et 566 mg de N-méthyl-4-amino-2(5H)-

furannone (amide de l'acide N-méthyltétronique). Après traitement selon les méthodes habituelles, on obtient le

composé du titre, F - 232-234 .

Exemple 12

Trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-4-[N-méthyl-N-(N-

méthyl-2-oxo-pyrrrol-4(5H)-yl)amino]-2H-l-benzopyranne-6-

carbonitrile Dans un soxhlet garni de tamis moléculaire, on

chauffe pendant 2 heures au reflux 3,14 g de 4-bromo-acé-

tylacétate d'éthyle (formé comme produit intermédiaire à l'exemple 11) dans 15 ml d'éthanol, 7,5 ml d'une solution de méthylamine (éthanol, 33%) et une quantité catalytique

d'acide p-toluènesulfonique. On purifie le résidu d'éva-

poration par chromatographie rapide (gel de silice/dichlo-

rométhane à 1% de méthanol), ce qui donne l'acide 3,4-bis-

(N-méthylamino)-crotonique. En procédant comme décrit à l'exemple 11, on cyclise 850 mg du produit intermédiaire ci-dessus dans

ml de méthanol avec 600 mg de carbonate de potassium.

Le traitement ultérieur effectué de manière analogue

donne, après sublimation (115 /0,2 bar), la 4-(N-méthyl-

amino)-N-méthyl-2(SH)-pyrrolone fondant à 132-134 .

En procédant comme décrit à l'exemple 5, on fait réagir 402 mg de l'époxyde utilisé à l'exemple i dans 4 ml de diméthylsulfoxyde avec 60 mg d'hydrure de sodium et

252 mg de l'amide obtenu ci-dessus. Le traitement ulté-

rieur habituel donne le composé du titre fondant à

266-26'9 .

Exemple 13

Trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-[2-oxo-thiophène-

4(5H)-yloxy]-2H-l-benzopyranne-6-carbonitrile On fait réagir, de manière analogue à celle décrite à l'exemple 6, 1,21 g de l'époxyde utilisé à l'exemple 1 dans 80 ml de tétrahydrofuranne avec 836 mg d'acide thiotétronique, 216 mg d'hydrure de sodium (à 80%) et 896 mg d'éthérate de trifluorure de bore. Le traitement ultérieur habituel donne le composé du titre sous forme de cristaux blancs fondant à 173-174 (dichlorométhane / éther).

Exemple 14

Trans-4-[N-formyl-[N-(3-oxo-cyclopent-l1-ényl)-

amino]-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-2H-1-

benzopyranne-6-carbonitrile A une solution de 1,49 g du produit de l'exemple dans 25 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute sous gaz protecteur 11,0 g d'anhydride de l'acide formylacétique [Org. Synth. 50, 1 (1970)]. Après avoir agité pendant 7 heures, on concentre la suspension rougeâtre et on l'extrait à deux reprises avec du méthanol. Le traitement ultérieur usuel donne le composé du titre sous forme de cristaux blancs (dichlorométhane / éther). Point

d'ébullition: décomposition à partir de 1820.

Exemple 15

Trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-4-[N-(2-hydroxyméthyl-3-oxo-

cyclopent-l-ényl)amino]-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyranne-6-

carbonitrile A une solution de 2,98 g du composé du titre de l'exemple 5 dans 150 ml d'acétone et une goutte d'une solution de phénolphtaléine, on ajoute à 3 reprises toutes les heures à chaque fois 2,5 ml d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 37%. Le pH de la solution est maintenue entre 8 et 9 par addition contrôlée d'une solution aqueuse 0,1N d'hydroxyde de sodium. Après avoir agité pendant 5 heures, on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on extrait les produits organiques avec du dichlorométhane. Le traitement ultérieur habituel donne le composé du titre sous forme de cristaux blancs fondant

à 218-2200 (dichlorométhane / éthanol).

Exemple 16

Trans-3,4-dihydro-4-(2-formyl-3-oxo-cyclopent-l-ényl-

amino)-3-hydroxy-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyranne-6-car-

bonitrile On oxyde pendant 10 minutes 1,31 g du composé du titre de l'exemple 15 avec 2,04 g de réactif de Collin dans 240 ml de dichlorométhane. Après extraction avec du dichlorométhane et de l'eau et chromatographie rapide subséquente (gel de silice, dichlorométhane à 3% de méthanol), on obtient le composé du titre; F - 255-2580 après recristallisation dans un mélange de dichlorométhane

et d'éthanol.

Exemple 17

Trans-4-[N-(2-fluoro-3-oxo-cyclopent-l-ényl)-amino]-3,4-

dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyranne-6-carbo-

nitrile A une solution de 1,05 g du composé du titre de l'exemple 5 dans 35 ml de dichlorométhane et 35 ml de dioxanne, on ajoute 700 mg de difluorure de xénon. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant 5 heures, on verse la solution presque limpide dans de l'eau et on extrait le produit avec du dichlorométhane. On soumet le produit obtenu à une chromatographie rapide (gel de silice / dichlorométhane à 2% de méthanol) et on le recristallise dans l'éthanol, ce qui donne le composé du titre sous

forme de cristaux blancs fondant à 250-252 .

Exemple 18

Trans-4-[N-(2-chloro-3-oxo-cyciopent-1-ényl)-amino]-3,4-

dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyranne-6-carbo-

nitrile

2 6 15 1 9 1

A une solution de 150 mg du composé du titre de l'exemple 5 dans 5 ml de dichlorométhane et 5 ml de dioxanne, on ajoute 77 mg de N-chlorosuccinimide. Après minutes à la température ambiante, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau et on extrait le produit avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol. Après évaporation de la phase organique, on recristallise le produit brut obtenu, ce qui donnele composé du titre sous forme de

cristaux blancs fondant à 288-2890.

Exemple 19

Trans-4-[N-(2-bromo-3-oxo-cyclopent-1-ényl)-amino]-3,4-

dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyranne-6- carbonitrile Le composé du titre est préparé en procédant de manière

analogue à celle décrite à l'exemple 18 mais en

remplaçant le N-chloro-succinimide par des quantités équi-

valentes de N-bromo-succinimide. Le composé du titre fond

à 231-2330 (méthanol / dichlorométhane).

Exemple 20

3-amino-[N-(trans-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-3-hydroxy-6-

nitro-2H(l)-benzopyranne-4-yl)]cyclopent-2-ène-l-one En procédant de manière analogue à celle décrite

à l'exemple 5, on fait réagir le 3,4-dihydro-3,4-époxy-

2,2-diméthyl-6-nitro-2H-1-benzopyranne [J. Med. Chem. 26,

1582 (1983)] avec des quantités équivalentes de 3-amino-

cyclopent-2-ène-3-one et de l'hydrure de sodium dans du diméthylsulfoxyde. On obtient ainsi le composé du titre;

F = 244-2450 (après cristallisation dans le dichloromé-

thane).

Exemple 21

Ester méthylique de l'acide trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-

2,2-diméthyl-4-[N-méthyl-N-(2-oxo-furanne-4-(5H)-yl) amino]-2H-1benzopyranne-6-carboxylique En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 5,-on fait réagir l'ester méthylique de

l'acide 3,4-dihydro-3,4-époxy-2,2-diméthyl-2H-1-benzo-

1 9 pyranne-6-carboxylique avec des quantités équivalentes de N-méthyl-4amino-2-oxo-5H-furanne (exemple 11) et de l'hydrure de sodium. On obtient ainsi le composé du titre;

F - 240-241 (après cristallisation dans le méthanol).

Exemple 22 -

Diméthylamide de l'acide trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-

diméthyl-4-[N-méthyl-N-(2-oxo-furanne-4-(5H)-yl-amino]-

2H-l-benzopyranne-6-carboxylique Une solution de 1,74 g du composé du titre de

l'exemple 21 dans 50 ml d'une solution de N,N-diméthyl-

amine (33% dans l'éthanol) est maintenue pendant 10 jours dans un autoclave à 1000. On traite ensuite le mélange réactionnel selon les méthodes habituelles, ce qui donne le composé du titre sous forme de cristaux blancs fondant

à 229-2310 après cristallisation dans l'acétate d'éthyle.

Exemple 23

Trans-2,2-diéthyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-4-(3-oxo-cyclo-

pent-1-ényloxy)-2H-1-benzopyranne-6-carbonitrile On chauffe au reflux pendant 3 heures et demie dans un appareil de Dean-Stark une solution de 16,1 g de 3-acétyl-4-hydroxybenzonitrile dans 200ml de toluène, 21 ml de diéthylcétone et 10ml de pyrrolidine. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante, on l'alcalinise avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N et on l'extrait avec du dichloroéthane. On réunit les phases organiques, on lave la solution globale avec une solution d'hydroxyde de sodium et de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore. Le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice (dichlorométhane). Après recristallisation de l'éluat dans un mélange d'éther et d'hexane, on obtient le

2,2-diéthyl-3,4-dihydro-4-oxo-2H-1-benzopyranne-6-carbo-

nitrile fondant à 71-720.

On dissout 13,7 g de cette 4-chromannone dans 420 ml d'éthanol et on ajoute 1,14 g de borohydrure de sodium. Après 5 heures à la température ambiante, on répartit le mélange réactionnel entre de l'eau et du dichlorométhane, on sèche les phases organiques sur sulfate de sodium et on les évapore. On reprend 15 g du résidu obtenu dans 600 ml de toluène et on chauffe au reflux la solution toluénique pendant 5 heures dans un

appareil de Dean-Stark, avec 570 mg d'acide p-toluène-

* sulfonique. On lave le mélange réactionnel avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N et de l'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre. Le résidu obtenu est ensuite purifié par chromatographie rapide (gel de silice, dichlorométhane / hexane 1:2). Après concentration de l'éluat, on obtient le 2,2-diéthyl-lbenzopyranne-6-carbonitrile sous forme d'une

huile incolore.

On dissout 12 g du chromène ci-dessus dans 400 ml de dichlorométhane anhydre, on ajoute du bicarbonate de sodium anhydre et on oxyde pendant 3 jours avec 31 mg d'acide m-chloroperbenzoïque. La suspension légèrement jaune ainsi obtenue est répartie entre une solution

aqueuse d'hydroxyde d'ammonium (5%) et du dichlorométhane.

On lave les phases organiques avec de l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore. L'huile ainsi obtenue est purifiée par chromatographie rapide (gel de silice, dichiorométhane / hexane 2: 3), ce qui donne le

2,2-diéthyl-3,4-époxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyranne-6-

carbonitrile sous forme d'une huile incolore.

En procédant de manière analogue.à celle décrite

à l'exemple 6, on fait réagir 1;61 g de l'époxyde ci-

dessus dissous dans 120 ml de tétrahydrofuranne avec 1,03 g de 1,3cyclopentadione, 315 mg d'hydrure de sodium (à 80%)

et 1,05 g d'éthérate de trifluorure de bore. Après traite-

ment du mélange réactionnel selon les méthodes habi-

tuelles, on recristallise le produit obtenu dans un mé-

lange de dichlorométhane et de méthanol, ce qui donne le composé du titre sous forme de cristaux blancs fondant à 166-170o.

Exemple 24

Trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-4-(3-oxo-cyclopent-l-ényloxy)-

spiro[2H-l-benzopyranne-2:1'-cyclohexane]-6-carbonitrile En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 23 et en utilisant comme produit de départ une quantité équivalente de 3-acétyl-4hydroxybenzonitrile et de cyclohexanone en présence de pyrrolidine, on obtient les composés suivants:

3,4-dihydro-4-oxo-spiro[2H-l-benzopyranne-2:1'-cyclo-

hexane]-6-carbonitrile, F - 92-930 (éther / hexane).

3,4-dihydro-4-hydroxy-spiro[2H-l-benzopyranne-2:1'-cyclo-

hexane]-6-carbonitrile: résine.

Spiro[2H-l-benzopyranne-2:l'-cyclohexane.]-6-carbonitrile,

F - 93-940 (dichlorométhane / hexane).

3,4-dihydro-3,4-époxy-spiro[2H-l-benzopyranne-2:1'-cyclo-

hexane]-6-carbonitrile.

Le composé du titre fond à 222-225 (dichloromé-

thane / méthanol).

Exemple 25

Trans-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-(3-oxo-cyclopent-l-ényl-

oxy)-2H-l-benzopyranne-6-carbonitrile En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 23 et en utilisant des quantités équivalentes de 3-acétyl-4-hydroxybenzonitrile et de diméthylcétone en

présence de pyrrolidine, on obtient les composés sui-

vants:

3,4-dihydro-2,2-diméthyl-4-oxo-2H-l-benzopyranne-

6-carbonitrile, F - 124-1260 (éther / hexane).

3,4-dihydro-4-hydroxy-2,2-diméthyl-2H-l1-benzopyranne-6-

carbonitrile: résine incolore.

Avec de l'hydrure de sodium à 80% on déprotone sous gaz protecteur 609 mg de cet alcool dans 10 ml de

tétrahydrofuranne et on ajoute lentement, à 0 , une so-

lution de 350 mg de 3-chloro-cyclopent-2-ène-l-one dans 2 ml de tétrahydrofuranne. Après 90 minutes, on répartit le mélange réactionnel entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique, on l'évapore et on purifie le produit brut par chromatographie rapide (gel de silice, acétate d'éthyle / hexane 1:1), ce qui donne une résine que l'on recristallise dans un mélange d'éthanol et

d'éther. Le composé du titre ainsi obtenu fond à 129-130 .

Exemple 26

3-amino-N-(trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-diméthyl-2H-

pyranno[3,2-c]pyridine-4-yl)cyclopent-2-ène-1-one

A une solution de 258 mg de trans-3-bromo-

3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-pyranno[3,2-c]pyridine-4-ol (EP 205292 A) dans de l'éther on ajoute 258 mg d'hydroxyde de potassium pulvérisé et on agite le mélange obtenu pendant 2 heures à la température ambinate. On reprend le mélange réactionnel dans de l'éther et on le filtre sur talc. On évapore le filtrat à sec et on fait réagir l'huile obtenue comme décrit à l'exemple i dans 3 ml de

diméthylsulfoxyde avec 97 mg de 3-amino-cyclopent-2-ène-

1-one et 30 mg d'hydrure de sodium à 80%. On répartit le mélange réactionnel entre de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on l'évapore, ce qui donne le composé du titre sous forme de cristaux

blancs; F - > 300 (éthanol / dichlorométhane).

Exemple 27

N-oxyde de la 3-amino-N-(trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-

diméthyl-2H-pyranno[3,2-c]pyridine-4-yl)cyclopent-2-ène-1-

one A une suspension blanche de 7,9 mg d'acide m-chloroperbenzoïque et 4, 4 g de bicarbonate de sodium sec dans 90 ml de chloroforme anhydre, on ajoute goutte à

goutte, sous argon, une solution de 6,7 g de trans-3-

bromo-3,4-dihydro-4-hydroxy-2,2-diméthyl-2H-pyranno[3,2-c] pyridine dans 70 mg de chloroforme. Après 2 heures, on évapore la suspension à sec, on reprend le résidu dans un mélange de dichlorométhane et de méthanol et on clarifie la solution par filtration. On évapore le filtrat et on purifie le résidu par chromatographie (gel de silice,

dichlorométhane / méthanol), ce qui donne la trans-3-

bromo-3,4-dihydro-4-hydroxy-2,2-diméthyl-6-oxido-2H-pyran-

no[3,2-c]pyridine à l'état solide.

On dissout 750 mg de cette bromhydrine dans 7,5 ml de dioxanne et 3,7 ml d'eau et on cyclise en époxyde avec 4 ml d'une solution aqueuse 1N d'hydroxyde de sodium. Après traitement habituel, on obtient une masse blanche que l'on fait réagir directement, de manière analogue à celle décrite à l'exemple 5, avec des quantités équivalentes de 3-aminocyclopent-2-ène-l-one et de l'hydrure de sodium dans du diméthylsulfoxyde, ce qui donne le composé du titre; le produit se décompose à

partir de 247 .

Exemple 28

Trans-N-acétyl-2,2-diéthyl-7-amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-

4-(3-oxo-cyclopent-1-ényloxy)-2H-1-benzopyranne-6-carboni-

trile En procédant de manière analogue à celle décrite

à l'exemple 23, on transforme la 4-amino-5-cyano-2-hy-

droxy-acétophénone (J.Chem.Soc. 1979, 677) en 7-amino-

2,2-diméthyl-2H-benzopyranne-6-carbonitrile. Ce carbo-

nitrile est acétylé et époxydé comme décrit dans J. Chem. Med. 1984, 1130. En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 6, on fait réagir cet époxyde avec des quantités équivalentes de cyclopenta-1,3dione et on

traite le mélange réactionnel selon les méthodes habi-

tuelles, ce qui donne le composé du titre, F - 191-193 .

Exemple 29

3-(trans-N-acétyl-6-amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimé-

thyl-2H-l-benzopyranne-4-yloxy)-cyclopent-2-ène-1-one En procédant de manière analogue à celle décrite

à l'exemple 6, on fait réagir le N-acétyl-6-amino-3,4-

époxy-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-7-nitro-2H-benzopyranne (J.

Med. Chem. 1984, 1130) avec des quantités équivalentes de cyclopentadione. Après traitement selon les méthodes habituelles, on obtient le composé du titre sous forme de

cristaux blancs fondant à 197-1990.

Les composés de formule I, leurs N-oxydes et

leurs sels, désignés ci-après les composés de l'inven-

tion, se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent donc être utilisés en

thérapeutique comme médicaments.

En particulier, les composés de l'invention provoquent un effet relaxant sur la musculature lisse et augmentent la perméabilité au potassium des membranes cellulaires des muscles lisses, comme il ressort des mesures de contractions des muscles lisses

et du flux du 86Rb+ effectuées sur diverses prépa-

rations de muscles lisses selon la méthode décrite par

U. Quast dans Brit. J. Pharmac. 91 (1987), 569-578.

Grâce à cette propriété les composés de l'invention sont extrêmement avantageux pour le traitement de

l'hypertension artérielle.

L'action antihypertensive des composés de l'invention a été mise en évidence chez le rat et le lapin anesthésiés et normotendus. Dans ces essais, les composés de l'invention provoquent une baisse de la

pression sanguine qui est dépendante de la concen-

tration, après administration par voie intra-duodénale de 0,03 à 100 mg/kg de substance active. Cette baisse de la pression sanguine se maintient pendant environ 6 heures. Le composé de l'exemple 7 est le composé préféré de l'invention. Dans l'essai indiqué plus haut, ce composé exerce une activité à la dose minimale de

0,03 mg/kg et à la dose maximale de 10 mg/kg.

L'essai indiqué plus haut est effectué de de la manière suivante. On anesthésie des rats mâles de souche OFA (300 à 400 g) avec 150 mg/kg d'Inactine et on introduit une canule dans l'artère fémorale afin de

mesurer la pression sanguine et le rythme cardiaque.

Une heure plus tard, on administre la substance à

essayer par voie intra-duodénale ou par voie intra-

veineuse. On mesure ensuite la pression sanguine et le

rythme cardiaque pendant 6 heures.

Les résultats obtenus dans l'essai ci-dessus montrent que les composés de l'invention peuvent être

utilisés en thérapeutique comme agents anti-hyper-

tenseurs. En raison de leur effet vaso-dilatateur, ces composés sont également utiles en thérapeutique pour le

traitement de l'insuffisance cardiaque chronique.

Pour cette indication, les composés de l'invention seront administrés à une dose quotidienne comprise entre 1 et 100 mg, de préférence entre 2 et

mg, spécialement entre 3 et 25 mg, en doses frac-

tionnées 1 à 2 fois par jour, chaque dose unitaire contenant de 0,5 à 100 mg, de préférence de 1 à 50 mg,

spécialement de 1,5 à 25 mg de substance active.

Les formes appropriées pour l'administration par voie orale contiennent de 1 à 100 mg de composé de l'invention, en association avec des véhicules ou diluants pharmaceutiques solides ou liquides, et sont

administrées 1 à 2 fois par jour.

Il ressort d'autres essais que les composés de l'invention sont également utiles en thérapeutique pour le traitement de troubles vasculaires, notamment lors d'une disfonction de l'apport sanguin, par exemple vers le coeur, les muscles du squelette (par exemple dans le cas de la claudication intermittente et de la maladie de Reynaud) et vers le cerveau. De plus, les composés de l'invention exercent un effet spasmolytique sur les muscles lisses des voies respiratoires comme il ressort de l'inhibition du tonus spontané des anneaux de trachée de cobaye, d'après le protocole décrit par

Person et Ekman dans Agents and Actions 6, 389 (1976).

Le composé de l'exemple 7 exerce une activité à une

concentration comprise entre 10-7 et 3,10-4 moles/l.

Les composés de l'invention sont donc appropriés pour le traitement de l'asthme et de l'obstruction des voies respiratoires. Pour cette indication, la dose quotidienne

par voie orale est comprise entre 2 et 50 mg, spécia-

lement entre 3 et 25 mg et l'administration peut être effectuée de manière similaire à celle utilisée pour le traitement de l'hypertension. En outre, les composés de l'invention exercent un effet relaxant sur les muscles lisses du tractus gastro-intestinal, de l'utérus et du tractus urinaire. Ils peuvent donc être utilisés pour le traitement de troubles gastro-intestin'aux tels que les ulcères duodénaux et peptiques, l'irritation du côlon et la diverticulite, lorsqu'il existe un risque

d'avortement suite à des contractions utérines préma-

turées, et en cas d'incontinence.

Les composés de formule I et leurs N-oxydes peuvent être administrés sous forme de base libre ou de sels pharmaceutiquement acceptables, par exemple de sels d'addition d'acides et de sels d'ammonium quaternaires appropriés. De tels sels ont le même ordre

d'activité que les bases libres.

L'invention concerne donc les composés de formule I, leurs N-oxydes et/ou leurs sels d'addition d'acides et/ou leurs sels d'ammonium quaternaires, pour l'utilisation comme médicaments, en particulier pour

les indications mentionnées précédemment.

La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques qui contiennent un composé selon l'invention, spécialement un composé de formule I ou son N-oxyde ou un sel d'addition d'acide ou un sel d'ammonium quaternaire de ces composés, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement

acceptable. De telles compositions peuvent être pré-

parées selon les méthodes habituelles et peuvent être administrées par exemple sous forme de solutions ou de comprimés. Les composés de formule I, leurs N-oxydes et leurs sels permettent également de stimuler la pousse des cheveux comme décrit par Cook dans Trends in Pharmacol. Sci. 9, 21 (1988). Ils peuvent agir lorsque l'absence de croissance des cheveux, y compris la perte

de cheveux, provient de l'âge, comme l'alopécie mas-

culine, ou lorsqu'elle est consécutive à une maladie, par exemple de type infectieuse, ou lorsque la maladie a une étiologie comprenent une disfonction du système immunitaire. Lesdits composés peuvent donc être utilisés pour des raisons d'ordre purement cosmétique, par exemple pour lutter contre la chute des cheveux ou contre la calvitie, par exemple un type de calvitie, suite à un procédé naturel de vieillissement (que le début de calvitie soit prématuré ou non), et pour lutter contre la chute des cheveux ou contre la

calvitie provoquées par une maladie.

Pour une administration par voie orale, les sels utilisés sont les sels pharmaceutiquement acceptables décrits plus haut. Pour une administration par voie topique, les sels peuvent être ceux décrits

plus haut, qui sont acceptables pour une telle appli-

cation. Les composés de l'invention peuvent être utilisés pour lutter contre la chute des cheveux aussi bien par voie orale que par voie topique; toutefois, attendu qu'on recherchera souvent à stimuler la repousse des cheveux à un endroit précis du corps, par

exemple sur le cuir chevelu, on atteindra plus faci-

lement ce but avec une application par voie topique.

Claims (8)

REVENDICATIONS

1. Les benzo[b]pyrannes et pyrannopyridines de formule I

Z R1

x - % j-R R3 dans laquelle A) V signifie R1-C, T signifie R2-C et W signifie H-C, o R1 signifie l'hydrogène,-un halogène ou un groupe éthynyle, hydroxy, cyano, -NR6R8, -C02R6 ou -CONR6R, et R2 signifie l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoxy en C1-C4, hydroxy ou -NR6R8 o R6 et R7 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 et R8 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, formyle, acétyle ou trifluoroacétyle, ou bien l'un des symboles R1 et R2 signifie un groupe nitro et l'autre est tel que défini plus haut, ou B) V signifie N ou le N-oxyde correspondant, T signifie R2-C o R2 a la signification indiquée plus haut et W signifie HC, ou C) V signifie R1'-C, T signifie H-C et W signifie N, o R1' signifie l'hydrogène ou un groupe cyano ou nitro, ou D) V signifie N, T signifie H-C et W signifie N, R3 et R4 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, ou bien R3 et R4 signifient ensemble un groupe -(CH2)n- dans lequel n signifie 2, 3, 4 ou 5, R5 signifie l'hydrogène ou OR8 dans lequel R8 est tel que défini plus haut, R9 et Ro10 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe méthyle ou signifient ensemble un groupe oxo ou thioxo, m signifie 1, 2 ou 3, X signifie O ou NRll, dans lequel Rll signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en CI-C4, formyle, acétyle ou hydroxyméthyle,

Y signifie CH, C-halogène, N, C-formyl ou C-(hydro-

xyméthyl) et Z signifie CH2, O, S, CH-halogène ou NR6, dans lequel R6 est tel que défini plus haut, ainsi que leurs N-oxydes, leurs sels d'addition

d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaires pharma-

ceutiquement acceptables.

2. Les benzo[b]pyrannes et pyrannopyridines selon la revendication l, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ia (CH rZ' R10a a[ R34 dans laquelle Aa) V' signifie R1'-C, Ta signifie R2'-C et W' signifie H-C, o Rla signifie l'hydrogène, un halogène ou un groupe cyano, -NR6R8, éthynyle, -C02R6 ou -CONR6R? et R2' signifie l'hydrogène ou un groupe méthoxy, hydroxy ou -NR6R8, o R6, R7 et R8 ont les significations indiquées à la revendication 1, ou bien l'un des symboles R1' et R2a signifie un groupe nitro et l'autre est tel que défini plus haut, ou Ba) Va signifie N ou le N-oxyde correspondant, Ta signifie R2&-C dans lequel R2' a la signification donnée plus haut et Wa signifie H-C, ou

C') Va signifie Ra1'-C, T' signifie H-C et Wa si-

gnifie N, o R1a' signifie l'hydrogène ou un groupe cyano ou nitro, ou D'a) va signifie N, T' signifie H-C et Wa signifie N, R3' et R4' signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4 ou bien, R3' et R4' forment ensemble un groupe de formule -(CH2)na dans laquelle na signifie 2, 3 ou 4, Rg' et RI0' signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe méthyle ou signifient ensemble un groupe oxo, ma signifie 1 ou 2, Xa signifie 0 ou NR1l, o R1l a la signification indiquée à la revendication 1, Y' signifie CH, C-halogène, C-(hydroxyméthyl), C-formyl ou N et

Za signifie O, NR6, o R6 a la signification in-

diquée à la revendication 1, CH2, CH-halogène ou s' _, ainsi que leurs Noxydes, leurs sels d'addition

d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaires pharma-

ceutiquement acceptables.

3. Les benzo[b]pyrannes et pyrannopyridines selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ib Zb (CH?)mb O . pH lb b dans laquelle R3 Ab) Vb signifie Rlb-C et Tb signifie R2b-C, o Rlb signifie l'hydrogène ou un groupe éthynyle, cyano, -NR6Rs, -CO2R6 ou CONR6R7 et R2b signifie l'hydrogène ou un groupe hydroxy ou -NR6R8, o R6, R7 et R8 ont les significations indiquées à la revendication 1, ou bien l'un des symboles R1b et R2b signifie un groupe nitro et l'autre est tel que défini plus haut, ou Bb) Vb signifie N ou le N-oxyde correspondant et Tb

signifie R2b-C, o R2b a la signification in-

diquée plus haut, R3b et R4b signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4, ou bien R3b et R4b signifient ensemble un groupe de formule -(CH2)nb-, dans laquelle nb signifie 2, 3 ou 4, mb signifie 1 ou 2, Xb signifie O ou NRll, o Rll a la signification indiquée à la revendication 1, yb signifie CH, C- halogène, C-(hydroxyméthyl), C-formyl ou N et Zb signifie CH2, CH- halogène, O, S ou NR6, o R6 a la signification indiquée à la revendication 1, ainsi que leurs N-oxydes, leurs sels d'addition

d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaires pharma-

ceutiquement acceptables.

4. Le (-)-(3S,4R)-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-

diméthyl-4-(3-oxo-l-cyclopent-l-ényloxy)-2H-l-benzo-

pyranne-6-carbonitrile.

5. Un procédé de préparation des benzo[b]py-

rannes et des pyrannopyridines de formule I, de leurs N-oxydes, de leurs sels d'addition d'acides et de leurs

sels d'ammonium quaternaires pharmaceutiquement accep-

tables selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule II o

T,",",O-" ó R II

R. R3 dans laquelle v, T, W, R3 et R4 sont tels que définis à la revendication 1, avec un composé de formule III (CHr R. la X H dans laquelle R9, Ro10, X, Y, Z et m sont tels que spécifiés à la revendication 1, et on transforme éventuellement les composés de formule I ainsi obtenus en leurs N-oxydes et/ou en leurs sels d'addition d'acides et en leurs sels d'ammonium quaternaires

pharmaceutiquement acceptables.

6. Les composés selon l'une quelconque des

revendications 1 à 4, pour l'utilisation comme médi-

caments.

7. Une composition pharmaceutique, caracté-

risée en ce qu'elle contient un composé selon l'une

quelconque des revendications 1 à 4, en association

avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement accep-

table.

8. L'utilisation des composés selon l'une

quelconque des revendications 1 à 4, pour la prépa-

ration d'un médicament destiné au traitement de l'hypertension, des troubles vasculaires et autres troubles nécessitant une relaxation des muscles lisses, et pour le traitement de l'asthme et de l'obstruction des voies respiratoires, ainsi que pour le traitement

de la perte des cheveux et de la calvitie.